Любое психическое расстройство крайне отрицательно сказывается на состоянии нервной системы в целом, такое заболевание быстро «расшатывает» устойчивость связей нейронов и воздействует на все уровни психики.

Современные методы лечения невротических расстройств, включающие в себя медикаментозную терапию, психотерапию и вспомогательные методики, позволяют добиться излечения или значительно улучшить состояние практически при любых психических заболеваниях, но для этого крайне важно вовремя обратиться за медицинской помощью и строго придерживаться врачебных рекомендаций. Особенно важно своевременно начать лечение такого заболевания, как обсессивно-компульсивное расстройство или невроз навязчивых состояний.

Или невроз навязчивых состояний – это расстройство психики, при котором у больных периодически возникают навязчивые мысли или действия.

Чаще всего они ощущают страх, беспокойство и тревогу при возникновении определенных мыслей и пытаются избавиться от неприятных переживаний с помощью определенных действий.

Тяжесть состояния больного может значительно отличаться – от легкого беспокойства, которое заставляет возвращаться и проверять заперта ли дверь или выключен ли утюг до постоянных навязчивых движений или создания сложных ритуалов, призванных охранять от злых духов.

Обычно это заболевание развивается от нервного истощения, перенесенного стресса, тяжелого соматического заболевания или длительной психотравмирующей ситуации.

К факторам риска развития относят также наследственность и особенности характера.

Выделяют 3 формы заболевания:

Для всех форм расстройств характерна невозможность больного контролировать свои мысли или поведение, повышенная тревожность, мнительность. Синдром навязчивых состояния встречается одинаково часто у представителей обоих полов и может развиться у детей старше 10 лет.

Методы лечения

Лечение обсессивно конвульсивного расстройства должно проводиться только специалистами. Часто больные не понимают тяжести своего состояния или не хотят обращаться за помощью к психиатрам, предпочитая лечиться самостоятельно или с помощью народных методов лечения. Но такое лечение может вызвать резкое утяжеление состояния больного или стать причиной развития более тяжелого нервного расстройства.

Эти методы могут применяться только при самых легких формах расстройства, и если больной обладает достаточной силой воли и способен сам контролировать процесс лечения. Для этого больной должен самостоятельно выяснить, что именно стало причиной развития , четко контролировать свое состояние, отмечая, когда и из-за чего у него возникают навязчивые мысли или движения, а также научиться «переключаться», постепенно вытесняя эти симптомы.

Для лечения и профилактики ОКР очень важно улучшить состояние нервной системы и организма в целом. Для этого рекомендуется целый ряд мероприятий. Кроме изменения образа жизни, увеличения времени сна и отдыха, правильного питания и отказа от вредных привычек, больные должны научиться контролировать поток своих мыслей и четко разграничивать обязанности.

Для этого рекомендуется составлять ежедневно список того, что необходимо сделать (необходимо следить, чтобы составление списка не превратилось в навязчивую идею), обязательно заняться каким-либо видом спорта – активная физическая деятельность помогает «переключить» мысли и избавиться от невроза навязчивых движений и научиться расслабляться.

Каждому больному, страдающему обсессивно-компульсивным расстройством необходимо ежедневно проводить 1-2 часа за занятием, помогающим снять нервное напряжение и приносящим положительные эмоции. Это могут быть танцы, прослушивание любимой музыки, плаванье, прогулки на свежем воздухе, любое хобби, главное – полное переключение и удовольствие от занятия.

Категорически не подходят для расслабления просмотр телепередач или сидение за компьютером. Если у больных нет любимых занятий и хобби, рекомендуется просто провести час в ванной, полежать, слушая звуки природы или погулять в ближайшем сквере.

Для цитирования: Чахава В.О., Лесс Ю.Э., Аведисова А.С. Применение атипичных антипсихотиков при тревоге в клинике пограничной психиатрии // РМЖ. 2007. №10. С. 888

Тревога, страх, беспокойство - едва ли не самые распространенные симптомы из круга так называемых пограничных психических расстройств (ППР), входя в структуру не только собственно тревожных, но и во многом дополняя картину депрессий и соматоформных расстройств. Несмотря на относительно неглубокий уровень поражения психики эти расстройства зачастую оказываются склонными к длительному течению. Так, по данным некоторых авторов , на протяжении 12-летнего срока наблюдения выздоровело 50% больных паническим расстройством (ПР), 60% - с генерализованным тревожным расстройством (ГТР), 72% - с большим депрессивным расстройством (БДР) и лишь 40% с социальной фобией (СФ). Отмечается также высокая склонность этих расстройств к рецидивированию: за тот же период у 75% больных с БДР, 60% больных с АФ, 55% - с ПР, 45% с ГТР регистрировались рецидивы.

