Профессор А.Н. Цой
ММА имени И.М. Сеченова

Бронхиальную астму (БА) независимо от тяжести течения рассматривают как хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей эозинофильной природы. Поэтому одним из основных изменений в лечении астмы, внесенных в национальные и международные руководства, стало представление ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) в качестве средств первой линии и рекомендация их длительного применения . ИГКС признаны наиболее эффективными противовоспалительными препаратами, с их помощью можно контролировать течение астмы. Тем не менее для начальной противовоспалительной терапии в арсенале врача имеются и другие группы лекарственных средств, обладающие противовоспалительным эффектом: недокромил натрия, кромогликат натрия, препараты теофиллина, длительнодействующие b2-антагонисты (формотерол, сальметерол), антагонисты лейкотриенов. Это дает врачу возможность выбора противоастматических средств для индивидуализированной фармакотерапии, который зависит от характера течения заболевания, возраста, анамнеза, длительности заболевания у конкретного больного, выраженности клинической симптоматики, показателей легочных функциональных тестов, эффективности предыдущей терапии и знаний о физико-химических, фармакокинетических и других свойствах самих препаратов.

После опубликования GINA стали появляться сведения, носящие разноречивый характер и потребовавшие пересмотра некоторых положений документа. В результате группой экспертов Национального института Сердце, Легкие и Кровь (США) подготовлен и опубликован отчет “Рекомендации по диагностике и лечению астмы” (EPR-2) . В частности, в отчете термин “противовоспалительные средства” заменен на “средства длительного контроля, использующиеся для достижения и поддержания контроля над персистирующей астмой”. Одной из причин этого, по-видимому, является отсутствие точного указания в рамках FDA, что в действительности означает “золотой стандарт” противовоспалительной терапии при астме . Что касается бронхолитиков, короткодействующих b2-агонистов, то их относят к “средствам быстрой помощи для купирования острых симптомов и обострений”.

Таким образом, лекарственные средства для лечения астмы разделены на 2 группы: препараты для длительного контроля и средства для купирования остро возникающих симптомов сужения бронхов. Первоочередной целью лечения БА должно быть предотвращение обострений заболевания и поддержание качества жизни больных, достигаемое адекватным контролем за симптомами заболевания при помощи длительной терапии ИГКС.

ИГКС рекомендуют применять, начиная со 2-й ступени (тяжесть течения астмы от легкого персистирующего и выше), причем, в отличие от рекомендации GINA, первоначальная доза ИГКС должна быть высокой и превышать 800 мкг/сут, при достижении стабилизации состояния дозу следует постепенно снижать до минимальной эффективной, низкой дозы (табл.

У больных с умеренно тяжелым течением или обострением БА суточная доза ИГКС при необходимости может быть увеличена и превышать 2 мг/сут или же лечение может быть дополнено длительно действующими b2-агонистами - сальметеролом, формотеролом или пролонгированными препаратами теофиллина. В качестве примера можно привести результаты многоцентрового исследования с будесонидом (FACET), которые показали, что в случаях развития обострения на фоне приема низких доз ИГКС у больных с умеренной персистирующей астмой преимущество в эффекте, включая и уменьшение частоты обострений, наблюдалось от увеличения дозы будесонида, в то время как при сохранении симптомов астмы и субоптимальных значений показателей функции легких было более эффективно увеличение дозы будесонида (до 800 мкг/сут) в комбинации с формотеролом .

При сравнительной оценке результатов раннего назначения ИГКС у больных, начавших лечение не позже 2 лет от начала заболевания или имевших короткий анамнез заболевания, через 1 год лечения будесонидом обнаружено преимущество в улучшении функции внешнего дыхания (ФВД) и в контроле за симптомами астмы, по сравнению с группой, начавшей лечение по истечении 5 лет от начала заболевания или больных с длительным анамнезом БА . Что касается антагонистов лейкотриенов, то их рекомендуют назначать больным с легкой персистирующей астмой в качестве альтернативы ИГКС .

Длительное лечение ИГКС улучшает или нормализует функцию легких, уменьшает дневные колебания пиковой скорости выдоха и потребность в системных глюкокортикостероидах (ГКС), вплоть до полной их отмены . Более того, при длительном применении препаратов предотвращается антиген-индуцированный бронхоспазм и развитие необратимой обструкции дыхательных путей, а также снижается частота обострений, госпитализаций и смертность больных .

В клинической практике эффективность и безопасность ИГКС определяется величиной терапевтического индекса , представляющего собой отношение выраженности клинических (желательных) эффектов и системных (нежелательных) эффектов (НЭ) или их селективностью по отношению к дыхательным путям . Желательные эффекты ИГКС достигаются местным воздействием препаратов на глюкокортикоидные рецепторы (ГКР) в дыхательных путях, а нежелательные, побочные эффекты, являются результатом системного действия препаратов на все ГКР организма. Следовательно, при высоком терапевтическом индексе ожидается лучшее соотношение выгода/риск.

Противовоспалительное действие ИГКС

Противовоспалительный эффект связан с ингибирующим действием ИГКС на клетки воспаления и их медиаторы, включая продукцию цитокинов (интерлейкинов), провоспалительных медиаторов и их взаимодействия с клетками-мишенями.

ИГКС оказывают влияние на все фазы воспаления, независимо от его природы, при этом ключевой клеточной мишенью могут являться эпителиальные клетки дыхательных путей. ИГКС прямо или косвенно регулируют транскрипцию генов клеток-мишеней. Они увеличивают синтез противовоспалительных белков (липокортина-1) или снижают синтез провоспалительных цитокинов - интерлейкинов (ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-8), фактора некроза опухолей (TNF-a), гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ/КСФ) и др. .

ИГКС существенно изменяют клеточный иммунитет, уменьшая число Т-клеток, способны подавить реакции гиперчувствительности замедленного типа без изменения выработки антител В-клетками. ИГКС увеличивают апоптоз и снижают количество эозинофилов путем ингибирования ИЛ-5. При длительной терапии больных БА ИГКС значительно снижается количество тучных клеток на слизистых дыхательных путей. ИГКС снижают транскрипцию генов воспалительных белков, включая индуцируемые циклооксигеназу-2 и простагландин А2, а также эндотелин , приводят к стабилизации клеточных мембран, мембран лизосом и уменьшению проницаемости сосудов.

ГКС подавляют экспрессию индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS) . ИГКС уменьшают бронхиальную гиперактивность. ИГКС улучшают функцию b2-адренорецепторов (b2-АР) как путем синтеза новых b2-АР, так и повышая их чувствительность. Поэтому ИГКС потенцируют эффекты b2-агонистов: бронходилатация, ингибиция медиаторов тучных клеток и медиаторов холинергической нервной системы, стимуляция эпителиальных клеток с увеличением мукоцилиарного клиренса.

К ИГКС относятся флунизолид , триамсинолона ацетонид (ТАА), беклометазона дипропионат (БДП) и препараты современной генерации: будесонид и флютиказона пропионат (ФП). Они выпускаются в виде дозированных аэрозольных ингаляторов; сухой пудры с соответствующими ингаляторами для их использования: турбухалер, циклохалер и др., а также растворов или суспензий для применения с помощью небулайзеров.

ИГКС отличаются от системных ГКС в основном фармакокинетическими свойствами: липофильностью, быстротой инактивации, коротким периодом полувыведения (Т1/2) из плазмы крови. Ингаляционное применение создает высокие концентрации препаратов в дыхательных путях, что обеспечивает максимально выраженный местный (желательный) противовоспалительный эффект и минимальные проявления системных (нежелательных) эффектов.

Противовоспалительная (местная) активность ИГКС определяется следующими свойствами: липофильностью, способностью препарата задерживаться в тканях; неспецифическим (не рецепторным) тканевым сродством и сродством к ГКР, уровнем первичной инактивации в печени и длительностью связи с клетками-мишенями .

Фармакокинетика

Количество ИГКС, доставляемого в дыхательные пути в виде аэрозолей или сухой пудры, будет зависеть не только от номинальной дозы ГКС, но и характеристик ингалятора: типа ингалятора, предназначенного для доставки водных растворов, сухой пудры (см.табл.

1), наличия в качестве пропелента хлорфторуглерода (фреона) или его отсутствия (безфреоновые ингаляторы), объема используемого спейсера, а также техники выполнения ингаляции больным. 30% взрослых и 70-90% детей испытывают трудности при пользовании дозированными аэрозольными ингаляторами, связанные с проблемой синхронизации нажатия на баллончик с дыхательным маневром. Плохая техника влияет на доставку дозы в дыхательные пути и оказывает влияние на величину терапевтического индекса, уменьшая легочную биодоступность и, соответственно, селективность препарата. Более того, плохая техника приводит к неудовлетворительному ответу на лечение. Больные, испытывающие трудности с использованием ингаляторов, ощущают, что препарат не дает улучшения, и перестают его применять. Поэтому при терапии ИГКС необходимо осуществлять постоянный контроль за техникой ингаляии и проводить обучение больных.

