Catad_tema Артериальная гипертензия - статьи

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и лечение артериальной гипертонии

Ю.А.Карпов

РКНПКМЗ РФ, Москва

Снижение повышенного артериального давления (АД) - это, безусловно, важная задача лечения больных с артериальной гипертонией (АГ), а надлежащий контроль за уровнем давления по-прежнему является важнейшим инструментом в лечении этого крайне распространенного заболевания . Сегодня выбор антигипертензивных препаратов достаточно велик - от диуретиков до препаратов, блокирующих активность ренин-ангиотензиновой системы (РАС) на разных уровнях. Однако, наиболее привлекательны препараты, обладающие помимо АД-снижающего действия, дополнительными, в первую очередь органопротективными свойства, что в конечном итоге должно обеспечить улучшение прогноза у больных с АГ при их длительном применении. В этом плане целенаправленное создание ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) является огромным достижением в лечении АГ и других сердечно-сосудистых заболеваний . Этот класс препаратов соединяет в себе преимущества высокой антигипертензивной эффективности и хорошей переносимости с обеспечением высокого качества жизни с доказанным кардио-, васкуло- и ренопротективным действием и, что особенно важно, снижением частоты сердечно-сосудистых осложнений и увеличением продолжительности жизни больных при их длительном применении .

Механизм действия.

Ингибиторы АПФ действуют, конкурентным способом связывая активный каталитический фрагмент этого фермента и блокируя, тем самым, переход ангиотензина I в биологически активный пептид ангиотензин II (АII). Первоначально созданный для ингибирования АПФ в плазме и снижения уровня АII в плазме, этот класс препаратов оказывает гипотензивное действие, вероятно, и через другие механизмы .

Доказано, что в различных органах имеются все компоненты для образования АII локально (АПФ продуцируется эндотелиальными клетками сосудов, а также клетками таких органов, как сердце, почки, головной мозг и надпочечники), что получило название тканевых или локальных РАС .

Помимо контроля за продукцией АII из ангиотензина I, АПФ является одним из ферментов, ответственных за деградацию брадикинина, который является не только мощным прямым вазодилятатором, но и способствует освобождению из эндотелиальных клеток двух других дилятаторов - эндотелий продуцируемого релаксирующего фактора (оксида азота - N0) и простагландинов. Однако, до последнего времени остается неясным вопрос насколько антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ связан с брадикинином. Предполагаемое антиатеросклеротическое действие ингибиторов АПФ может быть связано как с подавлением синтеза АII, так и активизацией системы N0 и простагландинов через систему брадикинина .

Ингибиторы АПФ также уменьшают симпатическую активность, что позволяет их рассматривать как непрямые антиадренергические вещества, и предотвращают задержку соли и воды вследствие снижения уровня альдостерона. Таким образом, под влиянием ингибиторов АПФ происходит снижение продукции АII и секреции альдостерона, увеличивается AI, брадикинин и ренин.

Основные представители класса ингибиторов АПФ.

Несмотря на принадлежность к одному классу, ингибиторы АПФ (в настоящее время зарегистрировано более десятка только оригинальных препаратов) отличаются друг от друга по типу связывания и прочности связывания с ферментом, наличию или отсутствию пролекарства, степени липофильности, длительности действия, путям элиминации или экскреции (таблица). Каптоприл имеет в составе лиганды, связывающейся с АПФ, сульфгидрильную группу, является активным лекарством, оказывающим действие без преобразования в печени, и выводится почками. Большинство ингибиторов АПФ представляют пролекарства, которые в результате эстерификации в печени трансформируются в активный метаболит. Вследствие более устойчивых связей с АПФ, они оказывают более длительное гипотензивное действие. В таблице указывается на препарат спираприл, с которым пока еще недостаточно хорошо знакомы большинство врачей нашей страны. Спираприл является карбоксилсодержащим препаратом (пролекарство), к особенностям которого можно отнести длительный период полувыведения (около 40 ч), что обеспечивает 24-часовой контроль за уровнем АД при однократном приеме 6 мг в сутки .

Основные фармакокинетические характеристики ингибиторов АПФ (по LH. Opie с модификациями)

Следует отметить, что в настоящее время нет оснований предполагать, что механизмы антигипертензивного действия отличаются у разных ингибиторов АПФ .

Так как все ингибиторы АПФ выводятся, главным образом, почками, их дозы должны быть уменьшены у пожилых и у больных с нарушением функции почек и повышенным уровнем сывороточного креатинина. Например, при почечной недостаточности дозу эналаприла следует уменьшить наполовину, если клиренс креатинина падает ниже 30 мл/мин. Исключением являются фозиноприл и спираприл, коррекция доз которых при почечной недостаточности не требуется. Фармакокинетика спираприла изучалась у 34 больных с поражением почек различной тяжести клиренсом креатинина от 11 до 126 мл/мин [&]. Всех больных, участвующих в исследовании, разделили на 4 группы в зависимости от клиренса креатинина. Хотя было отмечено повышение максимума концентрации и площади под кривой "концентрация препарата в плазме - время" (AUC) в соответствии со снижением скорости клубочковой фильтрации, не удалось обнаружить достоверного увеличения минимума концентрации препарата в плазме, как после однократного приема спираприла 6 мг, так и после 4-х недельного лечения в этой дозе. Данные этого исследования указывают на отсутствие кумуляции препарата даже у больных с клиренсом креатинина ниже 20 мл/мин.

Антигипертензивная эффективность ингибиторов АПФ и результаты клинического применения.

В качестве монотерапии ингибиторы АПФ нормализуют или значительно снижают АД у 60-70 % больных АГ, что вполне сравнимо с другими антигипертензивными препаратами . Быстрота развития антигипертензивного действия каптоприла позволяют использовать его для купирования гипертонического криза, в том числе при приеме под язык. Снижение АД при использовании других представителей этого класса наблюдается в первые часы после приема препарата, однако судить окончательно об антигипертензивном эффекте можно лишь через несколько недель регулярного приема. Например, в одном из исследований спираприл в суточной дозе 6 мг однократно уже на 2 неделе лечения снизил систолическое и диастолическое АД (-12 мм рт. ст. и 11 мм рт. ст.), на 8 неделе снижение было более выраженным (-18 мм рт.ст. и -17 мм рт. ст. соответственно).

Эффективность ингибиторов АПФ доказана у больных с мягкой, умеренной и тяжелой АГ (повышение АД I, II, III степени по ВОЗ, 1999 г.), а также при лечении злокачественной АГ. Выраженность антигипертензивного эффекта зависит от индивидуальных особенностей развития АГ, состояния РАС (вазоренальная гипертония или ее гиперактивность на фоне длительного применения диуретиков), соблюдения ограничения соли (усиление эффекта), сопутствующей терапии (нестероидные противовоспалительные препараты снижают эффект) и других факторов.

За последние годы был проведен целый ряд исследований по оценке антигипертензивного действия ингибиторов АПФ в условиях реальной клинической практики, Одним из таких исследований является КВАДРИГА - Квадроприл (спираприл) у больных с эссенциальной АГ, которое недавно завершилось в 11 регионах нашей страны. В это открытое несравнительное исследование было включено 235 больных (128 женщин) в возрасте от 25 до 74 лет (средний возраст 51 год) с АГ 1 и 2 степенью повышения АД. В ходе 3-х месячного наблюдения на фоне спираприла в дозе 6 мг однократно в сутки (при недостаточном эффекте возможно присоединение гидрохлортиазида 12,5-25 мг) АД в среднем снизилось со 158/98 до 132/83 мм рт. ст.. Таким образом, в этом крупном исследовании была продемонстрирована высокая антигипертензивная эффективность и хорошая переносимость спираприла у больных с АГ, что вполне согласуется с результатами других работе этим препаратом, проведенных в нашей стране и за рубежом .

При недостаточном антигипертензивном эффекте рекомендуется комбинация ингибиторов АПФ в первую очередь с диуретиками, а также с антагонистами кальция, бета-блокаторами и препаратами центрального действия . Перспективно сочетание с блокаторами ангиотензиновых рецепторов 1 типа, однако необходимы дальнейшие исследования .

Важно отметить, что частота сердечных сокращений, ударный объем и минутный объем сердца остаются без изменений при применении ингибиторов АПФ у больных с АГ.

Клинические преимущества ИАПФ.

Ингибиторы АПФ не оказывают отрицательного влияния на целый ряд важных метаболических показателей и обладают дополнительными благоприятными эффектами, некоторые из которых не связаны со снижением АД.

При назначении этого класса сохраняется хорошее качество жизни (нормальная сексуальная активность, реакция на физическую нагрузку), в том числе у лиц пожилого возраста. Улучшение когнитивных функций на фоне ингибиторов АПФ в пожилом возрасте позволяет их более широко использовать у этой категории больных.

Ингибиторы АПФ являются метаболически нейтральными препаратами: на фоне их применения нет изменений липидного профиля, мочевой кислоты, уровня глюкозы крови и инсулинорезистентности (последние показатели по некоторым данным могут даже улучшаться). Предполагается благоприятное влияние ингибиторов АПФ на некоторые параметры гемостаза (снижение уровня ингибитора тканевого активатора плазминогена). Таким образом, ингибиторы АПФ имеют либо нейтральное, либо благоприятное влияние на классические и новые факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний .

Большой опыт клинического применения показал, что ингибиторы АПФ отличаются хорошей переносимостью с общей частотой нежелательных эффектов менее 10 % . Кашель является наиболее часто сообщаемым побочным эффектом ингибиторов АПФ, который по разным оценкам встречается в 2-6 % случаев. Он, как правило, появляется в течение первых недель лечения, постепенно усиливается и может требовать полной отмены препарата. В других случаях его выраженность может постепенно уменьшаться до полного прекращения. При упорно сохраняющемся кашле целесообразно перевести больного на лечение блокаторами ангиотензивных рецепторов I типа.

Ангионевротический отек относится к жизнеопасным осложнениям терапии ингибиторов АПФ, требующим немедленной отмены препарата. В будущем таким больным (это достаточно редкое осложнение - около 0,04 %) назначение ингибиторов АПФ абсолютно противопоказано, а возможность применения в этих случаях блокаторов рецепторов АII пока неясна.

Органопротективные эффекты ингибиторов АПФ.

Кардиопротективные. Установлено, что наличие гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ) значительно ухудшает прогноз при АГ. По данным Фрамингамского исследования частота развития инфаркта миокарда и смерти была в несколько раз выше при наличии ГЛЖ, по сравнению с лицами без нее . Относительный риск развития летального исхода от всех причин повышается в 1,5 раза у мужчин и в 2 раза у женщин при увеличении массы миокарда левого желудочка на каждые 50 г/м 2 .

Ингибиторы АПФ согласно всем представленным мета-анализам уменьшают массу гипертрофированного миокарда левого желудочка в большей степени, по сравнению с другими антигипертензивными препаратами на каждые 1 мм рт. ст. снижения АД . Это позволяет предположить, что регресс ГЛЖ при лечении ингибиторами АПФ связан не только с АД-снижающим действием, но и другими механизмами.

В одном из исследований изучалось влияние длительного приема (в течение 3-х лет) спираприла на ГЛЖ (исходно масса миокарда левого желудочка > 240 г по данным ЭхоКГ) и гемодинамические показатели у 11 мужчин в возрасте от 41 до 60 лет с АГ (диастолическое АД от 100 до 120 мм рт. ст.). В ходе исследования удалось добиться значительного снижения АД со 161/107 до 135/87 мм рт. ст. (36 мес). Масса миокарда левого желудочка уменьшилась с 340 до 298 г (р < 0,05). Сердечный выброс не изменился, значительно уменьшилось системное артериолярное сопротивление. Таким образом, достигнутый и, что весьма важно, сохранившийся в последующем регресс ГЛЖ на 12 %, был связан, в основном, с уменьшением толщины задней стенки левого желудочка и системным артериолярным сопротивлением.

Нефропротективные. Эти свойства ингибиторов АПФ носят специфический характер, связаны с особенностями их действия на структурно-функциональные характеристики почек и зависят не только от антигипертензивного действия. Главными механизмами нефропротекции этого класса являются снижение повышенного внутриклубочкового давления и антипротеинурическое действие, что, по данным клинических исследований, реализуется в предотвращении и замедлении темпов падения скорости клубочковой фильтрации и развития терминальной почечной недостаточности .