Недостаточная изученность механизмов тревожно-фобических расстройств (ТФР) предопределяет в основном эмпирический подход к выбору того или иного препарата для лечения этих состояний. Неудивительно, что используются лекарственные средства с совершенно различными механизмами действия: чаще всего транквилизаторы и антидепрессанты.
Традиционно чаще всего применяются транквилизаторы, в первую очередь производные бензодиазепина (БДЗ). Достаточно высокая эффективность, обычно хорошая переносимость, простота в применении хорошо известны клиницистам. Препараты бензодиазепинового ряда эффективны как в отношении идеаторного компонента тревоги, так и в случае преобладания соматических проявлений . Многие исследователи считают БДЗ наиболее эффективными медикаментами при генерализованной тревоге . Nutt D. даже говорит о БДЗ как о «золотом стандарте» при лечении ГТР. В то же время при ПР доказанно эффективны лишь альпрозолам и клоназепам, а при ОКР препараты этой группы неэффективны.
Вместе с тем применение БДЗ сопряжено с явлениями так называемой поведенческой токсичности, связанной прежде всего с мнестико-седативными нежелательными явлениями. Ухудшение психофизиологических показателей, часто не отмечаемое субъективно, повышает риск ДТП, производственных и бытовых травм. Наряду с этими типичными для приема БДЗ нежелательными явлениями у некоторых больных наблюдаются и парадоксальные эффекты: психомоторное возбуждение, гневливый аффект, агрессивность, поведенческое дезингибирование.
Наиболее значимым фактором, ограничивающем возможности применения БДЗ в клинической практике, является их аддиктивный потенциал . В связи с опасностью формирования лекарственной зависимости транквилизаторы, как правило, рекомендуют применять короткими курсами. Однако такая точка зрения не разделяется некоторыми авторитетными исследователями, которые считают долгосрочную терапию БДЗ приемлемой, а риск возникновения лекарственной зависимости относительно невысоким .
Все же в большинстве современных руководств по психиатрии рекомендуется назначать БДЗ в основном при острых стрессовых реакциях, нарушениях сна психогенной природы. Хотя показаниями к назначению являются также ГТР, СФ, на практике возникает противоречие между необходимостью в длительной терапии и ограничениями по срокам приема БДЗ.
Недостатки БДЗ обусловили поиск альтернативных транквилизирующих средств, а создание новых препаратов этой группы практически прекратилось (за 20 лет в нашей стране не было зарегистрировано ни одного нового представителя этой группы лекарственных средств). Исследования Eison (1989) , Feighner и соавт. (1989) показали, что так называемые селективные серотониновые анксиолитики (избирательные агонисты 5-НТ1А-рецепторов - буспирон, гепирон и ипсапирон) также могут вызывать положительный эффект при лечении тревожных состояний. С этой целью наиболее подробно изучен препарат буспирон. Хотя в контролируемых исследованиях установлена примерно равная эффективность буспирона и БДЗ при ГТР, опыт клинического применения буспирона не вполне оправдал возлагавшиеся на этот препарат надежды в связи с неэффективностью у значительной части больных . Кроме того, по сравнению с БДЗ эффект у буспирона оказался чрезмерно отсроченным, развиваясь лишь спустя месяц терапии и дольше. В то же время установлено, что по сравнению с БДЗ побочные эффекты при терапии буспироном выражены значительно меньше.
Из транквилизаторов другой химической структуры в специальной литературе обсуждаются также антигистаминные препараты с анксиолитическим действием (Н1-блокаторы). Так, при лечении гидроксизином терапевтический эффект наблюдается у 60-85% больных ГТР . К особенностям гидроксизина относят быстрое начало действия, сопоставимое с таковым у бензодиазепинов, увеличение длительности сна и REM-фазы, уменьшение уровня стресса и связанной с ним тревоги . Ограничения применения гидроксизина связаны главным образом с его относительно невысоким анксиолитическим потенциалом.
В последнее время все большее распространение получают антидепрессанты (АД). Многообразие их клинических эффектов, включающих тимоаналептическое, анксиолитическое, антифобическое, седативное, психостимулирующее, вегетостабилизирующее и холинолитическое действие определяют широкий спектр применения этих средств при психических расстройствах. Доказано, что новые препараты из групп СИОЗС, СИОЗН, СИОЗСН* оказываются высокоэффективными не только при различных депрессиях, но и при ПР, агорафобии (АФ), ГТР, СФ, обсессивно-компульсивном расстройстве (ОКР). В отличие от БДЗ у специалистов не вызывает сомнения, что АД (особенно серотонинергические) в случае их эффективности можно использовать для проведения длительной поддерживающей терапии .
Большинство исследователей сходятся во мнении, что при тревоге АД оказывают влияние преимущественно на идеаторные проявления, тогда как БДЗ своим действием охватывают как идеаторную, так и соматическую тревогу. Одним из существенных недостатков терапии АД является отсроченность эффекта, в результате чего начала терапевтического действия приходится ждать 2-3 недели.
Хотя показания к назначению АД включают широкий круг непсихотических расстройств, их эффективность при различных состояниях может варьировать. Так, по мнению некоторых исследователей , при типичном ГТР применение АД не может играть ведущей роли и возможности их применения ограничены. Напротив, при смешанных тревожно-депрессивных состояниях, для которых в МКБ-10 отведена специальная рубрика, их терапевтическое значение существенно возрастает. По мнению автора, чем теснее спаяны тревожный и меланхолический аффекты, чем больше удельный вес циркадно-витального радикала, тем лучшего эффекта можно ожидать от применения имипрамина и других трициклических АД .
Возможность применения нейролептиков (антипсихотиков) при ППР дискутируется в специальной литературе. С одной стороны, можно констатировать, что на практике нейролептики достаточно часто назначаются при расстройствах невротического уровня, например, при ТФР. Об этом свидетельствуют данные фармакоэкономического исследования, проведенного Bandelow B. et al. (1995) , которое показало, что больным ПР и агорафобией нейролептики назначаются в 23% случаев. В качестве примера можно отметить, что в Великобритании для лечения ГТР используется флупентиксол, а в большинстве европейских стран широко применяется сульпирид. С другой стороны, получило распространение мнение о нецелесообразности применения нейролептиков при ТФР в связи с их высокой поведенческой токсичностью . В ряде современных руководств препараты этой группы не упоминаются среди средств лечения ППР.
Исследования по использованию нейролептиков (флюпентиксол, хлорпротиксен, сульпирид, левомепромазин, трифлуоперазин) при ППР малочисленны. Есть отдельные данные по применению малых доз препаратов этой группы при резистентном к другим препаратам ГТР; при этом подчеркивается риск развития экстрапирамидных и эндокринных расстройств, сопутствующий их длительному применению .
Некоторые авторы считают целесообразным применение высокопотенциальных дофаминоблокаторов: галоперидола, рисперидона при ОКР, устойчивом к терапии СИОЗС . В то же время отдельные авторы говорят о том, что такие антипсихотики, как клозапин и оланзапин ухудшают течение ОКР . Однако Weiss et al. (1999) в открытом исследовании установили, что оланзапин эффективен при ОКР, устойчивом к терапии СИОЗС, в качестве адьюнктивной терапии.
Кветиапин занимает особое место в ряду антипсихотиков 2-го поколения благодаря своеобразному механизму рецепторного взаимодействия: высокому сродству с H1 и с 5-HT2-рецепторами и умеренному с D2-рецепторами. В литературе обсуждается определенное сходство кветиапина с АД - ингибиторами обратного захвата серотонина, что уже нашло свое применение при лечении тревоги и депрессии в рамках биполярного расстройства. Есть основания предполагать, что кветиапин может быть перспективным препаратом для лечения состояний круга «малой» психиатрии, охватывающей неглубокие аффективные, тревожно-фобические и соматизированные расстройства. Этому благоприятствуют, с одной стороны, имеющиеся в спектре терапевтической активности кветиапина транквилизирующие свойства, а с другой - благоприятный профиль побочных явлений с минимальным нежелательным соматотропным действием. Последнее обстоятельство представляется не менее важным, т.к. больные с непсихотическими расстройствами в большинстве случаев гиперчувствительны к нежелательным явлениям психотропных средств.
Вид исследования: открытое натуралистическое.
Цель исследования: оптимизация терапии непсихотических расстройств с помощью препарата кветиапин.
Работа проводилась в Отделе пограничной психиатрии ГНЦ социальной и судебной психиатрии им. Сербского на базе клинического отделения ПКБ-12 г. Москвы.
Критерии включения:
1. Диагноз из рубрики «невротические расстройства» или «аффективные расстройства» МКБ-10.
2. Включались больные, прошедшие, как минимум, 1 курс адекватной фармакотерапии и являющиеся нонреспондерами в отношении данной терапии.
3. Рейтинг баллов по шкале тревоги Гамильтона - не менее 20 на момент включения в исследование.
4. Мужчины и женщины в возрасте 18-60 лет.
5. Информированное согласие на участие в исследовании.
Критерии исключения:
1. Шизофрения, органическое заболевание ЦНС, наркомания, алкоголизм.
2. Беременность или лактация.
3. Клинически выраженные соматические заболевания или отклонения лабораторных показателей.
Состояние больных оценивалось еженедельно по шкале общего клинического впечатления (ШОКВ), включающей 2 подшкалы (тяжесть состояния и общее улучшение).
В изученной выборке в целом несколько преобладали женщины, средний возраст больных на момент исследования составил 37,6 лет. Выборку составили госпитализированные и амбулаторные больные, состояние которые на момент включения в исследование соответствовало следующим диагнозам (по МКБ-10): АФ (9 набл.), ГТР (15 набл.), Депр. (9 набл.), СР (11 набл.), ОКР (11 набл.). Распределение больных в соответствии с полом и возрастом представлено в таблице 1.
Необходимо отметить, что состояние больных не исчерпывалось характеристиками одного расстройства, диагноз, по сути дела, отражал лишь ведущий симптотмокомплекс. Наряду с последним выявлялась коморбидная психопатологическая симптоматика. Выраженность коморбидных нарушений не позволяла рассматривать их в качестве завершенных психопатологических образований (синдромов), однако в известной степени усложняло клиническую картину, что давало основания учитывать их при характеристике материала. Распределение больных в соответствии с коморбидными нарушениями показано в таблице 2.
Как видно из таблицы 2, наиболее часто в качестве коморбидной симптоматики выступала тревога, наблюдавшаяся при АФ и СР у 100%, при депрессии - у 77,8%, при ОКР - у 81,8% больных. При этом речь идет не о тревоге ожидания, связанной с избеганием фобической ситуации, например, при АФ, которая является неотъемлемой составляющей этого расстройства. В качестве коморбидной рассматривались такие проявления тревоги, как неопределенное беспокойство, невозможность расслабиться, ощущение постоянного напряжения - феноменологически сходные с генерализованной тревогой. Соматизированные коморбидные симптомы включали нестойкие сенесталгии, конверсионные симптомы, вегетативную дисфункцию. Депрессивные симптомы регистрировались при наличии, наряду со снижением настроения и побуждений, эпизодически проявлявшейся ангедонии. Коморбидная обсессивная симптоматика проявлялась отдельными нестойкими контрастными фобиями, навязчивыми воспоминаниями и сомнениями.
Распределение вариантов предшествующей терапии показано в таблице 3. Из транквилизаторов применялись альпрозолам (0,75-3 мг) - 4 набл., диазепам (10-20 мг) - 5 набл., клоназепам (1-3 мг) - 3 набл., феназепам (1-3 мг) - 10 набл. Из АД использовались венлафаксин (75-225 мг) - 7 набл., дулоксетин (60 мг) - 3 набл., миртазапин (30 мг) - 8 набл., пароксетин (20-60 мг) - 8 набл., циталопрам (10-20 мг) - 11 набл., эсциталопрам (10-20 мг) - 12 набл. Типичные нейролептики были представлены следующими препаратами: галоперидол (1-10 мг) - 3 набл., тиоридазин (20-40 мг) - 2 набл., трифлуоперазин (5-10 мг) - 2 набл., сульпирид (100-400 мг) - 4 набл. Из атипичных нейролептиков применялись амисульприд (50-300 мг) - 2 набл., клозапин (25-100 мг) - 3 набл., оланзапин (5-10 мг) - 2 набл., рисперидон (1 мг) - 1 набл.
После отбора больных и включения их в исследование к текущей фармакотерапии добавляли кветиапин в дозе: 25-300 мг в течение 1,5 месяцев. В случаях, когда в предшествующей схеме лечения использовался нейролептик, его заменяли на кветиапин. Доза устанавливалась индивидуально в зависимости от состояния больного и с учетом переносимости препарата.
Первоначально было включено 55 больных. В ходе исследования 2 пациента (с АФ и ОКР) отказались от дальнейшего приема препарата без объяснения причин, 3 пациента (2 с СР, 1- с ДР) были исключены в связи с допущенной ими эскалацией доз бензодиазепиновых транквилизаторов. Полный курс терапии прошли 50 больных, которые и были включены в анализ полученных результатов.
Результаты
После присоединения кветиапина в большинстве случаев состояние больных постепенно улучшалось. Если на момент назначения кветиапина состояние 11 больных (22%) оценивалось по степени тяжести согласно ШОКВ (табл. 4) как среднее, 39 больных (78%) - как тяжелое, то к моменту окончания терапии тяжелое состояние регистрировалось лишь у 3 (6%), а средней тяжести - у 18 больных (36%) всей группы. У большинства же - 31 пациент (62%) - состояние было оценено в диапазоне от легкого до нормы.
По мере наращивания дозы препарата в зависимости от тяжести состояния, но с учетом индивидуальной переносимости уже через неделю у большинства будущих респондеров отмечалось уменьшение эмоциональной напряженности, интенсивности тревоги, страха, выраженности патологических телесных ощущений. Особенно заметные позитивные изменения в состоянии больных чаще наступали после 3-й недели терапии кветиапином. Средняя доза кветиапина к моменту окончания терапии составляла 136,1 мг/сут. (табл. 5). При этом оказалось, что дозы достаточно существенно различались у больных с различными расстройствами. Наибольшие дозы принимали больные с ОКР (286,4 мг/сут.), наименьшие - больные соматизированным расстройством (38,9 мг/сут.) и ГТР (64,3 мг/сут.). Больные с агорафобией и депрессией занимали в этом отношении промежуточное положение.
Из таблицы 6 видно, что более чем у половины (29 больных - 58%) терапия с добавлением кветиапина привела к положительным результатам (очень большое улучшение, или ремиссия, и выраженное улучшение), и лишь у 11 больных (22%) позитивные изменения не регистрировались, а у 10 (20%) они были клинически незначительны. С учетом устойчивости к предшествующей терапии значительным представляется факт достижения ремиссии у 9 (18%) больных. При сравнении результатов по группам оказалось, что терапевтический ответ распределялся неравномерно. В целом наилучшие результаты были получены у больных с ГТР (80% респондеров), тогда как наиболее устойчивыми к терапии оказались больные ОКР (36,6% респондеров). В оставшихся группах результаты были примерно одинаковыми (55,5% респондеров).
Задавая вопрос о причинах успеха комбинированной терапии с добавлением кветиапина при, казалось бы, столь разнородных психопатологических образованиях, хотелось бы отметить следующее. Изученные случаи характеризовались высокой «перекрестной» коморбидностью, когда то или иное состояние включало в себя отдельные признаки и других расстройств, представленного в данной выборке спектра. Тем самым наличие коморбидности в известном смысле сближало клиническую картину у больных изученной выборки. Если же перейти от формально-статистической оценки, которую представляет собой диагностика по МКБ-10, к сущностно-психопатологической, то закономерно предположение о наличии в состоянии больных признаков, которые были бы общими для всех изученных случаев и которые предположительно могли явиться мишенью для терапии кветиапином. Анализ клинического материала позволил установить, что таким общим признаком являлась патологическая тревога, беспокойство, наблюдавшиеся у всех изученных больных. Варьируя от преимущественно идеаторной при ОКР до сомато-вегетативной при СР, тревога оказалась наиболее чувствительной к терапии с помощью кветиапина. В случаях, где добавление кветиапина приводило к формированию ремиссии, успех достигался именно благодаря противотревожному действию препарата. Для самоотчетов больных также был характерен акцент на успокоении, уменьшении беспричинного беспокойства, охваченности тягостными предчувствиями.
Таким образом, кветиапин позволяет оптимизировать терапию устойчивых к традиционному лечению психопатологических симптомокомплексов из круга непсихотических расстройств, включающих выраженную тревогу, и может быть использован в комбинированной фармакотерапии.

