Уротропин (Гексамин, Гексаметилентетрамин, Метенамин, пищевая добавка Е239, сухое горючее, сухой спирт) – синтетическое лекарственное средство, антибактериальный препарат, компонент при производстве пластмасс и синтетического каучука.

Физико-химические свойства.

Химическая формула: C 6 H 12 N 4 . Внешний вид - бесцветные ромбические кристаллы, без запаха. Плотность: 1,27 г/см 3 . Температура плавления 263°C. Температура разложения 280°C. При нагревании улетучивается не плавясь. Горит бледным пламенем. Водные растворы имеют щелочную реакцию. В кислой среде расщепляется, выделяя формальдегид. Теплота сгорания 30,045 МДж/кг.

Растворимость уротропина в различных растворителях

Применение.

Уротропин применяют для выращивания маточных культур дрожжей. В готовых дрожжах его остатка не должно быть.
Уротропин технический используется в производстве пластмасс, синтетического каучука, лаковых пленок; в аналитической химии для приготовления буферных растворов, для микрокристаллоскопического открытия ряда ионов; в производстве взрывчатых веществ (сырье для производства гексогена) и гексаметилентрипероксиддиамина; в качестве ингибитора коррозии.
Применяется в медицине в качестве лекарственного средства (антисептик) для лечения мочевыводящих путей и противогриппозного средства.
В пищевой промышленности гексаметилентетрамин используется в качестве добавки-консерванта Е239. Применяется в сыроделии, а также для консервации красной икры.
В быту применяется в качестве сухого горючего («сухого спирта») для приготовления (разогревания) пищи, для разжигания и прокаливания печей, прогревания погребов, гаражей и пр.

Применение уротропина в качестве ингибитора коррозии при очистке теплоэнергетического оборудования.

Для химического удаления железооксидных отложений углеродистых сталей в теплообменниках используют различные комплексные ингибиторы, в состав которых входит уротропин.

Одновременная очистка внутренней поверхности от оксидов железа и обезжиривание производятся водным раствором: 0,5% уротропина; 0,5% ингибитора ПБ-5; 0,3% ОП-7. Такой раствор защищает сталь при температуре выше 60°С. Скорость растворения стали под окалиной (при температуре 80 °С) составляет 15 г/м 2 *ч.

Для Стали 20 и статических растягивающих напряжений до 220 МПа используют моющий раствор 4% соляной кислоты с добавкой 0,5% уротропина и 0,5% ПБ-5.

Для очистки окалины высокотемпературных котлов при значительном снижении наводораживания котельной стали может использоваться раствор: 3% соляной кислоты; 1% серной кислоты; 0,3% катапина; 0,5% уротропина. Температура рабочего раствора 80°С.

Очистка поверхности теплообменного оборудования из латуни Л-62 от железомедистых отложений производится промывкой 3% раствором соляной кислоты, имеющем в своем составе 0,05% Fe 3+ и Cu 2+ (температура 60-80 °С, скорость движения раствора 1 м/с) с добавкой ингибиторов: 0,5% ПБ-5; 0,15% уротропин; 0,96% натрий тиосульфат. Скорость растворения латуни под отложениями при температуре 80 °С составляет 13,8 г/м 2 *ч, а при температуре 60 °С составляет 6 г/м 2 *ч.

Травление металлов - подготовительная операция перед нанесением на металлические поверхности красок, защитных и декоративных пленок, а также перед покрытием их другими металлами. От качества выполнения травления зависит конечный результат всех работ.

Травление позволяет удалить с металлических деталей прочно сцепленные с их поверхностью загрязнения (ржавчину, окалину и другие продукты коррозии). Основная цель травления - снятие продуктов коррозии; при этом основной металл не должен травиться.

В рецептах для травления применяют растворы кислот: азотной, серной, соляной, ортофосфорной, уксусной. Чтобы предотвратить травление металла, в растворы вводят специальные добавки. Уротропин относится к таким добавкам. Уротропин характеризуется универсальностью применения для всех перечисленных выше растворов кислот и их комбинаций. Во все растворы для травления добавляют 0,5 г уротропина на 1 л раствора кислот.