ИГКС быстро всасываются с клеточных мембран желудочно-кишечного тракта и дыхательных путей. Только 10-20% ингалированной дозы откладывается в ротоглоточной области, проглатывается и после абсорбции попадает в печеночный кровоток, где большая часть (~80%) инактивируется, т.е. ИГКС подвергаются первичному эффекту прохождения через печень . В системный кровоток они поступают в виде неактивных метаболитов (за исключением беклометазона 17-монопропионата (17-БМП) - активного метаболита БДП) и незначительное количество (от 23% ТАА до менее 1% ФП) - в виде неизмененного препарата). Таким образом, системная оральная биодоступность (В орал) ИГКС очень низкая, вплоть до 0 у ФП.

С другой стороны, примерно 20% от номинально принятой дозы, поступающей в дыхательные пути, быстро абсорбируется и поступает в легочный, т.е. в системный кровоток и представляет собой ингаляционную, легочную биодоступность (А легочная), которая может оказывать внелегочные, системные НЭ, ообенно при назначении высоких доз ИГКС. При этом большое значение имеет тип используемого ингалятора, так как при вдыхании сухой пудры будесонида через турбухалер легочное отложение препарата увеличивалось в 2 раза и более по сравнению с ингаляцией дозированных аэрозолей, что учтено при установлении сравнительных доз различных ИГКС.(табл. 1).

Более того, при сравнительном исследовании биодоступности дозированных аэрозолей БДП, содержащих фреон (Ф-БДП) или без него (БФ-БДП), выявлено значительное преимущество местной легочной абсорбции над системной оральной при использовании препарата без фреона: соотношение “легочная/оральная фракции” биодоступности составляло 0,92 (БФ-БДП) против 0,27 (Ф-БДП).

Эти результаты свидетельствуют о том, что для эквивалентного ответа должны потребоваться более низкие дозы БФ-БДП, чем Ф-БДП .

Процент доставки препарата в периферические дыхательные пути увеличивается при вдыхании дозированных аэрозолей через спейсер с большим объемом (0,75 л). На абсорбцию ИГКС из легких оказывают влияние размеры ингалируемых частиц, частицы размером менее 0,3 мкм откладываются в альвеолах и всасываются в легочный кровоток. Высокий процент отложения препарата во внутрилегочных дыхательных путях приведет к лучшему терапевтическому индексу для более селективных ИГКС, которые имеют низкую системную оральную биодоступность (например, флютиказона и будесонида, имеющих системную биодоступность преимущественно за счет легочной абсорбции в отличие от БДП, имеющего системную биодоступность за счет кишечной абсорбции).

Для ИГКС с нулевой оральной биодоступностью (флютиказон) характер устройства и техника ингаляции больного определяют только эффективность лечения и не влияют на терапевтический индекс.

С другой стороны, расчет абсорбированной легочной фракции (Л) к общей системной биодоступности (С) может служить способом сравнения эффективности ингаляционного устройства для одного и того же ИГКС . Идеальным считается соотношение Л/С=1,0, означающее, что весь препарат был абсорбирован из легких.

Объем распределения (Vd) ИГКС указывает на степень внелегочного тканевого распределения препарата, поэтому большой Vd свидетельствует о том, что более значительная часть препарата распределена в периферических тканях, однако он не может служить показателем высокой системной фармакологической активности ИГКС, так как последняя зависит от количества свободной фракции препарата, способной вступать в связь с ГКР. Наибольший Vd выявлен у ФП (12,1 л/кг) (табл. 2), что может указывать на высокую липофильность ФП.

Липофильность является ключевым компонентом для проявления селективности и времени задержки препарата в тканях, так как она способствует накапливанию ИГКС в дыхательных путях, замедляет их высвобождение из тканей, увеличивает сродство и удлиняет связи с ГКР. Высоколипофильные ИГКС (ФП, будесонид и БДП) быстрее и лучше захватываются из респираторных просветов и длительнее задерживаются в тканях дыхательных путей по сравнению с неингаляционными ГКС - гидрокортизоном и дексаметазоном, назначенными ингаляционно, что возможно объясняет неудовлетворительную антиастматическую активность и селективность последних.

Вместе с тем показано, что менее липофильный будесонид задерживается в легочной ткани длительнее, чем ФП и БДП.

Причиной этого является эстерификация будесонида и образование конъюгатов будесонида с жирными кислотами, происходящее внутриклеточно в тканях легких, дыхательных путях и печеночных микросомах. Липофильность конъюгатов во много десятков раз превышает липофильность интактного будесонида (см.табл. 2), чем и объясняется длительность его пребывания в тканях дыхательных путей . Процесс конъюгации будесонида в дыхательных путях и легких происходит быстро. Конъюгаты будесонида имеют очень низкое сродство к ГКР и не обладают фармакологической активностью. Конъюгированный будесонид гидролизируется внутриклеточными липазами, постепенно высвобождая свободный фармакологически активный будесонид, что может продлить глюкокортикоидную активность препарата. В наибольшей степени липофильность проявляется у ФП, далее у БДП, будесонида, а ТАА и флунизолид являются водорастворимыми препаратами.

Связь ГКС с рецептором и образование комплекса ГКС+ГКР приводит к проявлению продолжительного фармакологического и терапевтического действия ИГКС. Начало связи будесонида с ГКР происходит медленнее, по сравнению с ФП, но быстрее, чем у дексаметазона. Однако через 4 ч не обнаруживалась разница в общем количестве связи с ГКР между будесонидом и ФП, в то время как у дексаметазона она составляла только 1/3 от связанной фракции ФП и будесонида.

Диссоциация рецептора из комплекса будесонид+ГКР происходит быстрее по сравнению с ФП. Продолжительность существования комплекса будесонид+ГКР in vitro составляет всего 5-6 час по сравнению с 10 ч для ФП и 8 ч для 17-БМП, однако он более стоек по сравнению с дексаметазоном. Из этого следует, что различия между будесонидом, ФП и БДП в местной тканевой связи определяются не взаимодействиями с рецепторами, а преимущественно с различиями в степени неспецифической связи ГКС с клеточными и субклеточными мембранами, т.е. прямо соотносятся с липофильностью.

ИГКС имеют быстрый клиренс (СL), его величина примерно одинакова с величиной печеночного кровотока и это является одной из причин минимальных проявлений системных НЭ. С другой стороны, быстрый клиренс обеспечивает ИГКС высокий терапевтический индекс. Наиболее быстрый клиренс, превышающий скорость печеночного кровотока, обнаружен у БДП (3,8 л/мин или 230 л/ч) (см.табл. 2), что дает основание предполагать наличие внепеченочного метаболизма БДП (в легких образуется активный метаболит 17-БМП) .

Период полувыведения (Т1/2) из плазмы крови зависит от объема распределения и системного клиренса и указывает на изменение концентрации препарата во времени.

Т1/2 ИГКС довольно короткий - от 1,5 до 2,8 ч (ТАА, флунизолид и будесонид) и более длительный - 6,5 ч у 17-БМП. Т1/2 ФП различается в зависимости от способа введения препарата: после внутривенного введения составляет 7-8 ч, а после ингаляции Т1/2 из периферической камеры равняется 10 ч . Имеются и другие данные, например, если Т1/2 из плазмы крови после внутривенного введения был равен 2,7 ч, то Т1/2 из периферической камеры, рассчитанный по трифазовой модели, составлял в среднем 14,4 ч, что связано с относительно быстрой абсорбцией препарата из легких (Т1/2 2,0 ч) по сравнению с медленной системной элиминацией препарата. Последняя может привести к аккумуляции препарата при длительном его применении. После 7-дневного назначения препарата через дискхалер в дозе 1000 мкг 2 раза в день, концентрация ФП в плазме увеличивалась в 1,7 раза по сравнению с концентрацией после однократной дозы 1000 мкг. Аккумуляция сопровождалась прогрессирующим подавлением секреции эндогенного кортизола (95% против 47%).