Литература
1. Аведисова А. С. К вопросу о зависимости к бензодиазепинам.
Психиатрия и психофармакотер. 1999; 1
2. Краснов В.Н., Гурович И.Я. и др. Клиническое руководство: модели диагностики и лечения психических и поведенческих расстройств. M., 2000; 104-5.
3. Мосолов С.Н. Основы психофармакотерапии. М., 1996.
4. Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. СПб., 1995; 565 с.
5. Смулевич А.Б., Дробижев М.Ю., Иванов С.В. Клинические эффекты бензодиазепиновых транквилизаторов в психиатрии и общей медицине. М.: Медиа Сфера, 2005.
6. D. S. Baldwin, I. M. Anderson, D. J. Nutt, B. Bandelow, A. Bond, J. R. T. Davidson, J. A. den Boer, N. A. Fineberg, M. Knapp, J. Scott, and H. -U. Wittchen Evidence-based guidelines for the pharmacological treatment of anxiety disorders: recommendations from the British Association for Psychopharmacology J Psychopharmacol, November 1, 2005; 19(6): 567 - 596.
7. Ballenger JC (2001), Overview of different pharmacotherapies for attaining remission in generalized anxiety disorder. J Clin Psychiatry 62(suppl 19):11-19.
8. Bandelow B, Hajak G, Holzrichter S, Kunert HJ, Ruther E.Assessing the efficacy of treatments for panic disorder and agoraphobia. I. Methodological problems. Int Clin Psychopharmacol. 1995 Jun;10(2):83-93
9. Barranco SF, Thrash ML, Hackett E, Frey J, Ward J, Norris E. Early onset of response to doxepin treatment. J Clin Psychiatry. 1979 Jun;40(6):265-9.
10. Bruce S.E.,Ruce, Yonkers, Otto,et. al. Influence of Psychiatric Comorbidity on Recovery and Recurrence in Generalized Anxiety Disorder,Social Phobia, and Panic Disorder: A 12-Year Prospective Study J Psychiatry 162:6, June 2005. 1181
11. Deakin JFW. The Role of Serotonin in Depression and Anxiety. Eur Psychiat 1998; 13.
12. DeMartinis NA, Rynn M, Rickels KR, Mandos LR. Prior Benzodiazepine Use and Buspirone Response in the Triatment of Generalized Anxiety Disorder. J Clin Psychiatry 2000; 61: 91-4.
13. Eison (1989), The new generation of serotonergic anxiolytics: possible clinical roles.
Psychopathology. 1989;22 Suppl 1:13-20. Review.
14. El-Khayat R., Baldwin D., 1998, Antipsychotic drugs for non-psychotic patients: assessment of the benefit/risk ratio in generalized anxiety disorder Journal of Psychopharmacology, Vol. 12, No. 4, 323-329 (1998)
15. Feighner JP, Cohn JB. Analysis of individual symptoms in generalized anxiety--a pooled, multistudy, double-blind evaluation of buspirone. Neuropsychobiology. 1989;21(3):124-30
16. McDougle CJ, Goodman WK, Leckman JF et al. (1994), Haloperidol addition in fluvoxamine-refractory obsessive-compulsive disorder. A double-blind, placebo-controlled study in patients with and without tics. Arch. Gen. Psychiatry 51(4):302-308.
17. Mottard JP, de la Sablonniere JF (1999), Olanzapine-induced obsessive-compulsive disorder. Am. J Psychiatry 156(5):799-800 .
18. Nagy A: Long-term treatment with benzodiazepines: theoretical, ideological, and practical aspects. Acta Psychiatr Scand Suppl 1987; 335:47-5
19. Nutt D., Argyropoulos S., Forshall S. Generalized Anxiety Disorder: Diagnosis, Treatment and Relationship to Other Anxiety Disorders. - Martin Dunitz, London, 1998, 97 p.
20. Nutt D, Rickels K, Stein D. Generalized Anxiety Disorder. Martin Dunitz Ltd., 2002.
21. Stein DJ, Bouwer C, Hawkridge S, Emsley RA (1997), Risperidone augmentation of
serotonin reuptake inhibitors in obsessive-compulsive and related disorders. J Clin Psychiatry 58(3):119-122 .
22. Tiller JW. The new and newer antianxiety agents. Med J Aust. 1989 Dec 4-18;151(11-12):697-701.
23. Weiss EL, Potenza MN, McDougle CJ, et al. Olanzapine addition in obsessive-compulsive disorder refractory to selective serotonin reuptake inhibitors: an open-label case series. J Clin Psychiatry. 1999; 60: 524-527.
24. Wurthmann, C., Klieser, E. a Lehman, E.: Side effects of low dose neuroleptics and their impact on clinical in generalized anxiety disorder. Prog. Neuropsychpharm. Biol. Psychiatry 1997: 21: 601 - 609.

Несмотря на современные достижения в терапии обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР), не всегда удается достичь ожидаемого эффекта. Предлагаем вашему вниманию обзор обновленного практического руководства по лечению пациентов с обсессивно-компульсивным расстройством Американской психиатрической ассоциации (АРА, 2013), в котором представлены новые данные, появившиеся после публикации предыдущего руководства (2007). Авторы обновленных рекомендаций L.M. Koran и H. Blair Simpson обобщили терапевтические подходы при ОКР, включающие фармакологические препараты, психотерапевтические интервенции и их комбинации.

Рекомендации предыдущего руководства по-прежнему корректные и актуальные. Однако некоторые из них в настоящее время поддерживаются более сильными доказательствами, есть интервенции, для которых доступно больше данных относительно терапевтического ответа. Кроме того, было разработано несколько оценочных шкал, а результаты предварительных исследований указывают на эффективность нового дополнительного лечения и новых форм оказания помощи пациентам. Обновленные рекомендации сосредоточены на данных контролируемых испытаний, систематических обзоров и метаанализов. Также были рассмотрены сообщения о сериях случаев или неконтролируемые наблюдения. Подробно пересмотрены только те разделы руководства 2007 г., для которых доступна новая информация. Центром внимания обновленного руководства являлось лечение ОКР у взрослых, вопросов терапии данного заболевания у детей и подростков авторы не касались.

Систематический поиск литературы осуществлялся в базах данных Cochrane и MedLine (PubMed) для рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ), метаанализов и других статей, опубликованных после декабря 2004 г., с помощью поисковых слов, относящихся к ОКР. Было выявлено 958 материалов, которые прошли независимую оценку двух исследователей, а также отобрано 236 публикаций для дальнейшей обработки и составления чернового варианта обзора.

Оценка симптомов у пациента

Изменение определения ОКР в DSM-5 (APA, 2013) не повлияло на рекомендации по лечению руководства 2007 г. Изменения выполнены в следующих критериях:

Критерий A:

• слово «импульс» заменено на «позыв», чтобы отличать симптомы ОКР и расстройств контроля над импульсами;
• слово «несоответствующий» заменено на «нежелательный», что позволит избежать культуральных различий, относящихся к слову «несоответствующий» (неадекватный);
• замена понятий отражает то, что некоторые пациенты могут не испытывать выраженные тревогу и дистресс как реакцию на свои обсессии;
• обсессии больше не определяются как «чрезмерное беспокойство по поводу обыденных проблем в жизни»;
• подтверждение того, что обсессии являются продуктом разума (воображения) человека, больше не требуется.

Критерий B:

• необходимость критического отношения к своему состоянию в некоторые периоды времени на протяжении заболевания отменена;
• в DSM-5 включены специфические критерии для клиницистов, чтобы отметить степень критического отношения пациента в настоящее время.

Кроме этих изменений в диагностических критериях ОКР добавлена отдельная диагностическая категория – собирательство, если оно не является проявлением обсессий при ОКР.

Оценочные шкалы

В руководстве 2007 г. клиницистам рекомендовалось предлагать пациентам анкеты и шкалы для самостоятельного заполнения, чтобы повысить у них способность к самонаблюдению и выявить факторы, усугубляющие или ослабляющие симптомы. В настоящее время доступны две новые анкеты. Флоридский опросник обсессий и компульсий – это список симптомов (20 пунктов) для определения их тяжести (5 пунктов) (Storch et al., 2007). Данная методика, примененная у 113 пациентов, показала высокое постоянство и корреляции с показателями клинической оценочной шкалы обсессий и компульсий Йеля – Брауна (Y-BOCS). Валидизированная анкета из 18 пунктов для количественной оценки дистресса, связанного с шестью типами симптомов ОКР (пересмотренный инструментарий для выявления обсессий и компульсий – OCIR), подходит для использования в клинической практике и исследованиях (Huppert et al., 2007). Эта шкала посвящена трем пунктам каждого подтипа обсессий или компульсий: мытье рук, проверки, упорядочивание, навязчивые мысли, собирательство и нейтрализация.

Хотя оригинальная шкала Y-BOCS остается валидным инструментом, недавно она была пересмотрена (Storch et al., 2010). В новой версии диапазон оценок расширен с пяти (0-4) до шести (0-5) баллов, удален пункт сопротивления обсессиям. Оценки по шкалам тяжести были пересмотрены, для того чтобы интегрировать в них пункты избегающего поведения. Также модифицированы показатели шкалы тяжести для списка симптомов, чтобы отобразить тот факт, что некоторые симптомы ОКР не являются тревожными.

Кроме того, была разработана шкала для оценки тяжести симптомов собирательства. С помощью пересмотренной шкалы исследования накопительства (SI-R) можно отличать характерное для общества собирательство от такового у лиц пожилого возраста с широким диапазоном поведения в виде накопительства (Frost et al., 2004). Шкала SI-R помогает определить трудности с утилизацией предметов, чрезмерными беспорядком и приобретениями.

Облегченная анкета оценочной шкалы собирательства (HRS-SR) состоит из пяти пунктов для оценки трудностей с утилизацией предметов, беспорядка, дистресса и ухудшения функционирования по шкале от 0 (нет трудностей/симптом отсутствует) до 8 баллов (чрезмерные трудности/чрезмерная тяжесть) (Tolin et al., 2008).

В руководстве отмечено, что у большинства пациентов с ОКР серьезно страдает качество жизни. Новые исследования подтверждают взаимосвязь между симптоматическими и функциональными результатами лечения, рецидивами и нетрудоспособностью (Hollander et al., 2010; Moritz et al., 2005; Koran et al., 2010).

Особенности лечения

Пациентам необходимо оказываться помощь в минимально рестриктивных условиях, которые являются безопасными и позволяют предоставить эффективное лечение. Ниже определены возможные показания к стационарной терапии.

