В статье проанализированы различные комбинации первично множественных опухолей органов женской репродуктивной системы.

В результате сформулирована гипотеза о трех основных синдромах: гормонозависимых, радиоиндуцированных и вирусзависимых полинеоплазиях.

Первично множественные опухоли органов репродуктивной системы

Актуальность проблемы первично множественных опухолей органов репродуктивной системы и толстой кишки определяется рядом взаимосвязанных причин и обстоятельств: нарастанием в популяции так называемых болезней цивилизации (ановуляция, бесплодие, ожирение, сахарный диабет), изменениями стиля сексуального поведения (раннее начало половой жизни, промискуитет) и увеличением онкологической заболеваемости. Определенный прогресс в раннем выявлении и лечении рака обеспечил увеличение показателей выживаемости. Указанные факторы привели к повышению реального клинического значения синхронных и метахронных полинеоплазий.

При определении признаков первичной множественности опухолей мы руководствовались критериями, предложенными Warren и Gates (1932) и уточненными Н.Н.Петровым (1947) , согласно которым каждая из опухолей должна иметь ясную картину злокачественности, располагаться отдельно от другой и не являться метастазом.

Многие авторы отметили закономерное преобладание первично множественных опухолей органов репродуктивной системы среди всех видов полинеопла-зии у женщин . Annegers, Malkasian (1981) провели тщательное исследование других опухолей у 1192 больных раком эндометрия, лечившихся в клинике братьев Мейо (Рочестер, США). Первично множественные опухоли выявлены у 18,1%. Увеличение риска рака молочной железы отмечено у больных, имевших общие патогенетические факторы: бесплодие и ожирение. Nemeth et al. (1978) изучили полинеоплазии у 1366 больных раком тела матки. Частота синхронных и метахронных опухолей составила 2,2%. Синхронной опухолью чаще всего был рак яичников, метахронной - рак молочной железы или колоректальная карцинома.рак матки

Нами были изучены данные, касающиеся 18 800 больных злокачественными опухолями тела матки (2157), молочной железы (8167), шейки матки (3812), яичников (1992), толстой кишки (2072), вульвы (520) и влагалища (80), имевшихся в НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова за период с I960 по 1999 годы. В 714 случаях среди этого количества больных выявлена первичная множественность злокачественных опухолей (3,8%) (табл.1).

При анализе разнообразных сочетаний первичномножественных опухолей 75% из них были отнесены к гормоно- и диетзависимым, 11% - к радиоиндуцирован-ным и 9% - к вирусзависимым полинеоплазиям. На долю остальных наблюдений пришлось не более 5% всех случаев.

Таблица 1.Распределение первично множественных злокачественных опухолей

Локализация первой опухоли	Число больных		Из них со второй опухолью
			тело матки		молочная железа		яичники		шейка матки		толстая кишка
	n	%	n	%	n	%	n	%	n	%	n	%
Тело матки	258	100	-	-	96	37,2	74	28,7	25	9,7	63	24,4
Молочная железа	251	100	96	38,3	-	-	67	26,7	42	16,7	46	18,3
Яичники	155	100	74	47,8	67	43,2	-	-	5	3,2	9	5,8
Шейка матки	100	100	25	25	42	42	5	3,2	-	-	28	28
Толстая кишка	146	100	63	43,1	46	31,5	9	6,2	28	19,2	-	-

Синдром гормонозависимых аденокарцином в составе полинеоплазий

Среди всего многообразия различных локализаций полинеоплазий органов репродуктивной системы и толстой кишки у женщин по своей частоте и реальному клиническому значению безусловно выделяются гормоно- и диетзависимые злокачественные опухоли.

Установлено, что общими факторами риска гормоно-зависимых опухолей органов репродуктивной системы (рак тела матки, молочной железы и яичников) является выраженная хроническая гиперэстрогения, что особенно характерно для больных раком тела матки. Высокое содержание рецепторов прогестерона, синтез которых стимулируется эстрогенами у больных РТМ, РМЖ и РЯ, является положительным прогностическим фактором, достоверно коррелирующим с более высокими показателями 5-летней выживаемости. Больные раком толстой кишки не имеют достоверных признаков эстрогенной зависимости.

По всей видимости, патогенетическая общность гормонозависимых опухолей органов репродуктивной системы и рака толстой кишки (и особенно рака ободочной кишки) объясняется эндокринными нарушениями метаболического характера.

Среди 2157 больных раком тела матки первично множественные опухоли верифицированы у 297 (13,8%). Первое ранговое место занимает рак молочной железы (32,3% по отношению к полинеоплазиям), что подчеркивает наибольшее патогенетическое сходство этих двух опухолей в синдроме гормонозависимых первично множественных опухолей. При этом характерны выраженные нарушения как в репродуктивном, так и в энергетическом гомеостатах. В частности, отмечено преобладание I гормонозависимого типа РТМ (по классификации Я.В. Бохмана) , надпочечникового и инволютивного типов РМЖ (по классификации В.Ф. Семиглазова) (табл.2).

Синхронные сочетания РТМ и РЯ, отмеченные в 74 наблюдениях (24,9%), характеризуются выраженными нарушениями в репродуктивной системе при отсутствии существенных изменений метаболизма.

Среди 8167 первичных больных раком молочной железы полиорганные первично множественные опухоли отмечены у 312 (3,8%). Как и у первичных больных РТМ, отмечается закономерное сочетание тех же опухолей -рака молочной железы, тела матки и толстой кишки -всего в 80,5% таких наблюдений.

Для синдрома гормонозависимых полинеоплазий характерна либо синхронность, либо короткие интервалы (2-3 года) между клиническими проявлениями рака молочной железы, тела матки и яичников. Можно было предположить, что метахронность этих опухолей кажущаяся - в действительности они могут возникать синхронно, но диагностироваться с короткими интервалами в связи с неодинаковыми темпами роста различных опухолей, которые по своим патогенетическим особенностям образуют четко очерченный синдром (табл.3).

Среди 1992 больных первичным раком яичников по-линеоплазии морфологически верифицированы у 191 (9,6%). Характерное сочетание с аденокарциномами эндометрия (38,7% по отношению ко всем первично множественным опухолям), молочной железы (35,1%) и толстой кишки (4,7%) вместе составили 78,5%, тогда как частота всех других опухолей не превышала ожидаемую в общей популяции.

Исключительная агрессивность рака яичников обуславливает выявление этой опухоли, как правило, в III и IV стадиях (до 70%) и сомнительный прогноз. Поэтому в составе полинеоплазий РЯ либо выявляется как синхронная, либо как вторая опухоль. Отмечено частое сочетание эндометриоидной цистаденокарциномы яичников и рака эндометрия, что подчеркивает их патогенетическое сходство. Анализ сочетаний эндометриоид-ной цистаденокарциномы яичников и РТМ подтверждает положение, согласно которому различная локализация эндометрия (в слизистой оболочке полости матки или в гетеротопических зонах) не исключает сходства их биологического поведения, вплоть до возможности синхронной малигнизации под влиянием общих этиологических факторов. Неклассифицируемая циста-денокарцинома яичников чаще сочетается с карциномой молочной железы.

Таблица 2. Патогенетический тип рака тела матки в сопоставлении с частотой первично множественного рака молочной железы и яичников

Патогенетический тип рака тела матки	Число больных	Из них с карциномой молочной железы		Из них с карциномой яичника
		n	%±m	п	%±m
I (гормонозависимый) II (автономный)	1456 701	84 12*	5,8±2,5 1,7±3,7	64 10*	4,4±2,6 1,4±3,7
Всего	2157	96	4,4±2,1	74	3,4±2,1

Примечание: * - различие достоверно но сравнению с I (гормоно-зависимым типом) рака тела матки, р<0,05.

Таким образом, общим для трех опухолей - РТМ, РМЖ и РЯ - являются нарушение овуляции и хроническая ги-перэстрогения (ановуляция у больных РТМ и РМЖ, гиперстимуляция овуляции у больных РЯ), бесплодие. Большинство указанных сочетаний приходится на гор-монозависимые патогенетические типы РМЖ и РТМ, что важно для обоснования факторов и формирования групп риска.

Многие авторы обращали внимание на нередкое сочетание различных локализаций гинекологического рака и новообразований толстой кишки, однако адекватного объяснения этого феномена не было представлено. Среди наблюдавшихся нами 2072 первичных больных раком толстой кишки (РТК) полиорганные первично множественные опухоли выявлены у 164 (7,9%). В подавляющем большинстве этих наблюдений (89,1%!) РТК сочетался с аденокарциномами матки, яичников и молочной железы. Все другие сочетания представлены единичными наблюдениями и несомненно имели характер случайного совпадения. Как это ни покажется на первый взгляд странным, сочетание с карциномой желудка отмечено лишь в 1,8%.рак матки

Частота ожирения существенно возрастает при сочетании опухолей тела матки и молочной железы с карциномой ободочной кишки (81,8%), тогда как при сочетании с опухолями прямой кишки оно наблюдается в 47,8%, то есть в 1,7 раза реже (р<0,05).