Васкулопротективные. Предполагаемая специфическая роль АII в повреждении сосудистой стенки и процессе ремоделирования мелких и резистивных артерий, создает предпосылки для нового направления в применении ингибиторов АПФ. Было показано, что препараты этой группы улучшают эластические характеристики крупных артерий; преодолевают сосудистое ремоделирование (восстановление нормального соотношения - толщина сосудистой стенки/ просвет сосуда), нормализуют нарушенную эндотелиальную функцию (4).

Следует отметить, что первые клинические доказательства давно предполагаемого антиатеросклеротического действия ингибиторов АПФ получены в исследовании НОРЕ (15). Было продемонстрировано, что назначение ингибитора АПФ рамиприла больным с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений (ИБС, АГ, сахарный диабет, поражение периферических артерий и др.) достоверно на 20-31 % снижает частоту смертельных исходов, инфарктов миокарда и мозгового инсульта, по сравнению с плацебо. Важным этапом в изучении потенциала ингибиторов АПФ стали результаты исследования PROGRESS, в котором терапия, основанная на периндоприле, привела к 28 % снижению риска развития повторного мозгового инсульта у больных с цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе, причем, независимо от наличия или отсутствия АГ (16). Данные этих исследований дают клиническое подтверждение антиатеросклеротических эффектов ингибиторов АПФ (4).

Специфические показания.

В соответствии с международными и отечественными рекомендациями (1; 2) ингибиторы АПФ могут быть назначены больным АГ в качестве монотерапии как первое лекарство. Однако, с учетом выше перечисленных обстоятельств, препаратам этого класса следует отдавать предпочтение при сочетании АГ с клиническими проявлениями недостаточности кровообращения и дисфункцией левого желудочка, после перенесенного инфаркта миокарда, при наличии диабетической нефропатии. Отмеченные ранее благоприятные кардио- и нефропротективные эффекты ингибиторов АПФ позволяют сделать выбор в пользу этого класса при наличии у больных ГЛЖ и протеинурии.

Влияние на прогноз больных с АГ.

В представленном недавно мета-анализе (5) по сравнению эффективности режимов медикаментозного лечения с применением ингибиторов АПФ против основных на диуретиках или бета-блокаторах (исследования САРРР, STOP-2, UKPDS; анализ 18357 больных) не обнаружено заметных различий между этими группами в плане снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений и неблагоприятного исхода. Это является доказательством благоприятного влияния на прогноз больных с АГ лечения ингибиторами АПФ.

Таким образом, результаты последних исследований позволяют предполагать, что ингибиторы АПФ в будущем займут позицию "препарата выбора" для лечения больных АГ независимо от наличия или отсутствия у них указанных ранее специфических к этому показаний. Также прогнозируется появление нового показания к назначению ингибиторов АПФ - предупреждение и лечение атеросклероза (15), а также профилактика повторного мозгового инсульта (16).

Противопоказания и осторожности при использовании ингибиторов АПФ.

Препараты абсолютно противопоказаны для лечения АГ у беременных. Это в полной мере относится при указаниях на ангионевротический отек и подобные аллергические проявления в прошлом. В настоящее время нет клинического опыта использования ингибиторов АПФ у детей.

Для предупреждения гипотонии первой дозы у больных с высокой активностью РАС (длительная диуретическая терапия, гипонатриемия, стеноз почечной артерии) предварительно отменить на 1-2 дня диуретики, восполнить потери жидкости и использовать малые дозы.

У больных с фиксированным сердечным выбросом (выраженный митральный или аортальный стеноз) при применении ингибиторов АПФ может наступить неконтролируемое падение АД, так как снижение периферического сопротивления не может быть компенсировано из-за невозможности увеличения выброса сердца.

Следует обращать внимание на гиперкалиемию, особенно в случаях почечной недостаточности, которая может увеличиться при назначении ингибиторов АПФ или может впервые появиться после их назначения. В последней ситуации причиной может быть нераспознанный ранее двухсторонний стеноз почечных артерий.

Заключение.

Как подчеркивается в Методических рекомендациях по ведению больных с артериальной гипертонией ВОЗ/МОАГ (2.), АГ - это не только и не столько нарушение гемодинамики в виде повышенного АД. Это заболевание характеризуется целым набором функциональных, структурных, гормональных, метаболических и других нарушений. Основные события при АГ развиваются в сосудистой стенке. Эти изменения, приводящие в дальнейшем к развитию атеросклероза с поражением крупных артерий сердца и мозга, во многом определяют прогноз больного при АГ. Широкое применение ингибиторов АПФ в клинической практике поможет не только осуществлять надлежащий контроль за уровнем АД, но и улучшать прогноз у этой категории больных, в том числе и через не гемодинамические факторы.

Квадроприл® - Досье препарата

Литература
1. Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК). Национальные рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертонии. 2001 г.
2.nGuidelines subcommitee. 1999 World Health Organization. - International Society of Hypertension guidelines for the management of hypertension. J. Hypertension. - 1999; 17: 151-183.
3. Opie L.H. Angiotensin converting enzyme inhibitors. The advance continues. 3 edition. Authors" Publishing House, New-York, 1999, p. 275.
4. Dzau V., Bernstein K., Celermaier D., et al. The relevance of tissue angiotensin- converting enzyme: manifestations in mechanistic and endpoint data. Am. J. Cardiol. - 2001; 88 (Suppl. L): 1 -20.
5. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists" Collaboration. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood-pressure-lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomized trials. Lancet. - 2000; 355: 1955-1964.
6. Grass P., Gerbean C, Kutz K. Spirapril: pharmacokinetic properties and drug interaction. Blood Pressure. - 1994; 3 (Suppl. 2): 7-12.
7.Guitard C, Lohmann F.W., Alfiero R., et al. Comparison of efficacy of spirapril and enalapril in control of mild-to-moderate hypertension. Cardiovasc. Drugs. Ther. - 1997; 11: 453-461.
8. Meredith P.A., Grass P., Guitard C, et al. Pharmacokinetics of spirapril in renal impairment. Blood Pressure. - 1993; 3 (Suppl. 2): 14-19.
9. Якусевич В.В., Можейко М.Е., Палютин Ш.Х., и соавт. Спираприл - новый ингибитор АПФ длительного действия: эффективность и безопасность у больных АГ в сочетании с сахарным диабетом и нарушенной функцией почек. Терапевтический архив. -2000; 10: 6-14.
10. Шалънова С.А., Марцевич С.Ю., Деев А.Д., и соавт. Сравнительное изучение эффективности спираприла (квадроприл) и амлодипина. Результаты рандомизированного исследования у больных мягкой и умеренной АГ. Терапевтический архив. - 2000; 10: 10-13.
11. Шмидт И., Краулъ X. Применение спираприла у пациентов с АГ - клинической опыт в Германии. Терапевтический архив. -2000; 10: 14-18.
12. Fogari R., Mugellini A., Zoppi A., et al. Effect of losartan and perindopril on plasma PAI-1 and fibrinogen in hypertensive type 2 diabetic patients. J. Hypertens. - 1999; 17 (Suppl. 3): 1-34.
13.Levy D.y Garrison R.J., Savage D.D., et al. Prognostic implications of echocardiographically determined left ventricular mass in the Framingham heart study. N. Engl. J. Med. - 1990; 322: 1561-1566.
14. Otterstad J.E, Froeland G. Changes in left ventricular dimensions and haemodynamics during antihypertensive treatment with spirapril for 36 months. Blood Pressure. - 1994; 3 (Suppl. 2): 69-72.
15. The HOPE Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, on death from cardiovascular causes, myocardial infarction, and stroke in high-risk patients. N. Engl. J. Med. 2000; 342: 145-53.
16. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of perindoprilbased blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke and transient ischaemic attack. Lancet. - 2001; 358: 1033-1041.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) – одна из ведущих групп лекарственных средств, применяемых при лечении болезней сердца и сосудов. Их высокая эффективность определяет большое количество торговых наименований, представленных на рынке. Попробуем их систематизировать.

К ИАПФ относятся следующие вещества:

Выпускаются готовые комбинации ИАПФ с диуретиками:

• каптоприл + диуретик (капозид);
• эналаприл + диуретик (ко-ренитек, рениприл ГТ, эналаприл Н, энам-Н, энап-Н, энзикс, энзикс дуо);
• лизиноприл + диуретик (зониксем НД, ирузид, ко-диротон, лизиноприл Н, лизиноприл НЛ, лизоретик, рилейс-сановель плюс, скоприл плюс);
• периндоприл + диуретик (ко-перинева, ко-пренесса, нолипрел А, нолипрел форте, периндид);
• рамиприл + диуретик (вазолонг Н, рамазид Н, тритаце плюс, хартил Д);
• хинаприл + диуретик (аккузид);
• фозиноприл + диуретик (фозикард Н).

Существуют и готовые комбинации ИАПФ с антагонистами кальция:

Лечебный эффект

ИАПФ обладают антигипертензивным эффектом, нормализуя повышенное артериальное давление.
Доказана их способность вызывать регресс , развивающейся при артериальной гипертензии, а также вследствие хронической сердечной недостаточности.

ИАПФ защищают сердечную мышцу, усиливая коронарный кровоток. Эти препараты уменьшают риск внезапной смерти вследствие .

Средства способны улучшать электрические свойства миокарда, снижая частоту экстрасистолии.
ИАПФ улучшают усвоение глюкозы клетками, благотворно влияя на углеводный обмен. Они обладают калийсберегающим действием, а также повышают в крови содержание «хорошего» холестерина.

Побочное действие

При длительном приеме этих препаратов может развиться угнетение кроветворения. Это проявляется снижением содержания в крови лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов. Поэтому при терапии ИАПФ нужно регулярно повторять общий анализ крови.

Вероятно развитие аллергических реакций и непереносимости. Может возникнуть зуд, покраснение кожи, крапивница, фотосенсибилизация.

ИАПФ могут вызвать нарушение функции пищеварительной системы: извращение вкуса, тошноту и рвоту, дискомфорт в области желудка. Иногда появляются понос или запор, нарушается функция печени. Не исключается появление язвочек (афт) в полости рта.

ИАПФ могут усиливать тонус парасимпатической нервной системы, а также активировать синтез простагландинов. Этим объясняется возникновение сухого кашля и изменение голоса. Кашель чаще возникает у некурящих больных и у женщин. Он облегчается после приема нестероидных противовоспалительных препаратов, но никак не изменяется после употребления противокашлевых средств.

У пациентов с выраженным сужением почечной артерии вероятно парадоксальное повышение артериального давления.

В некоторых случаях эти средства вызывают гиперкалиемию.

Есть данные, что при постоянном приеме ИАПФ повышается риск падений и переломов костей конечностей.

Противопоказания

ИАПФ не назначаются при их непереносимости.

Они не показаны при выраженном , артериальной гипотензии, беременности и лактации.

ИАПФ нельзя использовать при стенозе почечной артерии, а также гиперкалиемии любого происхождения.

Показания к применению

ИАПФ могут применяться в любой стадии . Особенно они показаны при сопутствующей сердечной недостаточности, сахарном диабете, обструктивных заболеваниях бронхов, значительной гиперлипидемии и .

Показано назначение этих препаратов при сопутствующей ишемической болезни сердца, особенно при постинфарктном кардиосклерозе. Во многих случаях применение ИАПФ оправдано и в первые двое суток после инфаркта миокарда.

ИАПФ показаны при лечении . Они положительно влияют на клиническое течение и прогноз заболевания.

В статье рассмотрим список препаратов-ингибиторов АПФ.

Гипертония выступает распространенным заболеванием сердечной системы. Часто повышение давления может провоцировать влияние неактивного ангиотензина I. Для того чтобы предотвратить его влияние, в лечебную схему включают препараты, угнетающие действие этого гормона. Такими медикаментами выступают ингибиторы Далее представлен список ингибиторов АПФ последнего поколения.

Что это за препараты?

Ингибиторы АПФ относятся к группе синтетических и природных химических соединений, чье использование помогло достичь успехов в терапии пациентов с патологиями сосудов и сердца. Применяются АПФ уже более сорока лет. Самым первым лекарством был «Каптоприл». Далее был синтезирован «Лизиноприл» и «Эналаприл». Затем на смену им пришли ингибиторы уже нового поколения. В сфере кардиологии такие препараты используют в качестве главных средств, которые оказывают сосудосуживающее воздействие.

Польза последних ингибиторов АПФ заключается в продолжительном блокировании особого гормона, которым является ангиотензин II. Этот гормон является основным фактором, оказывающим воздействие на повышение у человека давления. Помимо этого, лекарства ангиотензин-превращающего фермента могут предупреждать распад брадикинина, способствуя понижению устойчивости эфферентных артериол, также ими осуществляется выброс оксида азота и увеличивается концентрация сосудорасширяющего простагландина.