В двух неконтролируемых испытаниях получены доказательства возможной пользы стационарного лечения пациентов с тяжелым ОКР и сопутствующими осложнениями при неудачной попытке терапии с помощью менее интенсивных интервенций. В одном исследовании пациенты (n = 52) с тяжелым хроническим и резистентным ОКР, оцененным по шкале Y-BOCS ≥ 30 баллов, при неадекватном терапевтическом ответе на лечение селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), дополненное когнитивно-поведенческой терапией (КПТ), наблюдались в условиях стационара (в среднем 4,5 месяца). На фоне продолжающегося приема медикаментов больные получали интенсивную КПТ (экспозиция и профилактика ответной реакции, когнитивная реструктуризация). Клинически значимое уменьшение баллов по шкале Y-BOCS отмечено к 12-й (в среднем на 14%) и 24-й неделям (в среднем на 31%) (Boschen et al., 2008). В другом исследовании 23 подростка с резистентным ОКР, большинство – с коморбидными расстройствами, наблюдались в условиях стационара. После 4-21 недели интенсивной КПТ (экспозиция и профилактика ответной реакции) с поддерживающим и медикаментозным лечением (подробности не сообщались) 70% пациентов соответствовали критериям клинически значимого улучшения, средний показатель по детской шкале Y-BOCS снизился на 40% (Bjorgvinsson et al., 2008).

При собирательстве или у пациентов с симптомами ОКР (на начальном этапе терапии), которые не хотят обращаться в клинику, может потребоваться лечение на дому. В небольшом исследовании 28 больных были случайным образом распределены для прохождения 14 сессий КПТ (экспозиция и профилактика ответной реакции) амбулаторно или на дому; значимые отличия результатов лечения отсутствовали к 3-му и 6-му месяцам катамнестического наблюдения (Rowa et al., 2007).

Важность улучшения соблюдения предписанного лечения поддерживается данными небольшого испытания (n = 30), в котором выявлено, что поддержание терапевтом необходимости посещений пациентом КПТ (15 сессий, экспозиция и профилактика ответной реакции) было значимым предиктором степени редукции показателей тяжести симптомов по шкале Y-BOCS, оценивавшихся независимыми исследователями (Simpson et al., 2011). Соблюдение лечения также прогнозировало уменьшение тяжести симптомов ОКР к 6-му месяцу катамнестического наблюдения (Simpson et al., 2012).

Лечение острой фазы

В исследованиях, посвященных лечению ОКР, ответ на терапию обычно определяется как уменьшение на ≥ 25-35% значений по шкале Y-BOCS либо 1 (очень значительное улучшение) или 2 балла (значительное улучшение) по шкале общего клинического впечатления для оценки улучшения (CGI-I). Далее в руководстве используются следующие аббревиатуры, указывающие на терапевтический ответ: Y-BOCS ≥ 25%, Y-BOCS ≥ 35% и CGI-I – 1, 2.

Выбор модальности начальной терапии

В руководстве в качестве первой линии лечения ОКР рекомендованы КПТ, СИОЗС либо кломипрамин. Выбор модальности терапии зависит от многих факторов, в том числе характера и тяжести симптомов у пациента, характера любых сопутствующих психиатрических и медицинских состояний и их лечения, доступности КПТ, терапии пациента в прошлом, медикаментов, принимаемых в настоящее время, и предпочтений больного.

Подобные рекомендации по лечению в других руководствах и обзорах поддерживаются множеством доказательств. Согласительная группа из 30 экспертов Всемирной федерации обществ биологической психиатрии пришла к заключению, что СИОЗС, кломипрамин и КПТ отдельно либо в комбинации являются первой линией терапии ОКР (Bandelow et al., 2008). В метаанализе исследований лечения ОКР, опубликованных с 1980 по 2009 гг., представлен обзор преимуществ и недостатков используемых видов терапии (Marazziti, Consoli, 2010).

У пациентов с неудовлетворительным ответом на монотерапию необходимо рассмотреть комбинированное лечение. В испытании Foa et al. (2005) представлены дополнительные данные, поддерживающие эффективность комбинированного лечения в определенных группах больных. В этом слепом исследовании 122 пациента с ОКР случайным образом распределялись для получения КПТ (экспозиция и профилактика ответной реакции), кломипрамина, их комбинации или плацебо на протяжении 12 недель. Уровень терапевтического ответа и достижения ремиссии был выше в группах комбинированного лечения, а не только кломипрамина или плацебо. Кроме того, кломипрамин превосходил плацебо (Simpson et al., 2006).

Выбор медикаментозного лечения

При лечении ОКР все СИОЗС обладают одинаковой эффективностью, даже циталопрам и эсциталопрам, показания для ОКР у которых не одобрены FDA. На основании доступных данных установлено, что больший терапевтический ответ и более значительное ослабление симптомов могут быть достигнуты при использовании доз СИОЗС, превышающих рекомендуемые производителями максимальные. Для циталопрама в руководстве указывается целевая доза 40-60 мг/сут, обычная максимальная – 80 мг/сут, иногда назначаемая максимальная – 120 мг/сут. Хотя в недавних исследованиях представлено несколько дополнительных доказательств эффективности и переносимости применения высоких доз циталопрама и эсциталопрама, за этим последовало предупреждение FDA о возможной клинически значимой пролонгации интервала QT: «циталопрам не следует назначать в дозах, превышающих 40 мг/сут» (FDA, 2011).

В исследованиях высоких доз циталопрама, в том числе крупных двойных слепых контролируемых плацебо и двух открытых наблюдениях, показана умеренная сила эффекта у пациентов с ОКР, принимавших различные СИОЗС (Pampaloni et al., 2010).

В двойном слепом РКИ Stein et al. (2007) продолжительностью 24 недели пациентов распределили в группы эсциталопрама по 10 мг/сут (n = 116) или 20 мг/сут (n = 116), плацебо (n = 115) или активного сравнения – пароксетина в дозе 40 мг/сут (n = 119). Наряду с пароксетином обе дозы циталопрама превосходили плацебо к 12-й неделе (общая средняя разность оценок Y-BOCS по сравнению с плацебо составила -1,97, -3,21 и -2,47). Различия с плацебо у эсциталопрама в дозе 20 мг/сут проявлялись раньше – к 6-й, а не к 16-й неделе, как в дозе 10 мг/сут. Показатели других методик оценки результатов лечения продемонстрировали, что улучшение продолжало сохраняться до 24-й недели.

В открытом испытании на протяжении 16 недель 27 пациентов были рандомизированы для приема 20 или 30 мг/сут эсциталопрама (Dougherty et al., 2009). В группе препарата по 30 мг/сут отмечалось значимо большее снижение показателей по Y-BOCS (55 vs. 37%).

У 7 из 11 пациентов, завершивших исследование, в группе эсциталопрама в дозе 30 мг/сут (64%) наблюдался полный терапевтический ответ (Y-BOCS ≥ 25%, CGI-I – 1, 2) по сравнению с 4 из 11 больных (36%), принимавших 20 мг/сут. Высокие дозировки препарата хорошо переносились.

В другом открытом исследовании продолжительностью 16 недель 64 пациента, у которых отсутствовал терапевтический ответ (Y-BOCS ≥ 25%), после четырех недель приема эсциталопрама (1-я неделя – < 10 мг/сут, 3-я неделя – < 20 мг/сут) продолжили принимать более высокие дозы препарата (n = 33, доза < 35-50 мг/сут) (Rabinowitz et al., 2008). После 12-й недели приема высоких доз ни один больной не прекратил исследование, а в 80% случаев отмечался терапевтический ответ. Высокие дозы эсциталопрама хорошо переносились, лишь у одного пациента, получавшего 45 мг/сут, возникло гипоманиакальное состояние, которое самостоятельно разрешилось к 10-му дню после снижения дозы препарата до 30 мг/сут.

При выборе СИОЗС важно рассмотреть отдельные побочные эффекты и их приемлемость для пациентов (Maina et al., 2004).

К сожалению, у большинства пациентов с ОКР значительное улучшение к 4-6-й неделе лечения СИОЗС не отмечается. Таким больным необходимо рекомендовать прием препарата в течение 10-12 недель. В 2008 г. в США стал доступен флувоксамин с длительным высвобождением.

В крупном двойном слепом контролируемом плацебо испытании (n = 253, продолжительность – 12 недель) с применением флувоксамина с длительным высвобождением наблюдалось более раннее улучшение (ко 2-й неделе), а переносимость не была хуже, чем в исследованиях эффекта флувоксамина с быстрым высвобождением (Hollander et al., 2003). Это исследование послужило основанием для одобрения препарата FDA.

Изучалась возможность ускорения наступления терапевтического ответа при лечении ОКР с помощью комбинации СИОЗС и других медикаментов. Попытки применения габапентина или клоназепама с СИОЗС оказались безуспешными (Onder et al., 2008; Crockett et al., 2004). Противоречивые данные были получены в испытаниях добавления миртазапина к циталопраму (Pallanti et al., 2004).

Побочные эффекты

В руководстве 2007 г. подробно обсуждались распространенные побочные эффекты СИОЗС и кломипрамина, а также антипсихотиков первого и второго поколения. Выявлены новые данные о возможных нежелательных явлениях кветиапина и циталопрама при лечении ОКР.

В 2011 г. сообщалось об аритмии при передозировке кветиапина у пациентов, принимавших этот препарат одновременно с другими медикаментами, о чем FDA потребовало у производителя указать в инструкции.

У лиц с ОКР не наблюдается более высокий риск побочных эффектов вследствие сердечно-сосудистых осложнений (Glassman, Bigger, 2001; Titier et al., 2005).

Психотерапия

Из доступных психосоциальных видов лечения в руководстве рекомендована КПТ, основанная главным образом на поведенческих техниках, таких как экспозиция и профилактика ответной реакции, и обладающая наибольшей доказательной базой эффективности (меньше данных поддерживают познавательные техники). Недавно опубликованные исследования подтверждают эти рекомендации (Rosa-Alcazar et al., 2008; Jaurrieta et al., 2008; Whittal et al., 2010).

Что касается других интервенций при ОКР, в обзоре Sarris et al. (2012) сообщалось о недостаточной эффективности препаратов зверобоя, омега-3-жирных кислот, акупрессуры, а также некотором положительном эффекте терапии осознания (mindfulness), но большинство из рассмотренных исследований имели серьезные методологические недостатки.

КПТ эффективна как в индивидуальном, так и групповом форматах. В недавнем метаанализе 13 исследований показана довольно мощная сила эффекта обоих форм КПТ продолжительностью от 7 до 16 недель (Jonsson, Hougaard, 2009).

Кроме уже указанных методов комбинации КПТ с медикаментозным лечением, было продемонстрировано усиление эффективности КПТ при использовании мотивационного интервью (Meyer et al., 2010).