Уротропин применяется для консервирования ограниченного числа пищевых продуктов (продуктов не массового потребления). Это связано с опасностью уротропина для здоровья человека. В частности для консервации икры рыб уротропин применяют в концентрации до 1000 мг/кг продукта.

Уротропин содержит формальдегид, являющийся его действующим началом. При переформировании уротропина формальдегид отщепляется. Формальдегид - сильное дезинфицирующее вещество. В качестве пищевой добавки он не рекомендуется Объединенным комитетом ФАО/ВОЗ по пищевым добавкам. Формальдегид активно взаимодействует с белками и образует с ними труднорасщепляющиеся протеазные комплексы. При этом происходит отвердение белков. Данный феномен используют при хранении гистологических препаратов.

Применение технического уротропина для получения фармакапейного препарата.

В настоящее время фармацевтическая промышленность уротропин не производит, а занимается лишь очисткой технического уротропина до фармакапейных требований, т.е очисткой от примесей окислов железа, смолистых веществ и других аминов, обуславливающих специфический селедочный запах водных растворов, который должен отсутсвовать в инъекционных препаратах.

Для этого готовят 40% раствор технического уротропина в дистиллированной воде, добавляют активированный уголь до осветления раствора и нашатырный спирт до слабощелочной реакции на фенолфталеиновую бумажку. После часового перемешивания раствор фильтруют и выпаривают в вакууме (700 мм ртутного столба, 45°С). Упаренную массу кристаллов вновь фильтруют и центрифугуют. Кристаллы промывают дистиллированной водой и сушат тонким слоем в вакууме при температуре 45°С, до содержания влаги 1%. Прямой выход сухого уротропина (без учета регенерации из маточника) составляет 40%. Кристаллы из маточника очищают от запаха свободных аминов и примесей параформа (параформ вызывает помутнение водных растворов) перекристаллизацией из спирта или промывкой кристаллов в спирте и последующим суперцентрифугованием.

Получение.

Уризол получают методом контактного превращения метанола в формальдегид, который взаимодействует с аммиаком в жидкой фазе с образованием кристаллов уротропина с последующим выделением его методами осаждения и центрифугирования, сушки и стабилизации диоксидом кремния.

1. Рефрактометрический метод.

Навеску порошка 0,06 г взбалтывают с 1 мл воды, фильтруют. Определяют показатель преломления водного фильтрата (натрия гидрокарбонат).

Другую навеску порошка 0,1 г взбалтывают с 1 мл этанола, фильтруют. Определяют показатель преломления полученного спиртового раствора (фенилсалицилат). Параллельно в таких же условиях определяют показатели преломления растворителей - воды и спирта.

Количество каждого компонента вычисляют индивидуально по формуле

2. Титриметрический метод.

Натрия гидрокарбонат. Навеску порошка 0,05 г взбалтывают с 2-3 мл воды, фильтруют. Фильтрат титруют 0,1 н раствором НС1 в присутствии индикатора метилового оранжевого.

Фенилсалицилат.

1. Остаток на фильтре растворяют в 5 мл 0,1 н раствора натрия гидроксида, кипятят около 30 минут, избыток щелочи титруют 0,1 н раствором НС1 в присутствии индикатора фенолфталеина, до его обесцвечивания. Э = М.м.