Новое поколение

В фармакологической группе ингибиторов АПФ лекарства, которые надо принимать неоднократно (например, «Эналаприл») считают устаревшими, так как они не могут обеспечивать необходимый эффект. Правда, «Эналаприл» по-прежнему остается популярным средством, демонстрирующим отличную эффективность при терапии гипертонии. Помимо этого, отсутствуют подтвержденные данные о том, что лекарства АПФ из последнего поколения (к примеру, такие препараты, как «Периндоприл», «Фозиноприл», «Рамиприл», «Зофеноприл» и «Лизиноприл») имеют намного больше преимуществ перед своими аналогами, выпущенными сорок лет назад.

Список препаратов ингибиторов АПФ довольно обширный.

Сосудорасширяющие медикаменты АПФ

Сосудорасширяющие медикаменты АПФ в кардиологии часто используют для терапии артериальной гипертензии. Приведем сравнительную характеристику и список ингибиторов АПФ, являющихся наиболее популярными среди пациентов:

• Препарат «Эналаприл» является кардиопротектором непрямого воздействия, быстро снижающего давление и уменьшающего нагрузку на сердце. Действует на организм это средство до шести часов и выводится, как правило, почками. Редко способен вызвать снижение зрения. Стоимость составляет 200 рублей.
• «Каптоприл» является средством короткого срока воздействия. Это лекарственное средство хорошо стабилизирует давление, правда, данный препарат может потребовать многократного приема. Дозирование устанавливает врач. Обладает медикамент антиоксидантной активностью. В редких случаях может спровоцировать тахикардию. Его стоимость составляет 250 рублей.
• Лекарство «Лизиноприл» обладает долгим сроком действия. Работает абсолютно самостоятельно, ему не требуется метаболизироваться в печени. Выводят это лекарство почки. Препарат подходит всем больным, даже страдающим ожирением. Его можно применять пациентам с хроническим заболеванием почек. Это лекарственное средство может вызвать головные боли наряду с атаксией, сонливостью и тремором. Стоимость составляет 200 рублей.
• Медикамент «Лотензин» способствуют понижению давления. Это средство обладает вазодилатирующей активностью. Оно ведет к снижению брадикинина. Данное средство противопоказано кормящим и беременным женщинам. Препарат редко способен вызывать рвоту с тошнотой и диареей. Стоимость медикамента держится в пределах 100 рублей.
• Лекарство «Моноприл» замедляет процессы метаболизма брадикинина. Эффект от его применения достигается, как правило, спустя три часа. Данный лекарственный препарат не вызывает привыкания. Его с осторожностью нужно назначать пациентам с хроническими болезнями почек. Стоимость составляет 500 рублей.
• Лекарство «Рамиприл» является кардиопротектором, вырабатывающим рамиприлат. Этот медикамент снижает периферическое сосудистое сопротивление, он противопоказан при наличии артериального стеноза. Стоимость составляет 350 рублей.
• Препарат «Аккуприл» может способствовать понижению давления. Это лекарство может устранять сопротивление в легочных сосудах. Довольно редко этот препарат способен вызывать вестибулярное нарушение и потерю вкуса (побочное действие ингибиторов АПФ). Средняя цена составляет 200 рублей.
• Медикамент «Периндоприл» помогает активному метаболиту формироваться в человеческом организме. Максимальная его эффективность может достигаться уже спустя три часа после применения. Редко может спровоцировать диарею с тошнотой и сухостью во рту. Стоимость составляет 400 рублей. Список препаратов ингибиторов АПФ последнего поколения на этом не заканчивается.
• Лекарство «Трандолаприл» на фоне долгого использования понижает выраженность гипертрофии миокарда. Передозировка препаратом может вызывать резкую гипотензию наряду с ангионевротическим отеком. Стоимость составляет 100 рублей.
• Препарат «Хинаприл» воздействует на ренин-ангиотензиновые функции. Этот препарат значительно снижает нагрузку на сердце. Он очень редко способен вызвать аллергическую реакцию и стоит 360 рублей.

Что это такое - препараты-ингибиторы АПФ, знают не все.

Классификация

Существует сразу несколько ингибиторных классификаций. Эти препараты классифицируют в зависимости от способа выведения их из организма и активности действия. Современная медицина широко применяет химическую АПФ-классификацию препаратов, в которую включены следующие группы:

• сульфгидрильная группа;
• карбоксильная группа (речь идет о дикарбоксилат-содержащих препаратах);
• фосфинильная группа (фосфонат-содержащие медикаменты);
• группа природных соединений.

Сульфгидрильная группа

Ингибиторы АПФ этой группы выступают антагонистами кальция.

Приведем список наиболее известных медикаментов из сульфгидрильной группы:

• «Беназеприл»;
• «Каптоприл», наряду с «Эпситроном», «Капотеном», и «Алкадилом»;
• «Зофеноприл» и «Зокардис».

Карбоксильная группа

Данная категория медикаментов положительно влияет на жизнь пациентов с гипертонией. Такие препараты используются всего раз в день. Нельзя принимать их при ишемическом заболевании сердца, на фоне сахарного диабета и при почечной недостаточности. Приведем список наиболее известных лекарств из этой группы: «Периндоприл» наряду с «Эналаприлом», «Лизиноприлом», «Диротоном», «Лизинотоном», «Рамиприлом», «Спираприлом», «Квинаприлом» и так далее. Преимущественно, применяются такие средства для терапии недостаточности почек и при гипертонии.

Фосфонат-содержащие ингибиторы

Данные препараты обладают высокой способностью к проникновению в ткани человеческого организма, благодаря их применению давление, как правило, стабилизируется на продолжительный период. Наиболее популярными средствами из этой группы выступают «Фозиноприл» и «Фозикард».

Подобрать лучшие ингибиторы АПФ поможет врач.

Природные ингибиторы последнего поколения

Такие средства являются своеобразными координаторами, ограничивающими процесс сильного растяжения клеток. Давление на фоне их приема уменьшается благодаря снижению сосудистого периферического сопротивления. Природные ингибиторы, поступающие в организм с молочными продуктами, называют казокининами и лактокининами. В небольшом количестве они содержатся в чесноке, сыворотке и в гибискусе.

Показания к применению

Представленные выше средства последнего поколения сегодня используются даже в пластической хирургии. Правда, чаще они назначаются больным для понижения давления и пациентам, имеющим нарушения в работе сердца и сосудов для лечения артериальной гипертензии. Самостоятельно применять эти лекарства не рекомендуется, так как они имеют много противопоказаний и побочных эффектов. Основными показаниями к применению этих лекарственных средств являются следующие патологии:

• наличие у пациента диабетической нефропатии;
• при дисфункциях левого желудочка сердца;
• на фоне развития атеросклероза сонных артерий;
• на фоне перенесенного инфаркта миокарда;
• при наличии сахарного диабета;
• на фоне обструктивного заболевания бронхов;
• при наличии фибрилляция предсердий;
• на фоне метаболического синдрома.

Последнего поколения ингибиторы АПФ сегодня применяются очень часто.

Использование при гипертонии

Данные препараты эффективно блокируют ангиотензин-превращающие ферменты. Эти современные лекарства производят положительный эффект на здоровье человека и защищают почки и сердце. Помимо всего прочего ингибиторы нашли широкое применение при сахарном диабете. Эти медикаменты увеличивают клеточную чувствительность к инсулину, улучшая усвоение глюкозы. Как правило, все новые средства от гипертонии принимают раз в день. Приведем список современных ингибиторов, которые широко используются при гипертонии: «Моэксжрил» наряду с «Лозжоприлом», «Рамиприлом», «Талинололом», «Физиноприлом» и «Цилазаприлом».

Список ингибиторов АПФ последнего поколения можно продолжать.

Ингибиторы при недостаточности сердца

Часто лечение хронической недостаточности сердца предполагает применение ингибиторов. Эта категория кардиопротекторов в кровяной плазме препятствует трансформации неактивного ангиотензина I в активный ангиотензин II. Благодаря этому предупреждается его неблагоприятное воздействие на почки, сердце и сосудистое периферическое русло. Приведем список кардиозащитных препаратов, разрешенных при недостаточности сердца: «Эналаприл» наряду с «Каптоприлом», «Верапамилом», «Лизиноприлом» и «Трандолаприлом».

Механизм воздействия ингибиторов

Механизм работы ингибиторов заключается в уменьшении активности ангиотензин-превращающих ферментов, которые ускоряют переход неактивного ангиотензина в активный. Данные препараты сдерживают процесс распада брадикинина, считающегося мощным вазодилятатором. Такие средства уменьшают приток крови к сердцу, снижая нагрузку и защищая почки от воздействия диабета и гипертонии.

Прием современных ингибиторов

Многие пациенты с гипертонией часто интересуются, как правильно принимать ингибиторы АПФ нового поколения? Отвечая на этот вопрос, надо сказать, что применение любых препаратов этой группы в обязательном порядке должно согласовываться с врачом. Обычно ингибиторы принимают за час до еды, то есть натощак. Дозирование, частота использования и промежуток между приемами определяется специалистом. Во время терапии с помощью ингибиторов необходимо отказаться от противовоспалительных нестероидных медикаментов, продуктов, богатых калием.

Ингибиторы и противопоказания к их применению

Список относительных противопоказаний употребления ингибиторов следующий:

• наличие у пациента артериальной умеренной гипотонии;
• присутствие хронической тяжелой недостаточности почек;
• в детском возрасте;
• при наличии тяжелой анемии.

К абсолютным противопоказаниям необходимо отнести гиперчувствительность, лактацию, двусторонний стеноз почечных артерий, выраженную гипотонию, беременность и гиперкалиемию.

У людей могут наблюдаться побочные эффекты от ингибиторов АПФ в виде зуда, аллергической сыпи, слабости, гепатотоксичности, снижения либидо, стоматита, лихорадки, учащенного сердцебиения, отека ног и так далее.

Побочное действие

Длительный прием данных средств может привести к угнетению кроветворения. В результате содержание в крови эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов снижается. Поэтому в период лечения требуется регулярное повторение общего анализа крови.

Могут также развиться аллергические реакции и непереносимость. Проявляется это, как правило, зудом, покраснением кожи, крапивницей, фотосенсибилизацией.

Кроме того, функция пищеварительной системы может нарушиться, что приведет к извращению вкуса, тошноте и рвоте, дискомфорту в области желудка. Иногда люди мучаются диареями или запорами, печень перестает нормально работать. В некоторых случаях возникают язвочки (афты) во рту.

Тонус парасимпатической нервной системы может усиливаться под действием лекарств, а также активироваться синтез простагландинов. Возникает сухой кашель и меняется голос. Облегчить симптомы можно приемом нестероидных противовоспалительных препаратов, но никак не употреблением противокашлевых средств. Если у пациентов имеется выраженное то не исключено парадоксальное повышение артериального давления. Гиперкалиемия возникает в некоторых случаях, переломы костей конечностей при падении случаются чаще.

В статье были рассмотрены ингибиторы АПФ последнего поколения.

Орлов В.А., Гиляревский С.Р., Урусбиева Д.М., Даурбекова Л.В.
Российская медицинская академия последипломного образования МЗ и СР РФ, кафедра клинической фармакологии и терапии

Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) остаются краеугольным камнем лечения наиболее распространенных сердечно-сосудистых заболеваний. В последние годы показания для назначения ИАПФ существенно расширились, благодаря доказательствам эффективности ИАПФ, для профилактики неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов высокого риска . В связи с этим, проблемы переносимости ИАПФ продолжают быть актуальными.

Влияние фармакологических свойств ИАПФ на их клиническую эффективность и риск развития побочных эффектов

Большая часть побочных эффектов ИАПФ, как видно из табл. 1, определяется общими для этой группы свойствами, поэтому фармакологические различия между препаратами не должны оказывать большого влияния на частоту развития побочных эффектов за исключением тех, которые определяются наличием в составе молекулы препарата определенной группировки, в частности – сульфгидрильной.

Различия ИАПФ могут касаться химической структуры части молекулы, ответственной за связывание с АПФ, биодоступности, времени полужизни в плазме, пути элиминации, распределения, сродства к тканевому АПФ, а также поступления в организм в виде активного препарата или пролекарства. Ингибиторы АПФ могут быть разделены на три группы в зависимости от химической структуры активной части молекулы.