Оценка эффективности и безопасности

В многочисленных рандомизированных плацебо-контролируемых и сравнительных дозозависимых исследованиях ИГКС у больных БА показано, что существуют значимые и статистически достоверные различия между эффективностью всех доз ИГКС и плацебо. В большинстве случаев выявлена достоверная зависимость эффекта от дозы. Однако нет достоверных различий между проявлением клинических эффектов подобранных доз и кривой доза-ответ. Результаты исследования эффективности ИГКС при астме выявили феномен, который часто остается нераспознанным: кривая доза-ответ отличается для различных параметров. Дозы ИГКС, оказывающие значительный эффект на выраженность симптомов и ФВД, отличаются от тех, которые нужны для нормализации уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе. Доза ИГКС, необходимая для предотвращения обострения астмы, может различаться от той, которая необходима для контроля за симптомами стабильной астмы. Все это свидетельствует о необходимости смены дозировки или же самого ИГКС в зависимости от состояния больного БА и с учетом фармакокинетического профиля ИГКС.

Сведения относительно системных нежелательных эффектов ИГКС носят самый разноречивый характер, от их отсутствия вплоть до выраженных, представляющих риск для больных, особенно у детей. К такого рода эффектам необходимо отнести подавление функции коры надпочечников, действие на метаболизм костной ткани, кровоподтеки и истончение кожи, образование катаракты .

Многочисленные публикации, посвященные проблеме системных эффектов, связаны с возможностью контроля за уровнем различных специфических для ткани маркеров и касаются, главным образом, маркеров 3 различных тканей: надпочечников, костной ткани и крови. Наиболее широко применяемыми и чувствительными маркерами определения системной биодоступности ГКС являются супрессия функции коры надпочечников и количество эозинофилов в крови. Другой важной проблемой являются изменения, наблюдаемые со стороны метаболизма костной ткани и связанный с этим риск переломов из-за развития остеопороза. Преобладающим эффектом на костный обмен ГКС является снижение активности остеобластов, которая может быть определена измерением уровня остеокальцина в плазме крови.

Таким образом, при местном назначении ИГКС они более длительно удерживаются в тканях дыхательных путей, обеспечивается высокая селективность, особенно флютиказона пропионата и будесонида, лучшее соотношение выгода/риск, и высокий терапевтический индекс препаратов. Все эти данные должны быть учтены при выборе ИГКС, установлении адекватного режима дозирования и длительности терапии больных бронхиальной астмой.

Литература:

1. Бронхиальная астма. Глобальная стратегия. Основные направления лечения и профилактика астмы. Совместный доклад Национального института сердце, легкие, кровь и Всемирной организации здравоохранения. Русская версия под общей редакцией академика А.Г. Чучалина // Пульмонология. 1996 (приложения); 1-157.

2. National Asthma Education and Prevention program. Expert panel report No 2/ Guidelines fot the Diagnosis and Management of asthma. Us Dept 7-Health & Human Services - NIH Publication No. 97-4051/.

3. Buist S. Development of evidence for inhaled therapeutic interventions in asthma. // Eur Respir Rev. 1998; 8 (58): 322-3.

4. Thorsson L., Dahlstrom, S. Edsbacker et al. Pharmacokinetics and sistemic eaaects of inhaled fluticasone propionate in healthy subjects. // Brit. J. Clin Pharmacol. 1997; 43: 155-61.

5. P.M. O Byrne. Effects of inhaled formoterol and budesonide in reducing asthma exacerbations // Eur Rspir Rev. 1998; 8 (55): 221-4.

6. Barnes P.J., S. Pedersen, W.W. Busse. Efficacy and safety of inhaled corticosteroids. New Developments. // Am J Respir Care Med. 1998; 157 (3) part 2 (Suppl.): s1-s53.

7. Цой А.Н. Параметры фармакокинетики современных ингаляционных гликокортикостероидов. // Пульмонология. 1999; 2: 73-9.

8. Harrison L.I. Emhanced topical lung availabiliti of beclomethasone Dipropionate (BDP) from a new CFC-free BDP MDI // Eur Respir J. 1998; 12 (Suppl. 28) 624. 79s-80s.

9. Miller-Larsson A R.H. Maltson, E. Hjertberg et al. Reversible fatty acid conjugation of budesonide: novel mechanism for prolonged retention of topically applied steroid in airway tissue. Drug metabol dispos. 1998; 26 (7): 623-30.

Глюкокортикостероиды как основные медикаментозные средства для лечения БА. ИГКС.

Как известно, в основе течения бронхиальной аст мы (БА) лежит хроническое воспаление, и основным методом лечения этого заболевания является применение противовоспалительных средств. На сегодняшний день глюкокортикостероиды признаны основными медикаментозными средствами для лечения БА.

Системные ГКС остаются и сегодня препаратами выбора в лечении обострения БА , но в конце 60х годов прошлого столетия началась новая эра в лечении БА и связана она с появлением и внедрением в клиническую практику ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС).

ИГКС в лечении пациентов с БА в настоящее время рассматриваются в качестве препаратов первой линии . Основное преимущество ИГКС состоит в непосредственной доставке активного вещества в дыхательные пути и создании там более высоких концентраций препарата, при одновременном устранении или сведении к минимуму системных побочных эффектов. Первыми ИГКС для лечения БА были созданы аэрозоли водорастворимого гидрокортизона и преднизолона. Однако в связи с высоким системным и низким противовоспалительным действием их использование было малоэффективным . В начале 1970-х гг. были синтезированы липофильные глюкокортикостероиды, обладающие высокой местной противовоспалительной активностью и слабым системным действием. Таким образом, в настоящее время ИГКС стали самыми эффективными препаратами для базисной терапии БА у больных любого возраста (уровень доказательности А).

ИГКС способны уменьшать выраженность симптомов БА , подавлять активность аллергического воспаления , снижать бронхиальную гиперреактивность к аллергенам и неспецифическим раздражителям (физической нагрузке, холодному воздуху, поллютантам и др.), , улучшать бронхиальную проходимость , улучшать качество жизни больных, уменьшать число пропусков школы и работы . Показано, что применение ИГКС пациентами с БА приводит к значительному снижению числа обострений и госпитализаций, уменьшает летальность от БА, а также предупреждает развитие необратимых изменений в дыхательных путях (уровень доказательности А) . ИГКС также успешно используются для лечения ХОБЛ и аллергического ринита как наиболее мощные препараты с противовоспалительной активностью .

В отличие от системных глюкокортикостероидов, ИГКС характеризуются высоким сродством к рецепторам, более низкими терапевтическими дозами и минимальным числом побочных эффектов.

Превосходство ИГКС в лечении БА над другими группами противовоспалительных средств не вызывает сомнения и на сегодняшний день, по данным большинства отечественных и зарубежных специалистов, ИГКС являются наиболее эффективными препаратами для лечения больных с БА . Но даже в хорошо изученных областях медицины бытуют недостаточно обоснованные, а иногда и ложные представления. По сей день продолжаются дискуссии относительно того, как рано необходимо начинать терапию ИГКС, в каких дозах, каким ИГКС и посредством какого доставочного устройства, как длительно проводить терапию, и самое, главное, как быть уверенным, что назначенная терапия ИГКС не приносит вреда организму, т.е. не проявляется системное действие и другие побочные эффекты кортикостероидов. Именно на борьбу с такими тенденциями, бытующими в мнении как врачей, так и пациентов, снижающими эффективность лечения и профилактики БА, направлена медицина, основанная на доказательствах (evidence–based medicine).

В клинической практике в настоящее время используют следующие ИГКС: беклометазона дипропионат (БДП), будесонид (БУД), флутиказона пропионат (ФП), триамцинолона ацетонид (ТАА), флунизолид (ФЛУ) и мометазона фуроат (МФ). Эффективность терапии ИГКС непосредственно зависит от: активного вещества, дозы, формы и способа доставки, комплаенса. сроков начала лечения, продолжительности терапии, тяжести течения (обострения) БА, а также ХОБЛ .

Какой ИГКС эффективней?

В эквивалентных дозах все ИГКС одинаково эффективны (уровень доказательности А) . Фармакокинетику препаратов, а следовательно, терапевтичическую эффективность определяют физико-химические свойства молекул ГКС. Поскольку молекулярная структура ИГКС отличается, они имеют различную фармакокинетику и фармакодинамику. Для сравнения клинической эффективности и возможных побочных эффектов ИГКС предложено использовать терапевтический индекс соотношение положительных (желательных) клинических и побочных (нежелательных) эффектов, иными словами, эффкктивность ИГКС оценивают по их системному действию и местной противовоспалительной активности. При высоком терапевтическом индексе имеет место лучшее соотношение эффект/риск. Многие фармакокинетические показатели являются важными для определения терапевтического индекса. Так, противовоспалительная (местная) активность ИГКС определяется следующими свойствами препаратов: липофильностью, что позволяет им быстрее и лучше захватываться из дыхательных путей и дольше задерживаться в тканях органов дыхания; сродством к ГКСрецепторам; высоким первичным эффектом инактивации в печени; длительностью связи с клетками мишени .