2. Остаток на фильтре растворяют в 5 мл 10% раствора натрия гидроксида, кипятят 10-15 минут, нейтрализуют разв. НСl, прибавляют избыток 0,1 н раствора калия бромата, калия бромид, подкисляют серной кислотой, перемешивают, оставляют на 10 - 15 мин., затем к смеси прибавляют 10% раствор калия иодида, взбалтывают, оставляют на 5 минут. Выделившийся йод титруют 0,1 н раствором тиосульфата натрия (индикатор крахмал). Э= М.м./12

7. ФЕНИЛСАЛИЦИЛАТА

ГЕКСАМЕТИЛЕНТЕТРАМИНА ПО 0,3

Подлинность:

К 0,1 г порошка прибавляют 3-4 капли конц. серной кислоты, нагревают - появляется розовое окрашивание ауринового красителя, в образовании которого принимают участие и фенилсалицилат, и формальдегид, выделяющийся при кислотном гидролизе гекеаметилентетрамина (уротропина).

Количественное определение

1. Рефрактометрический метод.

Навеску порошка 0,08 г растворяют в 1 мл спирта и определяют показатель преломления полученного спиртового раствора.

Другую навеску 0,08 г обрабатывают 1 мл воды, фильтруют и определяют показатель преломления водного фильтрата (гексаметилентетрамин).

Расчет количества гексаметилентетрамина проводят по формуле {№ 1}, фенилсалицилата по формуле {№ 2}, приведенным выше.

2. Титриметрический метод.

Гексаметилентетрамин. После извлечения водой определяют методом нейтрализации (титрование раствором НС1 в присутствии индикатора метилового оранжевого или смешанного индикатора).

Фенилсалицилат. В остатке на фильтре определяют методом нейтрализации или броматометрии (подробно методики описаны для лекарственной формы № 4).

ТЕМА: ПРИМЕНЕНИЕ РЕФРАКТОМЕТРИИ ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Согласно ФС, количественное определение раствора формальдегида проводят йодометрическим методом в щелочной среде, который основан на восстановительных свойствах альдегидной группы. Вариант обратного титрования

Z форм =2; f форм =1/2

Метод фармакопейный также для таблеток глюкозы по 0,5 г.

Этим методом можно провести количественное определение хлоралгидрата, но для него этот метод нефармакопейный.

При количественном определении формальдегида в комплексных лекарственных препаратах, т.е. там, где он содержится в небольших количествах, предлагается использовать бисульфитный метод, в основе которого лежит реакция образования бисульфитных производных (реакция нуклеофильного присоединения по карбонилу альдегидной группы).

Z ф орм =1; f форм =1

Для количественного определения гексаметилентетрамина НД рекомендует использовать метод кислотного гидролиза. Навеску лекарственного средства нагревают с избытком 0,1М раствором кислоты серной, затем избыток кислоты оттитровывают 0,1М раствором натрия гидроксида (индикатор - метиловый красный).

Z гекс =4; f гекс =1/4

Ввиду наличия в структуре гексаметилентетрамина четырех третичных атомов азота, он ведет себя как достаточно сильное органическое основание. В связи с этим, возможно его количественное определение в водных средах методом ацидиметрии (индикатор – смесь метилового оранжевого и метиленовой сини)

Z гекс =1; f гекс =1

Хлоралгидрат можно определять методом щелочного гидролиза. Избыток щелочи оттитровывают кислотой хлороводородной.

Z хлор =1; f хлор =1

Согласно ФС, для количественного определения содержания глюкозы в субстанции используют поляриметрический метод, для количественного анализа раствора глюкозы для инъекций ФС рекомендует использовать один из двух методов: поляриметрия или рефрактометрия.

Измерение величины угла вращения проводят либо для оценки чистоты оптически активного вещества, либо для определения его концентрации в растворе. Для оценки чистоты вещества по уравнению (1) или (2) рассчитывают величину его удельного вращения [α ]. Концентрацию оптически активного вещества в растворе находят по формуле:

Поскольку величина [α ] постоянна только в определенном интервале концентраций, возможность использования формулы (3) ограничивается этим интервалом.

Рефрактометрию применяют для установления подлинности и чистоты вещества. Метод применяют также для определения концентрации вещества в растворе, которую находят по графику зависимости показателя преломления раствора от концентрации. На графике выбирают интервал концентраций, в котором наблюдается линейная зависимость между показателем преломления и концентрацией. В этом интервале концентрацию вычисляют по формуле:

X = (n − n o )/F ,

где: X – концентрация, в процентах;

n – показатель преломления раствора;

n о – показатель преломления растворителя при той же температуре;

F – фактор, равный величине прироста показателя преломления при уве

личении концентрации на 1 % (устанавливается экспериментально).