Каптоприл является прототипом ИАПФ, содержащих сульфгидрильную группу; другие представители этой группы – фентиаприл, пивалоприл, зофеноприл и алацеприл. Исследования in vitro показали, что наличие сульфгидрильной группы может обуславливать дополнительные свойства препаратов, которые не обусловлены ингибированием АПФ (связывание свободных радикалов, влияние на синтез простагландинов ). Однако эти данные не подтверждены в клинических исследованиях.

Среди ИАПФ фозиноприл – единственный препарат, у которого активная часть молекулы содержит фосфонильную группу. Большинство ИАПФ содержат карбоксильную группу в активной части молекулы. Основные фармакологические свойства некоторых ИАПФ представлены в табл. 2. Каптоприл отличается от других препаратов коротким периодом полужизни в плазме. За исключением фозиноприла, трандолаприла и спираприла, ИАПФ в основном выводятся почками, что определяет необходимость уменьшения дозы у больных с нарушением функции почек. Большая часть ИАПФ поступает в организм в виде пролекарства, которое становится активным после эстерификации в печени. Как правило, пролекарства имеют более высокую биодоступность по сравнению с активными препаратами.

Гипотония после приема первой дозы

Все ИАПФ способны вызывать артериальную гипотонию. Снижение АД, наблюдаемое в течение нескольких часов после приема первой дозы ИАПФ, происходит в результате ингибирования ренин-ангиотензиновой системы (РАС). Быстрое снижение АД более вероятно у больных, имеющих исходно высокий уровень ренина и ангиотензина II плазмы, например, у больных, получающих высокие дозы диуретиков .

Хотя развитие гипотонии при лечении ИАПФ обычно связывают с приемом первой дозы, она может появиться и на более поздних этапах терапии. Снижение АД после приема первой дозы обычно небольшое и бессимптомное, не приводящее к нарушению перфузии жизненно важных органов . Однако у небольшой части больных может отмечаться выраженная гипотония, сопровождающаяся симптомами гипоперфузии сердца, головного мозга и почек .

Хотя известно, что больные с ХСН имеют повышенный риск эффекта первой дозы, развитие клинически значимой гипотонии, требующей прекращения терапии ИАПФ, отмечается менее чем у 10% пациентов . У больных с неосложненной эссенциальной гипертонией, которые не получают другие антигипертензивные препараты, начало терапии ИАПФ редко сопровождается клинически значимой гипотонией .

К факторам, способствующим развитию выраженной гипотонии, относят гипонатриемию и гиповолемию , в частности, на фоне приема диуретиков , рвоты или диареи. Пожилой возраст, наличие выраженной и/или осложненной артериальной гипертонией (включая злокачественную или ренин-зависимую реноваскулярную гипертонию) считаются факторами риска значимой гипотонии. Исходное нарушение функции почек и стеноз почечных артерий также повышают риск развития гипотонии после приема первой дозы ИАПФ. Больным, имеющим один или несколько этих факторов риска, на начальном этапе терапии ИАПФ может потребоваться наблюдение в условиях стационара.

Риск развития гипотонии после приема первой дозы и в начале терапии ИАПФ можно свести к минимуму, если придерживаться определенной тактики.

Особенно важно добиться эуволемического состояния к моменту начала терапии, при необходимости корригируя дегидратацию . Может также потребоваться временный отказ от ограничения употребления поваренной соли или менее жесткое ограничение ее потребления в раннем периоде лечения.

В случае высокого риска развития гипотонии после приема первой дозы или в начале терапии целесообразно использовать небольшую начальную дозу коротко действующего препарата (например, каптоприла в дозе 6,25 мг) , а также рекомендовать пребывание в постели после приема начальной дозы. В последующем возможен переход на длительно действующий препарат.

Две характеристики периндоприла определяют безопасность его использования в этих ситуациях: (1) постепенное начало действия; (2) отсутствие значимого гипотензивного действия у нормотоников при назначении в небольших дозах.

Navookarasu N.T. et al. у 80 больных с ХСН в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании сравнивали степень снижения АД после первого приема 2 мг периндоприла, 6,25 мг каптоприла, 2,5 мг эналаприла и 2,5 мг лизиноприла . Измерение АД проводили каждые 30 мин в течение первых 2-х ч., а затем каждый час. Максимальное снижение среднего АД составило 5,3±2,5 мм рт. ст. для периндоприла, 13,3±3,3 мм рт. ст. – для эналаприла, 15,0±5,7 мм рт. ст. – для лизиноприла, 16,8±5,7 мм рт. ст. – для каптоприла и 5,9±2,7 мм рт. ст. – для плацебо. Различия при сравнении с плацебо оказались достоверны для всех препаратов (p<0,05), кроме периндоприла.

Развитие гипотонии несколько ограничивает применение ИАПФ в ранние сроки инфаркта миокарда. Считается, что нижней границей систолического артериального давления, при котором можно назначать ИАПФ в ранние сроки инфаркта миокарда, является 100 мм рт. ст. . Отмена ИАПФ у больных инфарктом миокарда, обусловленная гипотонией, происходила в основном у тех больных, у которых было исходно низкое артериальное давление (<100 мм рт. ст.); но даже у этих больных развитие гипотонии не ухудшало ближайший прогноз.

В исследованиях ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct Survival) и GISSI-3 (Gruppo Italiano per lo

Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico) артериальная гипотония, обусловленная терапией ИАПФ, сопровождалась более благоприятным ближайшим прогнозом по сравнению с гипотонией, развившейся на фоне приема плацебо.

Тем не менее, описан случай развития рефрактерного к введению катехоламинов кардиогенного шока у пациентки 42 лет с острым инфарктом миокарда передней локализации, дебютировавшего отеком легких, через 2 ч. после первого приема внутрь лизиноприла . Внутривенное введение плазмозамещающих растворов и норадреналина не улучшало гемодинамический статус. Только после в/в введения ангиотензина II было отмечено существенное увеличение системного сосудистого сопротивления, сопровождавшееся регрессом клинических проявлений шока.

Наличие гемодинамически значимого аортального стеноза считается противопоказанием для назначения ИАПФ из-за опасности развития неуправляемой гипотонии . Несмотря на это, в литературе появляются отдельные сообщения о применении ИАПФ у больных с критическим аортальном стенозом, которое сопровождалось положительным влиянием на гемодинамику, особенно при наличии сердечной недостаточности . Несмотря на существование экспериментальных и клинических данных о положительном влиянии ИАПФ на функцию и процессы ремоделирования сердца при аортальным стенозе , вопрос о возможности их практического применения при данной патологии будет оставаться открытым до получения в контролируемых исследованиях убедительных доказательств безопасности этих препаратов.

Нарушение функции почек

Важность правильной оценки негативного влияния ИАПФ на функцию почек определяется несколькими причинами. С одной стороны, ИАПФ широко применяют для лечения артериальной гипертонии, ХСН, диабетической и недиабетической нефропатии. С другой стороны, несмотря на то, что ИАПФ обычно улучшают почечный кровоток, увеличивают скорость экскреции натрия и замедляют прогрессирование хронических заболеваний почек, применение ИАПФ может сопровождаться развитием синдрома “функциональной почечной недостаточности”.

Эта форма острой почечной недостаточности (ОПН) обычно развивается вскоре после начала терапии ИАПФ, но может возникнуть и в отдаленные сроки от начала лечения, особенно у больных с ХСН.

Острую почечную недостаточность чаще всего определяют как быстрое снижение функции почек, обычно проявляющееся повышением концентрации креатинина плазмы. Хотя уровень креатинина, при котором диагностируется ОПН, точно не определен, при его повышении более чем на 0,5 мг/дл (44 мкмоль/л) у пациентов с исходным уровнем креатинина <2,0 мг/дл и более чем на 1,0 мг/дл при исходном его уровне >2,0 мг/дл, обычно можно говорить о развитии ОПН. Спектр клинических проявлений ОПН может варьировать от преходящей олигурии и бессимптомного повышения уровня креатинина плазмы до анурии .

Вероятность развития ОПН повышается в тех случаях, когда почечное перфузионное давление не может поддерживаться на адекватном уровне вследствие снижения среднего АД или когда скорость клубочковой фильтрации (СКФ) очень сильно зависит от уровня ангиотензина II. Исходная гипотония и низкое давление заполнения сердца могут указывать на риск развития негативных гемодинамических последствий терапии ИАПФ. Зависимость СКФ от уровня ангиотензина II становится особенно сильной при уменьшении объема внеклеточной жидкости, выраженном двухстороннем стенозе почечных артерий, а также стенозе почечной артерии функционально доминирующей или единственной почки, например, после трансплантации . Наконец, ИАПФ могут повышать риск развития ОПН у больных, которые получают препараты с сосудосуживающим действием, например, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) или циклоспорин А.

Риск развития ОПН на фоне терапии ИАПФ повышен также у лиц с хронической почечной недостаточностью (ХПН) любой этиологии. Уменьшение количества нефронов у больных с ХПН сопровождается компенсаторными функциональными изменениями, направленными на поддержание СКФ, в частности – гиперфильтрацией. Важным компонентом положительного действия ИАПФ у таких больных, по всей видимости, является уменьшение клубочковой гиперфильтрации за счет преимущественно эфферентной вазодилатации и снижения клубочкового капиллярного давления. Следовательно, устранение гиперфильтрации у пациентов с ХПН на первом этапе неизбежно будет сопровождаться снижением СКФ и повышением в крови уровня мочевины и креатинина. На самом деле это будет просто проявлением того, что препараты начали оказывать желательное в данном случае действие, направленное на сохранение функции почек. Практическим выводом из этих наблюдений является то, что не существует показателя уровня креатинина, при котором только его значение становится противопоказанием для назначения ИАПФ. При нарушении функции почек повышение

уровня креатинина плазмы на 10-20% от исходного является ожидаемым в начале терапии ИАПФ, и само по себе не может быть поводом для прекращения лечения. За исключением случаев неадекватного снижения среднего АД ниже уровня, необходимого для адекватной перфузии почек, во всех других ситуациях при хронических заболеваниях почек применение ИАПФ сопровождается преходящим снижением СКФ, степень которой не превышает 20%; вслед заэтим происходит стабилизация или даже снижение уровня креатинина за счет длительного ренопротективного действия ИАПФ .

При снижении перфузии почек происходит активация ренин-ангиотензиновой системы (РАС). В отличие от большинства сосудосуживающих веществ, которые воздействуют преимущественно на афферентные сосуды почек, ангиотензин II вызывает вазоконстрикцию как афферентных, так и эфферентных сосудов, приводя к повышению внутриклубочкового давления. При реноваскулярной гипертонии и застойной ХСН клубочковая фильтрация поддерживается за счет увеличения фильтрационного давления на фоне сужения эфферентных гломерулярных артериол. Констрикция артериол осуществляется за счет местной продукции ангиотензина II. Под действием ИАПФ, благодаря подавлению образования ангиотензина II, а возможно, и накоплению брадикинина, происходит снижение сопротивления эфферентных артериол, которое влечет за собой уменьшение клубочковой фильтрации и нарушение компенсаторного механизма.

С другой стороны, не фоне терапии ИАПФ уменьшение почечного сосудистого сопротивления вследствие снижения преF и постгломерулярной вазоконстрикции приводит к повышению почечного кровотока. Чем в большей степени увеличивается почечный кровоток, тем в меньшей степени снижается СКФ. Этот механизм отчасти компенсирует происходящее за счет ИАПФ снижение гломерулярного фильтрационного давления.

Все ИАПФ, ингибируя синтез ангиотензина II в почках, способны вызвать ухудшение функции почек. Однако в большинстве случаев оно является бессимптомным и обратимым. Нарушение функции почек, вызванное ИАПФ, во многих случаях не прогрессирует, несмотря на продолжение терапии ИАПФ.

Длительно существующая застойная сердечная недостаточность сама по себе часто сопровождается значительным ухудшением функции почек, поэтому не всегда легко отличить негативное влияние ИАПФ на функцию почек от почечной дисфункции, вызванной основным заболеванием. И все-таки, в некоторых случаях последствия ухудшения функции почек, вызванного терапией ИАПФ, могут быть серьезными и даже угрожающими жизни.

При ХСН нарушение функции почек, оцениваемое с помощью СКФ, является независимым предиктором неблагоприятного прогноза. У больных с умеренно выраженной сердечной недостаточностью уровень креатинина плазмы на фоне терапии ИАПФ либо не изменяется, либо повышается незначительно . Установлено, что примерно у 30% больных с сердечной недостаточностью терапия ИАПФ вначале может приводить к достоверному повышению уровня креатинина плазмы. Однако в последующем функция почек обычно стабилизируется и дальнейшего повышения уровня креатинина не происходит. Приемлемым на фоне терапии ИАПФ считается повышение уровня креатинина плазмы <30% от исходного.