Впервые выявлены особенности, касающиеся рака ободочной кишки: 65,8% его сочетаний приходится на гормонозависимый тип рака тела матки и лишь 34,2% - на автономный (р<0,05). Совсем другие соотношения установлены у больных раком прямой кишки в составе полинеоплазий: соотношение I (гормо-нозависимого) и II (автономного) типов РТМ выражается цифрами 40% и 60% (р<0,05). Следовательно, большинство больных раком прямой кишки не имело ановуляции, гиперэстрогении и эндокринно-об-менных нарушений. Имеются веские основания для предположения о патогенетическом полиморфизме рака, возникающего в различных отделах толстой кишки. Совокупность полученных данных позволяет полагать, что большинство опухолей ободочной кишки гормонозависимы. Вместе с тем эта гипотеза не может быть аргументирована по отношению к патогенезу рака прямой кишки.

При изучении результатов лечения гормонозависимых полинеоплазий установлена на первый взгляд неожиданная, но практически исключительно важная особенность. Она имеет два основных аспекта.

Во-первых, не только метахронное, но и синхронное выявление различных комбинаций рака тела матки, молочной железы, яичников и толстой кишки, как правило, не препятствует проведению адекватного лечения каждой опухоли. Планирование лечения строится таким образом, чтобы основной акцент был сделан на радикальной программе лечения наиболее агрессивной и более распространенной опухоли.

Во-вторых, если удается достаточно полно реализовать план адекватного лечения, то прогноз гормоноза-висимых полинеоплазий оказывается в целом не хуже, чем соответствующих солитарных опухолей тех же стадий. Этот впервые установленный факт, подчеркивающий важность своевременного выявления полинеоплазий и их адекватного лечения, может быть объяснен следующими обстоятельствами. Прежде всего, примечательна реальная возможность выявления некоторых опухолей, входящих в состав полинеоплазий (особенно рака яичников), в среднем в более ранней стадии, чем соответствующих солитарных новообразований. Другое объяснение заключается в патогенетических особенностях гормонозависимых полинеоплазий. Эндокринно-обмен-ные нарушения у больных раком яичников, молочной железы и особенно раком тела матки могут играть двоякую и парадоксальную роль, хронологически меняющуюся от опухолевой трансформации до ее прогрессии. На этапе канцерогенеза симптомокомплекс нарушений репродуктивного и энергетического гомеостаза повышает риск рака тела матки, яичников и молочной железы. Вместе с тем на этапе прогрессии и метастазирования роль этого сиптомокомплекса становится диаметрально противоположной, обусловливая большую гормонозави-симость и гормоночувствителыюсть как солитарных, так и первично множественных опухолей, и тем самым - их меньшую автономность и агрессивность.

Оценки относительной вероятности развития вторых опухолей (relative risk - RR), представляющие собой отношение кумулятивного наблюдаемого риска (observed risk - OR) в группе исследования к ожидаемой заболеваемости в популяции (expected risk - ER) за тот же период, определялись за 1,5, 10 и 15 лет.

У больных раком тела матки относительный риск рака молочной железы составляет на первом году 13,6, на пятом - 5,3, на десятом - 3,9, а на пятнадцатом - 3,0. У больных раком молочной железы относительный риск рака тела матки составляет на первом году 9,0, на пятом - 2,4, на десятом - 2,2, и на пятнадцатом - 3,6. Следовательно, у больных как РМЖ, так и РТМ риск развития второй опухоли реализуется главным образом на первом году, то есть за счет синхронных полинеоплазий. В дальнейшем, на протяжении всех 15 лет превышение ожидаемой вероятности над наблюдаемой достоверно (р<0,05), что позволяет заключить о более высоком риске гормонозависи-мых полинеоплазий у больных РМЖ и РТМ по сравнению с риском у здоровой женщины (рис.1).

Основные факторы риска развития гормонозависи-мых полинеоплазий - возраст 40-69 лет и ранняя стадия первой опухоли. Последнее обстоятельство находит простое объяснение в благоприятном прогнозе этих больных и длительном периоде их жизни, в течение которого успевает реализоваться риск метахронной опухоли.

Каждый отдельно взятый фактор, характеризующий эн-докринно-обменные нарушения, не повышает риск ни солитарных, ни первично множественных опухолей. Сочетание различных нарушений в репродуктивном и энергетическом гомеостатах создает реальный риск РТМ и РМЖ. Три фактора в этих двух системах увеличивают риск солитарной опухоли, а 4-5 и более - синдрома гор-монозависимых полинеоплазий. Вместе с тем при возникновении рака яичников в составе полинеоплазий основные нарушения концентрируются в репродуктивном гомеостате, а при сочетании с карциномой ободочной кишки преобладают метаболические нарушения.

Можно заключить, что система простых и доступных диагностических тестов, интегрированных в систему углубленного обследования больных РМЖ и РТМ, позволяет своевременно выявить гормонозависимые полине-оплазии.

Синдром радиоиндуцированных полинеоплазий

Рассмотрены метахронные полинеоплазии прямой кишки, влагалища и тела матки, возникшие через 5 и более лет после лучевого лечения рака шейки матки. По отношению к 3812 первичным больным РШМ, лечившимся в НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова, первично множественные опухоли выявлены у 192 (5,0%) больных. К радиоиндуцированным опухолям отнесены 24 наблюдения рака прямой кишки (12,5% по отношению ко всем полинеоплазиям), 46 - рака влагалища (23,9%), 25 - рака тела матки (13,0%) и 12 - саркомы тела матки (6,7%). Кроме того, в 15 случаях рак прямой кишки был выявлен в отдаленные сроки после сочетанного лучевого лечения рака тела матки.

Прежде всего обращают на себя внимание длительные интервалы между окончанием лучевого лечения рака шейки матки и клиническими проявлениями метахрон-ной опухоли: от 6 до 32 лет (табл.4).

Средний интервал для злокачественных новообразований тела матки составил 12,8 года, рака яичников - 11,4 года, рака влагалища - 16,7 года, рака прямой кишки - 18,3 года, а между лучевым лечением рака тела матки и раком прямой кишки - 13,8 года.

Гистотип радиоиндуцированной опухоли определялся ее локализацией. Опухоли прямой кишки имели строение аденокарциномы различной степени дифференци-ровки (вплоть до низкодифференцированного рака), опухоли влагалища представлены плоскоклеточным и низкодифференцированным раком, а опухоли тела матки - двумя вариантами: аденокарциномой или саркомой (смешанной мезодермальной опухолью).

В связи с тем, что радиоиндуцированные опухоли влагалища имеют сходную гистоструктуру с карциномой шейки матки, их традиционно, но ошибочно расценивали как поздние метастазы РШМ.

Установлены следующие характерные особенности радиоиндуцированных полинеоплазий:

• превышение оптимальных суммарных доз во влагалище и прямой кишке при сочетанном лучевом лечении РШМ;‘
• связанное с этим обстоятельством развитие поздних лучевых осложнений: язвенных ректитов и вагинитов;
• зависимость радиоиндуцированного рака от осложнений внутриполостного и сочетанного облучения;
• дистанционное облучение, проведенное до или после операции, заметно не повышает опасности радиоин-дуцированных опухолей.

Таблица 4. Последовательность и сроки выявления метахронных первично множественных опухолей матки и толстой кишки

Первая опухоль	Вторая опухоль				Всего
	Тело матки	Шейка матки	Ободочная кишка	Прямая кишка
Тело матки	-	-	31	15	46
Шейка матки		-	-	24	24
Ободочная кишка	7	-	-	-	7
Прямая кишка	10	4	-	-	14
Всего	17	4	31	39	91

Расчеты кумулятивного относительного риска вторых радиоиндуцированных опухолей в различные периоды наблюдения, как и при анализе гормонозависимых по-линеоплазий, производились в результате деления наблюдаемого риска на показатель ожидаемой вероятности в популяции.

Для радиоиндуцированного рака влагалища, прямой кишки и матки кумулятивный относительный риск на 6-м году после облучения составил соответственно 37,5; 11,7 и 12,6; на 10-м году - соответственно 93,4; 48,1; 44,8; на 20-м году -102,5; 188,2 и 72,6; на 30-м году - 203,6; 104,2 и 116,8. В первые 10-15 лет риск радиоиндуцированных опухолей больше у больных молодого возраста (рис.2).

В целом реальная возможность возникновения радио-индуцированных опухолей служит, при прочих равных условиях, дополнительным аргументом в пользу проведения хирургического или комбинированного лечения перед сочетанным лучевым. Метахронные опухоли, входящие в синдром радиоиндуцированных полинеоплазий, независимо от их локализации (во влагалище, прямой кишке или теле матки) объединяет концентрация неблагоприятных прогностических признаков по сравнению с соответствующими солитарными новообразованиями. Агрессивность радиоиндуцированных опухолей обусловлена снижением степени их дифференцировки, глубокой инвазией, большой величиной и высокими потенциями к распространению за пределы органа. Предшествовавшая лучевая терапия рака матки приводит к выраженному фиброзу и трофическим нарушениям окружающих тканей, что препятствует проведению хирургического и повторного лучевого лечения в радикальном объеме. В связи с этими обстоятельствами, показатели 5-летней выживаемости у больных всеми локализациями радиоиндуцированных опухолей оказываются на 15-20% ниже, чем соответствующих солитарных новообразований.

У больных радиоиндуцированными опухолями прямой кишки и тела матки методом выбора и по существу вторым шансом выжить является хирургическое лечение. У больных метахронным раком влагалища чаще всего приходится прибегать к внутриполостному облучению, а в некоторых случаях - к задней экзентерации таза.