Одним из наиболее важных показателей является липофильность, которая коррелирует с аффинностью препарата к стероидным рецепторам и периодом его полувыведения. Чем выше липофильность, тем эффективнее препарат, поскольку при этом он легко проникает через клеточные мембраны и увеличивается его накопление в легочной ткани. Это увеличивает продолжительность его действия в целом и местного противовоспалительного эффекта путем формирования резервуара препарата.

В наибольшей степени липофильность проявляется у ФП, далее по этому показателю следуют БДП и БУД. . ФП и МФ являются высоколипофильными соединениями, как следствие, имеют больший объем распределения, по сравнению с препаратами, отличающимися меньшей липофильностью БУД, ТАА. БУД приблизительно в 6-8 раз менее липофилен, чем ФП, и, соответственно, в 40 раз менее липофилен по сравнению с БДП. Вместе с тем ряд исследований показали, что менее липофильный БУД задерживается в легочной ткани дольше, чем ФП и БДП. Это объясняется липофильностью конъюгатов будесонида с жирными кислотами, которая в десятки раз превышает липофильность интактного БУД, чем и обеспечивается длительность его пребывания в тканях дыхательных путей . Внутриклеточная эстерификация БУД жирными кислотами в тканях дыхательных путей приводит к местной задержке и формированию «депо» неактивного, но медленно регенерирующего свободного БУД. Более того, большой внутриклеточный запас конъюгированного БУД и постепенное выделение свободного БУД из конъюгированной формы может удлинить сатурацию рецептора и противовоспалительную активность БУД, несмотря на его меньшее, по сравнению с ФП и БДП, сродство к ГКСрецептору .

Наибольшее сродство к ГКС-рецепторам имеет ФП (приблизительно в 20 раз выше, чем у дексаметазона, в 1,5 раза выше, чем у активного метаболита БДП -17-БМП, и в 2 раза выше, чем у БУД). Индекс сродства к рецепторам БУД - 235, БДП - 53, ФП - 1800. Но, несмотря на то, что индекс сродства БДП наиболее низкий, он высокоэффективен за счет превращения при попадании в организм в монопропионат, обладающий индексом сродства 1400. То есть наиболее активными по сродству к ГКС-рецепторам являются ФП и БДП .

Как известно, эффективность препарата оценивается его биодоступностью. Биодоступность ИГКС складывается из биодоступности дозы, абсорбированной из желудочно-кишечного тракта, и биодоступности дозы, абсорбированной из легких .

Высокий процент отложения препарата во внутрилегочных дыхательных путях в норме дает лучший терапевтический индекс для тех ИГКС, которые имеют низкую системную биодоступность за счет всасывания со стороны слизистых полости рта и ЖКТ. Это относится, например, к БДП, имеющему системную биодоступность за счет кишечной абсорбции, в отличие от БУД, обладающего системной биодоступностью преимущественно за счет легочной абсорбции . Для ИГКС с нулевой биодоступностью (ФП) эффективность лечения определяют только вид устройства доставки препарата и техника проведения ингаляции и эти параметры не влияют на терапевтический индекс .

Что касается метаболизма ИГКС, то БДП быстро, в течение 10 мин, метаболизируется в печени с образованием одного активного метаболита - 17БМП и двух неактивных - беклометазона 21-монопропионата (21-БМН) и беклометазона. ФП быстро и полностью инактивируется в печени с образованием одного частично активного (1% активности ФП) метаболита - 17β-карбоксильной кислоты. Будесонид быстро и полностью метаболизируется в печени при участии цитохрома р450 3А (CYP3A) с образованием 2 главных метаболитов: 6β-гидроксибудесонид (образует оба изомера) и 16β-гидроксипреднизолон (образует только 22R). Оба метаболита обладают слабой фармакологиче ской активностью .

Сравнение применяемых ИГКС затруднено вследствие различий их фармакокинетики и фармакодинамики. ФП по всем исследуемым показателям фармакокинетики и фармакодинамики превосходит другие ИГКС. Результаты последних исследований свидетельствуют, что ФП по меньшей мере в 2 раза более эффективен, чем БДП и БУД в одинаковых дозах.

Недавно опубликованы результаты проведенного метаанализа 14 сравнительных клинических исследований: ФП с БДП (7 исследований) или БУД (7 исследований). Во всех 14 исследованиях ФП назначался в половинной (или меньшей) дозе по сравнению с БДП или БУД. При сравнении эффективности БДП (400/1600 мкг/сут) с ФП (200/800 мкг/сут) авторы не обнаружили достоверных отличий в динамике утренней максимальной объемной скорости выдоха (PEFR) ни в одном из 7 проанализированных исследований. Клиническая эффективность, а также уровень кортизола в сыворотке крови в утреннее время достоверно не отличались. При сравнении эффективности БУД (400/1600 мкг/сут) с ФП (200/800 мкг/сут) показано, что ФП статистически достоверно более существенно увеличивает PEFR, чем БУД. При использовании низких доз препаратов нет отличий между этими препаратами в плане снижения уровня кортизола в сыворотке крови в утреннее время, однако при использовании более высоких доз препаратов установлено, что ФП в меньшей степени воздействует на этот показатель. Таким образом, результаты метаанализа свидетельствуют о том, что эффективность БДП и ФП в половинной дозе эквивалентны по влиянию на показатели PEFR и клинической эффективности. ФП в половинной дозе более эффективен, чем БУД в отношении влияния на PEFR. Эти данные подтверждают фармакокинетические характеристики, относительную аффиность трех исследуемых препаратов к стероидным рецепторам.

Клинические испытания, сравнивавшие эффективность ИГКС в виде улучшения симптомов и показателей функции внешнего дыхания, показывают, УД и БДП в аэрозольных ингаляторах при одинаковых дозах практически не отличаются по эффективности, ФП обеспечивает такое же дейст вие, как удвоенная доза БДП или БУД в дозированном аэрозоле.

Cравнительную клиническую эффективность различных ИГКС в настоящее время активно изучают.

В ы бор дозы ИГКС. Расчетная рекомендуемая или оптимальная? Что эффективней? Значительный интерес для врачей представляет выбор суточной дозы ИГКС и продолжительность терапии при проведения базисной терапии БА с целью контроля над симптомами астмы. Лучший уровень контроля за течением БА быстрее достигается при использовании более высоких доз ИГКС (уровень доказательности А, таблица 1) .

Первоначальная дневная доза ИГКС обычно должна составлять 400-1000 мкг (в пересчете на беклометазон), при более тяжелом течении БА можно рекомендовать более высокие дозы ИГКС или начать лечение системными ГКС (С) . Стандартные дозы ИГКС (эквивалентные 800 мкг беклометазона) при неэффективности могут быть увеличены до 2000 мкг в пересчете на беклометазон (А) .

Данные о дозозависимых эффектах, например, ФП неоднозначны. Так, некоторые авторы отмечают дозозависимое возрастание фармакодинамических эффектов этого препарата , тогда как другие исследователи указывают, что применение низких (100 мкг/сут) и высоких доз (1000 мкг/сут) ФП эффективны практически в равной степени .

Таблица 1. Р асчетные эквивалентные дозы ИГКС (мкг) А.Г. Чучалин, 2002 в модификации

* активные вещества, препараты которых в Украине не зарегистрированы

Однако, с повышением дозы ИГКС увеличивается выраженность их системных нежелательных эффектов, тогда как в низких и средних дозах эти препа раты редко вызывают клинически значимые неже лательные лекарственные реакции и характеризуются хорошим соотношением риск/польза (уровень доказательности А) .

Доказана высокая эффективность ИГКС при назначении 2 раза в день; при применении ИГКС 4 раза в день в той же суточной дозе эффективность лечения возрастает незначительно (А) .

Pedersen S. и соавт. показали, что низкие дозы ИГКС снижают частоту обострений и потребность в бета2-адреномиметиках, улучшают показатели ФВД, но для лучшего контроля воспалительного процесса в дыхательных путях и максимального снижения бронхиальной гиперреактивности требуются высокие дозы этих препаратов .

ИГКС до недавнего времени не применяли для лечения обострений БА, т.к. считали их менее эффективными при обострении, чем системные ГКС. Ряд исследований свидетельствует о высокой эффективности приема системных ГКС при обострениях БА (уровень доказательности А) . Однако, с 90-х годов прошлого столетия, когда появились новые активные ИГКС (БУД и ФП), их начали применять для лечения обострений БА. В ряде клинических исследований доказано, что эффективность ИГКС БУД и ФП в высоких дозах коротким курсом (2 – 3 недели) не отличается от эффективности дексаметазона при лечении легкого и тяжелого обострения БА. Применениие ИГКС при обострении БА позволяет достичь нормализации клинического состояния больных и показателей функции дыхания, не вызывая при этом побочные системные эффекты .