Стратегии дальнейшего лечения

Варианты дальнейшего лечения у пациентов без ответа на начальную терапию включают: КПТ, СИОЗС, повышение дозы СИОЗС, переход к другим СИОЗС или кломипрамину и различные стратегии дополнения.

Ниже представлены данные последних исследований, усиливших силу доказательств стратегий дополнения лечения КПТ (экспозиция и профилактика ответной реакции) некоторыми антипсихотиками второго поколения, D-амфетамином, топираматом или ондансетроном. Кроме того, положительные результаты были получены при дополнении терапии СИОЗС мемантином, целекоксибом, ламотриджином и прегабалином, отрицательные – глицином и налтрексоном.

СИОЗС плюс КПТ

Сообщалось о доказательствах, умеренно поддерживающих дополнение лечения СИОЗС КПТ (экспозиция с профилактикой ответной реакции) у больных с неадекватным или неполным терапевтическим ответом на лечение только препаратами этой группы. В испытании Simpson et al. (2008) 108 пациентов, у которых отмечалась определенная польза от приема СИОЗС, были рандомизированы для 17 еженедельных сессий КПТ (n = 54) или тренинга по управлению стрессом (n = 54).

В группе КПТ показатели по Y-BOCS были значимо ниже (14,2 ± 6,6 vs. 22,6 ± 6,3), и 74% больных достигли терапевтического ответа (Y-BOCS ≥ 25%) по сравнению с 22% в группе управления стрессом. В другом исследовании 100 больных после лечения СИОЗС на протяжении 12 недель рандомизировали для применения дополнительно КПТ за период 8 недель (n = 40), рисперидона (n = 40) или плацебо (n = 20). В группе КПТ к 8-й неделе оценки по шкале Y-BOCS были более низкими, а уровень терапевтического ответа – более высоким: Y-BOCS ≥ 25% – 80% (КПТ), 23% (рисперидон), 15% (плацебо). Еще в одном испытании оценивали дополнение КПТ у 41 пациента с парциальным терапевтическим ответом при адекватной попытке лечения СИОЗС. Больных случайным образом распределяли для прохождения 15 сессий КПТ под руководством терапевта дважды в неделю или самостоятельного выполнения КПТ по пособию (Tolin et al., 2007). К 6-му месяцу катамнестического наблюдения при анализе намерений лечения терапевтический ответ (не слепая оценка, CGI-I – 1, 2) составил 65 и 25% соответственно.

СИОЗС плюс антипсихотики

Последние исследования дополнения лечения СИОЗС антипсихотиками второго поколения свидетельствуют о некоторых сомнениях в эффективности кветиапина, противоречивых результатах дополнения терапии рисперидоном и указывают на эффективность использования арипипразола.

В руководстве 2007 г. при предоставлении рекомендации применять кветиапин было рассмотрено три двойных слепых контролируемых плацебо испытания с противоречивыми результатами. Положительный эффект стратегии дополнения лечения кветиапином в последующих исследованиях у лиц с резистентным ОКР также был противоречивым, то есть кветиапин может быть эффективным только у небольшого числа пациентов с резистентным ОКР (Kordon et al., 2008; Diniz et al., 2011; Vulink et al., 2009).

Что касается рисперидона, в руководстве 2007 г. были рассмотрены исследования, представлявшие некоторую умеренную поддержку дополнения лечения ОКР данным препаратом. В последующих испытаниях отмечены противоречивые доказательства эффективности этой стратегии (Maina et al., 2008; Selvi et al., 2011).

В двойном слепом исследовании продолжительностью 16 недель были получены доказательства, поддерживающие применение арипипразола в качестве дополнения в терапии ОКР. Так, 38 пациентов без терапевтического ответа (Y-BOCS ≥ 16 баллов) при лечении СИОЗС были случайным образом распределены для приема арипипразола (15 мг/сут) или плацебо (Muscatello et al., 2011). Терапевтический ответ у 7 из 18 больных группы арипипразола составил Y-BOCS ≥ 25%, а у 4 – Y-BOCS ≥ 35%. В группе плацебо терапевтический ответ отсутствовал. В открытом испытании длительностью 12 недель 9 пациентам с резистентным ОКР назначали гибкую дозу арипипразола от 5 до 20 мг/сут (в среднем 11,2 ± 5,2 мг/сут). Из 8 человек, завершивших наблюдение, терапевтический ответ имел место у 2 (Y-BOCS ≥ 25%) (Pessina et al., 2009). Схожие результаты были получены еще в одном открытом испытании (Connor et al., 2005).

Открытым остается вопрос о переносимости дополнительного использования антипсихотических средств при длительном лечении ОКР. Предлагая пациенту продолжительный прием антипсихотиков, следует взвесить низкую вероятность терапевтического ответа и риск побочных эффектов лечения, в частности метаболического синдрома (Matsunaga et al., 2009).

СИОЗС плюс стимуляторы

В двух двойных слепых перекрестных испытаниях и нескольких сообщениях о случаях указывалось на немедленное уменьшение тяжести симптомов ОКР при назначении стимуляторов. Так, в двойном слепом РКИ продолжительностью 5 недель (n = 24) эффективным был прием декстроамфетамина (30 мг/сут) или высоких доз кофеина (300 мг/сут) в качестве дополнения у пациентов с резистентным ОКР (Koran et al., 2009). Терапевтический ответ (Y-BOCS ≥ 20%) к концу 1-й недели наблюдался у 6 больных группы декстроамфетамина и у 7 – кофеина. В дальнейшем пациенты были распределены для прохождения слепой фазы испытания длительностью 4 недели. К 5-й неделе лечения оценки по шкале Y-BOCS снизились на 48% для декстроамфетамина и 55% – для кофеина, где уровень терапевтического ответа достигал 33 и 55% соответственно, а в группе плацебо составил 11%. Быстрый, сильный и стойкий терапевтический ответ на лечение этими двумя препаратами был показан и в других испытаниях.

СИОЗС плюс модуляторы глутамата

Недавно были получены данные, свидетельствующие о возможной роли в патофизиологии ОКР нарушений регуляции возбуждающего нейротрансмиттера глутамата (Pittenger et al., 2011; Wu et al., 2012).

Открытое исследование продемонстрировало эффективность топирамата в качестве дополнительного лечения. Эта стратегия нашла подтверждение умеренной силы в двойных слепых контролируемых плацебо испытаниях, однако препарат в высоких дозах мог плохо переноситься пациентами (Mowla et al., 2010; Berlin et al., 2011).

В двойном слепом РКИ с применением плацебо продолжительностью 16 недель (n = 40) изучали дополнение лечения ламотриджином (100 мг/сут, дозу препарата на протяжении 4 недель повышали, начиная с 25 мг/сут). К окончанию испытания в группе ламотриджина терапевтический ответ наблюдался у 10 пациентов (50%) – Y-BOCS ≥ 25% и еще у 7 (35%) – Y-BOCS ≥ 35% (Bruno et al., 2012). Дополнение лечения ламотриджином хорошо переносилось, из побочных эффектов пациенты чаще всего отмечали седацию.

В небольшом открытом испытании в качестве дополнения мог быть эффективным мемантин, хотя в двойном слепом исследовании это не подтвердилось (Aboujaoude et al., 2009). Еще в одном небольшом открытом испытании (n = 10) длительностью 8 недель при дополнительном лечении прегабалином (225-675 мг/сут) терапевтический ответ (Y-BOCS ≥ 35%) был отмечен у 8 пациентов (Oulis et al., 2011). В двойных слепых испытаниях указывалось на возможную пользу дополнения лечения N-ацетилцистеином (< 2400 мг/сут) у пациентов с неадекватным терапевтическим ответом и глицином (60 мг/сут) (Afshar et al., 2012; Greenberg et al., 2009).

Другие препараты

В контролируемом плацебо перекрестном испытании у 10 пациентов с резистентным ОКР не отмечалась польза дополнения лечения налтрексоном (Amiaz et al., 2008). В двух небольших наблюдениях была показана возможная польза дополнения терапии ондансетроном (СИОЗС) в дозе < 0,5 мг/сут на протяжении 6 недель (Pallanti et al., 2009). Сообщалось о вероятной пользе комбинации СИОЗС с противовоспалительным препаратом целекоксибом, однако высокая вероятность серьезных кардиоваскулярных и гастроинтестинальных побочных эффектов ограничивает интерес дальнейших исследований (Sayyah et al., 2011).

Другие виды терапии

Использование других видов терапии в качестве стратегии дополнения может быть рассмотрено только в случаях, когда исчерпаны другие методы. Были проведены новые исследования повторной магнитной стимуляции и глубокой стимуляции мозга, однако сила доказательств этих видов лечения остается низкой.

Аблятивная нейрохирургия у пациентов с тяжелым и некурабельным ОКР используется крайне редко.

Прекращение активного лечения

Эффективность продолжения, а не прекращения поддерживающего лечения была показана в двойном слепом контролируемом плацебо испытании отмены эсциталопрама (10 или 20 мг/сут). В исследовании продолжительностью 24 недели (n = 320) количество участников с рецидивами в группе эсциталопрама было значимо меньшим (23%), чем в группе плацебо (52%) (Fineberg et al., 2007).

В неконтролируемых катамнестических исследованиях с большим постоянством демонстрировалась возможность с помощью КПТ задержать или смягчить рецидивы при прекращении приема СИОЗС.

Психиатрические факторы, влияющие на план лечения

В руководстве 2007 г. описаны психиатрические факторы, которые могут оказывать влияние на план лечения и его результаты у пациентов. Были получены новые данные, касающиеся собирательства, тикозных, сопутствующего посттравматического стрессового, рекуррентного депрессивного расстройств и социальной фобии.

Лица с ОКР, у которых симптомы собирательства преобладают или являются единственным проявлением расстройства, КПТ и фармакотерапия менее успешны, чем при доминировании в клинической картине других симптомов. В обсервационных исследованиях описаны разнообразные программы лечения собирательства, однако в немногочисленных контролируемых испытаниях доказательства эффективности выглядят неубедительно. Так, в исследовании Steketee et al. (2010) 46 пациентов с собирательством были рандомизированы для прохождения 26 сеансов КПТ или в очередь ожидания в качестве контрольной группы; результаты лечения были лучше в контрольной группе.

В недавно проведенном в Бразилии исследовании проведена ретроспективная оценка терапевтического ответа у пациентов с ОКР и сопутствующим посттравматическим стрессовым расстройством на лечение групповой КПТ или монотерапией СИОЗС. Терапевтический ответ был лучше в группе лиц с посттравматическим стрессовым расстройством без сопутствующего ОКР (Shavitt et al., 2010).