В исследовании Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) 3379 больных с систолической дисфункцией ЛЖ (ФИ ЛЖ<35%) в течение 2,5 лет получали эналаприл или плацебо. Ухудшение функции почек (повышение уровня креатинина плазмы более чем на 0,5 мг/дл) произошло у 16% больных в группе эналаприла и у 12% пациентов группы плацебо, то есть, больные, получавшие эналаприл, имели на 4% большую вероятность развития нарушения функции почек. При мультивариационном анализе более пожилой возраст, терапия диуретиками и сахарный диабет оказались факторами, способствующими снижению функции почек на фоне лечения ИАПФ, в то время как терапия β-блокаторами и более высокая ФИ ЛЖ выступали как ренопротективные факторы .

Мета-анализ трех крупных рандомизированных клинических исследований эффективности ИАПФ при систолической дисфункции ЛЖ и/или сердечной недостаточности вследствие инфаркта миокарда SAVE (Survival and Ventricular Enlargement), AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy) и TRACE (Trandolapril Cardiac Evaluation) выявил, что среди 5387 пациентов, получавших ИАПФ, частота нарушения функции почек составила 5,2%, а на фоне плацебо – 3,6% (p<0,0001) .

При наличии почечной недостаточности терапию каптоприлом следует начинать с уменьшенных доз (от 1 до 6,25 мг в день) и проводить титрование дозы очень медленно, увеличивая ее на 1 мг в день каждую неделю или две. При исходном уровне креатинина в плазме выше 142 мкмоль/л терапию эналаприлом рекомендуют начинать с дозы 2,5 мг в день, увеличивая ее на 2,5 мг каждые 4 или более дней до целевой или максимально переносимой дозы.

В обзоре Mason N.A. , посвященном влиянию терапии ИАПФ на функцию почек, приводятся две работы, в которых сравнивается каптоприл и длительно действующие препараты. По данным этих исследований, терапия коротко действующим ИАПФ сопровождалась меньшей частотой ухудшения функции почек. Этот факт объясняют более выраженной или более стойкой блокадой АПФ на фоне терапии длительно действующими препаратами ИАПФ. Однако при использовании в начале терапии низких доз эналаприла удавалось избежать значимого ухудшения функции почек.

Двойной путь выведения фозиноприла делает его препаратом выбора при использовании у пациентов с нарушением функции почек . Доказано, что у больных со снижением СКФ <30 мл/мин индекс кумуляции фозиноприла достоверно ниже, чем лизиноприла и эналаприла. По сравнению с фозиноприлом, лизиноприл увеличивает риск лекарственой кумуляции в 2,23 раза, а эналаприл – в 1,44 раза .

Попытки уменьшить степень ухудшения функции почек за счет замены ИАПФ блокаторами рецепторов ангиотензина II не оправдались. В исследовании Evaluation of Losartan in the Elderly Study (ELITE) не было выявлено различий между группами лечения каптоприлом и лозартаном в количестве больных, у которых возникло стойкое повышение уровня креатинина плазмы на 26 мкмоль/л и более – в обеих группах доля таких пациентов составила 10,5%.

Сопутствующая ИАПФ терапия диуретиками или НПВП также является фактором, предрасполагающим к развитию нарушения функции почек. При одновременном приеме аспирина и ИАПФ дилатация афферентных артериол за счет действия вазодилатирующих простагландинов может подавляться, что может приводить к отсутствию увеличения почечного кровотока и быстрому снижению СКФ. Хотя некоторые НПВП, в частности сулиндак, могут оказывать менее выраженные почечные эффекты, все препараты этой группы должны использоваться с большой осторожностью при назначении одновременно с ИАПФ. Препараты из группы селективных блокаторов циклооксигеназы- 2 так же, как и неселективные НПВП, могут вызывать нарушение функции почек . У больных с ХСН следует избегать одновременной терапии ИАПФ и НПВП, а в случае необходимости такой комбинации должен проводиться тщательный мониторинг функции почек.

В недавно проведенном ретроспективном исследовании , включавшем 576 больных с ХСН, было показано, что одновременный прием ИАПФ и аспирина сопровождается увеличением риска повторной госпитализации в течение 30 дней после выписки из стационара больных со снижением систолической функции ЛЖ, а также больных без ИБС. Для выработки более определенных рекомендаций в отношении безопасности дновременного приема ИАПФ и аспирина необходимо подтверждение этих данных в проспективном исследовании. В то же время, систематический анализ исследований применения ИАПФ и аспирина в ранние сроки после острого инфаркте миокарда, который включал данные 96 712 пациентов, показал высокую эффективность ИАПФ независимо от того, назначались они вместе с аспирином или нет .

У больных с застойной сердечной недостаточностью и развитием нарушения функции почек до принятия окончательного решения об отмене ИАПФ необходимо использовать несколько подходов. В тех случаях, когда снятие жестких ограничений в употреблении поваренной соли или уменьшение диуретической терапии не приводит к улучшению функции почек, можно попробовать уменьшить дозу ИАПФ.

Если терапию ИАПФ все-таки приходится прекратить, то после стабилизации функции почек можно с осторожностью возобновить ее на фоне тщательного мониторинга функции почек.

Для снижения риска ОПН, обусловленной терапией ИАПФ, необходимо с помощью тщательного обследования, включая лабораторное, выявлять больных с высоким риском ее развития. В принципе, тактика, применяемая у больных с высоким риском развития почечной недостаточности, сходна с таковой у больных с высоким риском развития гипотонии после приема первой дозы.

Хотя ИАПФ, как уже указывалось, применяют с целью уменьшения протеинурии у больных с заболеваниями почек различной этиологии, терапия ИАПФ может приводить к развитию протеинурии. В ранних исследованиях каптоприла применение высоких доз (>450 мг/сут) у больных с исходным заболеванием почек сопровождалось появлением протеинурии в 3,5% случаев, в то время как использование более низких доз ИАПФ сопровождалось развитием протеинурии в 0,6% случаев при лечении каптоприлом, 1,4% при лечении эналаприлом и 0,72% при лечении лизиноприлом . Протеинурия, вызванная ИАПФ, обычно проходит самостоятельно, несмотря на продолжение терапии, поэтому при тщательном мониторинге больные могут продолжать прием ИАПФ, за исключением случаев развития нефротического синдрома. Если одновременно с протеинурией развивается азотемия, и особенно, если протеинурия достигает большой выраженности (>3 г/сут), ИАПФ необходимо отменить.

Описано 3 случая развития почечной глюкозурии, обусловленной терапией ИАПФ. В одном случае глюкозурия развилась у больного 42 лет с артериальной гипертонией на фоне приема эналаприла, в другом у мальчика 7 лет с аортитом и артериальной гипертонией на фоне каптоприла и в третьем случае – у больного 29 лет с артериальной гипертонией после трансплантации почек на фоне лизиноприла. Глюкозурия развивалась в сроки от 2 до 16 нед. от начала терапии. Механизм развития глюкозурии на фоне терапии ИАПФ точно не установлен, но предполагается влияние ИАПФ на транспортные системы в проксимальных канальцах.

Гиперкалиемия

В результате снижения секреции альдостерона все ингибиторы ИАПФ предсказуемо повышают экскрецию натрия и воды с мочой и уменьшают потери калия. Развитие гиперкалиемии на фоне терапии ИАПФ может быть связано со снижением функциипочек. Концентрация калия в плазме имеет обратную корреляцию со СКФ. У больных, имеющих клиренскреатинина ниже 40 мл/мин, уровень калия в плазме обычно превышает 5,5 ммоль/л.

Хотя все ингибиторы ИАПФ могут вызывать небольшое (клинически незначимое) повышение концентрации калия в плазме за счет снижения уровня альдостерона, серьезная гиперкалиемия встречается редко. Выраженная гиперкалиемия может возникать в тех случаях, когда повышено поступление калия или уменьшена его экскреция. Наибольший риск развития гиперкалиемии имеется у больных с исходно нарушенной функцией почек. Гипоальдостеронизм также является фактором риска развития гиперкалиемии, связанной с терапией ИАПФ. Одновременная терапия препаратами калия, калий-сберегающими диуретиками или комбинациями диуретиков, в состав которых входят калий-сберегающие препараты, также в некоторых случаях может способствовать развитию гиперкалиемии.

Для уменьшения риска развития гиперкалиемии целесообразно до начала терапии ИАПФ исследовать функцию почек и уровень электролитов в плазме.

При необходимости должна быть устранена гиповолемия. По возможности, в начале терапии ИАПФ препараты калия и калийFсберегающие диуретики лучше временно отменить. Во время лечения ИАПФ рекомендуются повторные исследования уровня электролитов в плазме, более частые при повышении дозы ИАПФ и применении лекарств, которые способствуют развитию гиперкалиемии, а также в случае нарушения функции почек.

Кашель

Отрывистый сухой кашель является наиболее частым побочным эффектом ИАПФ, требующем их отмены. Впервые развитие кашля на фоне ИАПФ было описано в 1985 г. при лечении каптоприлом. Частота развития кашля, обусловленного терапией ИАПФ, по данным литературы, колеблется от 0,7% до 44%.

В первых клинических исследованиях кашель вообще не расценивался как побочное действие ИАПФ, а в ранних работах частота выявления кашля на фоне терапии ИАПФ составляла всего 1-2%.

Кашель может развиваться на фоне лечения любым препаратом из группы ИАПФ. Данные о том, что некоторые препараты реже вызывают кашель, противоречивы. Существующее в настоящее время мнение о более высокой частоте кашля на фоне терапии каптоприлом и эналаприлом может быть обусловлено только тем, что эти препараты первыми появились на рынке и назначаются наиболее часто. Одни авторы выявили одинаковую частоту кашля при лечении каптоприлом или эналаприлом, в то время как другие установили, что частота кашля на фоне эналаприла была почти в 2 раза выше по сравнению с каптоприлом.

Вероятность появления кашля на фоне ИАПФ не зависит от возраста, курения и гиперреактивности бронхов, но почти в 2 раза чаще встречается у женщин, чем у мужчин. Данные ретроспективного анализа указывают на достоверные половые различия в частоте развития кашля на фоне ИАПФ, который возникает, в среднем, у 14,6% женщин и 6,0% мужчин. Считается, что такие различия можно объяснить более низким кашлевым порогом у женщин по сравнению с мужчинами.

Принадлежность к определенным расам (негроидной и желтой) является фактором риска развития кашля на фоне терапии ИАПФ. Так, исследование, проведенное в Гонконге у больных китайцев с сердечной недостаточностью, установило, что стойкий кашель развивается у 44% получавших ИАПФ (у 46% больных, получавших каптоприл, и у 41,8% больных, получавших эналаприл). При этом не установлено взаимосвязи между дозой ИАПФ и развитием кашля.

Причина расовых различий в частоте появления кашля на фоне терапии ИАПФ точно не установлена. Обсуждаются расовые различия в фармакокинетике и фармакодинамике ИАПФ, а также чувствительности кашлевого рефлекса.

У больных с ХСН кашель развивается достоверно чаще, чем у пациентов с артериальной гипертонией, в 26% и 15% случаев, соответственно. Кашель, обусловленный ИАПФ, при ХСН обычно появляется раньше, чем при гипертонии.

Считается, что ни одна из гипотез о причинах развития кашля на фоне терапии ИАПФ не может адекватно объяснить природу этого побочного эффекта.

Наиболее частым механизмом считают повышение на фоне ингибирования АПФ уровня брадикинина.

Ингибирование АПФ в легких может приводить к накоплению брадикинина в верхних дыхательных путях, способствуя развитию кашля. Брадикинин стимулирует немиелинизированные афферентные чувствительные С волокна за счет воздействия на рецепторы J типа, участвующие в кашлевом рефлексе.

Деградация субстанции P – нейротрансмиттера для афферентных чувствительных нервов, и особенно С волокон – также осуществляется за счет АПФ. Следовательно ингибирование АПФ может сопровождаться усилением влияния этой субстанции. Синтез простагландина Е, вызываемый брадикинином и субстанцией Р, может оказывать бронхо-констрикторное действие.

