Всасывание моносахаридов в кишечнике

Всасывание моносахаридов из кишечника происходит путем облегченной диффузии с помощью специальных белков-переносчиков (транспортеров). Кроме того, глюкоза и галактоза транспортируются в энтероциты путем вторично-активного транспорта, зависимого от градиента концентрации ионов натрия. Белки-транспортеры, зависимые от градиента Na + , обеспечивают всасывание глюкозы из просвета кишечника в энтероцит против градиента концентрации. Концентрация Na + необходимая для этого транспорта, обеспечивается Na + , К + -АТФ-азой, которая работает как насос, откачивая из клетки Na + в обмен на К + . В отличие от глюкозы, фруктоза транспортируется системой, не зависящей от градиента натрия. При разной концентрации глюкозы в просвете кишечника «работают» разные механизмы транспорта. Благодаря активному транспорту эпителиальные клетки кишечника могут поглощать глюкозу при ее очень низкой концентрации в просвете кишечника. Если же концентрация глюкозы в просвете кишечника велика, то она может транспортироваться в клетку путем облегченной диффузии. Таким же способом может всасываться и фруктоза. Скорость всасывания глюкозы и галактозы гораздо выше, чем других моносахаридов.

Поглощение глюкозы клетками из кровотока происходит, также путем облегченной диффузии. Следовательно, скорость трансмембранного потока глюкозы зависит только от градиента ее концентрации. Исключение составляют клетки мышц и жировой ткани, где облегченная диффузия регулируется инсулином.

Глюкозные транспортеры (ГЛЮТ) обнаружены во всех тканях. Существуют несколько разновидностей ГЛЮТ, они пронумерованы в соответствии с порядком их обнаружения. Описанные 5 типов ГЛЮТ имеют сходную первичную структуру и доменную организацию. ГЛЮТ-1 обеспечивает стабильный поток глюкозы в мозг. ГЛЮТ-2 обнаружен в клетках органов, выделяющих глюкозу в кровь (печень, почки). Именно при участии ГЛЮТ-2 глюкоза переходит в кровь из энтероцитов и печени. ГЛЮТ-2 участвует в транспорте глюкозы в β-клетки поджелудочной железы. ГЛЮТ-3 содержится во многих тканях, обладает большим, чем ГЛЮТ-1, сродством к глюкозе. Он также обеспечивает постоянный приток глюкозы к клеткам нервной и других тканей. ГЛЮТ-4 – главный переносчик глюкозы в клетки мышц и жировой ткани. ГЛЮТ-5 встречается главным образом, в клетках тонкого кишечника. Его функции известны недостаточно.

Все типы ГЛЮТ могут находиться как в плазматической мембране, так и в цитозольных везикулах. ГЛЮТ-4 (в меньшей степени ГЛЮТ-1) почти полностью находятся в цитоплазме клетки. Влияние инсулина на такие клетки приводит к перемещению везикул, содержащих ГЛЮТ, к плазматической мембране, слиянию с ней и встраиванию транспортеров в мембрану. После чего возможен облегченный транспорт глюкозы в эти клетки. После снижения концентрации инсулина в крови транспортеры глюкозы снова перемещаются в цитоплазму, и поступление глюкозы в клетку прекращается.

В клетки печени глюкоза проходит при участии ГЛЮТ-2, независимо от инсулина. Хотя инсулин и не влияет на транспорт глюкозы, он усиливает приток глюкозы в гепатоцит в период пищеварения косвенным путем, индуцируя синтез глюкокиназы и ускоряя тем самым фосфорилирование глюкозы.

Транспорт глюкозы из первичной мочи в клетки канальцев почек происходит путем вторично-активного транспорта. Благодаря этому глюкоза может поступать в клетки канальцев даже в том случае, если ее концентрация в первичной моче меньше, чем в клетках. Глюкоза реабсорбируется из первичной мочи почти полностью (на 99 %) в конечной части канальцев.

Известны различные нарушения в работе транспортеров глюкозы. Наследственный дефект этих белков может лежать в основе инсулинонезависимого сахарного диабета.

Фермент: Субстрат:

1. Сахараза а) глюкозо(α-1,4)-глюкоза

2. Лактаза б) глюкозо(α-1,2)-фруктоза

3. Изомальтаза в) глюкозо(α-1,6)-глюкоза

г) галактозо(ß-1,4)-глюкоза

д) глюкозо(ß-1,4)-глюкоза

3. Выберите один правильный ответ. Транспорт глюкозы из крови в клетки мышечной и жировой ткани происходит:

а) против градиента концентрации

б) при участии Na + ,K + -АТФазы

в) при участии ГЛЮТ-2

г) во время длительного голодания

д) при участии инсулина

4. Выберите правильные ответы. Транспорт глюкозы в клетки мозга происходит:

а) с участием ГЛЮТ-4 б) независимо от инсулина

в) по механизму симпорта г) по градиенту концентрации

д) с затратой энергии АТФ

5. Выполните «цепное» задание.