Прогноз прежде всего зависит от своевременности выявления второй опухоли. Поэтому диспансерное наблюдение за больными раком матки после сочетанного лучевого лечения должно регулярно проводиться в течение всей жизни больной.

Синдром вирусзависимых плоскоклеточных полинеоплазий дистальных отделов женских гениталий

В возникновении плоскоклеточных новообразований шейки матки, вагины и вульвы ведущая роль принадлежит экзогенным факторам, передающимся половым путем (инфицирование вирусом папилломы человека - HPV - возможно в синергизме с вирусом герпеса 2 серотипа). В этиологии и патогенезе аденокарциномы тела матки, яичников и молочной железы основное значение имеют эндогенные факторы. В то же время у больных рецепторнега-тивным раком эндометрия и серозной аденокарциномой яичников установлена высокая частота выявления в опухоли HPV высокого онкогенного риска .

Установлено, что распределение и частота встречаемости факторов риска инфицирования вирусом папилломы среди больных рецепторнегативным раком эндометрия и 60% больных аденокарциномой яичников соответствует таковым при раке шейки матки и раке вульвы .

В следующей таблице представлена частота встречаемости HPV разных типов у обследованных больных раком эндометрия (табл.5).

Таблица 5. Частота выявления различных типов HPV среди обследованных больных

Типы ВПЧ	Рецепторнегативный рак		Рецепторпозитивный рак		P
	n	%	n	%
ВПЧ высокого онкогенного риска	9	50	3	12	< 0,01
ВПЧ высокого и низкого онкогенного риска	2	11,1	1	4
ВПЧ низкого онкогенного риска	1	5,6	1	4
ВПЧ не обнаружены	6	33,3	20	80	< 0,01
Всего	18	100,0	25	100,0

Из таблицы видно, что ДНК ВПЧ обнаружены в опухоли у 12 из 18 больных рецепторнегативным раком, что составляет 66,7 %. Из 25 больных рецепторпозитивным раком у 20 (80%) ДНК HPV в опухоли обнаружены не были.

Вирус папилломы выявлен в 55% случаев опухолей яичников с определенной зависимостью частоты выявления от гистологического типа (рис.3).

Вирус папилломы человека обнаружен почти в 60% случаев серозной цистаденокарциномы, в 45% - эндомет-риоидной цистаденокарциномы и в 100% при некласси-фицируемых опухолях. В пользу вирусной этиологии указанных опухолей говорит и описанное сочетание их с плоскоклеточным раком шейки матки. Однако для окончательных выводов требуются дальнейшие проспективные исследования.

Наиболее очевидным общим признаком, присущим больным плоскоклеточным раком шейки матки, влагалища и вульвы, является отсутствие среди них девственниц. К общим факторам риска относятся: раннее начало половой жизни (до 16 лет), ранние первые роды (до 18 лет), промискуитет женщины и/или ее сексуального партнера. Судя по особенностям возрастного распределения, хронология реализации фактора HPV инфекции различна для этих трех опухолей. Если пик дисплазии и Са in situ шейки матки приходится на 28-32 года, то для рака влагалища и вульвы пик заболеваемости перемещается на седьмое десятилетие жизни. В результате в патогенезе рака влагалища и особенно вульвы принимают участие два фактора: отсроченный на несколько десятилетий эффект латентной вирусной инфекции и старение, проявляющееся инволюцией и дистрофией кожных и слизистых покровов.

Среди 192 первично множественных опухолей (имевших место у 3812 больных РШМ), 22 наблюдения рака влагалища и 21 - рака вульвы не были связаны с лучевой терапией рака шейки матки (43,3%). При таком подходе установленную частоту полинеоплазий дистальных отделов женских гениталий следует признать клинически значимой, тем более, что солитарные опухоли влагалища и вульвы занимают не более 1-4% в структуре онкоги-некологической заболеваемости. Из общего числа 43 полинеоплазий вульвы и влагалища 28 относятся к пре-инвазивному раку, что полностью исключает метастатические комбинации. Из остальных 15 наблюдений в 9 выявлены начальные формы рака на фоне дистрофии и дисплазии, что также свидетельствует о самостоятельном характере этих опухолей. Еще одна примечательная особенность 43 наблюдений вирусзависимых поли-неоплазии - синхронное (у 21 больной) выявление с карциномой шейки матки или короткий интервал между этими опухолями (в среднем - 1,8 года).

Дополнительную информацию о первично множественных опухолях дистальных отделов женских гениталий дает анализ данных, касающихся 520 первичных больных раком вульвы. Полинеоплазии выявлены у 50 больных (9,6%). Среди них пре- и микроинвазивный рак шейки матки диагностирован в 52%, а пре- и микроинва-зивный рак влагалища - в 24%. Остальные опухоли представлены единичными казуистическими наблюдениями. Кроме того, у больных раком вульвы отмечена высокая частота (20%) мультицентрического рака. В целом сопоставление полученных данных позволяет заключить, что плоский эпителий шейки матки, влагалища и вульвы представляет собой (пользуясь терминологией Willis, 1954) единое опухолевое поле, в котором под влиянием экзогенных факторов развиваются мультицентрические или полиорганные новообразования.

Этот синдром, таким образом, характеризуется преимущественно синхронным возникновением дисплазии и начальных форм плоскоклеточного рака, развивающегося в едином опухолевом поле. Своевременное выявление HPV-зависимых полинеоплазий обеспечивает возможности применения у многих пациенток молодого возраста органосохраняющих методов лечения (кониза-ция шейки матки, крио- или лазерная деструкция кондилом влагалища и вульвы, сочетающихся с интраэпители-альной неоплазией). Следовательно, понимание особенностей HPV-зависимых полинеоплазий приводит в движение систему их диагностики и лечения, которое во многих случаях может рассматриваться как реальная вторичная профилактика плоскоклеточного рака дисталь-ных отделов женских гениталий.

С.Я.Максимов, 2009 г ББК Р.569.71-3
ФГУ НИИ онкологии им.Н.Н.Петрова

Литература

1. Артюх Г.Ф. О множественных первичных опухолях // Клинич. Медицина. - 1972. - N5. - С.24-29.

2. Берштейн ЛМ, Хаджимба А.В. Особенности клинического течения рецепторнегативного рака эндометрия // Российский биомедицинский журнал. - 2002. - т.41. - С.247-256.

3. Берштейн ЛМ, Максимов СЛ., Хаджимба А.В. Планирование комплексного лечения при II патогенетическом варианте рака тела матки // Пособие для врачей, СПб, 2005.

4. БохманЛ.В. Рак тела матки. - Кишинев, Штиинца. - 1972. - 220 с.

5. Бохман Л.В. Руководство по онкогинекологии. - Л. Медицина. - 1989. - 464 с.

6. Бохман ЛВ, Рыбин ЕП Патогенетические аспекты первично множественных опухолей толстой кишки, тела матки, молочной железы / Первично множественные злокачественные опухоли. - Л. - 1987. - С.47-56.

7. Колесникова ВА О первично множественных злокачественных опухолях женских гениталий // Вопр. онкол. -1968. - №1. - С.59-61.

8. МасловаМГ, Киселева СМ, Куруспуло ИГ Первично множественные опухоли // Хирургия. - 1977. - №2. - С.59-62.

9. Петров Н.Н. Первичная множественность опухолей / Руководство по общей онкологии. - Л. - 1961. - С.48-51.

10. Семиглазов В.Ф. Клинико-патогенетические формы рака молочной железы (новые подходы к планированию лечения) // Хирургия. - 1980. - №12. - С.27-31.

11. Слинчак СМ. Множественные злокачественные опухоли. Киев: Здоров‘я. - 1968. - 191 с.

12. Annegers IF, Malkasian GD. Patterns of other neoplasis in patients with endometrial carcinoma // Cancer. - 1981. -Vol.48. - №3. - P.856-859.

13. Di Saia P.J, Creasman W.T. Clinical Gynaecology Oncology. - St. Louis: Mosby Company, 1992.

14. Kaufman RN, Bornstein P.J, Gordon AN. Detection of human papilloma virus DNA in advanced epithelial ovarian carcinoma // Gynaecol. Oncol. - 1987. - Vol.27. - Р.З40-349.

15. Manolitsas TP, Lanham SA, Hitchcock A. Synchronous ovarian and cervical squamous intraepithelial neoplasia: an analysis of HPV status // Gynaecol. Oncol. - 1998. - №70. - P.428-431.

16. Nemeth C, Naszaly A., Takaesi-Nagy L. New primary malignant tumours in patients treated for carcinoma of the uterine cervix or corpus // Acta Radiol. Oncol. Radiat. Phys. Biol. - 1979. - Vol.18. - №1. - P.25-30.

17. SherwoodJB, Carlson JA, Gold MA Squamos metaplasia of the endometrium associated with HPV 6 and 11 // Gynaecol. Oncol. - 1997. - № 66. - P.141-145.

18. VyasJJ, DesaiPR Multiple primary cancers // Indian J. Cancer. - 1981. - Vol.18. - №2. - P.l 18-122.

19. Warren S, Gates O. Multiple primary malignant tumours // Amer. A. Cancer. - 1932. - Vol.16. - P.1358-1413.

20. Weiss N.S., Daling J.R., Chow W. Incidence of cancer of the large bowel in women in relation to reproductive and hormonal factors Hi // Nat. Cancer Inst. - 1981. - Vol.67. - №1. - P.57-60.