Хронические моторные тики (при отсутствии синдрома Туретта) с большей вероятностью улучшаются при приеме флувоксамина, а не кломипрамина (Husted et al., 2007). В метаанализе девяти испытаний дополнительного приема антипсихотиков при ОКР было выявлено, что польза такого лечения была, вероятно, выше у пациентов с сопутствующими тиками (Bloch et al., 2006).

Во многих, но не во всех, посвященных КПТ испытаниях, сопутствующее рекуррентное депрессивное расстройство ассоциируется с худшими результатами терапии. В небольшом рандомизированном исследовании (n = 29) у пациентов с ОКР и сопутствующим рекуррентным депрессивным расстройством сообщалось о высоком уровне прекращения наблюдения в двух группах лечения (60 и 58%) и более низком уровне достижения выздоровления, чем обычно при терапии больных без сопутствующей рекуррентной депрессии (Rector et al., 2009). В испытании сравнивались два вида КПТ (20 сеансов) – экспозиция/профилактика ответной реакции и классическая КПТ для лечения депрессии. Уровень прекращения исследования был таким высоким, что вывод состоял в следующем: возможно, при сопутствующей рекуррентной депрессии целесообразно применить антидепрессанты, в частности СИОЗС, прежде чем предпринять попытку использовать КПТ.

В другом рандомизированном испытании также поддерживается лечение сопутствующих аффективных расстройств (Belotto-Silva et al., 2012). Пациентов распределили для прохождения групповой КПТ (экспозиция и профилактика ответной реакции плюс когнитивная терапия; n = 70) на протяжении 12 недель или приема флуоксетина в дозе 20-80 мг/сут (n = 88). Сопутствующие рекуррентная депрессия или дистимия являлись предикторами худшего терапевтического ответа в обеих группах лечения, высоким был уровень прекращения исследования (26 и 38% соответственно).

В этом же исследовании описано, что с худшим терапевтическим ответом при ОКР ассоциируется социальная фобия. В другом испытании продолжительностью 12 недель, в котором сравнивали КПТ и СИОЗС, социофобия чаще встречалась среди пациентов, прекращавших лечение (Diniz et al., 2011).

Выводы

Несмотря на достигнутый прогресс в лечении ОКР, остро необходимо проведение дальнейших исследований, для того чтобы определить те виды лечения, которые чаще и наиболее эффективны среди пациентов, страдающих данным расстройством. Следует определить клинически важные предикторы терапевтического ответа при начальном и последующем лечении. Кроме того, важно установить эффективность и безопасность различных стратегий дополнения при долговременном лечении и определить факторы, указывающие на то, какая из стратегий дополнения должна использоваться и у каких пациентов.

Подготовил Станислав Костюченко

Оригинальный текст документа читайте на сайте www.psychiatryonline.org

В статье в соответствии с методами доказательной медицины приводится обзор современных данных по терапии обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР). Кратко излагаются эпидемиология, патогенез, основные клинические проявления, течение, прогноз и дифференциальная диагностика ОКР. Подробно рассматривается ведущая серотонинергическая гипотеза развития заболевания. Главное внимание уделяется обзору доказательных исследований по различным аспектам лекарственной терапии ОКР, прежде всего применению ингибиторов обратного захвата серотонина. Приводятся психометрические методы диагностики и отслеживания динамики и симптоматики ОКР в процессе терапии. На основе анализа данных литературы и собственного опыта предложен оригинальный алгоритм лечения ОКР.

Распространенность обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР) в общей популяции составляет 2-3% (Rasmussen S.A., Tsuang М.Т., 1984; Wiseman М.М. с соавт., 1994; Тиганов А. С., 1999). Заболевание встречается примерно в равной мере у мужчин и женщин и обычно начинается в подростковом возрасте (одна треть случаев в возрасте до 15 лет). Более чем у половины больных ОКР впервые появляется в возрасте до 21 года (в среднем — 19,8±1,9 лет). Общие затраты общества (прямые и непрямые расходы) по лечению больных ОКР в США в 1993 году составили 8,4 миллиардов долларов (Dupont R. с соавт., 1995).

В целом вопрос об этиологии и патогенезе ОКР остается недостаточно ясным. Нейробиологическая теория ОКР поддерживается многочисленными фактами выявления у больных различных неврологических расстройств, включая травмы головного мозга, в том числе родовые, эпилепсию, хорею Сиденхэма и хорею Гентингтона. При обследовании нередко обнаруживаются патология на ЭЭГ и отклонения при нейропсихологическом тестировании. У детей был также описан особый вариант ОКР после ^-стрептококковой инфекции группы А. В настоящее время накопилось большое количество данных, указывающих на нарушения в структурах, контролируемых серотонинергической системой. Недавние исследования с помощью техники позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) обнаружили заинтересованность у этих больных орбитальной извилины лобных долей и лимбических структур мозга, т. е. областей, богатых серотонинергическими нейронами, а также хвостатого ядра. Усиленный метаболизм глюкозы в этих структурах исчезал после курса лечения селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) (Baxter L. R. с соавт., 1992; Gross R. с соавт., 1998 и др.)

В последние годы появляется все больше данных о том, что в патогенез ОКР вовлечена также дофаминовая система. Клиническими фактами, подтверждающими это, являются высокая коморбидность ОКР с синдромом Туретта (40-60 %), а также тесная связь стереотипного поведения с непроизвольными движениями. При этом взаимодействие двух систем происходит, по-видимому, на уровне базальных ганглиев, в которых пересекаются как серотониновые пути из ядра шва среднего мозга, так и дофаминовые пути из substantia nigra. На этом уровне серотониновые нейроны оказывают модулирующее (угнетающее) действие на дофаминергическую нейропередачу путем воздействия на находящиеся на дофаминовых нейронах серотониновые ауторецепторы. При нормальной функции серотонинергической системы происходит ограничение активности дофаминергической нейропередачи. При уменьшении выброса серотонина способность к угнетению дофаминергической нейропередачи снижается, вследствие чего между системами развивается дисбаланс и дофаминовая активность в базальных ганглиях становится доминирующей. Этим можно объяснить развитие некоторых симптомов ОКР, в частности, стереотипное поведение и моторные нарушения. Из базальных ганглиев эфферентные серотонинергические пути через цингулярную извилину идут в корковые структуры, в том числе лобную кору, с поражением которой связывают развитие идеаторных навязчивостей (Shiloh R. с соавт., 1999).

Несомненное значение имеют и наследственно-генетические факторы. Конкордантность расстройства выше у монозиготных близнецов, чем у дизиготных пар. Частота встречаемости навязчивостей у ближайших родственников больных в 2 раза выше, чем в популяции (DSM-IV, 1994). Примерно у 20-30% родственников I линии обнаруживаются симптомы обсессивно-компульсивного спектра. Кроме того, у них нередко встречаются другие тревожные и аффективные расстройства, а также синдром Туретта (Stein D.J., Hollander Е„ 2002).

Психодинамически ориентированные специалисты традиционно объясняют ОКР фиксацией на генитальной стадии развития и регрессом к ранней анальной стадии, которая связана с представлениями о грязи, магическим мышлением, амбивалентностью и др. Это приводит к гипертрофии суперэго и включает различные защитные механизмы для преодоления тревоги. Хотя навязчивости и ритуалы часто бывают наполнены символическим содержанием, психодинамический подход не является эффективным методом лечения этого заболевания и в настоящее время имеет преимущественно исторический интерес.

Специалисты поведенческой психотерапии объясняют развитие ОКР в терминах теории обучения. Они считают, что первичной причиной является возникновение тревоги в период с какими-то конкретными событиями (например, загрязнение или заражение), которая закрепляется по типу простого условного рефлекса. Для облегчения тревоги больной совершает ритуальные действия, которые в случае успеха также закрепляются по условнорефлекторному типу. Хотя экспериментальными исследованиями эта теория не подтверждается, поведенческая психотерапия в настоящее время является одним из ведущих психотерапевтических методов коррекции ОКР.

Обсессии (навязчивости) представляют собой вызванные длительным тревожным аффектом и стереотипно повторяющиеся идеи, образы или влечения, которые воспринимаются больным как собственные, часто бессмысленные или даже абсурдные мысли и которым он стремится сопротивляться различными способами, в том числе с помощью защитных действий (ритуалов или компульсий). Последние также воспринимаются как бессмысленные и чрезмерные, но повторяются больным для уменьшения выраженности нарастающей тревоги вследствие навязчивых представлений. В целом, идеаторный, аффективный и поведенческий компоненты ОКР неразрывно связаны друг с другом и развиваются по типу порочного круга (см. рис. 1). Тем не менее у некоторых больных компульсии не всегда сопровождают навязчивости и не всегда представляют собой защитное поведение (двигательные акты). Например, компульсии могут обнаруживаться в виде мысленного счета. Обсессии и компульсии, как правило, тягостно переживаются больным, т. е. имеют эгодистонический характер, и приводят к снижению уровня социального функционирования.

Обсессивно-компульсивное расстройство в определении современных диагностических критериев характеризуется навязчивыми мыслями (обсессии) или навязчивыми действиями ритуалами (компульсии), а чаще всего их сочетанием (80%). Эпидемиологические исследования показывают, что в отличие от прежних представлений только у 10% больных эти нарушения вытекают из особого невротического (ананкастного) склада личности (склонности к сомнениям, стремлению к порядку, перфекционизма, педантичности, ригидности, излишнем внимании к деталям и т. д.) (Rasmussen S. A., Tsuang М. Т., 1984; Montgomery S. А., 1993). Более часто (около 40%) ОКР встречается у зависимых, истерических и уклоняющихся личностей. Эта диагностическая категория в целом соответствует понятию невроза навязчивых состояний в отечественной психиатрии, хотя часть случаев упорных навязчивостей крайне вычурного и абстрактного характера, так называемый шизообсессивный вариант (Zohar J. et al., 2000), по-видимому, более обоснованно рассматривать в рамках вялотекущей неврозоподобной шизофрении (шизотипического расстройства личности).

Рис. 1.

S. A. Rasmussen и M.T. Tsuang (1984) произвели оценку частоты встречаемости различных видов навязчивостей среди больных, удовлетворяющих современным диагностическим критериям. При этом оказалось, что наиболее часто встречались навязчивости загрязнения (мизофобия) (55%), агрессивные навязчивые импульсы (50%), навязчивые желания в отношении симметричности и точности расположения предметов (37 %), соматические навязчивости (35 %). Среди компульсий наиболее часто встречались действия по проверке сделанного (79%), мытья и чистки (58%) и счета (21 %). Авторы обнаружили преобладание компульсий мытья и чистки среди женщин. У многих больных развивается поведение избегания ситуаций, соответствующих их навязчивостям. Так, больные со страхом загрязнения избегают пользоваться публичными туалетами или рукопожатий с незнакомыми людьми. Нередко встречаются ипохондрические жалобы на свое здоровье с частым посещением врачей. У некоторых больных вследствие личностных черт повышенной ответственности присутствует чувство вины.