А. Укажите фермент, катализирующий реакцию

галактозо(ß-1,4)-глюкоза → галактоза + глюкоза

а) сахараза б) мальтаза в) лактаза

Б. Этот фермент:

а) синтезируется в поджелудочной железе

б) является простым белком

в) относится к классу лиаз

г) образует продукт, который всасывается путем простой диффузии

д) изменяет активность в зависимости от возраста

В. Нарушение действия этого фермента может быть связано с

а) кишечными заболеваниями (гастрит, энтерит)

б) возрастным снижением экспрессии гена

в) наследственным дефектом

г) отсутствием белков-переносчиков в мембране кишечных ворсинок

6. Выберите один правильный ответ. Гликогенфосфорилаза катализирует:

а) расщепление гликозидных связей в точках ветвления молекул гликогена

б) образование глюкозо-6-фосфата

в) образование свободной глюкозы

г) реакцию с участием АТФ

д) образование глюкозо-1-фосфата

Выберите правильные ответы. Ферменты, наследственные дефекты

которых, являются причиной агликогеноза:

а) гликозилтрансфераза

б) глюкозо-6-фосфатаза

в) протеинкиназа

г) киназа гликогенфосфорилазы

д) УДФ-глюкопирофосфорилаза

8. Установите соответствие.

А. Инсулин 1) влияет на проницаемость мембран клеток мозга

Б. Глюкагон для глюкозы

В. Оба 2) активирует фосфатазу гликогенсинтазы

Г. Ни один 3) активирует реакцию АТФ → цАМФ

4) регулирует обмен гликогена в печени

9. Выберите один неправильный ответ. Катаболизм глюкозы:

а) может протекать как в аэробных, так и в анаэробных условиях

б) происходит в цитозоле и в митохондриях

в) служит основным источником АТФ в мышцах при голодании

г) промежуточные продукты используются в анаболических процессах

д) максимальное количество АТФ, образующееся при катаболизме глюкозы,

равно 38 молям

10. Выберите один неправильный ответ. Аэробный распад глюкозы служит источником:

а) субстратов для синтеза аминокислот

б) субстратов для синтеза ТАГ в печени

в) АТФ для жизнедеятельности эритроцитов

г) субстрата для синтеза НАДФ в жировой ткани

д) субстратов для общего пути катаболизма

11. Выберите один неправильный ответ. Анаэробный гликолиз:

а) служит основным поставщиком энергии для эритроцитов

б) обеспечивает энергией мышцы

в) происходит только при условии регенерации НАД + с помощью пирувата

г) обеспечивает окисление глюкозы и образование АТФ без О 2

д) включает 2 реакции субстратного фосфорилирования

12. Выберите правильные ответы. Глюконеогенез:

а) поддерживает постоянный уровень глюкозы в крови

б) обеспечивает энергетические затраты клеток мозга

в) включает обратимые реакции гликолиза

г) использует 2 моля субстрата для синтеза 1 моля продукта

д) использует 6 молей макроэргических соединений для синтеза 1 моля

продукта

13. Выберите один неправильный ответ. Источниками атомов углерода для синтеза глюкозы являются:

а) аланин б) аспартат

в) ацетил-КоА г) глицерол

14. Установите соответствие.

А. Глюконеогенез в печени 1) ускоряется в абсортивном периоде

Б. Распад гликогена в печени 2) образует глюкозу, не используя АТФ

В. Оба 3) источник глюкозы для других органов

Г. Ни один 4) обеспечивает глюкозой мозг при

длительном голодании

Конечными продуктами гидролиза углеводов в желудочно-кишечном тракте являются всего три вещества: глюкоза, фруктоза и галактоза. При этом на долю глюкозы приходится почти 80% общего количества этих моносахаридов. После всасывания в кишечнике большая часть фруктозы и практически вся галактоза преобразуются в печени в глюкозу. Вследствие этого в крови присутствуют только небольшие количества фруктозы и галактозы. В итоге процессов превращения глюкоза становится единственным представителем углеводов, транспортируемым во все клетки организма.

Соответствующие ферменты , необходимые клеткам печени для обеспечения процессов взаимного превращения моносахаридов - глюкозы, фруктозы и галактозы - показаны на рисунке. В результате этих реакций, когда печень высвобождает моносахариды обратно в кровь, окончательным продуктом, попадающим в кровь, становится глюкоза. Причина этого явления заключается в том, что клетки печени содержат большое количество глюкозофосфатазы, поэтому глюкозо-6-фосфат может расщепляться на глюкозу и фосфат. Затем глюкоза транспортируется через мембраны клеток обратно в кровь.