6130 0

Более ста лет назад были опубликованы работы Т. Billroth о выявлении у больных двух и более самостоятельных опухолей и обосновании возможности существования такой патологии, что позволяет вполне заслуженно считать его основателем учения о первичной множественности злокачественных опухолей.

Уже с середины прошлого века количество публикаций по проблеме первичной множественности начало быстро расти и к началу 90-х подов в мировой литературе было описано более 30 тыс. наблюдений первично-множественного рака различных локализаций.

В последние десятилетия проблема множественных новообразований приобрела особое значение для фундаментальной и клинической онкологии в связи с наблюдаемым повышением частоты вторых, третьих и последующих опухолей у онкологических больных.

Первично-множественные злокачественные опухоли, или полинеоплазия, - одновременное или поочередное образование очагов злокачественного роста, которые развиваются самостоятельно и независимо друг от друга в пределах одного или нескольких органов. Полинеоплазии представляют собой один из вариантов развития злокачественных опухолей у онкологического больного.

Частота развития первично-множественных злокачественных опухолей составляет до 2-5% от всех новообразований. По-мнению большинства авторов, в последние десятилетия имеется отчетливая тенденция роста заболеваемости полинеоплазиями.

Этот рост обусловлен совершенствованием методов диагностики и выявлением ранних раков, а также повышением эффективности лечения первичных (первых) опухолей, позволяющее больному «дожить» до развития второй опухоли. Первично-множественные опухоли обнаруживают у людей любого возраста, но чаще всего они развиваются у лиц старше 50 лет, причем у мужчин в более пожилом возрасте, чем у женщин.

Критерии первичной множественности злокачественных опухолей

Критерии первичной множественности злокачественных опухолей всегда служили предметом дискуссии. Поскольку наличие нескольких первичных опухолей во многом определяет тактику лечения, особое значение приобретает разработка таких критериев полинеоплазии, на которые можно ориентироваться еще до начала проведения противоопухолевой терапии.

Считается, что универсальных признаков первичной множественности опухолей всех локализаций не существует и не может существовать из-за различий в их онкогенезе и бесконечного многообразия морфологических вариантов.

Вместе с тем, в современной литературе наиболее информативными считаются следующие критерии первичной множественности:

1) каждая опухоль должна иметь четкую картину злокачественности;
2) опухоли должны располагаться раздельно;
3) должна быть доказана первичность, а не метастатическое происхождение каждой опухоли.

Надежнее всего первичность устанавливается по различиям в гистологическом строении отдельных опухолей. Другими словами, требуется, чтобы эти опухоли не были ни метастазами, ни рецидивами, ни отпечатками, развившимися от соприкосновения с другими опухолями (например, на соприкасающихся местах двух губ или щеки и языка и т.п.). При этом следует ориентироваться, прежде всего, на признаки первичности опухоли каждой локализации.

Понятие о синхронности и метахронности опухолей

Полинеоплазии в соответствии со сроками их выявления принято разделять на синхронные (опухоли выявляются одновременно) и метахронные (диагностируются последовательно). В основе такого деления лежит продолжительность интервала между выявлением первой и последующих опухолей, но отнюдь не время их возникновения, поскольку темпы роста опухолей различны и зависят от многих факторов.

Как условный критерий синхронности или метахронности интервал 6 месяцев между выявлением опухолей получил признание большинства онкологов. Таким образом, если вторая опухоль выявляется в промежутке до 6 мес после первой, то такой процесс расценивается как синхронный, если более 6 мес - метахронный.

Кроме того, у одного пациента множественные опухоли могут быть диагностированы последовательно неоднократно, иногда - после синхронного сочетания. В связи с этим выделяют группы синхронно-метахронных и метахронно-синхронных опухолей.

В настоящее время можно считать установленным тот факт, что метахронные опухоли всех локализаций преобладают над синхронными. В этой связи значительный удельный вес метахронных опухолей в структуре полинеоплазии убедительно свидетельствует о важности диспансеризации больных, излеченных от злокачественного новообразования.

Очевидно, что все такие больные нуждаются в постоянном наблюдении в течение всей жизни и проведении регулярного комплексного обследования с учетом органов и систем, в которых развитие второй опухоли наиболее вероятно.

Классификация первично-множественных злокачественных опухолей

Классификация первично-множественных злокачественных опухолей всегда была предметом пристального внимания, но и до настоящего времени удовлетворяющей потребности практической онкологии нет.

С учетом планирования лечения в основу современных классификаций положены возможные варианты клинической ситуации, где, прежде всего, учитываются локализация опухолей и степень распространения каждой из них.

Различают:

1) множественные злокачественные опухоли в одном органе (т.н. систематизированные опухоли);
2) опухоли в парных или симметричных органах (корреспондирующие);
3) опухоли различных органов (несистематизированные);
4) сочетание солидного и системного новообразований;
5) сочетание злокачественных опухолей с пограничными или доброкачественными.

При всех этих вариантах множественности каждая из опухолей может быть выявлена на различной стадии опухолевого процесса, что также влияет на выбор метода специального лечения.

Патогенетические основы первичной множественности злокачественных опухолей

Патогенетические основы первичной множественности злокачественных опухолей окончательно не установлены. Высказываются различные предположения относительно причин их возникновения. Результаты обобщения огромного клинического материала и данных эпидемиологических исследований позволяют выделить ряд этиологических факторов, обусловливающих высокий риск развития множественных опухолей.

Несомненно, имеется определенная связь между наследственной предрасположенностью и возникновением первично-множественного рака. Так, в настоящее время хорошо известны «наследственные раки» и опухолевые синдромы, связанные с генетическими нарушениями, при которых повышается частота развития злокачественных новообразований, в том числе первично-множественных.

В связи с этим, в ряде ситуаций диагноз «первично-множественные опухоли», вероятно, позволяет предположить наличие у пациента «классического» наследственного рака либо другие причины необычно высокой предрасположенности к развитию онкологической патологии.

Появление последующих опухолей часто связывают с негативным влиянием на организм первичной, даже излеченной, опухоли (синдром канкрофилии). При этом риск развития вторых и последующих опухолей у пациентов после излечения первой примерно в 1,3 раза выше, чем у лиц, у которых ранее не было новообразований.

Так, у 5-10% больных, которые выжили, развивается злокачественный процесс другой локализации и вероятность возникновения новых самостоятельных опухолей повышается по мере увеличения количества уже выявленных.

Развитие вторых новообразований зависит от пола и возраста пациента, в котором у него была излечена первая опухоль и ее локализации. В частности, у излеченных в детском возрасте, риск развития второй опухоли в 10 раз выше, чем у заболевших в зрелом возрасте, и частота метахронного рака при этом достигает 12%.

Указывается на возможную роль папипломавирусной инфекции в развитии синхронных полинеоплазии женских половых органов и органов орофарингеальной зоны, гормонально-метаболических нарушений - в возникновении множественных опухолей в гормонозависимых органах, а также наследственных или приобретенных иммунодефицитных состояний.

Многочисленные наблюдения свидетельствуют, что одной из важнейших причин возникновения первично-множественных опухолей является действие экзогенных химических и физических канцерогенов.

Проблема экзогенно-индуцированного канцерогенеза имеет еще один важный аспект в связи с известным канцерогенным эффектом цитостатиков и лучевого лечения. Рядом авторов отмечено повышение частоты возникновения второй опухоли, как правило, в пределах полей облучения, у пациентов, подвергавшихся лучевой терапии в высоких дозах.

При этом риск развития опухоли возрастает с увеличением площади облучения и зависит от возраста пациентов. Особенно часто метахронные новообразования развиваются у детей, леченных с применением высоких доз облучения (более 25 Гр) в сочетании с алкилирующими агентами в качестве синергетиков лучевого воздействия.

В ряде случаев развитие первично-множественных опухолей можно, вероятно, объяснить мультицентричностью их происхождения из опухолевого поля , когда не все точки роста сливаются в единый опухолевый узел, а являются источником роста нескольких самостоятельных новообразований. Сроки их клинической манифестации будут различными и зависят от индивидуальной агрессивности опухолевого роста, локализации и могут колебаться от нескольких месяцев до десятков лет.

Таким образом, причинами возникновения первичной множественности злокачественных новообразований могут быть самые разнообразные факторы: генетические, экологические, ятрогенные, вирусные, внутрисредовые.

Однако, несмотря на интенсивное развитие исследований в этой области, в настоящее время еще нет четких представлений по ряду вопросов, касающихся полинеоплазии. До настоящего времени остается спорным вопрос, является ли первичная множественность следствием диссеминации клонов микрометастазов первичной опухоли или множественные неоплазии имеют независимое происхождение.

Результаты молекулярно-генетических исследований свидетельствуют о возможности реализации каждого из этих двух альтернативных патогенетических вариантов возникновения полинеоплазии.

Общие принципы лечения первично-множественных опухолей

Определение принципиальных позиций в выборе лечебной тактики - один из актуальных аспектов проблемы полинеоплазии. Еще несколько десятилетий назад выявление второй злокачественной опухоли, как правило, служило противопоказанием к радикальному лечению.

Сейчас, благодаря совершенствованию методов противоопухолевой и сопроводительной терапии, возросшим возможностям реабилитации ситуация изменилась и стала реальной сама постановка вопроса о разработке подходов к лечебной тактике у таких больных.