В большинстве исследований было установлено умеренная эффективность ИГКС в лечении обострений БА, которая колебалась в пределах 50 – 70 % при применении удвоенной дозы (от дозы базисной терапии) ФП, и повышение эффективности лечения при дополнительном применении пролонгированного бета 2 – агониста сальметерола на 10– 15 % . В соответствии с рекомендациями международных консенсусов по лечению бронхиальной астмы альтернативой повышению дозы препарата при невозможности обеспечить оптимальный контроль БА с использованием ИГКС в низких и средних дозах является назначение b-агонистов пролонгированного действия .

Усилениие эффекта ИГКС при их сочетании с пролонгированными агонистами бета2адренорецепторов у больных ХОБЛ доказана в рандомизированном контролируемом двойном слепом исследовании TRISTAN (Trial of Inhaled Steroids and Long-acting бета2-agonists), включавшем 1465 пациентов . На фоне комбинированной терапии (ФП 500 мкг + сальметерол 50 мкг 2 раза в день) частота обострений ХОБЛ снизилась на 25 % по сравнению с применением плацебо. Комбинированная терапия обеспечивала более выраженный эффект у больных с тяжелой формой ХОБЛ, у которых исходный ОФВ1 был менее 50 % от должно го.

Эффективность используемых при БА лекарственных средств во многом зависит от средств доставки, что влияет на депозицию препарата в дыхательных путях. Легочная депозиция лекарственных средств при использовании различных систем доставки колеблется в пределах от 4 до 60 % введенной дозы. Существует четкая зависимость между легочной депозицией и клиническим эффектом препарата. Дозированные аэрозольные ингаляторы (ДАИ), внедренные в клиническую практику в 1956 году, являются наиболее распространенными ингаляционными устройствами. При использовании ДАИ приблизительно 10-30 % препарата (в случае ингаляции без спейсера) попадает в легкие, а затем в системный кровоток. Большая часть препарата, которая составляет приблизительно 70 80 %, оседает в полости рта и гортани, и проглатывается. Ошибки при использовании ДАИ достигают 60 %, приводят к недостаточной доставке лекарственного вещества в дыхательные пути и, тем самым, снижают эффективность терапии ИГКС . Применение спейсера позволяет снизить распределение препарата в полости рта до 10 % и оптимизировать поступление активного вещества в дыхательные пути, т.к. не требует абсолютной координации действий пациентов.

Чем тяжелее у больного протекает БА, тем менее эффективна терапия с помощью обычных дозирующих аэрозолей, так как только 20-40 % пациентов могут воспроизвести правильную технику ингаляции при их использовании . В связи с этим в последнее время созданы новые ингаляторы, которые не требуют от пациента координации движений во время ингаляции. В этих доставочных устройствах подача препарата активизируется вдохом пациента, это так называемые BOI (Breathe Operated Inhaler) – ингалятор, активируемый вдохом. К ним относятся ингалятор Easi-Breath («изи-бриз» легкое дыхание). В настоящее время в Украине зарегистрирован Беклазон Эко Легкое Дыхание. Сухопорошковые ингаляторы (дипихалер (Флохал, Будекорт), дискус (Фликсотид (ФП), Серетид – ФП + сальметерол), небулайзеры – доставочные устройства, обеспечивающие оптимальность дозы ИГКС и уменьшающие нежелательные побочные эффекты терапии. БУД, применяемый через Турбухалер, оказывает такое же действие, как удвоенная доза БУД в дозированном аэрозоле .

Раннее начало противовоспалительной терапии ИГКС снижает риск развития необратимых изменений в дыхательных путях и облегчает течение астмы. Позднее начало лечения ИГКС в последующем приводит к более низким результатам функциональных тестов (уровень доказательности С) .

Рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование START (Inhaled Steroid Treatment as Regular Therapy in Early Asthma Study) показало, чем раньше начата базисная терапия при БА ИГКС, тем легче протекает заболевание. Результаты START были опубликованы в 2003 г. . Эффективность ранней терапии БУД была подтверждена ростом показателей функции внешнего дыхания.

Длительное лечение ИГКС улучшает или нормализует функцию легких, уменьшает дневные колебания пиковой скорости выдоха, потребность в бронхолитиках и ГКС для системного применения, вплоть до полной их отмены. Более того, при длительном приеме препаратов снижается частота обострений, госпитализаций и смертность больных.

Н ежелательные эффекты ИГКС или безопасность лечения

Несмотря на то, что ИГКС оказывают местное воздействие на дыхательные пути, существуют разноречивые сведения о проявлении нежелательных системных эффектов (НЭ) ИГКС, от их отсутствия и до выраженных проявлений, представляющих риск для больных, особенно для детей . К таким НЭ необходимо отнести подавление функции коры надпочечников, воздействие на метаболизм костной ткани, кровоподтеки и утончение кожи, кандидоз ротовой полости, образование катаракты .

Убедительно доказано, что долговременная терапия ИГКС не приводит к значимому изменению структуры костной ткани, не влияет на липидный обмен, состояние иммунной системы, не повышает риск развития субкапсулярной катаракты. Однако вопросы, касающиеся потенциального воздействия ИГКС на скорость линейного роста детей и состояние гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС), продолжают обсуждаться.

Проявления же системных эффектов преимущественно определяются фармакокинетикой препарата и зависят от общего количества ГКС, поступающего в системный кровоток (системная биодоступность) и величины клиренса ГКС. Поэтому основным фактором, определяющим эффективность и безопасность ИГКС, является селективность препарата по отношению к дыхательным путям - наличие высо кой местной противовоспалительной активности и низкой системной активности (табл. 2).

Таблица 2 . Селективность ИГКС и системная активность ИГКС

Безопасность ИГКС определяется главным обра зом его биодоступностью из ЖКТ и находится в обратно пропорциональной зависимости от нее. Пе роральная биодоступность различных ИГКС находится в пределах от менее 1 % и до 23 %. Приме нение спейсера и полоскание полости рта после ингаляции значительно снижают пероральную био доступность (уровень доказательности В). Оральная биодоступность почти нулевая у ФП и 6-13% у БУД, а ингаляционная биодоступность ИГКС ко леблется в пределах от 20 (ФП) до 39% (ФЛУ) .

Системная биодоступность ИГКС представляет собой сумму ингаляционной и оральной биодоступности. У БДП системная биодоступность составляет примерно 62%, что несколько превышает таковую у других ИГКС.

ИГКС имеют быстрый клиренс, его величина примерно совпадает с величиной печеночного кровотока, и это является одной из причин минимальных проявлений системных НЭ. В системный кровоток ИГКС, после прохождения через печень, поступают преимущественно в виде неактивных метаболитов, за исключением активного метаболита БДП - беклометазона 17-монопропионата (17-БМП) (приблизительно 26%), и только незначительная часть (от 23% ТАА до менее 1% ФП) - в виде неизмененного препарата. При первом прохождении через печень инактивируется примерно 99 % ФП и МФ, 90 % БУД, 80 90 % ТАА и 60 70 % БДП. Высокая активность метаболизма новых ИГКС (ФП и МФ основная фракция, обеспечивающая их системную активность, составляет не более 20 % от принятой дозы (как правило, не превышающей 750-1000мкг/сутки)) может объяснить их лучший профиль безопасности по сравнению с другими ИГКС, и вероятность развития клинически значимых нежелательных лекарственных явлений крайне низка, а если таковые и имеются, то обычно незначительно выражены и не требуют прекращения терапии .

Все перечисленные системные эффекты ИГКС являются следствием их способности, как агонистов ГКС-рецептора, влиять на гормональную регуляцию в ГГНС. Поэтому беспокойства врачей и пациентов, связанные с применением ИГКС, могут быть вполне оправданы. В то же время, некоторые исследования не продемонстрировали значительного влияния ИГКС на ГГНС .

Большой интерес вызывает МФ, новый ИГКС с очень высокой противовоспалительной активностью, у которого отсутствует биодоступность. В Украине он представлен лишь назальным спреем Назонекс.

Некоторые типичные для ГКС эффекты никогда не были отмечены при применении ИГКС, как, например, связанные с иммуносупрессивными свойствами этого класса препаратов или с развитием субкапсулярной катаракты.

Таблица 3. С равнительные исследования ИГКС, которые включали определение терапевтической эффе к т ивности и системной активности по исходному уровню сывороточного кортизола или тесту со стимуляцией аналогом АКТГ.