Хотелось бы еще раз подчеркнуть , что обычно более 95% всех моносахаридов, циркулирующих в крови, представлены конечным продуктом превращения - глюкозой.
Транспорт глюкозы через мембрану клетки . Прежде чем глюкоза будет использована клетками тканей, она должна транспортироваться через мембраны клеток в цитоплазму. Однако глюкоза не может свободно диффундировать через поры в клеточных мембранах, т.к. максимальная молекулярная масса частиц должна быть в среднем равна 100, в то время как молекулярная масса глюкозы составляет 180. Тем не менее глюкоза может относительно легко проникать внутрь клеток благодаря механизму облегченной диффузии. Основы этого механизма обсуждались в главе 4, напомним его основные моменты.

Видео: Клеточные включения

Насквозь прободая липидную мембрану клеток , белки-переносчики, количество которых в мембране достаточно велико, могут взаимодействовать с глюкозой. В такой связанной форме глюкоза может транспортироваться белком-переносчиком с одной стороны мембраны на другую и там отделяться- если с одной стороны мембраны концентрация глюкозы выше, чем с другой, то глюкоза будет транспортироваться туда, где ее концентрация ниже, а не в противоположном направлении. Транспорт глюкозы через клеточные мембраны в большинстве тканей резко отличается от транспорта, который наблюдается в желудочно-кишечном тракте или в эпителиоцитах канальцевого аппарата почек.

Видео: Medical

В обоих упомянутых случаях транспорт глюкозы опосредован сопряженным с механизмом активного транспортом натрия. Активный транспорт натрия обеспечивает энергией процесс всасывания глюкозы против градиента концентрации. Такой сопряженный с натрием активный механизм транспорта глюкозы встречается только в специализированных эпителиоцитах, приспособленных для активного процесса абсорбции глюкозы. В других клеточных мембранах глюкоза транспортируется только из областей с высокой концентрацией в область низких концентраций с помощью механизма облегченной диффузии, возможность которого создается особыми свойствами расположенного в мембране белка-переносчика глюкозы.

В клетки тканей организма глюкоза может поступать как экзогенная из пищи, так образованная эндогенно из депонированного гликогена (в результате гликогенолиза) или из других субстратов, таких как лактат, глицерол, аминокислоты (в результате глюконеогенеза). Всосавшаяся в тонкой кишке глюкоза поступает через воротную вену в печень и попадает в гепатоциты. По своей природе глюкоза является гидрофильным веществом, следовательно она не может свободно поникнуть через фосфолипидную мембрану. Механизм ее транспорта осуществляется с помощью белков-переносчиков. При стимуляции инсулином наблюдается увеличение содержания этих белков в плазматических мембранах в 5-10 раз при одновременном уменьшение их одержания на 50-60% внутри клетки. Для стимуляции передвижения белков-переносчиков к мембране требуется дальнейшее стимулирующие влияние инсулина. На сегодняшний день выделено два класса транспортеров глюкозы:

· Na-глюкозный котранспортер, который экспрессируется специальными эпителильными реснитчатыми клетками тонкой кишки и проксимальным отделом почек. Этот белок осуществляет активный транспорт глюкозы из просвета кишки или нефрона против градиента концентрации путем связывания глюкозы с теми ионами натрия, которые транспортируются ниже градиента концентрации.

· Собственные транспортеры глюкозы. Это мембранные белки, находящиеся на поверхности всех клеток и осуществляющие транспорт глюкозы ниже градиента концентрации. Транспортеры глюкозы осуществляют перенос глюкозы не только в клетку, но и из клетки и также участвуют во внутриклеточном передвижении глюкозы. В настоящее время описано 6 транспортных белков для глюкозы – GluT.

В клетках глюкоза фосфорилируется в гексокиназной реакции, превращаясь в глюкозо-6-фосфат (Гл-6-Ф), Гл-6-Ф является субстратом нескольких путей метаболизма: с этой молекулы начинается синтез гликогена, пентозофосфатный цикл, гликолитический распад до лактата или аэробное полное расщепление до СО 2 и Н 2 О. В клетках, способных к глюконеогенезу (клетки печени, почек, кишечника), Гл-6-Ф может дефосфорилироваться и в виде свободной глюкозы поступать в кровь и переноситься в другие органы и ткани.

Особенно важна глюкоза для клеток мозга. Клетки нервной системы зависят от глюкозы как от основного энергетического субстрата. В то же время в мозге нет запасов глюкозы, она там не синтезируется, нейроны не могут потреблять другие энергетические субстраты, кроме глюкозы и кетоновых тел, глюкоза практически полностью может исчерпываться из внеклеточной жидкости, так как клетки нервной системы потребляют глюкозу инсулин-независимым путем.