Основное положение стратегии лечения полинеоплазии сводится к тому. что. если состояние больного позволяет, нужно лечить все опухоли параллельно либо последовательно. При этом общее правило таково: не поступаясь радикализмом, стремиться к органосохранному и функционально-щадящему лечению в виде лазерной, фотодинамической, лучевой деструкции или их сочетания с парциальными резекциями органов.

Отправными точками при выборе лечебной тактики служат: синхронные или метахронные опухоли; локализация, стадия, гистогенез и прогноз каждой из выявленных опухолей; возраст и соматическое состояние больного, реальные возможности противоопухолевой терапии каждой выявленной опухоли и риск возникновения при этом осложнений.

Консилиуму предстоит в первую очередь оценить возможность проведения и задачи лечения (радикальное, паллиативное, симптоматическое) каждой выявленной опухоли, определить порядок одновременного или последовательного воздействия.

При выработке плана лечения необходимо учитывать многообразие клинических ситуаций: поражение одного, или парных, или различных органов: сочетание солидных и системного новообразований; сочетание злокачественных и пограничных или доброкачественных опухолей и т.д. На многовариантность лечебных программ будут влиять также степень распространенности и допустимый объем специального лечения для каждой опухоли.

При сохранном соматическом состоянии пациентов выбор лечебной тактики из множества доступных вариантов для каждой выявленной опухоли является ключевым моментом. При невозможности одновременного лечения необходимо определить последовательность воздействий на разные опухоли, что сделать порой чрезвычайно трудно.

Наиболее сложным представляется разработка стратегии лечения в ситуациях, при которых одна из опухолей подлежит радикальному лечению, а вторая вследствие местного распространения - паллиативному и прогноз в отношении нее неблагоприятный.

Если больной признан операбельным, то очень ответственным моментам является определение порядка одновременного или последовательного выполнения операций. При резектабельности обеих опухолей предпочтение отдается одновременному их удалению, либо сначала производят вмешательство на органе, где опухоль с худшим прогнозом, а затем - с более благоприятным.

Несомненно, при хирургическом лечении необходимо стремиться к разумному уменьшению объема резекции, а при условной резектабельности целесообразно исключить расширенные и комбинированные вмешательства, поскольку они влекут тяжелые осложнения, высокую летальность или глубокую инвалидизацию. В послеоперационном периоде, как правило, требуется адъювантная химиолучевая терапия, которой при первичной множественности, по возможности, следует избегать.

Вместе с тем, стратегия и тактика при синхронно и метахронно выявленных полинеоплазиях имеют свои особенности и различия. Так, при синхронных опухолях основные проблемы при выработке плана лечения часто связаны с необходимостью комбинированного и комплексного лечения всех выявленных опухолей, различающихся по чувствительности к лучевому и лекарственному воздействию.

При метахронных новообразованиях на момент выявления второй и каждой последующей опухоли обязателен учет двух позиций: полнота излечения ранее выявленной опухоли, а также обусловленные предыдущим лечением соматическое состояние и показатели функции жизненно важных органов пациента. Они и определяют диапазон клинических вариантов от наиболее благоприятных до критических.

При полной ремиссии после лечения ранее выявленной опухоли и без функциональных и органических расстройств к метахронной опухоли следует относиться как к любой первичной, выбирая адекватный набор лечебных пособий. Тактику при сочетании остаточной опухоли либо генерализации первой опухоли без функциональных и органических расстройств со второй опухолью можно сравнить с синхронно выявленными первично-множественными опухолями.

Не вызывает сомнений, что в сложных ситуациях при полинеоплазиях требуется особо ответственное и взвешенное отношение к больным. Безусловно, остается в силе постулат: лечение не должно быть тяжелее болезни. Энтузиазм врача и широкие возможности современной противоопухолевой терапии не могут оправдать попытку проведения лечения, связанного с риском смертельных осложнений и тяжелой инвалидизации, особенно при неблагоприятном прогнозе. В то же время выявление не только второй, но и третьей, четвертой и пятой опухолей не исключает попытки радикального лечения.

Угляница К.Н., Луд Н.Г., Угляница Н.К.

операций при доброкачественных опухолях и как первый этап хирургического лечения больных раком легкого с солитарным метастазом в контрлатеральное легкое.

ЛИТЕРАТУРА 1. Трахенберг А.Х., Чиссов В.И. Клиническая онкопульмонология. - М: ГЭОТАР Медицина, 2000 - 600 с.

2. Шнитко С.Н. // Медицинские новости. - 2004. - № 7. - С. 35-40.

3. Lowdermilk G.A., Naunheim K.S. // Surgical clinics of North America. - 2000. - Vol. 80. - № 5. - Р. 1535-1542.

4. Weissberg D., Schachner A. // Ann Ital Chir. - 2000. - Vol. 71. - № 5. - Р. 539-543.

Поступила 20.10.2005

УДК 616.33-006

ПЕРВИЧНО-МНОЖЕСТВЕННЫЙ РАК ЖЕЛУДКА

В.Л. Кожар, Ю.В. Крылов, В.В. Голубцов, А.Ю.Крылов

Витебский областной клинический онкологический диспансер Витебское областное патологоанатомическое бюро Витебский государственный медицинский университет

В настоящее время имеется устойчивая тенденция к увеличению числа пациентов с первично-множественными злокачественными опухолями. Это в полной мере относится и к опухолям желудочно-кишечного тракта и желудка, в частности. В данной статье мы постарались выяснить на большом клиническом материале особенности сочетанного поражения желудка с другими органами и выявить преимущественное поражение отдельных органов, что позволит диагностировать вторые опухоли в более ранней стадии злокачественного процесса.

Ключевые слова: желудок, первично-множественный рак.

PRIMARY MULTIPLE CARCINOMA OF STOMACH V.L. Kozhar, Yu.V. Krylov, V.V. Golubtzov, A.Yu.Krylov

Vitebsk Regional Clinical Oncological Dispensary Vitebsk Regional Pathologoanatomic Bureau Vitebsk State Medical University

In the present time the stable tendency to the increasing number of patients with primary multiple malignant has been noted.

Based on the investigations of the long-term results of surgical treatment of patients with gastric carcinoma the authors tried to detect the peculiarities of combined lesion of stomach with involved organs and to reveal the predominant tumor localization of some separate organs.

This article lets physicians diagnose the secondary malignant tumors in the early stage of disease.

Key words: stomach, primary multiple carcinoma.

В настоящее время в онкологии сложился новый раздел, посвященный первично-множественным новообразованиям. Первично-множественные опухоли - это две или более самостоятельных злокачественных опухолей у одного и того же больного. Первично-множественные опухоли необходимо отличать от мультифокальных (мультицентрических), билатеральных и системных злокачественных новообразований.

Мультифокальные или мультицентриче-ские опухоли - это множественные опухоли в одном органе одинаковой гистологической структуры, билатеральные опухоли - опухоли в парных органах также одинаковой гистологической структуры. Системные злокачественные новообразования - это опухоли, возникшие в разных участках одной системы. Первично-множественными являются опухоли одинаковой или

различной гистологической структуры, возникшие в разных органах, или опухоли в одном органе, но имеющие различную гистологическую структуру. Все первично-множественные злокачественные опухоли делятся на синхронные и метахронные. Синхронные - это две или более опухоли, которые диагностированы одновременно или интервал в их диагностике не превышает шесть месяцев. Метахронными опухолями признаются новообразования, если интервал между их выявлением превышает 6 месяцев.

Первым ученым, описавшим первично-множественные злокачественные опухоли, явился американский врач J. Pearson, который в 1793 году описал больную мета-хронным раком молочных желез и матки. Частота развития первично-множественных злокачественных опухолей (ПМЗО) не определена до сих пор. По данным литературы, частота ПМЗО колеблется от 0,35% до 13% всех больных злокачественными новообразованиями. В настоящее время имеется устойчивая тенденция к увеличению числа пациентов с ПМЗО , это в полной мере относится к опухолям желудочно-кишечного тракта и желудка в ча-

стности . УобЫйо К. и соавторы приводят данные, что частота выявления первично-множественного рака желудка возросла с 4,1% в 60-70-х годах до 10,4% в 70-80-х годах. Тем не менее, до настоящего времени в литературе нет единого мнения по многим вопросам диагностики и лечения первично-множественных опухолей желудка.

Целью нашего исследования явилось выяснение на большом клиническом материале особенностей сочетанного поражения желудка с другими органами и выявление преимущественного поражения отдельных органов. Разработка этого направления в проблеме ПМЗО позволит диагностировать вторые опухоли в более ранней стадии злокачественного процесса.

Нами проведен анализ имеющихся данных по первично-множественному раку желудка (ПМРЖ) в Витебской области с 1986 по 2002 год. За этот период выявлено 538 больных, у которых рак желудка сочетался с другими злокачественными опухолями. Если в 80-х годах это были единичные больные, то к 2002 году число их значительно увеличилось (табл. 1).

Таблица 1

Частота первично-множественных злокачественных опухолей у больных раком желудка

Годы Число больных В % от общего количества больных

1986-1990 73 13,5

1991-1995 150 27,9

1996-2000 208 38,7

2001-2002 107 19,9

(за 2 года)

Всего: 538 100%

Еще более наглядным является график представленный на рисунке 1, отражающий абсолютное число больных ПМРЖ, выявленных за последние 17 лет.