Все эти признаки сближают навязчивости с другими диагностическими категориями (например, социальной фобией, соматоформными расстройствами или депрессией), что требует внимательной оценки состояния больного при постановке диагноза. Диагностика также затрудняется тем, что больные неохотно делятся с врачом своими переживаниями. Поэтому нередко требуется проведение прицельного расспроса. Разрыв между первыми симптомами заболевания и правильным установлением диагноза с началом адекватной терапии достаточно велик и, например, в американской популяции в среднем составляет 17 лет (см. рис. 2). Заболевание развивается постепенно и, как правило, приобретает хронический волнообразный характер с периодическим усилением или ослаблением симптоматики, что часто бывает связано со стрессовой провокацией. У 65% больных течение имеет неблагоприятный, прогрессирующий характер и приводит к значительному нарушению социально-трудовой адаптации, у 5 % больных, напротив, наблюдается эпизодическое течение с полным отсутствием симптоматики в ремиссиях (DSM-IV, 1994). Только у 10% больных отмечаются спонтанные ремиссии длительностью более года.

Хотя при проведении адекватной терапии выраженность навязчивостей может существенно редуцироваться, прогноз у большинства больных в целом не очень благоприятный. Заболевание, как правило, имеет хронический рецидивирующий характер. Прогноз может быть лучше, если заболевание началось в более позднем возрасте, уровень преморбидной адаптации был достаточно высокий, а симптомы заболевания выражены умеренно или легко. При раннем начале и наличии личностных нарушений прогноз значительно ухудшается. Вычурные навязчивости или ритуальные действия, а также присоединение выраженных компульсий и отсутствие сопротивления им также ухудшают прогноз течения. Существенно осложняет течение ОКР присоединение депрессии, которая, по некоторым данным, наблюдается почти у 80 % больных. Суицидальные идеи достаточно часты при идеаторных навязчивостях, однако редко приводят к суициду.

Рис. 2. (по Hollander Е., 1993)

В последнее время в связи с успехами применения антидепрессантов — ингибиторов обратного захвата серотонина активно разрабатывается концепция расстройств обсессивно-компульсивного спектра, при которых также постулируется серотонинергический дефицит (Hollander Е., 1993; Me Elroy S., 1994; Koran L. М., 1999; Hollander Е., Simeon D., 2003). По некоторым данным, расстройствами обсессивно-компульсивного спектра страдает до 10% населения (Koran L. М., 1999; Hollander Е., Simeon D., 2003).

К этим расстройствам относятся дисморфофобия, расстройства пищевого поведения (нервная анорексия и булимия), ипохондрический синдром, тики (синдром Туретта, хорея Сиденхэма), импульсивные действия — трихотилломания, перемежающееся эксплозивное расстройство (вспышки агрессивности), клептомания, кусание ногтей (онихофагия), пощипывание кожи, влечение к покупкам (ониомания), к азартным играм (патологические игроки), пиромания, самоповреждающие действия, сексуальное агрессивное поведение, включая сексуальные извращения и т. д.), а также ряд феноменологически сходных, пограничных с обсессивно-компульсивными нарушениями состояний (детский аутизм, стереотипии, ритуальное поведение, сенестопатии, деперсонализационный синдром, катаплексия, ананкастные личностные черты, малые психические автоматизмы Клерамбо и др.). При всех этих разнообразных и нозологически неоднородных, с точки зрения отечественной психиатрии, состояниях помогают СИОЗС (Kafka М. Р., 1991; Emmanuel N. Р. с соавт., 1991; Barsky A.J., 1992; Swedo S. Е., Leonard Н. L., 1992; Hollander E. с соавт., 1993; Swedo S. E., 1994 и др.).

В соответствии с современной классификационной концепцией нередко состояние одновременно отвечает диагностическим критериям нескольких категорий (коморбидность) — наиболее часто это рекуррентная депрессия (50-70%), соматоформное расстройство (30-40%), специфические или простые фобии (20-30%), паническое расстройство (20-30%), социальная фобия (20-25%), шизофрения (10-15%), а также синдром Туретта, хорея Сиденхэма и постэнцефалический паркинсонизм, при которых навязчивости встречаются у 35-50% больных (DSM-IV, 1994). Примерно у 20-30% больных ОКР отмечаются тики. У 10-15% больных ОКР сопровождается алкоголизмом и другими токсикоманиями, у 5 % наблюдается биполярное расстройство.

Специальное исследование, посвященное коморбидности ОКР и депрессии, показало, что у 80 % больных наблюдалась депрессивная симптоматика, однако в большинстве случаев она развивалась после начала навязчивостей, т. е. носила вторичный характер (Rasmussen S. A., Tsuang М.Т., 1984). При первичной депрессии с навязчивым мышлением („умственной жвачкой») имеется отчетливая связь с депрессивными переживаниями, неотступные идеи вины, греховности. Эти мысли воспринимаются больным как естественные, хотя может быть преувеличенные, и без сопротивления. В отличие от обсессий при депрессии навязчивые мысли, как правило, направлены в прошлое. Навязчивости при депрессии носят транзиторный характер и полностью исчезают вместе с депрессией. При дифференциальной диагностике, помимо последовательности развития ведущей симптоматики, нужно также обращать внимание на дисфорический оттенок тревоги и эгодистонический характер навязчивостей при ОКР.

Современная терапия навязчивых состояний должна обязательно предусматривать комплексное (психотерапевтическое и фармакотерапевтическое) воздействие. При этом основными задачами лечения являются редукция тревоги, разрешение внутреннего конфликта и достижение эффективных путей выхода из стресса. Среди всех классов психотропных средств наибольшую эффективность обнаружили антидепрессанты. Многочисленные исследования показали, что применение бензодиазепинов и нейролептиков оказывает в основном симптоматический (анксиолитический) эффект, но не влияет на ядерную обсессивную симптоматику. Более того, экстрапирамидные побочные эффекты классических нейролептиков могут привести к усилению навязчивостей.

Среди антидепрессантов при обсессивно-компульсивном расстройстве используются три группы препаратов: ингибиторы МАО (ИМАО); трициклические антидепрессанты (ТЦА); селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и норадреналина (СИОЗСН). Ингибиторы МАО применялись с определенным результатом для лечения навязчивостей, начиная с 60-х годов, и в настоящее время больше имеют исторический интерес. Наиболее часто из них использовались фенелзин (нардил), транилципромин (трансамин, парнат) и ниаламид (нуредал) (Rihmer Z. с соавт., 1982; Jenike М. А. с соавт., 1989; 1997; Valejo J. с соавт., 1992 и др.).

Среди положительных предикторов эффективности ингибиторов МАО при ОКР были обнаружены панические атаки и выраженная тревога. Напротив, так называемое „шизотипическое расстройство личности» имело отрицательное прогностическое значение (Jenike М. А., 1989). Эти исследования были выполнены по открытому принципу, без надлежащего плацебо-контроля, на небольшом количестве больных, поэтому глобальная эффективность ИМАО при ОКР остается неясной. Кроме того, применение необратимых ингибиторов МАО всегда связано с высоким риском тяжелых побочных явлений и лекарственных взаимодействий. Возможности селективных обратимых ингибиторов МАО при этих состояниях не определены.

В настоящее время большинство исследователей полагает, что наилучшего эффекта при ОКР можно достигнуть с помощью трициклических антидепрессантов и, главным образом, кломипрамина (анафранил) (Lopes-Ibor J.J., 1969; Beaumont G., 1973; Escobar H., Landblom R., 1976; Katz R.J. с соавт., 1990 и др.). Помимо кломипрамина, с определенным успехом применялись имипрамин, амитриптилин, доксепин и дезипрамин (Ananth J. с соавт., 1981; Jenike М. А., 1989 и др.). Большинство этих исследований было выполнено на небольшом контингенте больных и без надлежащего контроля. Терапевтический эффект этих антидепрессантов был малопредсказуемым и не был четко связан с депрессивной симптоматикой.

Первую успешную попытку применения кломипрамина с внутривенным введением при навязчивостях еще в 1969 году предпринял J.J. Lopes-Ibor. При этом у 13 из 16 больных в течение 2-5 дней отмечалась редукция обсессивно-фобической симптоматики. Эти данные в последующем были подтверждены в многочисленных исследованиях, в том числе плацебо-контролируемых. Подробные обзоры этих работ были сделаны М. A. Jenike (1989) и S. Montgomery (1993, 1999). Общая эффективность при применении кломипрамина внутрь или парентерально варьировалась от 40 до 80%. Нужно упомянуть, что эффект плацебо при ОКР в отличие от депрессии составляет только 5% (Katz R.J. с соавт., 1990). В среднем терапевтические дозы составляли от 75 до 300 мг/сут и устойчивый эффект при пероральном приеме развивался в течение 4-6 недель терапии, хотя у многих больных значительное улучшение наступало уже в первые 2 недели лечения, а при внутривенном введении — в первые дни. Достигнутый эффект, как правило, требовал проведения поддерживающей терапии, результаты которой при применении умеренных доз препарата (75-150 мг/сут) в течение 1-4 лет (Thoren Р. с соавт., 1980; Katz R.J. с соавт., 1990 и др.) были весьма хорошими. У 90% больных при отмене кломипрамина развивалось обострение симптоматики.

Особый интерес представляют сравнительные исследования кломипрамина с другими трициклическими антидепрессантами: амитриптилином (Ananth с соавт., 1981), имипрамином (Volavka J. с соавт., 1985), доксепином (Ananth J., Van den StreenN., 1977), в которых было убедительно показано существенное преимущество кломипрамина в отношении купирования идеаторных навязчивостей (обсессий), ритуалов (компульсий) и фобической симптоматики. В отношении редукции депрессивной и тревожной симптоматики были получены менее очевидные результаты, хотя и здесь кломипрамин несколько превосходил все другие трициклические антидепрессанты.

Большинство исследователей сходятся во мнении, что кломипрамин обладает выраженным самостоятельным антиобсессивным эффектом, не связанным прямо с его не менее мощным тимоаналептическим действием. Другими словами, хотя присутствие депрессивных или дисфорических переживаний в рамках обсессивно-компульсивного синдрома нередко увеличивает глобальную эффективность кломипрамина, их отсутствие еще не означает, что препарат будет неэффективным.