Гликоген . Из Гл-6-Ф в результате сочетанного действия гликогенсинтетазы и «ветвящего» фермента синтезируется гликоген - полимер, напоминающий по виду дерево. В молекуле гликогена может содержаться до миллиона моносахаридов. При этом происходит как бы кристаллизация гликогена и он не обладает осмотическим эффектом. Такая форма пригодна для хранения в клетке. Если бы такое количество молекул глюкозы было растворено, то из-за осмотических сил клетку бы разорвало. Гликоген является депонированной формой глюкозы и энергии. Он содержится практически во всех тканях, в клетках нервной системы его минимальное количество, в печени и мышцах его особенно много. Гликоген содержит только 2 типа гликозидных связей: a(1®4)-тип и a(1®6)-тип. Связь a(1®4)-тип формируется через каждые 8-10 остатков D-глюкозы (рис 4).

Гликогенолиз . Это путь расщепления гликогена. Гликоген в организме в основном сохраняется в печени и скелетных мышцах. Гликоген мышц используется в качестве источника энергии при интенсивной физической нагрузке. Гликогенолиз в печени активируется в ответ на снижение глюкозы при перерывах в приеме пищи или как стрессовая реакция. Основными гормонами, активирующими гликогенолиз, являются глюкагон, адреналин (эпинефрин) и кортизол (таблица 2).

Таблица 2

Гликогенолиз начинается с отщепления концевых остатков глюкозы по связям a(1®4), в этом процессе ключевым ферментом является гликогенфосфорилаза (рис 5.). Активация фосфорилазы осуществляется фосфорилированием с участием цАМФ-зависимой протеинкиназы и киназы фосфорилазы. Контролируют активацию фосфорилазы катехоламины (печень, мышцы) и глюкагон (печень). Эти гормоны способствуют расщеплению гликогена в печени и тем самым гипергликемическому ответу. Продуктом фосфорилазной реакции является глюкозо-1-фосфат (Г-1-Ф), который превращается в Г-6-Ф при участии фермента фосфоглюкомутазы. В печени глюкоза образуется из Г-6-Ф и Г-1-Ф при участии соответственно ферментов Г-6-Фтазы и Г-1-Фтазы. Фермент фосфорилаза специфичен только для связей a(1®4). Он расщепляет гликоген до тех пор, пока в конце ветви не останется 3-4 углеводных остатка. Затем действует ферментный комплекс из трансглюкозилазы и глюкозидазы. Первый из этих ферментов переносит (транслоцирует) короткий сегмент углеводных остатков в конец цепи a(1®4), второй отщепляет глюкозу по связи a(1®6). Цикл с участием фосфорилазы и ферментного комплекса, разрушающего ветвления гликогена, повторяется. Около 90 % глюкозы освобождается из гликогена в виде Г-1-Ф при разрушении связи a(1®4), 10 % в виде свободной глюкозы при разрушении связи a(1®6). Глюкоза может образовываться из гликогена при участии амило-1,6-глюкозидазы, расщепляющей боковые цепи гликогена.

Гликогенозы . Это группа наследственных заболеваний, связанных с дефектами ферментов, при которых нарушен распад гликогена (рис. 5) и, несмотря на огромный запас гликогена в органах, у больных детей развивается гипогликемия (таблица 3).

Таблица 3.

Наиболее изучена болезнь Гирке (гликогеноз I типа), при этом заболевании блокировано расщепление гликогена из-за отсутствия фермента глюкозо-6-фосфатазы, структура гликогена нормальная. Нарушено образование свободной глюкозы, образуется много лактата. Гипогликемия приводит к активации жирового обмена, окисление липидов сопровождается образованием кетоновых тел. Гипогликемия проявляется ярко при определении глюкозы в крови глюкозоксидазным и гексокиназным методами, в то время как редуктометрическим методом по Хагедорну из-за присутствия в крови восстанавливающих веществ результаты определения глюкозы значительно искажаются. Велика ценность адреналиновой и глюкагоновой пробы, так как адреналин и глюкагон не повышают уровень глюкозы в крови из-за неспособности печени поставлять свободную глюкозу из гликогена.

ИСТОРИЯ БОЛЕЗНИ № 1

БОЛЕЗНЬ ГИРКЕ (ГЛИКОГЕНОЗ ПРИ ДЕФИЦИТЕ Г-6-Фазы)

Девочка 6 месяцев постоянно капризничала, имела болезненный вид, быстро утомлялась, впадала в сонливость, у нее часто возникали расстройства пищеварения, наблюдалось значительное увеличение печени.

Лабораторный анализ:

Глюкоза в крови (через 1 ч после кормления) - 3,5 ммоль/л (референтный диапазон » 5 ммоль/л)

Через 4 ч после кормления на фоне признаков болезненного состояния при пульсе 110 в 1 мин уровень глюкозы составил 2 ммоль/л. Симптомы снимались после еды. Биопсия печени показала массивные отложения гликогена в цитоплазме гепатоцитов.