Предполагается наличие генетической предрасположенности к развитию кашля на фоне терапии ИАПФ. Изучение полиморфизма гена АПФ выявило, что примерно 16% людей являются гомозиготными по длинному аллелю этого гена. Так что частота возникновения кашля среди пациентов, получающих ИАПФ, примерно совпадает с частотой выявления гомозиготности по длинному аллелю гена АПФ. Пациенты, являющиеся гомозиготами по этому аллелю имеют более низкие концентрации АПФ. Меньшая концентрация АПФ может обуславливать более высокие уровни брадикинина, субстанции Р и простагландинов, что и приводит к развитию кашля.

Кашель, вызываемый ИАПФ, обычно характеризуется ощущением щекотания в задней стенке глотки.

Кашель обычно сухой, отрывистый, длительный и пароксизмальный. Он может усиливаться в горизонтальном положении и быть настолько сильным, что вызывает охриплость, рвоту и недержание мочи в момент кашля. Кашель не сопровождается значимым изменением функции легких, признаками бронхиальной обструкции или гиперчувствительности. Появление кашля, вероятно, не зависит от дозы ИАПФ, и он может возникать при низких дозах. Тем не менее, в одном исследовании было отмечено, что снижение дозы ИАПФ приводит к уменьшению выраженности кашля. Кашель бывает настолько выраженным, что влияет на согласие больного продолжать лечение ИАПФ.

Время от начала лечения ИАПФ до развития кашля может составлять от 24 ч. до 1 года. Ретроспективный анализ случаев развития кашля на фоне ИАПФ выявил, что от начала терапии до первого сообщения о появлении кашля проходит в среднем 14,5 нед., а до установления взаимосвязи кашля с приемом ИАПФ – 24 нед.

Несмотря на то, что кашель признается побочным эффектом ИАПФ, которое скорее доставляет пациенту беспокойство, чем представляет какую-либо опасность, до 50% больных самостоятельно прекращают лечение при возникновении кашля. Доказано, что среди больных, у которых на фоне ИАПФ развился кашель, качество жизни хуже, а уровень депрессивности выше по сравнению с пациентами, у которых кашель не возникал.

Доказательство взаимосвязи между приемом препарата и развитием кашля остается сложной проблемой. Обычно в медицинской документации кашель, обусловленный ИАПФ, рассматривается вначале как проявление другой патологии (инфекции, аллергии, обструктивных заболеваний легких, гастроэзофагального рефлюкса). Кроме того, в ряде случаев кашель действительно может быть обусловлен причинами, не связанными с действием ИАПФ (бронхиальная астма, пневмония, хронический бронхит, ларингит, инфекции верхних дыхательных путей, туберкулез легких, левожелудочковая недостаточность, рак легких, митральный стеноз, тромбоэмболия легочной артерии, курение).

Диагностическая трудность в идентификации кашля, обусловленного ИАПФ, связана также с тем, что он чаще появляется ночью и иногда усиливается в горизонтальном положении. У больных с застойной сердечной недостаточностью эти явления иногда трудно отличить от проявлений пароксизмальной ночной одышки.

Так как кашель может возникать при приеме всех ИАПФ, замена одного ИАПФ на другой вряд ли окажет какое-либо действие. Однако есть несколько сообщений, в которых отмечается факт исчезновения кашля после замены одного ИАПФ на другой: квинаприла на фозиноприл, а также каптоприла на эналаприл.

Для того, чтобы определить, вызван ли кашель приемом ИАПФ, рекомендуется отмена препарата на 4 дня. Хотя обычно кашель полностью проходит в течение 1-7 дней, иногда этот срок увеличивается до 2 нед. После возобновления терапии тем же или другим ИАПФ кашель может появиться вновь.

Нет однозначного ответа на вопрос о том, в каких случаях при развитии кашля следует отменять ИАПФ. Больные, получающие ИАПФ по поводу артериальной гипертонии, могут быть переведены на прием препаратов другого класса. У пациентов с сердечной недостаточностью и больных, перенесших инфаркт миокарда, ИАПФ остаются препаратами выбора. Блокаторы рецепторов ангиотензина II, хотя и являются возможной альтернативой ИАПФ в этой ситуации, их преимущества перед ИАПФ у этой категории больных не доказаны. Таким образом, остается актуальным поиск путей к уменьшению кашля, обусловленного ИАПФ.

В нескольких небольших исследованиях изучали фармакологические подходы к уменьшению кашля, возникающего за счет терапии ИАПФ. Некоторые из исследуемых препаратов действуют на общие механизмы развития кашля, в то время как другие влияют на те патофизиологические механизмы, которые считаются специфическими для развития кашля, вызванного ИАПФ.

Противокашлевые препараты, назначаемые на срок 1-4 нед. давали лишь временный эффект. В принципе эти препараты считаются неэффективными для подавления кашля, обусловленного ИАПФ.

Хромогликат натрия наиболее изученный препарат для предупреждения кашля, обусловленного ИАПФ. Он является стабилизатором тучных клеток, обладает способностью подавлять высвобождение таких медиаторов воспаления, как гистамин, брадикинин и простагландины. Считается, что хромогликат снижает стимуляцию бронхиальных С нервных волокон и за счет этого уменьшает кашель, вызываемый ИАПФ.

В 2-х недельном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании у 10 больных с ХСН и кашлем, развившемся на фоне ИАПФ, изучали эффективность хромогликата в дозе 2 вдоха 4 раза в день. С целью провокации кашля и установления исходной кашлевой чувствительности использовали ингаляции капсаицина. У 9 из 10 пациентов применение хромогликата по сравнению с плацебо сопровождалось достоверным уменьшением кашля (p<0,01), однако ни у одного пациента кашель не исчез полностью.

Баклофен – агонист γ-аминомасляной кислоты, назначается при мышечной спастичности. Баклофен подавляет высвобождение субстанции Р в легких. К дополнительным предполагаемым свойствам баклофена относят способность подавления центрального кашлевого рефлекса, что может определять его эффективность при кашле различного происхождения.

Эффективность баклофена при лечении кашля, возникшего на фоне терапии каптоприлом, эналаприлом или фозиноприлом изучалась в 4-х недельном проспективном открытом исследовании. Семь пациентов получали баклофен в дозе 5 мг 3 раза в день с 1-го по 7-й день исследования и в дозе 10 мг 3 раза в день – с 8-го по 28-й день. Уменьшение кашля отмечалось на 4-й день, а максимальный эффект – в среднем, на 11-й день. У 6 больных отмечалось полное исчезновение ночного кашля. У всех пациентов достигнутое уменьшение кашля сохранялось через 28-74 дня после отмены баклофена, а у одного пациента кашель полностью прекратился. Необходимо подтверждение этих результатов в плацебо-контролируемом исследовании.

Теофиллин , по имеющимся данным, помимо бронходилатирующего действия, обладает противовоспалительными свойствами, которые могут обуславливать уменьшение кашля, вызванного ИАПФ. Возможный механизм действия теофиллина связывают с подавлением субстанции Р в чувствительных нервных волокнах дыхательных путей.

В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании у 10 пациентов изучали влияние теофиллина в дозе 8,5 мг/кг один раз в день в течение 2-х нед. на кашлевую чувствительность к капсаицину. В период лечения теофиллином полное подавление кашля отмечено у 8 пациентов. Описано также, что терапия теофиллином в дозе 200 мг 2 раза в день при приеме внутрь сопровождалась полным прекращением кашля у 4 женщин, получавших каптоприл по поводу артериальной гипертонии.

Сулиндак – ингибитор циклооксигеназы, который может играть потенциальную роль в предотвращении кашля, обусловленного ИАПФ, за счет подавления синтеза простагландинов и снижения уровня брадикинина. Способность сулиндака подавлять кашель, обусловленный ИАПФ, была обнаружена при наблюдении за пятью пациентами, у которых кашель изменился на фоне приема сулиндака в дозе 100 мг 2 раза в день. У четырех больных кашель прошел полностью, а у пятого кашель возобновлялся только за 2 ч. до приема очередной дозы сулиндака.

Эффективность сулиндака была подтверждена в небольшом двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании, включавшем 6 больных с артериальной гипертонией и кашлем, развившемся на фоне терапии эналаприлом или каптоприлом. Терапия сулиндаком в дозе 200 мг/сут проводилась в течение 1 нед. Прием сулиндака сопровождался статистически значимым уменьшением чувствительности кашлевого рефлекса к капсаицину и уменьшением кашля (p<0,05 для обоих показателей).

Учитывая нецелесообразность назначения НПВП у пациентов с ХСН или диабетической нефропатией из-за негативного влияния на функцию почек, данный подход к уменьшению кашля, по-видимому, нельзя считать приемлемым.

Препараты железа . Недавно было проведено рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, показавшее, что у больных с кашлем, индуцированным ИАПФ, прием 256 мг сульфата железа в течение 4-х нед. позволяет достоверно уменьшить выраженность кашля . Среднее значение шкалы кашля достоверно снижалось в группе приема железа (с 3,07±0,70 до 1,69±1,10; p<0,05) и не изменялось в группе плацебо (с 2,57±0,80 до 2,35±1,22; p>0,05). У трех больных в группе железа отмечено полное прекращение кашля. В обеих группах не выявлено достоверного изменения лабораторных показателей, включая показатели периферической крови, уровень железа и ферритина плазмы. Возможным механизмом действия железа считают уменьшение синтеза NO за счет подавления активности фермента NO-синтазы в эпителиальных клетках бронхов.

Таким образом, все исследования эффективности медикаментозной терапии, направленной на уменьшение кашля, обусловленного ИАПФ, слишком малы для того, чтобы представить убедительные доказательства способности медикаментозных препаратов предотвращать развитие этого распространенного побочного эффекта ИАПФ.

Ангионевротический отек

Ангионевротический отек при приеме ИАПФ встречается с частотой 0,1-0,3 % и является потенциально угрожающим жизни побочным эффектом.

Данное осложнение обычно проявляется локальным отеком губ, языка, слизистой ротовой полости, гортани, носа и других частей лица.

Механизм развития этого побочного эффекта ИАПФ связывают с действием брадикинина или одного из его метаболитов. Ангионевротический отек может быть обусловлен продукцией простагландинов, которые вызывают высвобождение гистамина.

Таким образом, данное побочное действие является проявлением фармакологического действия ИАПФ, которое, возможно, становится избыточным у лиц с генетически повышенной чувствительностью.

Все ИАПФ могут вызывать это осложнение. Чаще оно развивается в начале терапии ИАПФ, но может появляться и при длительном лечении. При анализе 163 сообщений о развитии ангионевротического отека на фоне терапии ИАПФ у 21% больных он развивался в течение 24 ч. от начала лечения, а у 20% – через 6 мес. и более. В среднем же, развитие ангионевротического отека отмечалось через 3 нед. от начала терапии.

Ангионевротический отек был отмечен также и на фоне лечения ИАПФ с наиболее безопасным профилем – периндоприлом. Хотя частота его выявления при анализе данных 47 351 больного с артериальной гипертонией, участвовавших в постмаркетинговом исследовании, была невысокой и составляла всего 0,006%, при лечении 320 пациентов с ХСН она достигала 0,3%. Существуют данные о большей предрасположенности лиц негроидной расы к развитию ангионевротического отека , что согласуется с данными о существовании расовых различий и в частоте возникновения других побочных эффектов ИАПФ .

Обычно данное осложнение проявляется умеренной симптоматикой, которая проходит в течение нескольких дней после прекращения терапии ИАПФ.

Однако в редких случаях ангионевротический отек может проявляться такими выраженными симптомами, как респираторный дистресс, вызванный ларингоспазмом, отеком гортани и обструкцией воздухоносных путей и приводить к летальному исходу. Причем, даже при развитии выраженного ангионевротического отека, обусловленного терапией ИАПФ, требующего лечения в условиях отделения интенсивной терапии, в большинстве случаев взаимосвязь отека с терапией ИАПФ не распознается, особенно, когда ангионевротический отек развивается в отдаленный период от начала терапии ИАПФ. Некоторые авторы указывают на то, что истинная частота ангионевротического отека, обусловленного терапией ИАПФ, выше, чем это принято считать. Так, при анализе 4970 случаев обращения к аллергологу ангионевротический отек был диагностирован в 122 случаях и в 10 из них он был обусловлен терапией ИАПФ, то есть, в 8,2% случаев ангионевротического отека его причиной оказалась терапия ИАПФ.

К редкой локализации ангионевротического отека относят тонкий кишечник. Ангионевротический отек кишечника может развиваться как в сочетании с отеком лица и ротовой полости, так и в виде изолированного висцерального ангионевротического отека .