Наши данные об увеличении частоты выявления ПМРЖ согласуются с результатами исследования К. УобЫйо и соавторов, которые выявили рост числа больных ПМРЖ более чем в 2 раза за равные промежутки времени в 60-70 гг. и 70-80 гг. Из 538 больных ПМРЖ мужчин было 284 (52,8%), женщин - 254 (47,2%). Из 103 больных

ПМРЖ, наблюдавшихся в Московском научно-исследовательском институте им. П.А. Герцена, мужчины составляли 52,4%, женщины - 47,6%. Эти результаты исследования полностью совпадают с нашими данными, приведенными выше. Таким образом, представленные данные свидетельствуют, что при ПМРЖ половые различия в частоте выявления опухолей желудка значительно меньше, чем при солитарных злокачественных опухолях, при которых соотношение мужчин и женщин доходит

до 2,7:1. В Республики Беларусь в 2001 году при солитарных карциномах желудка соотношение числа больных мужчин к числу

Средний возраст больных ПМРЖ составил 69 лет. Наши данные по возрасту больных соотносятся со сведениями японских авторов, которые сообщали о более высокой заболеваемости лиц в возрасте старше 60 лет. Существующее мнение о том, что чаще болеют лица в возрасте до 40 лет, в анализируемом материале не подтверждается. Мы наблюдали полинеопла-зию лишь у 8 больных в возрасте до 40 лет. Причем, соотношение женщин к мужчинам было 7:1. Самой молодой больной оказалась 25-летняя женщина, у которой сначала был диагностирован лимфогранулематоз, а через год - рак желудка. Структуру полинеоплазии в молодом возрасте до 40 лет составили в 4 случаях сочетание ра-

женщин было 1,6:1. В таблице 2 приведены данные о возрасте больных, в котором была выявлена полинеоплазия.

ка желудка со злокачественными новообразованиями яичников, шейки матки и эндометрия, в 2 случаях - лимфогранулематозом, в 2 случаях - синхронное поражение желудка с ободочной и прямой кишкой.

Наибольшую группу (43,7%) составили больные, возраст которых был более 70 лет. Самым пожилым пациентом с ПМРЖ оказалась 91-летняя женщина, у которой в 90 лет была диагностирована базальноклеточная карцинома кожи, а через год - рак желудка.

Среди 538 больных с ПМРЖ две опухоли диагностированы у 521 пациента, три - у 12 и четыре - у 4 больных.

Синхронное сочетание рака желудка с опухолями других локализаций выявлено в 130 случаях.

1986 1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002

Рис. 1. Число больных раком желудка при полинеоплазии

Таблица 2

Возраст больных на момент выявления первично-множественных злокачественных опухолей при раке желудка

Возраст Число больных В % от общего количества больных

До 40 лет 8 1,5

40-49 лет 19 3,5

50-59 лет 65 12,1

60-69 лет 211 39,2

70 лет и старше 235 43,7

Всего: 538 100%

Таблица 3

Частота первично-множественных синхронных злокачественных опухолей

у больных раком желудка

Локализация опухоли Число больных

абсолютное %

Ободочная кишка 2 16,1

Кожа 16 12,3

Легкие 15 11,5

Молочная железа 11 8,5

Почка 11 8,5

Предстательная железа 9 6,9

Пищевод 6 4,6

Прямая кишка 6 4,6

Мочевой пузырь 5 3,8

Шейка матки 5 3,8

Хронический лимфолейкоз 4 3,1

Ротоглотка 3 2,4

Полость рта 3 2,4

Яичник 3 2,4

Гортань 2 1,5

Щитовидная железа 2 1,5

Прочие локализации 6 4,6

Всего: 130 100%

Наиболее часто рак желудка синхронно сочетался со злокачественными опухолями ободочной кишки, кожи, легких, молочной железы, почек, предстательной железы, пищевода, мочевого пузыря и шейки матки. На указанные 10 наиболее частых локализаций приходится более 80% синхронных ПМРЖ. Лишь по одному разу рак желудка синхронно сочетался со злокачественными опухолями поджелудочной железы, фатерова соска, эндометрия, околоушной слюнной железы, придаточной пазухи, глаза.

При сравнении наших данных по синхронному ПМРЖ с данными литературы видно, что имеется совпадение позиций по частому сочетанию рака желудка со злокачественными опухолями толстой кишки, легких, молочной железы, пищевода. На достаточно большом материале мы не получили клинического подтверждения приоритетного синхронного поражения желудка и эндометрия, желудка и щитовидной железы. И наоборот, выявлено значительное количество больных, у которых рак желудка синхронно сочетался с опухолевым поражением кожи и почек.

При синхронных ПМРЖ рак желудка в I стадии злокачественного роста установлен у 14,6% пациентов, во II - 30,2%, в III - 30,2%, в IV - 25,0%. По гистологической структуре среди злокачественных опухолей желудка диагностированы высоко-дифференцированная аденокарцинома - 8,8%, аденокарцинома средней степени дифференцировки - 44,2%, низкодиффе-ренцированный рак - 33,8%, недифференцированный рак - 11,8%, плоскоклеточный рак - 1,4%.

У 408 больных имел место первично-множественный метахронный рак желудка.

В 142 (34,8%) случаях первой выявлялась опухоль в желудке, а через 6 месяцев и более - новообразования в других органах и тканях. Значительно чаще - у 266 (62,5%) больных - рак желудка диагностирован у пациентов, лечившихся ранее по поводу других онкологических заболеваний. Эти результаты соответствуют литературным данным о преобладании больных с ПМЗН, у которых рак желудка является второй опухолью .

Из представленных в таблице 4 данных можно сделать вывод о том, что наиболее

частыми объектами для развития второй опухоли среди больных раком желудка, получивших радикальное лечение, представляют собой желудочно-кишечный тракт (пищевод, ободочная и прямая кишки) - 21,1%, легкие - 16,2%, кожа - 11,8%, мочевыделительная система (почки, мочевой пузырь) - 6,6%, предстательная железа - 7,2%, молочная железа - 5,2%. На эти локализации приходится 70% всех последующих злокачественных новообразования при метахронных ПМРЖ. Эти данные необходимо учитывать при диспансеризации больных раком желудка. Именно грамотная работа с пациентами III клинической группы по раку желудка с учетом достаточной избирательности полинеоплазии поможет поставить диагноз второй злокачественной опухоли в более ранней стадии.

В литературе не нашел достаточного освещения вопрос о сроках появления второй опухоли у больных раком желудка. Нами проведен анализ данных, приведенных в таблице 5, по наиболее часто встречающимся локализациям злокачественных новообразований.

Оказалось, что в первые 5 лет после радикального лечения рака желудка наиболее часто возникает рак ободочной кишки, предстательной железы, легких, кожи, пищевода, молочной железы, поджелудочной железы, шейки матки и губы. Причем все случаи первично-множественного метохронного рака желудка и шейки матки, рака желудка и губы пришлись именно на этот срок наблюдения за больными. Преимущественно в ранние сроки (до 5 лет) мы наблюдали развитие рака ободочной кишки (50% больных этой локализации), предстательной железы (63,6%).

Локализация второй опухоли

Число опухолей

абсолютное %

Легкие Кожа

Ободочная кишка Предстательная железа Пищевод Прямая кишка Молочная железа Мочевой пузырь Почка

Поджелудочная железа Гортань

Слизистая полости рта

Шейка матки

Эндометрий

Щитовидная железа Язык

Лимфолейкоз Ротоглотка Желудок Слюнная железа Головной мозг Прочие локализации

Таблица 4

Структура полинеоплазии у больных первичным раком желудка при метахронном поражении

В интервале от 5 до 10 лет выявлено наибольшее число больных раком легких, гортани, ободочной кишки.

В позднем сроке, более 10 лет после выявления и лечения рака желудка, среди ПМРЖ преобладал рак легких (48% больных этой локализации), кожи (66,7%), прямой кишки (50%), ободочной кишки (25%).

Таким образом, наблюдая за больными раком желудка в III клинической группе, следует помнить, что в раннем периоде - до 5 лет наблюдения вероятность развития

рака ободочной кишки, предстательной железы и легких наиболее высока. В период от 5 до 10 лет особое внимание необходимо обратить на легкие и ободочную кишку, а в период более 10 лет - на легкие, кожу, ободочную и прямую кишки.

Значительно чаще при ПМРЖ рак желудка является второй и последующей болезнью у больных, получивших лечение по поводу злокачественных опухолей различных локализаций. Мы наблюдали 266 больных с такой патологией.

Таблица 5

Частота поражения злокачественными опухолями других органов у больных раком желудка в зависимости от сроков наблюдения

Локализация второй опухоли

Число опухолей в зависимости от срока наблюдения

61 (39,9%) 37 (24,2%) 55 (35,9%)

Легкие Кожа

Ободочная кишка Предстательная железа Пищевод Прямая кишка Молочная железа Почка

Мочевой пузырь Поджелудочная железа Гортань

Слизистая полости рта Шейка матки Эндометрий Губа

Прочие локализации

Из представленных в таблице 6 данных видно, что наиболее часто мы наблюдали рак желудка у больных раком кожи - 30,8%, молочной железы - 12,8%, губы - 8,0%, шейки матки - 5,6%, эндометрия и мочевого пузыря - 4,8%. На эти 6 локализаций приходится 66,8% опухолей. Следует отметить, что при сравнении сочетаний опухолей при метахронных ПМРЖ, когда рак желудка представлен первой опухолью или последующей, наблюдаются существенные различия. Рак желудка чаще развивается после злокачественных опухолей плоскоклеточного генеза (кожа, губа, шейка матки).