Поставлен диагноз - болезнь Гирке. Лечение включало частые кормления с уменьшением углеводов в пище и питание через назогастральный зонд по ночам.

ИСТОРИЯ БОЛЕЗНИ № 2

БОЛЕЗНЬ МАК-АРДЛЯ (ГЛИКОГЕНОЗ СО СНИЖЕНИЕМ МЫШЕЧНОЙ СИЛЫ)

30-летний мужчина консультировался у врача по поводу хронических болей в мышцах ног и рук и судорог при физической нагрузке. У него отмечалась слабость в мышцах, поэтому он никогда не занимался спортом. Состояние не менялось до тех пор, пока он не решил укрепить мышцы, занимаясь спортом. При упорных физических упражнениях боли, как правило, проходили через 15-30 мин тренировки, и он мог дальше заниматься упражнениями.

Лабораторный анализ:

При лабораторном исследовании установлено, что при умеренной физической нагрузке уровень глюкозы в крови был нормальным, но повышенным была активность ММ фракции креатинкиназы (ММ-КК), что свидетельствует о повреждении мышц. При интенсивной мышечной работе уровень глюкозы в крови незначительно уменьшался, но при этом снижался и уровень лактата. Биопсия показала необычно высокое содержание гликогена в мышцах, что доказывает болезнь накопления гликогена.

Обсуждение :

В начальный период мышечной нагрузки всегда начинает интенсивно потребляться глюкоза, которая образуется из распадающегося гликогена. Однако при судорогах, возникающих при кислородной задолженности, в результате активации гликолиза должно происходить образование пирувата, который превращается в лактат и поступает в кровь. В этом же случае не было увеличения лактата, что доказывает нарушение мобилизации мышечного гликогена. Прекращение мышечных болей через 0,5 ч после нагрузки объясняется физиологической реакцией, вызванной освобождающимся при нагрузке адреналином, который способствует поступлению в мышцы из крови глюкозы и жирных кислот, компенсирующих недостаточное поступление глюкозы из мышечного гликогена.

Гликолиз. В анаэробных условиях гликлиз - основной метаболический путь расщепления глюкозы. В этом процессе при распаде 1 молекулы глюкозы образуется 2 молекулы АТФ и 2 молекулы пирувата. В тканях, где не обеспечивается полностью синтез АТФ за счет окислительного фосфорилирования, глюкоза является основным источником энергии. При интенсивной мышечной работе в мышцах углеводы расщепляются до лактата, вызывая, так называемую, кислородную задолжность и приводя к внутриклеточному закислению. Ряд лекарственных препаратов, в частности бигуаниды, сульфонилмочевинные препараты первой генерации, активируют гликолиз, поэтому при диабете могут быть дополнительными факторами, способствующими развитию лактоацидоза. В связи с этим, наряду с определением параметров КОС и газов крови, в экспресс-лабораториях при реанимационных отделениях рекомендуется определение лактата у больных с развивающейся гипоксией. Ингибиторами гликолиза являются монойодацетат и NaF - сильнодействующие яды. В эритроцитах гликолиз и пентозофосфатный цикл являются основными путями утилизации глюкозы, интенсивность их высокая, поэтому не рекомендуется при определении глюкозы оставлять сгусток с сывороткой или измерять глюкозу в стабилизированной ЭДТА крови более чем через 1 час. При необходимости хранить кровь рекомендуется использовать в качестве ингибитора гликолиза монойодацетат или NaF.

Аэробное окисление глюкозы. Глюкоза является одним из основных энергетических субстратов в организме. Скорость ее окисления в состоянии покоя натощак составляет около 140 мг/кг массы в течение 1 часа. Некоторые жизненно важные органы, в частности кора головного мозга, используют в качестве энергетического субстрата исключительно глюкозу. В процессе окисления она превращается через гликолитический путь обмена в пируват, который поступает в митохондрии, где декарбоксилируется до ацетил-коА. Дальнейшее окисление происходит в цикле Кребса и процессе окислительного фосфорилирования, в котором синтезируется АТФ и образуется эндогенная вода. Это основной путь образования энергии: 1 молекула глюкозы в процессе аэробного окисления дает возможность синтезироваться в 19 раз больше АТФ, чем при гликолизе, то есть 38 молекул АТФ Окисление глюкозы в аэробных условиях - наиболее эффективный путь использования кислорода для энергетических нужд. Эффективность основного обмена наиболее высока, когда окисляется глюкоза, поэтому она является важным компонентом при парентеральном питании.