Chase M.P. et al. описывают два эпизода этого осложнения у 72-летней женщины, которые проявлялись жалобами на боли в животе, рвоту и диарею.

Компьютерная томография во время обоих эпизодов выявляла отек стенки тонкого кишечника. Анализ анамнестических данных показал, что за 1 мес. До первого эпизода больная начала лечение лизиноприлом, доза которого увеличивалась за 24 ч. до каждого эпизода ангионевротического отека. После отмены ИАПФ эпизоды ангионевротического отека не повторялись в течение 1 года наблюдения.

Больные, у которых на фоне терапии ИАПФ отмечались проявления ангионевротического отека любой выраженности (включая и легкие симптомы), не должны в дальнейшем получать терапию ИАПФ.

Больные с указанием на идиопатический ангионевротический отек в анамнезе могут иметь повышенный риск развития этого осложнения при приеме ИАПФ.

Кожные сыпи

Высокая частота развития кожной сыпи была выявлена в начальных исследованиях каптоприла. При этом считалось, что она связана с наличием сульфгидрильной группы в составе молекулы каптоприла. Однако оказалось, что высокая частота сыпи в этих исследованиях была, скорее всего, обусловлена большой дозой каптоприла (600-1200 мг/сут). Последующие исследования, в которых применялись меньшие дозы (<150 мг/сут), выявляли меньшую частоту сыпи.

Сыпь появляется у 1-5% больных, получающих ИАПФ по поводу артериальной гипертонии. Кожная сыпь, обусловленная терапией ИАПФ, в большинстве случаев представляет собой зудящую макулопапуллезную сыпь, локализующуюся на руках и верхней части туловища. Сыпь обычно развивается в течение первых 4-х нед. от начала терапии (наиболее часто – в течение первых нескольких дней). Сыпь чаще бывает преходящей, сохраняющейся только несколько часов или дней, поэтому ее появление не всегда требует отмены ИАПФ.

Развитие сыпи связывают с ингибирующим влиянием ИАПФ на кининазу II (фермент, идентичный АПФ). Ингибирование активности кининазы II приводит к потенцированию активности кининов в коже и развитию опосредуемых гистамином воспалительных реакций. Развитие сыпей, в основе которых лежит этот механизм, можно ожидать при лечении всеми ИАПФ. Однако сообщения об отсутствии перекрестной реактивности между каптоприлом и эналаприлом в отношении кожной сыпи могут указывать на существование нескольких механизмов этого побочного действия. Таким образом, если сыпь появляется на фоне приема какого-либо ИАПФ, то, вероятно, целесообразно попытаться использовать другой препарат этой группы.

Дисгевзия и “синдром обожженного языка”

Ингибиторы АПФ иногда вызывают нарушения вкусовой чувствительности (дисгевзию). Этот эффект по-разному описывается больными как потеря вкуса, появление металлического привкуса, появление сладкого привкуса или извращение вкуса. Частота развития нарушений вкусовой чувствительности при приеме каптоприла в дозах меньше 150 мг/сут составляет от 0,1% до 3%, а при дозах больше 150 мг/сут увеличивается до 7,3%. Ранее дисгевзия чаще описывалась при лечении каптоприлом по сравнению с другими ИАПФ. Хотя нарушения вкусовой чувствительности связывают с наличием сульфгидрильной группы, содержащейся в молекуле каптоприла, эти нарушения встречаются на фоне терапии эналаприлом и лизиноприлом, которые не содержат этой группы.

Это позволяет предположить, что данное побочное действие может быть общим для всех ИАПФ.

Нарушения вкуса часто являются обратимыми и проходят самостоятельно (во многих случаях они существуют только в течение 2-3 мес., несмотря на продолжение терапии). Тем не менее, дисгевзия негативно влияет на качество жизни больных, уменьшает приверженность к лечению и даже может сопровождаться снижением массы тела.

Предрасполагающим к нарушению вкусовой чувствительности фактором является дефицит цинка, возникающий при циррозе и других хронических заболеваниях печени, но терапия цинком может не оказывать влияния на нарушения вкусовой чувствительности, вызванной ИАПФ. Описан случай устранения неприятного сладковатого привкуса во рту, обусловленного терапией каптоприлом, после назначения внутрь селенция метионина.

“Синдром обожженного языка” проявляется ощущениями жжения в языке, горле, губах и/или небе, которые сходны с таковыми при ожоге горячими напитками или острыми блюдами. “Синдром обожженного языка” является редким осложнением терапии ИАПФ и отличается от афтозного стоматита и язв языка, которые также описывают как осложнения терапии ИАПФ. Развитие “синдрома обожженного языка” отмечено при лечении каптоприлом, эналаприлом и лизиноприлом, но, вероятно, он может появляться на фоне терапии всеми ИАПФ. Данное осложнение не связанос нарушениями вкусовой чувствительности, обусловленными ИАПФ, а механизм его развития не установлен.

Гематологические эффекты

Ингибиторы АПФ обычно вызывают небольшое снижение уровня гемоглобина и гематокрита, которое для большинства больных не имеет клинического значения. Описаны случаи развития апластической анемии на фоне терапии каптоприлом. Сообщалось также о развитии апластической анемии у двух больных при лечении лизиноприлом в дозе 5 мг в сутки; причем в обоих случаях больные были пожилого и старческого возраста (64 и 79 лет). Развитие апластической анемии в одном случае отмечено через 6 мес. от начала лечения лизиноприлом, а в другом – через 15 дней. После трансплантации почек анемия, обусловленная приемом ИАПФ, вероятнее всего, развивается вследствие снижения уровня эритропоэтина.

Нейтропения и агранулоцитоз являются относительно редкими побочными эффектами терапии ИАПФ. При использовании высоких доз каптоприла (150 мг в день или более) и у тяжелых больных частота развития нейтропении возрастает. Так, у больных с нормальным уровнем креатинина плазмы и отсутствием диффузных заболеваний соединительной ткани частота развития нейтропении на фоне терапии каптоприлом составляла 0,02%, а у больных с системной красной волчанкой или склеродермией при повышении уровня креатинина >177 мкмоль/л она увеличивалась до 7,2%. Другие аутоиммунные заболевания также повышают риск развития нейтропении, обусловленной ИАПФ. Вероятно, это связано с возможностью ИАПФ индуцировать образование антинуклеарных антител. Нейтропения, имеющая вероятный аутоиммунный генез, развивается примерно у 7% больных аутоиммунными заболеваниями, получающих каптоприл. Кроме того, риск нейтропении возрастает при одновременном назначении цитостатиков и каптоприла. Отмечено также, что значительное увеличение риска развития гранулоцитопении возникает при одновременном назначении интерферона и ИАПФ .

Гепатотоксичность

Гепатотоксичность – редкое, но серьезное побочное действие терапии ИАПФ. Гепатотоксичность отмечена при лечении каптоприлом, эналаприлом и лизиноприлом. Перекрестное действие препаратов ИАПФ в отношении гепатотоксичности означает возможность ее развития на фоне терапии всеми препаратами ИАПФ.

Из 17 больных, у которых описано развитие гепатотоксичности, 14 получали ИАПФ по поводу артериальной гипертонии и 3 – по поводу застойной сердечной недостаточности. Почечная недостаточность отмечалась у 5 из этих больных, 4 из них нуждались в проведении гемодиализа. Желтуха была наиболее частым клиническим проявлением гепатотоксичности, обусловленной терапией ИАПФ. В некоторых случаях желтуха развивалась через некоторое время после выявления бессимптомного повышения уровня щелочной фосфатазы или трансаминаз. При анализе лабораторных показателей, в 13 случаях отмечались признаки холестатического поражения и ни в одном не отмечено чисто гепатоцеллюлярного поражения. У всех пациентов было произведено морфологическое исследование печени.

При этом в 8 случаях отмечены признаки холестатического поражения, в 2 – смешанного поражения, в 2 – признаки некроза гепатоцитов и в 1 случае – признаки гепатоцеллюлярного повреждения. В большинстве случаев после отмены ИАПФ происходила нормализация уровня печеночных ферментов в сроки от 2 нед. до 9 мес. после прекращения терапии.

Механизм развития гепатотоксичности на фоне терапии ИАПФ не ясен. Предполагаемые механизмы гепатотоксичности: воздействие сульфгидрильной группы каптоприла и реакции гиперчувствительности. Помимо этого, подавление за счет ИАПФ активности кининазы II приводит к увеличению содержания брадикинина. Увеличение содержания брадикинина может увеличивать трансформацию арахидоновой кислоты в простагландины. Простагландины и лейкотриены, являющиеся продуктами метаболизма арахидоновой кислоты, играют важную роль в функционировании гепатобилиарной системы. И, хотя простагландины обычно оказывают защитное действие на гепатобилиарную систему, избирательное повышение синтеза отдельных простагландинов может вызывать опосредуемый через ИАПФ холестаз. В частности, установлено, что простагландин А1 снижает скорость потока желчи у собак, а 16,16-диметил-простагландин Е2 – у людей. Лейкотриены обладают более определенным гепатотоксическим действием. О гиперчувствительности как механизме развития гепатотоксичности на фоне терапии ИАПФ говорят данные биопсии печени, выявляющей в большинстве случаев холестатическое поражение, характерное для реакций такого типа.

Негативное влияние на плод

Негативное влияние на плод определяет противопоказание к назначению ИАПФ во время беременности. Каптоприл и эналаприл легко проникают через плаценту и приводят к возникновению осложнений у плода и новорожденного. Побочные эффекты на плод возникают при приеме всех ИАПФ. Возможным механизмом отрицательного влияния на плод является снижение плацентарного кровотока за счет вазоконстрикторного действия брадикинина на сосуды плаценты.

Исследования на животных показали, что ИАПФ не обладают тератогенным эффектом на ранних стадиях беременности во время фазы органообразования, но опасны на поздних стадиях беременности (во время периода развития плода). Эти эффекты могут быть обусловлены выраженной артериальной гипотонией у плода во время второго и третьего триместра беременности. Терапия ИАПФ во время беременности приводила к недостатку объема амниотической жидкости (олигогидрамниону), почечной недостаточности плода и новорожденного, смерти плода и новорожденного, к неонатальной анемии, гипоплазии легких. С терапией ИАПФ во время беременности связывали пороки развития затылочной части черепа, но на этот счет нет однозначного мнения.

Женщины репродуктивного возраста, получающие терапию ИАПФ, должны использовать эффективные контрацептивные средства. Если женщины детородного возраста с артериальной гипертонией принимают ИАПФ, то следует помнить о необходимости в случае беременности перевода больной на прием антигипертензивного препарата из другой группы.

При наступлении незапланированной беременности у женщин, получающих ИАПФ, тактика зависит от срока беременности. Так, существуют данные о том, что экспозиция ИАПФ в ранние сроки беременности сопровождается небольшим риском негативного воздействия на плод, и в этих случаях прерывание беременности необязательно. Однако полная безопасность в отношении плода даже при приеме ИАПФ в первый триместр беременности не гарантируется. Во всех случаях необходимо тщательное медицинское наблюдение.

Заключение

Таким образом, спектр побочных действий ИАПФ достаточно широк. Учитывая, что во многих клинических ситуациях альтернативы ИАПФ в настоящее время нет, необходимо более тщательно подходить к анализу побочных эффектов этих препаратов, чтобы обеспечить безопасность терапии и своевременно принимать меры для устранения или уменьшения выраженности побочных эффектов . Более тщательный мониторинг терапии ИАПФ, вероятно, позволит улучшить клиническую эффективность лечения больных сердечно-сосудистыми заболеваниями в условиях практического здравоохранения.