Примечание: * ПСВ пиковая скорость выдоха

Зависимость системного эффекта ИГКС от дозы препарата не очевидна, результаты исследований противоречивы (таблица 3) . Не смотря на возникающие вопросы, представленные клинические случаи заставляют задуматься о безо пасности долговременной терапии высокими дозами ИГКС. Вероятно, существуют пациенты, высокочувствительные к стероидной терапии. Назначение высоких доз ИГКС таким лицам может обуславливать повышенную частоту развития системных по бочных эффектов. Пока неизвестны факторы, обуславливающие высокую чувствительность пациента к ГКС. Можно лишь заметить, что число таких больных крайне невелико (4 описанных случая на 16 млн. пациентов/лет применения одного только ФП начиная с 1993 г.) .

Наибольшие беспокойства вызывает потенциальная способность ИГКС влиять на рост детей, поскольку данные препараты обычно применяются на протяжении длительного времени. На рост детей, больных БА, не получающих ГКС в любой форме, может оказывать влияние целый ряд факторов, както: сопутствующая атопия, тяжесть астмы, пол и другие. Детская астма, по всей вероятности, ассоциирована с некоторой задержкой роста, хотя и не приводит к снижению финального взрослого роста . Из-за многих факторов, влияющих на рост у детей, больных БА, исследования, посвященные влиянию ИГКС или системных ГКС на рост, имеют противоречивые результаты.

К их числу местных побочных эффектов ИГКС относят: кандидоз полости рта и ротоглотки, дисфонию, иногда кашель, возникающий вследствие раздражения верхних дыхательных путей, парадоксальный бронхоспазм .

При приеме низких доз ИГКС частота развития местных побочных эффектов невелика. Так, кандидоз полости рта встречается у 5 % пациентов, использующих низкие дозы ИГКС, и у до 34 % больных, применяющих высокие дозы этих препаратов. Дисфония отмечается у 5-50 % больных, применяющих ИГКС; ее развитие также ассоциируется с более высокими дозами препаратов. В некоторых случаях при использовании ИГКС возможно развитие рефлекторного кашля. В ответ на введение ИГКС, проведенное с помощью ДАИ, может развиваться парадоксальный бронхоспазм. В клинической практике прием бронходилатирующих препаратов часто маскирует бронхоконстрикцию такого рода .

Таким образом, ИГКС были и остаются краеугольным камнем терапии БА у детей и взрослых. Безопасность долговременного применения низких и средних доз ИГКС не вызывает сомнения. Длительное назначение высоких доз ИГКС может приводить к развитию системных эффектов, наиболее значимыми из которых являются замедление СЛР детей и угнетение функции надпочечников.

Последние международные рекомендации по лечению БА у взрослых и детей предполагают назначение комбинированной терапии ИГКС и бета-2-агонистами длительного действия во всех случаях, когда использование низких доз ИГКС не позволяет достичь эффекта. Целесообразность этого подхода подтверждается не только его более высокой эффективностью, но и лучшим профилем безопасности.

Назначение высоких доз ИГКС целесообразно только при неэффективности комбинированной терапии. Вероятно, в этом случае решение об использовании высоких доз ИГКС должно быть принято пульмонологом или аллергологом. После достижения клинического эффекта целесообразно титрование дозы ИГКС до наименьшей эффективной. В случае долговременной терапии БА высокими дозами ИГКС необходимо проведение мониторинга безопасности, который может включать измерение СЛР у детей и определение уровня кортизола в утренние часы.

Залогом успешной терапии являются взаимоотношения больного с врачом и отношение больного к лечению комплаенсе.

Следует помнить, что это общая установка. Не исключается индивидуальный подход к лечению больных БА, когда врач выбирает препарат, режим и дозу его назначения. Если врач, основываясь на рекомендациях соглашений по ведению БА, будет руководствоваться своими знаниями, существующей информацией и личным опытом, то успех лечения гарантирован.

Л ИТЕРАТУРА

1. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. National Institutes of Health, National Heart, Lung and Blood Institute. Revised 2005. NIH publication № 02-3659 // www.ginasthma.co m. Barnes PJ. Efficacy of inhaled corticosteroids in asthma. J Allergy Clin Immunol 1998;102(4 pt 1): 531-8.

2. Barnes N.C., Hallet C., Harris A. Clinical experience with fluticasone propionate in asthma: a meta-analysis of efficacy and systemic activity compared with budesonide and beclomethasone dipropionate at half the microgram dose or less. Respir. Med., 1998; 92: 95.104.

3. Pauwels R, Pedersen S, Busse W, et al. Early intervention with budesonide in mild persistent asthma: a randomized, double-blind trial. Lancet 2003;361:1071-76.

4. Основные положения отчета группы экспертов EPR-2: ведущие направления в диагностике и лечении бронхиальной астмы. Национальный институт сердца, легких и крови. NIH publication N 97-4051A. Май 1997 / Пер. под ред. А.Н. Цой. М., 1998.

5. Crocker IC, Church MK, Newton S, Townley RG. Glucocorticoids inhibit proliferation and interleukin 4 and interleukin 5 secretion by aeroallergenspecific T-helper type 2 cell lines. Ann Allergy Asthma Immunol 1998;80:509-16.

6. Umland SP, Nahrebne DK, Razac S, et al. The inhibitory effect of topically active glucocorticoids on IL4, IL5 and interferon gamma production by cultured primary CD4+ T cells. J. Allergy Clin. Immunol 1997;100:511-19.

7. Derendorf H. Pharmacokinetik and pharmakodynamic properties of inhaled corticosteroids in relation to effecacy and safety. Respir Med 1997;91(suppl. A):22-28.

8. Johnson M. Pharmakodynamics and pharmacokinetiks of inhaled glucocorticoids. J Allergy Сlin Immunol 1996;97:169-76.

9. Brokbank W, Brebner H, Pengelly CDR. Chronic asthma treated with aerosol hydrocortisone. Lancet 1956:807.

10. The Childhood Asthma Management Program Research Group. Long-term effects of budesonide or nedocromil in children with asthma // N. Engl. J.Med. – 2000. – Vol. 343. – P. 1054-1063.

11. Suissa S, Ernst P. // J Allergy Clin Immunol.-2001.-Vol 107, N 6.-P.937-944.

12. Suissa S., Ernst P., Benayoun S. et al. // N Engl J Med.-2000.-Vol 343, N 5.-P.332. Lipworth B.J., Jackson C.M. Safety of inhaled and intranasal corticosteroids: lessons for the new millennium // Drug Safety. – 2000. – Vol. 23. – P. 11–33.

13. Смоленов И.В. Безопасность ингаляционных глюкокортикостероидов: новые ответы на старые вопросы // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2002. №3. – C. 10-14.

14. Burge P, Calverley P, Jones P, et al. Randomized, double bling, placebo controlled study of Fluticasone propionate in patient with moderate to severe chronic obstructive pulmonary diseases: the ISOLDE trial. BMJ 2000;320:1297-303.

15. Суточникова О.А., Чеpняев А.Л., Чучалин А.Г.Ингаляционные глюкокоpтикоcтеpоиды пpи лечении бpонxиальной аcтмы // Пульмонология. –1995. – Том 5. – С. 78 – 83.

16. Allen D.B., Mullen M., Mullen B. A meta-analysis of the effect of oral and inhaled corticosteroids on growth // J. Allergy Clin. Immunol. – 1994. – Vol. 93. – P. 967-976.

17. Hogger P, Ravert J, Rohdewald P. Dissolution, tissue binding and kinetiks of receptor binding of inhaled glucocorticoids. Eur Respir J 1993;6(suppl.17):584S.

18. Цой А.Н. Параметры фармакокинетики современных ингаляционных гликокортико-стероидов// Пульмонология. 1999. № 2. С. 73-79.

19. Miller-Larsson A., Maltson R. H., Hjertberg E. et al.Reversible fatty acid conjugation of budesonide:novel mechanism for prolonged retention of topically applied steroid in airway tissue // Drug.metabol. Dispos. 1998; v. 26 N 7: 623-630.A. K., Sjodin, Hallstrom G. Reversible formation of fatty acid esters of budesonide, an anti-asthma glucocorticoid, in human lung and liver microsomes // Drug. Metabolic. Dispos. 1997; 25: 1311-1317.

20. Van den Bosch J. M., Westermann C. J. J., Edsbacker J. et al. Relationship between lung tissue and blood plasma concentrations of inhaled budesonide // Biopharm Drug. Dispos. 1993; 14:455-459.

21. Wieslander E., Delander E. L., Jarkelid L. et al.Pharmacological importance of the reversible fatty acid conjugation of budesonide stadied in a rat cell line in vitro // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1998;19: 1-9.