Хранение, применение

Раствор формальдегида хранят в плотно закрытых склянках, при температуре не +9 0 С с целью предупреждения образования параформа. Для ингибирования этого процесса к раствору добавляют метанол.

Хлоралгидрат хранят в хорошо укупоренной таре, предохраняя от воздействия света, гигроскопичен. На свету и при повышенной влажности разлагается с образованием дихлоруксусного альдегида и трихлоруксусной кислоты.

Гексаметилентетрамин хранят в хорошо укупоренной таре, учитывая его способность возгоняться. В растворах он со временем гидролизуется, при повышении температуры процесс ускоряется, поэтому растворы гексаметилентетрамина не подлежат стерилизации.

Глюкоза хранится в соответствии с физико-химическими свойствами.

Раствор формальдегида применяется наружно как антисептическое средство для дезинфекции рук, инструментов (0,5 – 1% растворы), входит в состав препарата «Формидрон», оказывающего наружное антисептическое действие. Хлоралгидрат применяется внутрь в составе экстемпоральных микстур в качестве успокаивающего средства (0,2 – 0,5 г), в больших дозах (до 1,0 г) действует как снотворное и противосудорожное средство. Гексаметилентетрамин применяется как антисептическое средство при инфекционных процессах в мочевыводящих путях (циститы, пиелиты). Входит в состав комплексных препаратов «Кальцекс» (0,5 г комплексной соли гексаметилентетрамина и кальция хлорида), который применяется для лечения простудных заболеваний.

Глюкоза применяется в медицинской практике в виде изотонических (4,5-5%) и гипертонических (10 – 40%) растворов. Изотонические растворы используют как плазмозаменители для обеспечения парэнтерального питания. Гипертонические растворы повышают осмотическое давление, улучшают детоксикационную функцию печени, усиливают сократительную деятельность сердечной мышцы.

Гексаметилентетрамин. Уротропин Hexamethylentetraminum

Гексаметилентетрамин представляет собой продукт взаимо-действия раствора формальдегида с аммиаком. Впервые его получил А. М. Бутлеров (1860), но только 35 лет спустя после открытия он стал применяться в медицине. Сырьем для полу-

чения гексаметилентетрамина служит 40% раствор формальде-гида в воде и аммиачная вода. К раствору формальдегида до-бавляют 25% аммиачную воду, смесь перемешивают и поддер-живают температуру в пределах 40-50 °С.

После окончания реакции среда реакционной смеси должна «быть щелочной и должен ощущаться запах аммиака. К смеси добавляют активированный уголь, фильтруют ее, фильтрат вы-паривают в вакууме до кашицеобразной массы. При охлажде-нии выкристаллизовываются кристаллы гексаметилентетрами-на. Их отсасывают, промывают и сушат при температуре 30- 35 °С. Полученный гексаметилентетрамин перекристаллизовыва-ют из спирта.

Гексаметилентетрамин - белый кристаллический порошок, весьма гигроскопичный. Запаха не имеет. Вкус жгучий, вначале.сладкий, затем горьковатый. Препарат хорошо растворим в во-де и спирте, растворим в хлороформе, почти нерастворим в эфи-ре. Водные растворы гексаметилентетрамина обладают слабо-щелочной реакцией. При нагревании улетучиваются не плавясь. При нагревании водных растворов гексаметилентетрамина он гидролизуется с образованием формальдегида и аммиака.

В кислой среде гексаметилентетрамин разлагается с выде-лением формальдегида. При добавлении к реакционной смеси раствора щелочи ощущается запах аммиака.

Эта реакция приводится ГФ X как реакция подлинности на.гексаметилентетрамин.