Литература
1.Brown NJ, Vaughan DE. Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors// Circulation. 1998;97:1411-1420.
2. Zusman RM. Effects of converting-enzyme inhibitors on the reninangiotensinFaldosterone, bradykinin, and arachidonic acidprostaglandin systems: correlation of chemical structure and biologic activity// Am. J. Kidney. Dis. 1987;10(Suppl 1):13-23.
3. Mira ML, Silva MM, Manso CF. The scavenging of oxygen free radicals by angiotensin converting enzyme inhibitors: the importance of the sulfhydryl group in the chemical structure of the compounds//Ann. N. Y. Acad. Sci. 1994;723:439-441.
4. Ferner RE. Adverse effects of angiotensin-converting-enzyme inhibitors//Adv. Drug. React. Bull. 1990;141:528-531.
5. Warner NJ, Rush JE. Safety profiles of the angiotensin-converting enzyme inhibitors//Drugs. 1988;35 (Suppl.5):89-97.
6. Oster J.R., Materson B.J. Renal and electrolyte complications of congestive heart failure and effects of therapy with angiotensin-converting enzyme inhibitors//Arch. Intern. Med. 1992:152:704-710.
7. Reid JL, MacFadyen RJ, Squire IB, Lees KR. Angiotensin-converting enzyme inhibitors in heart failure: blood pressure changes after the first dose// Am. Heart. J. 1993;126:794-797.
8. Webster J. Angiotensin converting enzyme inhibitors in the clinic: first dose hypotension//J. Hypertens. 1994;5:S27-S30.
9. Yajnik VH, Vatsraj DJ, Acharya HK. et. al. Ramipril vs captopril in mild to moderate hypertension// J. Assoc. Physicians. India 1994;42(2):120-123.
10. Parish R.C., Miller L.J. Adverse effects of angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors. An update. Drug Saf. 1992;7:14-31
11. DiBianco R. ACE inhibitors in the treatment of heart failure//Clin. Cardiol. 1990;13:VII-32-VII-38.
12. ACE inhibitor first dose effect (editorial) // Med. J. Aust 1993;158:208.
13. Navookarasu NT, Rahman AR, Abdullah I. First-dose response to angiotensin-converting enzyme inhibition in congestive cardiac failure: a Malaysian experience//Int. J. Clin. Pract. 1999;53:25-30.
14. ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. ISIS-4: A randomised factorial trial assessing early oral captopril, oral mononitrate, and intravenous magnesium sulphate in 58 050 patients with suspected acute myocardial infarction//Lancet. 1995;345;669-685.
15. Desachy A, Normand S, Francois B. et. al. Refractory shock after converting enzyme inhibitor administration. Usefulness of angiotensin II//Presse. Med. 2000;29(13):696-698.
16. Routledge HC, Townend JN. ACE inhibition in aortic stenosis: dangerous medicine or golden opportunity? //Hum. Hypertens .2001;15(10):659-667.
17. Martinez Sanchez C, Henne O, Arceo A. et. al. Hemodynamic effects of oral captopril in patients with critical aortic stenosis//Arch. Inst. Cardiol. Mex. 1996;66(4):322-330.
18. Weinberg EO, Schoen FJ, George D. et. al. Angiotensin-converting enzyme inhibition prolongs survival and modifies the transition to heart failure in rats with pressure overload hypertrophy due to ascending aortic stenosis//Circulation. 1994;90(3):1410-1422.
19. Friedrich SP, Lorell BH, Rousseau MF. et. al. Intracardiac angiotensin-converting-enzyme inhibition improves diastolic function in patients with left ventricular hypertrophy due to aortic stenosis//Circulation. 1994;90(6):2761-2771.
20. Wynckel A, Ebikili B, Melin JFP. et. al. Long-term follow-up of acute renal failure caused by angiotensin converting enzyme inhibitors// Am. J. Hypertens. 1998:11(9):1080-1086.
21. Dzau VJ. Renal effects of angiotensinFconverting enzyme inhibition in cardiac failure// Am. J. KidFney. Dis. 1987;10:74–80.
22. Apperloo AJ, de Zeeuw D, de Jong PE. A shortFterm antihypertensive treatmentFinduced fall in glomerular filtration rate predicts longterm stability of renal function//Kidney. Int. 1997;51:793-797.
23. Dietz R, Nagel F, Osterziel KJ. Angiotensin-converting-enzyme inhibitors and renal function in heart failure// Am. J. Cardiol. 1992;70:119C-125C.
24. Knight EL, Glynn RJ, McIntyre KM. et. al. Predictors of decreased renal function in patients with heart failure during angiotensinconverting-enzyme inhibitor therapy: results from the studies of left ventricular dysfunction (SOLVD)//Am. Heart. J. 1999;138(5 Pt 1):849-855.
25. Flather MD, Yusuf S, Kшber L. et. al. Long-term ACE-inhibitor therapy in patients with heart failure or leftventricular dysfunction: a systematic overview of data from individual patients// Lancet. 2000; 355(9215):1575-1581.
26. Mason NA. AngiotensinFconvertingFenzyme inhibitors and renal function// Ann. Pharmacother. 1990;24(5):496-505.
27. Hui KK, Duchin KL, Kripalani KJ. et. al. Pharmacokinetics of fosinopril in patients with various degrees of renal function//Clin. Pharmacol. Ther. 1991;49(4):457-467.
28. Greenbaum R, Zucchelli P, Caspi A, Nouriel H, Paz R, Sclarovsky S, O’Grady P, Yee KF, Liao WC, Mangold B. Comparison of the pharmacokinetics of fosinoprilat with enalaprilat and lisinopril in patients with congestive heart failure and chronic renal insufficiency//Br. J. Clin. Pharmacol. 2000;49(1):23-31.
29. Breyer MD, Hao C, Qi Z. Cyclooxygenase-2 selective inhibitors and the kidney// Curr. Opin. Crit. Care. 2001;7(6):393-400.
30. Harjai KJ, Nunez E, Turgut T, Newman J. Effect of combined aspirin and angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy versus angiotensinFconverting enzyme inhibitor therapy alone on readmission rates in heart failure//Am. J. Cardiol. 2001;87(4):483-487.
31. Latini R, Tognoni G, Maggioni AP. et. al. Clinical effects of early angiotensin-converting-enzyme inhibitor treatment for acute myocardial infarction are similar in the presence and absence of aspirin: systematic overview of individual data from 96,712 randomized patients. AngiotensinFconverting Enzyme Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group//J. Am. Coll. Cardiol. 2000;35(7):1801-1807.
32. Armayer G.M., Lopez L.M. Lisinopril: a new angiotensin-converting-enzyme inhibitor// Drug. InFtell. Clin. Pharm. 1988;22:365-372
33. Persson CGA, Draco AB. Xanthines as airway antiinflammatory drugs// J. Allergy. Clin. Immunol. 1988;81:615-616.
34. Lee SC, Park SW, Kim DK. et. al. Iron supplementation inhibits cough associated with ACE inhibitors // Hypertension. 2001;38(2):166-170.
35. Brown NJ, Nadeau JH. Does race predispose to angiotensinassociated angioneurotic edema? (letter)//Ann. Intern. Med. 1993;119:1224.
36. Chan WK, Chan TY, Luk WK. et. al. A high incidence of cough in Chinese subjects treated with angiotensinconverting-enzyme inhibitors//Eur. J. Clin. Pharmacol. 1993;44:299-300.
37. Smoger SH, Sayed MA. Simultaneous mucosal and small bowel angioedema due to captopril// South. Med. J. 1998;91(11):1060-1063.
38. Chase MP, Fiarman GS, Scholz FJ. et. al. Angioedema of the small bowel due to an angiotensin-converting-enzyme inhibitor// J. Clin. Gastroenterol 2000;31(3):254-257.
39. Casato M, Pucillo LP, Leoni M. et. al. Granulocytopenia after combined therapy with interferon and angiotensin-converting-enzyme inhibitors: evidence for a synergistic hematologic toxicity//Am. J. Med. 1995;99(4):386-391.
40. Bart BA, Ertl G, Held P. et. al. Contemporary management of patients with left ventricular systolic dysfunction. Results from the Study of Patients Intolerant of Converting Enzyme Inhibitors (SPICE) Registry// Eur. Heart. J. 1999;20(16):1182-1190.

В список препаратов ингибиторов АПФ вошли широко применяемые лекарства при декомпенсированных нарушениях функций миокарда и патологиях почек. Польза таких лекарственных средств доказана. Их применение показывает положительный клинический эффект и значительно сократило смертность.

При назначении медикаментов большое значение имеет индивидуальный подход к каждому пациенту. Чтобы лечение было безопасным и принесло пользу, важно правильно определять режим дозирования и кратность, так как существует риск резкого падения давления.

Список препаратов ингибиторов АПФ нового поколения

Медикаменты из фосфорильной группы на основе фозиноприла высоко результативны при терапии сердечно-сосудистых заболеваний.

Существует мнение, что терапия подобными медикаментами снижает частоту приступов сухого кашля, который является наиболее распространенным побочным явлением. Отличительной чертой подобных лекарств является адаптирующийся механизм вывода - через почки и печень.

1. Фозиноприл (Россия) . Рекомендуется стандартами лечения как безопасный ингибиторор АПФ при гипертонической болезни. Оказывает расслабляющее действие на стенки кровеносных сосудов.

• Исключает вероятность развития гипокалиемии.

• При систематическом приеме отмечаются признаки регресса заболевания.

Редко вызывает сухой кашель.

• Таблетки 10 мг 30 шт. - 215 рублей.

2. Фозикард (Сербия) . Эффективен в комбинированной терапии. К фармакологическим эффектам ингибитора АПФ Фозикард относится выраженное антигипертензивное действие.

• Стойкое снижение давления возникает через час после приема лекарства.

• Отмечается незначительное количество побочных эффектов у пожилых пациентов и больных диабетом.

Адекватно подобранная дозировка увеличивает эффективность лекарства.

• Упаковка таблеток 20 мг, 28 шт. - 300 р.

3. Моноприл (США) . Оригинальное средство с доказанной эффективностью при лечении заболеваний кардиоваскулярной патологии. Одно из лучших средств в перечне препаратов ингибиторов АПФ. Увеличивает устойчивость при физической нагрузке. Действие длится до 24 часов.

• Снижает риск развития осложнений.

• Обладает антиатеросклеротическим эффектом.

• Понижает уровень «плохого» холестерина.

Отмечается низкий процент побочных явлений. После продолжительного курса лечения терапевтический эффект сохраняется. Имеет удобный режим приема - один раз в сутки.

• Табл. 20 мг, 28 шт. 415 руб.

4. Фозинап (Россия) . Действенное средство при лечении болезней связанных с нарушением функции миокарда. Облегчает течение стойкой артериальной гипотензии. При длительном курсе лечения метаболические нарушения не отмечаются.

• Таблетки 20 мг, 28 шт. - 240 руб.

Список лекарств второго поколения

Относятся к карбоксильной группе. Производятся на основе рамиприла и лизиноприла. По настоящее время это наиболее назначаемые средства.

Практика показывает, что некоторым группам пациентов средства второго поколения подходят более, чем новейшие современные ингибиторы АПФ. При назначении врач учитывает все особенности клинической картины, наличие сопутствующих заболеваний, лабораторные показатели анализов и др.

Препараты с лизиноприлом

1. Лизиноприл (Россия) . Применяется при лечении сердечно-сосудистых патологий. Наиболее эффективен в комбинированной схеме лечения. Быстро стабилизирует артериальное давление. Имеет пролонгированное действие до суток.

• Часто назначается в восстановительной терапии после инсультов.

По показаниям можно принимать больным с функциональными нарушениями печени.

• Таб.10 мг 30 штук - 35 рублей.

2. Диротон (Венгрия) . Качественный антигипертензивный препарат с выраженными периферически - сосудорасширяющими свойствами. Предотвращает резкие перепады давления. Действует быстро.

• Данный препарат группы ингибиторов АПФ не влияет на печень. По этой причине, часто назначается пациентам с сопутствующими заболеваниями: циррозом, гепатитом.

Побочные явления минимизированы.

• Стоимость таблеток 5 мг, 28 шт. - 206 руб.

Лекарства с рамиприлом

1. Рамиприл - СЗ (Россия) . Медикамент обладает выраженной антигипертензивной активностью. У больных сердечно-сосудистого профиля отмечается быстрая нормализация давления вне зависимости от положения тела.

• Прием лекарства на постоянной основе с течением времени увеличивает антигипертензивный эффект.

Не вызывает синдрома отмены.

• Табл. 2.5 мг 30 штук - 115 руб.

2. Пирамил (Швейцария) . Уменьшает левожелудочковую гипертрофию, которая является первопричиной развития сердечных поражений.

• У больных с кардиоваскулярной патологией снижает вероятность развития инсультов.

• Действенный ингибитор АПФ при сахарном диабете.

• Развивает устойчивость к физическим нагрузкам.

Медикамент можно применять вне зависимости от приема пищи.

• Таблетки 2.5 мг 28 штук - 220 руб.

3. Амприлан (Словения) . Медикамент пролонгированного действия.. Нормализует метаболические процессы в миокарде.

• Препятствует интенсивному сужению периферических сосудов.

• Обладает накопительным действием. Наиболее эффективен при длительной терапии.

Устойчивая стабилизация давления отмечается на третей-четвертой неделе приема.

• Таб. 30 шт. 2,5 мг - 330 р.