Пентозофосфатный шунт. Биологическая роль этого цикла состоит в образовании пентозофосфатов, необходимых для синтеза нуклеиновых кислот, для генерирования восстановленных эквивалентов в виде НАДФН для синтеза жирных кислот и для обеспечения антиоксидантной системы клеток. Среди дефектов пентозофосфатного шунта наиболее распространен дефицит или аномалии фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. При этом не обеспечивается необходимое восстановление глютатиона. В мембране эритроцитов активируется перекисное окисление, накапливаются гидроперекиси, нарушается проницаемость клеточной мембраны, в результате наступает гемолиз.

Взаимосвязь между углеводным, белковым и липидным обменами . Важным общим промежуточным продуктом метаболизма углеводов, аминокислот и липидов является в клетках молекула ацетил-коА. Через ацетил-коА глюкоза и другие углеводы могут превращаться в жирные кислоты и триглицериды, в заменимые аминокислоты и наоборот глюкоза может синтезироваться через эту молекулу. Через пути взаимопревращений при разном питании организм синтезирует необходимые компоненты. Поэтому даже при исключительно углеводном питании может увеличиться масса жировой ткани. После приема пищи, также как после приема углеводов, не рекомендуется исследовать базальный уровень глюкозы в крови. Практически постоянно при гипертриглицеридемии имеется склонность к нарушению углеводного обмена вследствие развития инсулинорезистентности.

Глюконеогенез. Так называется метаболический процесс синтеза глюкозы из аминокислот и продуктов промежуточного обмена веществ. В процессе глюконеогенеза протекают те же реакции, что в гликолизе, но в обратном направлении. Исключение составляют 3 реакции, которые шунтируются. Полный набор ферментов глюконеогенеза содержится в клетках печени, почек, слизистой кишечника. Глюкокортикоиды, в частности кортизол, являются мощными стимуляторами синтеза ферментов глюконеогенеза, вызывая гипергликемию, за счет синтеза глюкозы из аминокислот при катаболизме белков.

РЕГУЛЯЦИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА.

Уровень глюкозы в крови является важнейшим фактором гомеостаза. Он поддерживается на определенном уровне функцией кишечника, печени, почек, поджелудочной железы, надпочечников, жировой ткани и других органов (рис. 6).

Рис. 6. Метаболизм глюкозы после еды. Всосавшаяся в кишечнике глюкоза поступает в печень. Печень поддерживает постоянную доставку энергетических субстратов для других органов, в первую очередь для мозга. Поступление глюкозы в печень и мозг не зависит от инсулина, в мышцы и жировую ткань - инсулинзависимое. Во всех клетках первый этап метаболизма глюкозы - фосфорилирование. В печени инсулин стимулирует фермент глюкокиназу, инициируя образование гликогена. Избыток глюкозо-6-фосфата используется для синтеза аминокислот и липидов. В мышцах глюкоза запасается в виде гликогена, в жировой ткани переходит в триглицериды, в мозговой ткани глюкоза используется как энергетический субстрат.

Выделяют несколько типов регуляции углеводного обмена: субстратную, нервную, гормональную, почечную.

Потребление глюкозы клетками из кровотока происходит также путём облегчённой диффузии. Следовательно, скорость трансмембранного потока глюкозы зависит только от градиента её концентрации. Исключение составляют клетки мышц и жировой ткани, где облегчённая диффузия регулируется инсулином (гормон поджелудочной железы). В отсутствие инсулина плазматическая мембрана этих клеток непроницаема для глюкозы, так как она не содержит белки-переносчики (транспортёры) глюкозы. Транспортёры глюкозы называют также рецепторами глюкозы. Например, описан транспортёр глюкозы, выделенный из эритроцитов. Это трансмембранный белок, полипептидная цепь которого построена из 492 аминокислотных остатков и имеет доменную структуру. Полярные домены белка расположены по разные стороны мембраны, гидрофобные располагаются в мембране, пересекая её несколько раз. Транспортёр имеет участок связывания глюкозы на внешней стороне мембраны. После присоединения глюкозы конформация белка изменяется, в результате чего глюкоза оказывается связанной с белком в участке, обращённом внутрь клетки. Затем глюкоза отделяется от транспортёра, переходя внутрь клетки

Считают, что способ облегчённой диффузии по сравнению с активным транспортом предотвращает транспорт ионов вместе с глюкозой, если она транспортируется по градиенту концентрации.

Всасывание углеводов в кишечнике. Всасывание моносахаридов из кишечника происходит путём облегчённой диффузии с помощью специальных белков-переносчиков (транспортёров). Кроме того, глюкоза и галактоза транспортируются в энтероцит путём вторично-активного транспорта, зависимого от градиента концентрации ионов натрия. Белки-транспортёры, зависимые от градиента Na + , обеспечивают всасывание глюкозы из просвета кишечника в энтероцит против градиента концентрации. Концентрация Na + , необходимая для этого транспорта, обеспечивается Nа + ,К + -АТФ-азой, которая работает как насос, откачивая из клетки Na + в обмен на К + . В отличие от глюкозы, фруктоза транспортируется системой, не зависйщей от градиента натрия.