Практический интерес представляют сроки появления рака желудка после других злокачественных опухолей.

В 39,6% случаев злокачественных опухолей рак желудка диагностирован в срок до 5 лет наблюдения, в 28,9% - от 5 до 10 лет и 31,5% - свыше 10 лет.

Анализ отдельных локализаций злокачественных опухолей показал, что в первые 5 лет рак желудка наиболее часто развивался у больных раком кожи, молочной железы, легких и гортани. На эти четыре локализации приходится 60% опухолей желудка данной подгруппы.

Таблица 6

Структура полинеоплазии при ПМРЖ в случаях развития рака желудка в качестве второй опухоли

Локализация первой и последующей опухолей, предшествовавших раку желудка Число опухолей

абсолютное %

Кожа 84 30,8

Молочная железа 35 12,8

Шейка матки 15 5,6

Эндометрий 13 4,8

Мочевой пузырь 13 4,8

Ободочная кишка 10 3,7

Легкие 10 3,7

Гортань 10 3,7

Яичник 8 2,9

Саркомы различных локализаций 7 2,6

Предстательная железа 6 2,2

Прямая кишка 6 2,2

Почка 5 1,8

Щитовидная железа 5 1,8

Слизистая полости рта 5 1,8

Лимфогранулематоз 5 1,8

Ротоглотка, носоглотка 4 1,5

Меланома 4 1,5

Прочие локализации 6 2,2

Всего: 273 100%

Таблица 7

Сроки выявления рака желудка у больных, получивших лечение по поводу злокачественных опухолей других локализаций

Локализация первой опухоли Число опухолей, предшествующих раку желудка

До 5 лет 5-10 лет Более 10 лет

Кожа 42 27 15

Молочная железа 9 10 16

Шейка матки 3 3 9

Эндометрий 3 4 6

Мочевой пузырь 6 4 3

Ободочная кишка 1 6 3

Легкие 8 2 -

Гортань 6 - 4

Яичник 5 - 3

Саркомы 3 4 -

Предстательная железа 2 2 2

Прямая кишка 2 3 1

Щитовидная железа 3 1 1

Лимфогранулематоз 1 2 2

Слизистая полости рта 2 1 2

Почка 1 2 2

Прочие локализации 8 3 3

Всего: 108 (39,6%) 79 (28,9З%) 86 (31,5%)

Через 5-10 лет рак желудка чаще появляется у больных раком кожи, молочной железы и ободочной кишки.

Развитие рака желудка в поздние сроки (более 10 лет после лечении) наиболее часто выявлено у больных раком молочной железы, кожи, губы, шейки матки и эндометрия. На эти злокачественные новообразования приходится 69,8% всех раков желудка этой подгруппы.

Таким образом, наблюдая за онкологическими больными в III клинической группе, следует иметь в виду, что в раннем периоде - до 5 лет контроля наибольшая вероятность развития рака желудка у боль-

ных с опухолями кожи, молочной железы, легких и гортани. В период от 5 до 10 лет особое внимание необходимо обратить на больных раком кожи и молочной железы, а в позднем периоде (более 10 лет) - на больных раком молочной железы, кожи, губы и шейки матки.

Мы провели гистологическую оценку рака желудка при метахронном ПМРЖ. Приведенные в таблице 8 данные свидетельствуют, что по гистологической структуре рак желудка, развивающийся на фоне ранее перенесенного онкологического заболевания, является более агрессивным вследствие снижения степени дифференцировки.

Таблица 8

Морфологическая оценка рака желудка при метахронном ПМРЖ

Степень дифференцировки Рак желудка как первая опухоль при ПМРЖ Рак желудка как вторая опухоль при ПМРЖ

Высокодифференцированная аденокарцинома 12,5% 6,7%

Умереннодифференцированная 50,8% 41,6%

Низкодифференцированная 25,8% 38,0%

Недифференцированная 7,8% 12,4%

Неэпителиальная злокачественная опухоль - 1,3%

Нами проведен анализ, в какой стадии опухолевого процесса диагностирован рак желудка при метахронном ПМРЖ. Общеизвестно, что диагностика рака желудка является пока еще нерешенной проблемой как в Республике Беларусь, так и в России. Статистические данные свидетельствуют, что одна треть больных раком выявляется в I-II стадии, вторая - в III стадии и третья - в IV стадии. По данным нашего клинического материала, рак желудка, как вторая опухоль у больных, ранее лечившихся по поводу других злокачественных новообразований, диагностирован в I-II стадии в 30,1% случаев, Ш - в 32,2% и IV - в 37,7%. Высокая доля больных III клинической группы, у которых рак желудка выявляется в IV стадии, свидетельствует о снижении онкологической настороженности у медицинских работников и необходимости более широко освещать проблемы первично-множественного рака.

ЛИТЕРАТУРА 1. Абдурасулов Д.М. Множественные опухолевые поражения. Основные принципы лечения, про-

гнозирования и реабилитации больных с первично-множественными злокачественным опухолями. - Ташкент: Медицина, 1982.

2. Зисман И.Ф., Кириченко Г.Д. Клинические аспекты первичной множественности злокачественных новообразований. - Кишинев, 1978.

3. Сельчук В.Ю. Первично-множественные злокачественные опухоли (клиника, лечение и закономерности развития): Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - М., 1994.

4. Федоров В.Д., Савчук Б.Д., Косарев В.А., Тугаринов А.И. Первично-множественные злокачественные опухоли пищеварительного тракта // Сов. мед. - 1979. - № 8. - С. 57-61.

5. Чиссов В.Н., Трахтенберг А.Х. Первично-множественные злокачественные опухоли. - М.: Медицина, 2000.

6. Kaibara N., Maeta M., Jkegushi M. Patients with multiple primary gastric cancers tend to develop second primaries in organs other than stomach // Surg. Today. - 1993. - Vol. 23. - № 2. - P. 186-189.

Н. Н. Петров (1947) считал, что для признания первичной множественности злокачественных опухолей нет основания требовать, чтобы они исходили из различных органов, имели различное строение, или давали каждая свои метастазы, и единственным обязательным требованием следует признать, чтобы эти опухоли не были ни метастазами, занесенными по току лимфы или крови или по серозным полостям, ни отпечатками, развившимися от соприкосновения с другими опухолями, например, на соприкасающихся местах двух губ, или щеки и языка, или шейки матки и свода влагалища и т. п.

В некоторых случаях вопрос о действительной первичности тех или иных опухолей остается спорным, и тогда надежнее всего она устанавливается при наличии существенных различий в гистологическом строении отдельных опухолей.

Таким образом, современные критерии , необходимые для установления факта первичной множественности злокачественных опухолей, существенно упрощены по сравнению с требованиями, выдвинутыми в конце прошлого и начале настоящего столетия. Все же, как при анализе отдельных казуистических случаев, так и в особенности при больших статистических обобщениях необходимо проявлять должную строгость при рассмотрении каждого конкретного случая.
В этом отношении заслуживают внимания , например, две работы, обобщающие большие материалы о первично множественных злокачественных опухолях.

Malmio (1959) провел анализ собственного материала, накопленного в период с 1936 по 1956 г., позволивший выявить 666 случаев первично множественных злокачественных опухолей среди 28756 больных злокачественными новообразованиями. При отборе случаев первично множественных злокачественных опухолей автор соблюдал следующие правила. Включались в статистику только те случаи, которые подтверждались детальными данными о всех опухолях. Особенно это требовалось по отношению к больным, у которых первая опухоль была диагностирована в другом лечебном учреждении.

Диагноз первичной множественности в каждом случае устанавливался после тщательного изучения локализации опухолей, клинического течения заболевания, в частности с обращением внимания на наличие интервала, свободного от рецидива или метастазов, и результатов макро- и микроскопического изучения опухолей. Из указанных в литературе критериев автор использовал особенности гистологической картины опухолей, которая при первично множественных раках обычно должна соответствовать гистологической структуре солитарных раков, развивающихся в тех же тканях; обращалось внимание на необходимость исключения метастатической связи друг с другом отдельных узлов опухоли.

Moertel с соавторами (1961) представили подробный статистический анализ всех случаев первично множественных злокачественных опухолей, прошедших через клинику Мейо с 1944 по 1953 г. Для диагностики первично множественных злокачественных опухолей авторы использовали, в основном, критерии Warren и Gates (1932), но при включении в статистику каждого конкретного наблюдения строго придерживались следующих требований.

Патологоанатомическое исследование каждого опухолевого поражения было произведено в клинике. Наличие в анамнезе считалось обоснованным только в случаях представления специалисту клиники ранее удаленного препарата и его тщательного изучения. При этом придавалось значение только гистологической картине, а цитологический диагноз (по мазкам) не считался доказательным. Диагноз множественных мультицентрических опухолей при одновременном выявлении устанавливался лишь в случаях ясного разграничения их друг от друга нормальной тканью, а при последовательном появлении новая опухоль была отчетливо отделена нормальной тканью от места иссечения начальной опухоли.

В каждом случае тщательно оценивались клинические и оперативные данные, а также результаты аутопсии. Из статистики исключались все случаи, где оба поражения не располагались раздельно, и наблюдения, в которых злокачественность одного или обоих поражений была сомнительной (неясно выраженный рак in situ в аденоматозном полипе, смешанные опухоли слюнных желез). В статистике не учитывались также случаи, когда при повторном анализе нельзя было исключить возможность метастатической связи изучаемых опухолей, а также все множественные кожные раки (для устранения источника необоснованного завышения общей частоты множественного рака, поскольку большая частота множественного поражения кожи общепризнана и достаточно изучена).