22. Thorsson L., Edsbacker S. Conradson T. B. Lung deposition of budesonide from Turbuhaler is twice that from a pressured metered-dose-inhaler p-MDI // Eur. Respir. J. 1994; 10: 1839-1844

23. Derendorf H. Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of inhaled corticosteroids in relation to efficacy and safety // Respir. Med. 1997; 91 (Suppl. A): 22-28

24. Jackson W. F. Nebulised Budesonid Therapy in asthma scientific and Practical Review. Oxford,1995: 1-64

25. Trescoli-Serrano C., Ward W. J., Garcia-Zarco M. et al. Gastroinstestinal absorbtion of inhaled budesonide and beclomethasone: has it any significant systemic effect? // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995; 151 (№ 4 part 2):A. Borgstrom L. E, Derom E., Stahl E. et al. The inhalation device influences lung deposition and bronchodilating effect of terbutaline //Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996; 153: 1636-1640.

26. Ayres J.G., Bateman E.D., Lundback E., Harris T.A.J. High dose fluticasone propionate, 1 mg daily, versus fluticasone propionate, 2 mg daily, or budesonide, 1.6 mg daily, in patients with chronic severe asthma // Eur. Respir. J. – 1995. – Vol.8(4). – P. 579-586.

27. Boe J., Bakke P., Rodolen T., et al. High-dose inhaled steroids in asthmatics: Moderate efficacy gain and suppression of the hypothalamicpituitary-adrenal (HPA) axis // Eur. Respir. J. –1994. – Vol. 7. – P. 2179-2184.

28. Dahl R., Lundback E., Malo J.L., et al. A doseranging study of fluticasone propionate in adult patients with moderate asthma // Chest. – 1993. – Vol. 104. – P. 1352-1358.

29. Daley-Yates P.T., Price A.C., Sisson J.R. et al.Beclomethasone dipropionate: absolute bioavailability, pharmacokinetics and metabolism following intravenous, oral, intranasal and inhaled administration in man // J. Clin. Pharmacol. – 2001. – Vol. 51. – P. 400-409.

30. Mollmann H., Wagner M., Meibohm B. et al.Pharmacokinetic and pharmacodynamic evolution of fluticasone propionate after inhaled administra tion // Eur. J. Clin. Pharmacol. – 1999. – Vol. 53. – P. 459–467.

31. Ninan T.K., Russell G. Asthma, inhaled corticosteroid treatment, and growth // Arch. Dis. Child. –1992. – Vol. 67(6). – P. 703 705.

32. Pedersen S., Byrne P. O. A comparison of the efficacy and safety of inhaled corticosteroids in asthma // Eur. J. Allergy. Clin. Immunol. – 1997. – V.52 (39). – P.1-34

33. Thompson P. I. Drug delivery to the small airways// Amer. J. Repir. Crit. Med. – 1998. – V. 157. – P.199 – 202.

34. Boker J., McTavish D., Budesonide. An updated review of its pharmacological properties, and therapeutic efficacy in asthma and rhinitis // Drugs. –1992. – v. 44. – № 3. – 375 – 407.

35. Calverley P, Pauwels R, Vestibo J, et al. Combined salmeterol and Fluticasone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized controlled trial. Lancet 2003;361:449-56.

36. Assesment of airway inflammation in asthma / A.M. Vignola. J. Bousquet, P. Chanez et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 1998. – V. 157. – P. 184– 187.

37. Яшина Л.О., Гогунська І.В. Ефективність і безпечність інгаляційних кортикостероїдів в лікуванні загострень бронхіальної астми // Астма та алергія. – 2002. № 2. – С. 21 – 26.

38. Effectiveness and safety of inhaled corticosteroids in controlling acute asthma attacts in children who were treated in the emergency department: controlled comparative study with oral prednisolon / B.Volovits, B. Bentur, Y. Finkelshtein et al. // J. Allergy Clin. Immunol. – 1998. – V. 102. – N. 4. – P.605 – 609.

39. Синопальников А.И., Клячкина И.Л. Средства для доставки лекарств в дыхательные пути при бронхиальной астме // Российские медицинские вести. -2003. № 1. С. 15-21.

40. Nicklas RA. Paradoxical bronchospasm associated with the use of inhaled beta agonists. J Allergy Clin Immunol 1990;85:959-64.

41. Pedersen S. Asthma: Basic Mechanisms and Clinical Management. Ed. P. J. Barnes. London 1992, p. 701-722

42. Ebden P., Jenkins A., Houston G., et al. Comparison of two high dose corticosteroid aerosol treatments, beclomethasone dipropionate (1500 mcg/day) and budesonide (1600 mcg/day), for chronic asthma // Thorax. – 1986. – Vol. 41. – P.869-874.

43. Brown P.H., Matusiewicz S.P., Shearing C. et al.Systemic effects of high dose inhaled steroids:comparison of beclomethasone dipropionate and budesonide in healthy subjects // Thorax. – 1993.– Vol. 48. – P. 967-973.

44. Safety of inhaled and intranasal corticosteroids:lessons for the new millennium // Drug Safety. –2000. – Vol. 23. – P. 11–33.

45. Doull I.J.M., Freezer N.J., Holgate S.T. Growth of pre-pubertal children with mild asthma treated with inhaled beclomethasone dipropionate // Am. J.Respir. Crit. Care Med. – 1995. – Vol. 151. – P.1715-1719.

46. Goldstein D.E., Konig P. Effect of inhaled beclomethasone dipropionate on hypothalamicpituitary-adrenal axis function in children with asthma // Pediatrics. – 1983. – Vol. 72. – P. 60-64.

47. Kamada A.K., Szefler S.J. Glucocorticoids and growth in asthmatic children // Pediatr. Allergy Immunol. – 1995. – Vol. 6. – P. 145-154.

48. Prahl P., Jensen T., Bjerregaard-Andersen H.Adrenocortical function in children on high-dose steroid aerosol therapy // Allergy. – 1987. – Vol.42. – P. 541-544.

49. Priftis K., Milner A.D., Conway E., Honour J.W.Adrenal function in asthma // Arch. Dis. Child. –1990. – Vol. 65. – P. 838-840.

50. Balfour-Lynn L. Growth and childhood asthma // Arch. Dis. Child. – 1986. – Vol. 61(11). – P. 1049-1055.

51. Kannisto S., Korppi M., Remes K., Voutilainen R.Adrenal Suppression, Evaluated by a Low Dose Adrenocorticotropin Test, and Growth in Asthmatic Children Treated with Inhaled Steroids // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. – 2000. – Vol. 85. – P. 652 – 657.

52. Prahl P. Adrenocortical suppression following treatment with beclomethasone dipropionate and budesonide // Clin. Exp. Allergy. – 1991. – Vol. 21.– P. 145-146.

53. Tabachnik E., Zadik Z. Diurnal cortisol secretion during therapy with inhaled beclomethasone dipropionate in children with asthma // J. Pediatr. –1991. – Vol. 118. – P. 294-297.

54. Capewell S., Reynolds S., Shuttleworth D. et al.Purpura and dermal thinning associated with high dose inhaled corticosteroids // BMJ. – 1990. Vol.300. – P. 1548-1551.

При астме применяются ингаляционные глюкокортикостероиды, которым не свойственно большинство побочных действий системных стероидов. При неэффективности ингаляционных кортикостероидов добавляют глюкокортикостероиды для системного применения. ИГКС - основная группа препаратов для лечения бронхиальной астмы.

Классификация ингаляционных глюкокортикостероидов в зависимости от химической структуры:

Негалогенированные

Будесонид (Пульмикорт, Бенакорт)

Циклесонид (Алвеско)

Хлорированные

Беклометазона дипропионат (Бекотид, Беклоджет, Кленил, Беклазон Эко, Беклазон Эко Легкое Дыхание)

Мометазона фуроат (Асмонекс)

Фторированные

Флунизолид (Ингакорт)

Триамценолона ацетонид

Азмокорт

Флутиказона пропионат (Фликсотид)

Противовоспалительный эффект ИГКС связан с подавлением деятельности клеток воспаления, уменьшением продукции цитокинов, вмешательством в метаболизм арахидоновой кислоты и синтез простагландинов и лейкотриенов, снижением проницаемости сосудов микроциркуляторного русла, предотвращением прямой миграции и активации клеток воспаления, повышением чувствительности β-рецепторов гладкой мускулатуры. ИГКС также увеличивают синтез противовоспалительного белка липокортина-1, путем ингибирования интерлейкина-5 увеличивают апоптоз эозинофилов, тем самым снижая их количество, приводят к стабилизации клеточных мембран. В отличие от системных глюкокортикостероидов, ИГКС липофильны, имеют короткий период полувыведения, быстро инактивируются, обладают местным (топическим) действием, благодаря чему имеют минимальные системные проявления. Наиболее важное свойство - липофильность, благодаря которому ИГКС накапливаются в дыхательных путях, замедляется их высвобождение из тканей и увеличивается их сродство к глюкокортикоидному рецептору. Легочная биодоступность ИГКС зависит от процента попадания препарата в лёгкие (что определяется типом используемого ингалятора и правильностью техники ингаляции), наличия или отсутствия носителя (лучшие показатели имеют ингаляторы, не содержащие фреон) и от абсорбции препарата в дыхательных путях.