Глюкозные транспортёры (ГЛЮТ) обнаружены во всех тканях. Существует несколько разновидностей ГЛЮТ (табл. 7-1), они пронумерованы в соответствии с порядком их обнаружения.

Структура белков семейства ГЛЮТ отличается от белков, транспортирующих глюкозу через мембрану в кишечнике и почках против градиента концентрации.

Описанные 5 типов ГЛЮТ имеют сходные первичную структуру и доменную организацию.

• ГЛЮТ-1 обеспечивает стабильный поток глюкозы в мозг;
• ГЛЮТ-2 обнаружен в клетках органов, выделяющих глюкозу в кровь. Именно при участии ГЛЮТ-2 глюкоза переходит в кровь из энтероцитов и печени. ГЛЮТ-2 участвует в транспорте глюкозы в β-клетки поджелудочной железы;
• ГЛЮТ-3 обладает большим, чем ГЛЮТ-1, сродством к глюкозе. Он также обеспечивает постоянный приток глюкозы к клеткам нервной и других тканей;
• ГЛЮТ-4 - главный переносчик глюкозы в клетки мышц и жировой ткани;
• ГЛЮТ-5 встречается, главным образом, в клетках тонкого кишечника. Его функции известны недостаточно.

Все типы ГЛЮТ могут находиться как в плазматической мембране, так и в цитозольных везикулах. ГЛЮТ-4 (и в меньшей мере ГЛЮТ-1) почти полностью находятся в цитоплазме клеток. Влияние инсулина на такие клетки приводит к перемещению везикул, содержащих ГЛЮТ, к плазматической мембране, слиянию с ней и встраиванию транспортёров в мембрану. После чего возможен облегчённый транспорт глюкозы в эти клетки. После снижения концентрации инсулина в крови транспортёры глюкозы снова перемещаются в цитоплазму, и поступление глюкозы в клетку прекращается (рис. 7-19).

Перемещение глюкозы из первичной мочи в клетки почечных канальцев происходит вторично-активным транспортом, подобно тому, как это осуществляется при всасывании глюкозы из просвета кишечника в энтероциты. Благодаря этому глюкоза может поступать в клетки даже в том случае, если её концентрация в первичной моче меньше, чем в клетках. При этом глюкоза реабсорбируется из первичной мочи почти полностью (99%).

Известны различные нарушения в работе транспортёров глюкозы. Наследственный дефект этих белков может лежать в основе инсулинонезависимого сахарного диабета (см. раздел 11). В то же время причиной нарушения работы транспортёра глюкозы может быть не только дефект самого белка. Нарушения функции ГЛЮТ-4 возможны на следующих этапах:

• передача сигнала инсулина о перемещении этого транспортёра к мембране;
• перемещение транспортёра в цитоплазме;
• включение в состав мембраны;
• отшнуровывание от мембраны и т.д.

77.Глико́лиз (фосфотриозный путь , или шунт Эмбдена - Мейерхофа , или путь Эмбдена-Мейергофа-Парнаса ) - ферментативный процесс последовательного расщепления глюкозы в клетках, сопровождающийся синтезом АТФ. Гликолиз при аэробных условиях ведёт к образованию пировиноградной кислоты (пирувата), гликолиз в анаэробных условиях ведёт к образованию молочной кислоты (лактата). Гликолиз является основным путёмкатаболизма глюкозы в организме животных.

Общий обзор

Гликолитический путь представляет собой 10 последовательных реакций, каждая из которых катализируется отдельным ферментом.

Процесс гликолиза условно можно разделить на два этапа. Первый этап, протекающий с расходом энергии 2-х молекул АТФ, заключается в расщеплении молекулы глюкозы на 2 молекулы глицеральдегид-3-фосфата. На втором этапе происходит НАД-зависимое окисление глицеральдегид-3-фосфата, сопровождающееся синтезом АТФ. Сам по себе гликолиз является полностью анаэробным процессом, то есть не требует для протекания реакций присутствия кислорода.

Гликолиз - один из древнейших метаболических процессов, известный почти у всех живых организмов. Предположительно гликолиз появился более 3,5 млрд лет назад у первичныхпрокариотов.

Результат

Результатом гликолиза является превращение одной молекулы глюкозы в две молекулы пировиноградной кислоты (ПВК) и образование двух восстановительных эквивалентов в видекофермента НАД∙H.

Полное уравнение гликолиза имеет вид:

Глюкоза + 2НАД + + 2АДФ + 2Ф н = 2НАД∙Н + 2ПВК + 2АТФ + 2H 2 O + 2Н + .