Таким образом, хотя критерии для суждения о первичной множественности злокачественных опухолей в настоящее время упрощены, но установление их в практической работе представляет далеко не легкую задачу. Фактически требуется только одно условие - исключить, метастатическую связь опухолей; разрешение этой единственной и, казалось бы, простой задачи встречает большие, иногда непреодолимые трудности. Каждый из предлагаемых для этого признаков, взятый в отдельности, часто не может с полной убедительностью решить эту задачу; в совокупности они нередко приводят к правильным выводам.

Все же следует подчеркнуть, что этот вопрос должен разрабатываться и дальше для установления наиболее достоверных и простых критериев в дифференциальной диагностике первично множественных и метастатических злокачественных опухолей. На современном уровне наших знаний мы считаем необходимым подчеркнуть, что в первую очередь в подобных случаях следует отказаться от исторически установившейся, а ныне неосновательной традиции рассматривать два узла опухоли или более только как метастатически связанные друг с другом; в практической работе необходимо, прежде всего, думать о возможности первичной множественности в подобных случаях.

Первично множественные опухоли – неоплазии, возникающие одновременно или через определенный промежуток времени и не являющиеся метастазами друг друга. Могут быть доброкачественными или злокачественными, мультицентрически располагаться в одном органе, возникать в парных органах, локализоваться в пределах одной системы или нескольких систем. Возникают в результате соматических мутаций или наследственных генетических аномалий. Диагностируются на основании клинических симптомов, лабораторных и инструментальных исследований. Тактика лечения определяется типом, распространенностью, локализацией и степенью злокачественности новообразований.

Общие сведения

Первично множественные опухоли – две или более неоплазии различного генеза, одновременно либо последовательно развившиеся в одном или нескольких органах. В большинстве случаев диагностируются два новообразования. Три узла обнаруживаются у 5-8% пациентов. Случаи четырех и более неоплазий являются крайне редкими и рассматриваются как казуистические. В последние десятилетия отмечается резкое увеличение количества первично множественных опухолей, однако истинная частота их развития пока является предметом исследований.

Согласно статистическим данным, первично множественные опухоли выявляются у 13% пациентов с онкологическими заболеваниями, однако некоторые специалисты указывают, что эта цифра может быть заниженной из-за возможных диагностических ошибок (при определении независимого процесса, как метастаза первичного новообразования) и гибели некоторых больных до появления симптомов второй неоплазии. Лечение первично множественных опухолей осуществляют онкологи , гастроэнтерологи, эндокринологи, маммологи, гинекологи и специалисты в других сферах медицины (в зависимости от локализации новообразований).

Первое упоминание о множественных неоплазиях встречается в трудах Авиценны, который более тысячи лет назад описал двухсторонний рак молочных желез . В XIX веке описания первично множественных опухолей стали все чаще встречаться в специализированной литературе. Наиболее существенный вклад в определение понятия и изучение данной патологии внес немецкий хирург Бильрот. В частности, он первым дал определение подобным патологическим состояниям, отнеся к первично множественным опухолям новообразования различной структуры, локализующиеся в разных органах и дающие собственные метастазы.

В первой половине XX века формулировка Бильтота была пересмотрена. В настоящее время первично множественными опухолями считаются неоплазии, которые могут располагаться в одном или в разных органах. Основным условием отнесения заболеваний к этой категории является одновременное или последовательное появление в организме нескольких независимых друг от друга очагов трансформации клеток. Второе и последующие новообразования не должны возникать в результате контактного распространения, лимфогенного или гематогенного метастазирования.

Причины

Непосредственной причиной развития солитарных и первично множественных опухолей являются генетические мутации, обусловленные несколькими факторами. С учетом особенностей этиопатогенеза различают три основных типа неоплазий: возникшие в результате спонтанных соматических мутаций, образовавшиеся вследствие индуцированных соматических мутаций, являющиеся результатом передающихся по наследству генетических мутаций. Следует учитывать, что подобное разделение является достаточно условным. На практике, скорее, можно выделить преобладающую причину развития, которая сочетается с другими, менее значимыми факторами.

При первично множественных опухолях перечисленные мутации могут сочетаться. Возможны любые комбинации, например, первое новообразование развивается спонтанно, второе – в результате индукции; первое является наследственным, второе – индуцированным; оба рака имеют одну и ту же природу (наследственность, воздействие экзогенных факторов) и т. д. При этом у больных первично множественными опухолями отмечается преобладание индуцированных и наследственных мутаций.

В числе наиболее значимых факторов, индуцирующих развитие первично множественных опухолей, рассматривают курение, проживание в неблагоприятных экологических зонах, профессиональные вредности (контакт с химическими мутагенами на некоторых производствах, превышение установленных нагрузок у радиологов), многократные рентгенологические обследования, лучевую терапию и химиотерапию предшествующих онкологических заболеваний. Вероятность возникновения первично множественных опухолей также повышается при нарушениях питания, иммунодефицитных состояниях, гормональных расстройствах и некоторых эндемических заболеваниях.

В список наследственных синдромов, сопровождающихся облигатным развитием или повышенной вероятностью возникновения онкологических поражений, включают более 100 заболеваний. Первично множественные опухоли развиваются или могут развиться при трети таких заболеваний. Наиболее известными синдромами являются МЭН-1, МЭН-2 и МЭН-3, при которых выявляются множественные эндокринные неоплазии . Кроме того, первично множественные опухоли могут диагностироваться при синдроме Линча , синдроме Гарднера , болезни Гиппеля-Линдау , синдроме Пейтца-Егерса и других.

Классификация

Существует несколько классификаций, созданных на разных этапах изучения данной патологии. Современные специалисты обычно используют классификацию Бебякина, разработанную в 1974 году. Согласно этой классификации выделяют следующие типы первично множественных опухолей:

• С учетом сочетаний : все неоплазии имеют доброкачественный характер; выявляются доброкачественные и злокачественные новообразования; все опухоли протекают злокачественно.
• С учетом последовательности обнаружения : синхронные первично множественные опухоли (обнаруженные одновременно или практически одновременно), метахронные (диагностированные с интервалом 6 и более месяцев), метахронно-синхронные и синхронно-метахронные.
• С учетом функциональных взаимосвязей : гормональнозависимые, функциональнозависимые, несистематизированные.
• С учетом происхождения из определенной ткани : первично множественные опухоли одинакового происхождения и разного происхождения.
• С учетом гистологических особенностей : одинаковой гистологической структуры, разной гистологической структуры.
• С учетом локализации : расположенные в одном органе или парных органах; поражающие несколько органов одной системы; локализующихся в органах различных систем.

Диагностика

Основой успешной диагностики первично множественных неоплазий является комплексный подход, разработанный с учетом особенностей возникновения и течения этой группы заболеваний. Одной из наиболее распространенных проблем при обнаружении первично множественных опухолей является отсутствие четкой клинической картины, характерной для каждого новообразования. Проявления неоплазий могут накладываться друг на друга, симптомы одного из поражений могут быть слабо выраженными, маскироваться под неопухолевое заболевание или имитировать признаки отдаленных метастазов.

Хотя бы частично решить эту проблему позволяют продуманные планы первичного и последующих обследований, составленные с учетом возможности развития первично множественных опухолей. Так, при локализации солитарного новообразования в зоне молочной железы специалисты уделяют пристальное внимание состоянию второй молочной железы и внутренних женских половых органов, при расположении неоплазии в области желудка – состоянию толстого кишечника, кожи, яичников, матки и молочных желез и т. д. План обследования в каждом конкретном случае составляется индивидуально. Решающую роль при постановке диагноза обычно играют радиологические методики (рентгенография , КТ), УЗИ, МРТ и гистологические исследования.

Вероятность развития первично множественных опухолей у онкологических больных в 6 раз выше, чем в среднем по популяции. С учетом этого обстоятельства, все пациенты с такими заболеваниями после лечения должны находиться под диспансерным наблюдением и проходить регулярные обследования. Такая мера позволяет выявлять рецидивы первичной неоплазии и диагностировать метахронные первично множественные опухоли. Риск развития второго онкологического поражения увеличивается в возрасте 55-70 лет, что должно учитываться при планировании обследования пациентов.

Лечение первично множественных опухолей

Лечение синхронных неоплазий осуществляется одновременно. В зависимости от локализации новообразований и состояния больного хирургическое вмешательство может проводиться единовременно либо быть поэтапным. При планировании очередности операций при первично множественных опухолях учитывают степень распространенности каждого онкологического процесса. В ряде случаев по поводу одного новообразования может быть проведено радикальное лечение, по поводу другого – симптоматическое или паллиативное.

При выборе консервативных методик ориентируются на чувствительность каждой опухоли к радиотерапии и различным химиопрепаратам. Тактика лечения метахронных первично множественных опухолей соответствует тактике лечения солитарных новообразований аналогичных стадий и локализаций. Прогноз определяется видом, расположением, стадией и степенью злокачественности первично множественных опухолей. Отдаленные результаты лечения метахронных неоплазий примерно совпадают с результатами терапии одиночных образований. При синхронных процессах прогноз ухудшается.