До недавнего времени главенствующией концепцией назначения ИГКС была концепция ступенчатого подхода, что означает что при более тяжелых формах заболевания назначаются более высокие дозы ИГКС. Эквивалентные дозы ИГКС (мкг):

Международное название Низкие дозы Средние дозы Высокие дозы

Беклометазона дипропионат 200-500 500-1000 1000

Будесонид 200-400 400-800 800

Флунизолид 500-1000 1000-2000 2000

Флутиказона пропионат 100-250 250-500 500

Триамсинолона ацетонид 400-1000 1000-2000 2000

Основой терапии для длительного контроля воспалительного процесса являются ИГКС, которые применяются при персистирующей бронхиальной астме любой степени тяжести и по сей день остаются средствами первой линии терапии бронхиальной астмы. Согласно концепции ступенчатого подхода: «Чем выше степень тяжести течения БА, тем большие дозы ингаляционных стероидов следует применять». В ряде исследований показано, что у пациентов, начавших лечение ИГКС не позже 2 лет от начала заболевания, отмечены существенные преимущества в улучшении контроля над симптомами астмы, по сравнению с начавшими такую терапию по прошествии 5 лет и более.

Комбинации ИГКС и пролонгированных β2-адреномиметиков

Симбикорт Турбухалер

Существуют фиксированные комбинации ИГКС и пролонгированных β2-адреномиметиков, сочетающие в себе средство базисной терапии и симптоматическое средство. Согласно глобальной стратегии GINA, фиксированные комбинации являются наиболее эффективными средствами базисной терапии бронхиальной астмы, так как позволяют снимать приступ и одновременно являются лечебным средством. Наибольшей популярностью пользуются две такие фиксированные комбинации:

салметерол + флутиказон (Серетид 25/50, 25/125 и 25/250 мкг/доза, Серетид Мультидиск 50/100, 50/250 и 50/500 мкг/доза)

формотерол + будесонид (Симбикорт Турбухалер 4,5/80 и 4,5/160 мкг/доза)

Серетид. «Мультидиск»

В состав препарата Серетид входит салметерол в дозе 25 мкг/доза в дозированном аэрозольном ингаляторе и 50 мгк/доза в аппарате «Мультидиск». Максимально-допустимая суточная доза салметерола - 100 мкг, то есть максимальная кратность применения Серетида составляет 2 вдоха 2 раза для дозированного ингалятора и 1 вдох 2 раза для приспособления «Мультидиск». Это дает Симбикорту преимущество в том случае, если необходимо увеличить дозу ИГКС. Симбикорт содержит формотерол, максимально-допустимая суточная доза которого составляет 24 мкг, делает возможным ингалироваться Симбикортом до 8 раз в сутки. В исследовании SMART выявлен риск, связанный с применением салметерола по сравнению с плацебо. Кроме того, бесспорным преимуществом формотерола является и то, что он начинает действовать сразу после ингаляции, а не через 2 часа, как салметерол.

Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС)

Являются основной группой препаратов для профилактики приступов БА.

Главное преимущество - мощное местное противовоспалительное действие без выраженных системных эффектов. Как любые ГКС, действуют на ранних стадиях воспаления, нарушая выработку его медиаторов (арахидоновой кислоты, интерлейкинов, кооперацию Т - и В-лимфоцитов). Препараты стабилизируют мембраны тучных клеток, тормозят выход медиаторов из лейкоцитов, оказывают мощный противовоспалительный, противоотечный эффект, улучшают мукоцилиарный клиренс, восстанавливают чувствительность в-адренорецепторов к катехоламинам. Снижают гиперактивность бронхов, подавляют эозинофилию. Могут применяться на достаточно ранних стадиях болезни. Их можно использовать для купирования синдрома отмены системных ГКС.

Первым препаратом явился беклометазон дипропионат (бекотид, бекломет, альдецин и др.). Обычная доза беклометазона - 400-800 мкг в сутки в 4, реже - в 2 приема (1 вдох - 50 мкг). Считают, что по эффективности это соответствует примерно 15 мг преднизолона. У детей - 100-600 мкг. При нетяжелом течении БА возможно либо длительное введение сравнительно низких доз (может вызвать ремиссию на 5 и более лет), либо кратковременное - высоких. Длительное введение высоких доз проводят при более тяжелом течении. В этом случае можно применять препарат беклокорт с повышенной дозой (200 мкг в 1 вдохе) беклометазона. При применении очень высоких доз ИГКС пропорционального роста эффекта не наблюдают.

Побочные эффекты возникают редко (обычно, если суточная доза превышает 1200 мкг) и в основном носят местный характер: ротоглоточный кандидоз, чаще у пожилых (в этом случае назначают сублингвально нистатин 4 раза в день, возможно полоскание препаратами типа хлоргексидина), дисфония, видимо, за счет стероидной миопатии гортани (снизить дозу, уменьшить речевую нагрузку), кашель и раздражение слизистой дыхательных путей.

У беклометазона имеется ряд более новых аналогов:

Будесонид (пульмикорт, бенакорт) - примерно в 2-3 аза активнее беклометазона, хорошо проникает в клетки; это препарат пролонгированного действия. Будесонид - наиболее липофильный ИГКС, что повышает его задержку в слизистой бронхов. При введении с помощью небулайзера препарат может улучшить ситуацию при остром ларинготрахеобронхите у детей (ложный круп), также сопровождающемся симптомами удушья.

Минимальное системное всасывание отмечают для флутиказона пропионата (фликсотид). Мощный препарат. В связи с относительной безопасностью можно назначать до 2000 мкг в день, может быть эффективен при более тяжелом течении БА.

Первоначально назначают средние дозы, которые затем можно уменьшить или повысить, однако современная тенденция - к начальному лечению высокими (эффективными) дозами ИГКС с последующим снижением до поддерживающих. Снижают дозы на 25-50% после трех месяцев стабильного состояния больного.

ИГКС приступ астмы не снимают, не эффективны при астматическом статусе. В случае отсутствия эффекта больного начинают лечить системными ГКС по общим правилам.

Современные лекарственные средства для детей Тамара Владимировна Парийская

Ингаляционные глюкокортикоиды

Ингаляционные глюкокортикоиды

Глюкокортикоидные гормоны, применяемые в виде ингаляций, оказывают в основном местное действие, уменьшают или устраняют спазм бронхов, способствуют уменьшению отека и воспаления дыхательных путей. Применяются они при бронхиальной астме, астматическом, обструктивном бронхите наряду с другими ингаляционными бронхоспазмолитическими препаратами (вентолин, саламол, беротек и др.).

В настоящее время существуют три типа ингаляционных систем:

1. Дозированный ингалятор (МДУ) и МДУ со спейсером.

2. Порошковый ингалятор (ДРУ).

3. Небулайзер.

В небулайзере жидкость превращается в «туман» (аэрозоль) под воздействием сжатого воздуха (компрессионный небулайзер) или ультразвука (ультразвуковой небулайзер). При использовании небулайзера лекарство хорошо проникает в нижние отделы дыхательных путей и действует более эффективно. В небулайзерах применяются те же вещества, что и в других ингаляторах, но лекарства для небулайзеров выпускаются в специальных флаконах с капельницей или в пластиковых ампулах.

При назначении препаратов в виде ингаляций детям старше 3 лет мундштук ингалятора должен находиться на расстоянии 2–4 см от широко раскрытого рта. Нажатие на клапан производят во время глубокого вдоха, выдох делается через 10–20 секунд. Длительность ингаляции 5 минут. Минимальный интервал между ингаляциями – 4 часа. Длительность применения ингаляционных кортикостероидов в полной дозе в среднем составляет 3–4 недели, поддерживающая доза назначается на несколько месяцев (до 6 месяцев и более).

В справочнике представлены следующие ингаляционные глюкокортикоиды:

Альдецин Син.: Арумет; Беклазон; Беклат; Беклометазона дипропионат; Бекодиск; Беконазе; Бекотид; Плибекот 93

Беклазон 93, 135

Бекломет 137

Беконазе 93, 138

Пульмикорт 369

Фликсотид Син.: Кутивейт; Фликсоназе; Флутиказон 462