При отсутствии или недостатке в клетке кислорода пировиноградная кислота подвергается восстановлению до молочной кислоты, тогда общее уравнение гликолиза будет таким:

Глюкоза + 2АДФ + 2Ф н = 2лактат + 2АТФ + 2H 2 O.

Таким образом, при анаэробном расщеплении одной молекулы глюкозы суммарный чистый выход АТФ составляет две молекулы, полученные в реакциях субстратного фосфорилирования АДФ.

У аэробных организмов конечные продукты гликолиза подвергаются дальнейшим превращениям в биохимических циклах, относящихся к клеточному дыханию. В итоге после полного окисления всех метаболитов одной молекулы глюкозы на последнем этапе клеточного дыхания - окислительном фосфорилировании, происходящем на митохондриальной дыхательной цепи в присутствии кислорода, - дополнительно синтезируются ещё 34 или 36 молекулы АТФ на каждую молекулу глюкозы.

Путь

Первой реакцией гликолиза является фосфорилирование молекулы глюкозы, происходящее при участии тканеспецифичного фермента гексокиназы с затратой энергии 1 молекулы АТФ; образуется активная форма глюкозы - глюкозо-6-фосфат (Г-6-Ф ):

Для протекания реакции необходимо наличие в среде ионов Mg 2+ , с которым комплексно связывается молекула АТФ. Эта реакция необратима и является первой ключевой реакцией гликолиза .

Фосфорилирование глюкозы преследует две цели: во-первых, из-за того что плазматическая мембрана, проницаемая для нейтральной молекулы глюкозы, не пропускает отрицательно заряженные молекулы Г-6-Ф, фосфорилированная глюкоза оказывается запертой внутри клетки. Во-вторых, при фосфорилировании глюкоза переводится в активную форму, способную участвовать в биохимических реакциях и включаться в метаболические циклы.

Печёночный изофермент гексокиназы глюкокиназа - имеет важное значение в регуляции уровня глюкозы в крови.

В следующей реакции (2 ) ферментом фосфоглюкоизомеразой Г-6-Ф превращается во фруктозо-6-фосфат (Ф-6-Ф ):

Энергия для этой реакции не требуется, и реакция является полностью обратимой. На данном этапе в процесс гликолиза может также включаться путём фосфорилирования и фруктоза.

Далее почти сразу друг за другом следуют две реакции: необратимое фосфорилирование фруктозо-6-фосфата (3 ) и обратимое альдольное расщепление образовавшегося фруктозо-1,6-бифосфата (Ф-1,6-бФ ) на две триозы (4 ).

Фосфорилирование Ф-6-Ф осуществляется фосфофруктокиназой с затратой энергии ещё одной молекулы АТФ; это вторая ключевая реакция гликолиза, её регуляция определяет интенсивность гликолиза в целом.

Альдольное расщепление Ф-1,6-бФ происходит под действием альдолазы фруктозо-1,6-бифосфата:

В результате четвёртой реакции образуются дигидроксиацетонфосфат и глицеральдегид-3-фосфат , причём первый почти сразу под действием фосфотриозоизомеразы переходит во второй (5 ), который и участвует в дальнейших превращениях:

Каждая молекула глицеральдегидфосфата окисляется НАД + в присутствии дегидрогеназы глицеральдегидфосфата до 1,3-дифосфоглицерата (6 ):

Далее с 1,3-дифосфоглицерата , содержащего макроэргическую связь в 1 положении, ферментом фосфоглицераткиназой на молекулу АДФ переносится остаток фосфорной кислоты (реакция 7 ) - образуется молекула АТФ:

Это первая реакция субстратного фосфорилирования. С этого момента процесс расщепления глюкозы перестаёт быть убыточным в энергетическом плане, так как энергетические затраты первого этапа оказываются компенсированными: синтезируются 2 молекулы АТФ (по одной на каждый 1,3-дифосфоглицерат) вместо двух потраченных в реакциях 1 и 3 . Для протекания данной реакции требуется присутствие в цитозоле АДФ, то есть при избытке в клетке АТФ (и недостатке АДФ) её скорость снижается. Поскольку АТФ, не подвергающийся метаболизму, в клетке не депонируется а просто разрушается, то эта реакция является важным регулятором гликолиза.

последовательно: фосфоглицеролмутаза образует 2-фосфоглицерат (8 ):

Енолаза образует фосфоенолпируват (9 ):

И наконец происходит вторая реакция субстратного фосфорилирования АДФ с образованием енольной формы пирувата и АТФ (10 ):

Реакция протекает под действием пируваткиназы. Это последняя ключевая реакция гликолиза. Изомеризация енольной формы пирувата в пируват происходит неферментативно.

С момента образования Ф-1,6-бФ с выделением энергии протекают только реакции 7 и 10 , в которых и происходит к субстратное фосфорилирование АДФ.