При нагревании с салициловой кислотой в присутствии кон-центрированной серной кислоты образуется фиолетово-красное «окрашивание.

Реакция основана на выделении формальдегида, который с «салициловой кислотой в присутствии серной образует аурино--вый краситель (см. реакции подлинности Solutio Forma ldehydi)

Гексаметилентетрамин является однокислотным основанием,

третичный азот придает ему основные свойства, поэтому с кис-лотами он образует двойные соли, например гидрохлорид гек-саметилентетрамина (СШЬ^-НС!. Наличие третичного азо-та, как у алкалоидов, обусловливает также образование пикра-тов (желтый осадок), тетрайодидов (СН 2)в^-14 и других про-дуктов реакций. Гексаметилентетрамин обладает способностью давать комплексные соединения с солями серебра, кальция и фосгеном.

В отношении доброкачественности препарата ГФ X требует отсутствия органических примесей и примесей солей аммония (не должно появляться желтого окрашивания от добавления к раствору препарата при нагревании реактива Несслера), при-месей параформа (помутнение раствора от добавления реакти-ва Несслера при нагревании). Допускаются примеси хлоридов, сульфатов, тяжелых металлов в пределах соответствующих эта-лонов.

Количественное содержание препарата можно определить методом нейтрализации. Навеску препарата нагревают с опре-деленным количеством титрованного раствора серной кислоты, после охлаждения смеси избыток кислоты оттитровывают ще-лочью по метиловому красному. Параллельно в тех же услови-ях проводят контрольный опыт (фармакопейный метод).

Гексаметилентетрамин как основание может титроваться кислотой по смешанному индикатору (метиленовая синь и ме-тиловый оранжевый) до перехода окраски из зеленой в сине-фиолетовую.

Этот метод менее точен, чем первый, но в экспресс-анализе лекарственных смесей им довольно широко пользуются.

Гексаметилентетрамин применяется как дезинфицирующее средство. Его действие основано на образовании формальдеги-да в кислой среде, который и оказывает дезинфицирующее дей-ствие. Применяется при заболевании мочевых путей. Следует учитывать при этом, что, если моча не имеет кислой реакции, препарат неэффективен, так как расщепления его на формаль-дегид не произойдет. Наряду с антисептическим действием гек-саметилентетрамин проявляет в некоторой степени и противо-«одагрическое действие, поэтому его применяют также при ревматизме.

Гексаметилентетрамин находит широкое применение и в качестве противогриппозного средства. Препарат назначают внутрь в порошках и таблетках и внутривенно в виде 40% раствора.

Выпускается в порошке и таблетках по 0,25 и 0,5 г, а также в ампулах по 5-10 мл 40% раствора. Хранить следует в хо-рошо закупоренных банках.

Гексаметилентетрамин синтезирован А.М.Бутлеровым из параформальдегида и аммиака в 1860 г., но медицинское применение нашел только в 1895 г. Он представляет собой продукт конденсации формальдегида и аммиака. По химическому строению гексаметилентетрамин может быть отнесен к гетероциклическим соединениям, производным 1,3,5-триазина. Способы его испытаний и фармакологическое действие основаны на реакциях гидролиза, сопровождающихся образованием формальдегида. Поэтому гексаметилентетрамин рассматривают вместе с другими альдегидами. В современной номенклатуре лекарственных веществ он известен как метенамин.

Источником получения метенамина (гексаметилентетрамина) служит раствор формальдегида. Его смешивают с избытком 25%-ного раствора аммиака и упаривают в вакууме при 40–50°С:

6 + 4NH 3 ¾® (CH 2) 6 N 4 + 6H 2 O

Синтез метенамина состоит из двух стадий. Вначале происходит конденсация трех молекул формальдегида и трех молекул аммиака с образованием трииминопроизводного (гидрированного 1,3,5-триазина). Последнее затем конденсируется с тремя молекулами формальдегида и одной молекулой аммиака:

Для освобождения от примесей метенамина, применяемого в медицине (табл.22.2), его подвергают дополнительной очистке активированным углем, кристаллизуют, выпаривая из водного раствора, и перекристаллизовывают из этанола.

22.2. Свойства метенамина (гексаметилентетрамина)

Метенамин легко растворим в воде, растворим в этаноле и хлороформе, но очень мало растворим в эфире. Характерное его свойство - способность возгоняться без плавления. Он горюч и используется как «сухой спирт».

Для подтверждения подлинности сравнивают ИК-спектры поглощения испытуемого метенамина в области 4000-400 см –1 с прилагаемым к ФС рисунком спектра.

Подобно большинству гетероциклических азотсодержащих соединений, метенамин из растворов осаждается пикриновой кислотой (желтый осадок); раствором иода в растворе иодида калия (красно-бурый осадок); бромной водой (оранжево-желтый осадок). Эти реакции используют для его идентификации. Метенамин осаждает из растворов ионы железа (III), алюминия, хрома (III), титана (IV).

Метенамин устойчив к действию щелочей, а его растворы в воде довольно легко (особенно при нагревании) гидролизуются с образованием исходных продуктов синтеза:

(CH 2) 6 N 4 + 6H 2 O ⇄ ­+ 4NH 3 ­

Реакция гидролиза ускоряется в кислой среде. Образующийся формальдегид можно обнаружить различными реактивами (например, салициловой кислотой, хромотроповой кислотой и т.д.). Реакцию гидролиза в кислой среде ФС рекомендует для испытания на подлинность:

(CH 2) 6 N 4 + 2H 2 SO 4 + 6H 2 O ¾® ­ + 2(NH 4) 2 SO 4

Идентифицируют метенамин по запаху выделяющегося формальдегида при нагревании с разведенной серной кислотой. Если затем добавить избыток щелочи и вновь нагреть, то появляется запах аммиака:

(NH 4) 2 SO 4 + 2NaOH ¾® 2NH 3 ­ + Na 2 SO 4 + 2H 2 O

Процесс гидролиза в кислой среде протекает количественно, поэтому данная реакция рекомендована ФС для определения метенамина. С этой целью навеску метенамина кипятят с избытком 0,1 М раствора серной кислоты. Избыток кислоты оттитровывают 0,1 М раствором щелочи (индикатор метиловый красный).

Метенамин ввиду наличия в его молекуле четырех атомов азота имеет в водных растворах щелочную реакцию. Поэтому количественное определение можно также выполнить методом кислотно-основного титрования, без реакции гидролиза. Образуются малоустойчивые соли:

(CH 2) 6 N 4 + HCl ¾® (CH 2) 6 N 4 × HCl

В качестве индикатора используют смесь метилового оранжевого и метиленового синего.

Метенамин может быть количественно определен иодометрическим методом, поскольку образует с иодом малорастворимый полииодид (CH 2) 6 N 4 ×2I 2 . Однако он частично растворяется в растворе иодида калия. Это ограничивает применение данного метода, так как требует приготовления титранта с меньшим содержанием иодидов.

Более широко применим иодхлорометрический метод, основанный на образовании нерастворимого в воде комплексного соединения метенамина с иодмонохлоридом:

(CH 2) 6 N 4 + 2ICl ¾® (CH 2) 6 N 4 × 2ICl¯

Определение выполняют обратным иодхлорометрическим методом. После отфильтровывания образовавшегося комплекса избыток иодмонохлорида титруют в присутствии иодида калия:

ICl + KI ¾® I 2 + KCl

I 2 + 2Na 2 S 2 O 3 ¾® 2NaI + Na 2 S 4 O 6

Метенамин хранят в хорошо укупоренной таре при температуре не выше 20°C, учитывая его способность возгоняться. Поскольку он в растворах легко гидролизуется, их нельзя стерилизовать.

Применяют метенамин как антисептическое средство внутрь по 0,5–1,0 г и внутривенно по 5–10 мл 40%-ного раствора.