Особое место кломипрамина среди других трициклических антидепрессантов предопределило развитие серотонинергической гипотезы патогенеза ОКР, поскольку кломипрамин в 5 раз сильнее блокирует реаптейк серотонина, чем, например, дезипрамин. В исследовании Р. Thoren с соавт. (1980), в частности, было показано, что клинический эффект кломипрамина сильно коррелирует с повышенным содержанием 5-оксииндолилуксусной кислоты (5-ОИУК) (основной продукт метаболизма серотонина) в спинно-мозговой жидкости, которое снижается после курса терапии. Это может свидетельствовать об угнетении центральной серотонинергической активности.

Специальное изучение применения кломипрамина у больных с обсессивно-фобическими нарушениями в нашей клинике показало, что нозологическая принадлежность очерченного синдрома навязчивостей существенно не влияет на эффективность препарата. Кломипрамин в одинаковой мере обнаружил способность редуцировать навязчивости (в том числе, ритуальные) как при депрессии, так и в рамках невроза или при неврозоподобной шизофрении. Лучшие результаты наблюдались при ограниченном круге навязчивостей или моноритуалах (например, при частом мытье рук). При генерализованном ОКР (например, при совершении множественных очищающих ритуальных действий, доминировании идеаторных навязчивостей, граничащих со сверхценным представлением, а у больных шизофренией с интерпретативными бредовыми идеями) эффективность кломипрамина была существенно ниже.

Методика применения кломипрамина при ОКР несколько отличается от его применения при депрессиях и панических атаках. Начальные дозы составляют 25-50 мг/сут, их постепенно наращивают на 25-50 мг в день. Терапевтический эффект обычно развивается на дозах 225-300 мг/сут. При выраженных навязчивостях с длительным течением можно сразу начинать с внутривенного капельного введения 25-50 мг/сут с постепенным (за 5-10 дней) доведением дозы до 200-250 мг/сут (методика проведения капельных инфузий не отличается от таковой при депрессиях). При резистентных навязчивостях переход к внутривенному введению кломипрамина часто оказывается более эффективным, чем пероральный прием (Koran L. М., с соавт 1997; Fallon В. А. с соавт., 1998). Курс терапии составляет 2 недели. Чаще внутривенные инфузии кломипрамина (100-125 мг/сут) комбинируют с приемом препарата внутрь (100-200 мг/сут). При этом в первые часы после инфузии необходимо следить за артериальным давлением. С целью профилактики ортостатического коллапса больной должен находиться в горизонтальном положении еще в течение часа после окончания инфузионной терапии кломипрамином. При достижении эффекта, который обычно наступает в течение первых двух недель терапии, переходят на пероральный прием препаратов, который следует продолжать еще в течение 4-6 месяцев, а при тяжелых, вызывающих социальную дезадаптацию навязчивостях, и более длительный срок. При этом от клинициста требуется, во-первых, добиться редукции или исчезновения навязчивостей и, во-вторых, определить минимальную дозу кломипрамина, которая будет достаточна для контроля за обсессивной симптоматикой, но не будет вызывать дезадаптирующих побочных эффектов. В случае решения об отмене терапии дозу также следует снижать крайне постепенно, так как резкое прекращение приема препарата, как правило, приводит к возобновлению обсессивно-компульсивных переживаний и может вызвать синдром „отмены».

Препарат в целом хорошо переносится больными и не вызывает экзацербации тревожной симптоматики, как это отмечается в случае его применения при панических атаках. К основным побочным эффектам следует отнести антихолинергические явления (нарушения аккомодации, запоры, задержка мочи, сухость во рту, спутанность), ортостатическую гипотензию, реже кардиотоксические эффекты (необходим ЭКГ мониторинг) и снижение порога судорожной активности.

Таким образом, по антиобсессивному эффекту кломипрамин не только превосходит все другие трициклические антидепрессанты и ниаламид, но и традиционно рекомендовавшиеся ранее в этих целях бензодиазепиновые транквилизаторы и малые нейролептики. Кломипрамин является, пожалуй, оптимальным препаратом для лечения ОКР. Это касается как его воздействия на собственно обсессивно-компульсивное ядро расстройства, так и на симптоматику тревоги и депрессии, сопутствующую основным переживаниям.

Особый интерес для развития серотонинергической гипотезы патогенеза ОКР представляет эффективность селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС). Дело в том, что кломипрамин и особенно основной его метаболит — дезметилкломи-прамин обладают также сильной способностью блокировать реаптейк норадреналина. К настоящему времени при ОКР, в том числе в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях (РКИ), хорошо изучено действие флувоксамина (Greist J.H., 1990; Jenike М. А., с соавт., 1990; Tamimi R., с соавт., 1991; GoodmanW. К. с соавт., 1992,1996; Граненов Г. М., Мосолов С. Н., 2003; Wakatani Е., с соавт., 2005 и др.), флуоксетина (Pigott Т. А. с соавт., 1990; Hantouche Е., 1993; Montgomery S. с соавт., 1993; Tollefson G. D. соавт., 1994; Jenike М. А., 1997; Zitterl W. с соавт., 1999 и др.), сертра-лина (Chouinard G. с соавт., 1990; Greist J. с соавт., 1995; Bisserbe J. С. с соавт., 1997; Kronig М. с соавт., 1999; Koran L. с соавт., 2002 и др.), пароксетина (ZoharJ., Judge R., 1994, 1996; Wheadon D.A. с соавт., 1995; Steiner M. с соавт., 1995; Hollander E. С соавт., 2003; Kamijima K. С соавт., 2004; Stein D.J. с соавт., 2007 и др.) и циталопрама (Stein D.J., с соавт., 1996; Montgomery S. А. с соавт., 2001; Marazziti D., с соавт., 2001 и др.). Все эти препараты оказались достаточно эффективными (т. е. превосходили плацебо) как в отношении редукции идеаторных навязчивостей, так и ритуальных действий, независимо от того, насколько выраженной была сопутствующая депрессивная симптоматика, а также оказывали противорецидивный эффект при длительной терапии. Эсциталопрам не только превосходил по эффективности плацебо, но и препарат сравнения пароксетин (Stein D.J. с соавт., 2007), а также обладал лучшим по сравнению с плацебо противорецидивным действием (Fineberg N. А. с соавт., 2007).

Прямые двойные слепые сравнительные исследования кломипрамина и СИОЗС, также как и сравнение отдельных СИОЗС между собой, а также несколько мета-анализов этих работ не выявили существенной разницы между препаратами (Greist J. с соавт., 1995; Stein D., с соавт., 1995; Milanfranchi А. С соавт., 1997; Lopez-IborJ. с соавт., 1996; Janicak Ph. G. с соавт., 1997; Montgomery S., Zohar J., 1999; Pigott T. A., Seay S. M., 1999; Zohar J. с соавт., 2000; Mundo E. С соавт., 2000 и др.), хотя величина эффекта была несколько больше у кломипрамина. Это отчасти объясняется тем, что хотя кломипрамин не является селективным ингибитором реаптейка серотонина, по мощности своего серотонинергического воздействия он в 2 раза превосходит флувоксамин и в 4 раза флуоксетин (Мосолов С. Н., 1995).

Эффект СИОЗС развивается достаточно быстро (уже на 2-4-й неделе терапии) и постепенно усиливается к 8-12-й неделям. При этом первоначальное улучшение высоко коррелирует с общей курсовой эффективностью антидепрессанта. Терапевтические дозы препаратов близки к максимальным и в среднем выше, чем при лечении депрессий. Для флувоксамина они составляют 150-300 мг/сут, флуоксетина — 40-80 мг/сут, сертралина — 150-250 мг/сут, пароксетина — 40-60 мг/сут, и циталопрама — 40-60 мг/сут, эсциталопрама — 10-20 мг/сут (Jefferson J.W. с соавт., 1996; March J.S. с соавт., 1997; Zohar J. с соавт., 2002). При этом у некоторых препаратов была обнаружена прямая корреляция между дозой и эффективностью (Wheadon D. А. с соавт., 1995; Montgomery S. А. с соавт., 2001). Эти данные согласуются с результатами экспериментальных исследований, показывающих, что десенсибилизация орбитофронтальных серотониновых рецепторов становится заметной только после длительного применения высоких доз СИОЗС (El Mansari М. с соавт., 1995).

Наши собственные исследования подтвердили существенные преимущества серотонинергических антидепрессантов (кломипрамина и флувоксамина) по сравнению с норадренергическими антидепрессантами (дезипрамин) в отношении редукции обсессивно-фобической симптоматики, независимо от диагностических рамок (см. рис. 3). При этом эффект, т.е. не менее чем 25 % редукция симптоматики по шкале Y-BOCS, через 2 месяца терапии наблюдался у 50-70% больных (см. рис. 4). Значимые различия наблюдались уже через 2-4 недели терапии, они прогрессивно нарастали вплоть до 12-й недели лечения. Эффект кломипрамина развивался более быстро, и в первые недели терапии он несколько превосходил флувоксамин как по темпу редукции симптоматики, так и по числу респондеров (см. рис. 3 и 4). Эти различия практически исчезали, начиная с 4-6-й недели лечения, и через 3 месяца кломипрамин уже несколько уступал флувоксамину.

Рис. 3 (редукция симптоматики по шкале Y-BOCS)
Редукция баллов по шкале Y-BOCS

Продолжительность терапии СИОЗС в среднем составляет около 3 месяцев, но в некоторых исследованиях была более двух лет (Montgomery S. А., 1997). В большинстве случаев в течение года после отмены лечения обсессивно-компульсивная симптоматика возобновилась, хотя у ряда больных удалось наблюдать и более устойчивые ремиссии (Hantouche Е., 1993, Montgomery S. А., 1997), особенно при их подкреплении адекватной психотерапией. При проведении поддерживающей терапии СИОЗС имеют несомненное преимущество перед кломипрамином, так как обладают значительно лучшей переносимостью и субъективно лучше воспринимаются больными. В настоящее время общепринятым считается необходимость проведения как минимум годовой терапии серотонинергическими антидепрессантами (Jefferson J.W. с соавт., 1996; March J.S. с соавт., 1997; Zohar J. с соавт., 2002 и др.). В случае принятия решения об отмене эффективной профилактической терапии делать это нужно крайне постепенно, уменьшая дозу на 20-30 % каждые 2-3 месяца.

Рис. 4.

Среди других антидепрессантов миртазапин в дозах 30-60 мг/сут превосходил плацебо в двойной слепой период отмены после открытой фазы исследования (Koran L. М. с соав., 2005). Добавление миртазапина к циталопраму не приводило к увеличению эффективности при сравнении с добавлением плацебо, но было связано с более быстрым началом действия (Pallanti S. с соавт., 2004). В двойном слепом плацебо контролируемым исследовании венлафаксин (селективный ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина) не обнаружил эффекта при ОКР (Yaryura-Tobias J. A., Neziroglu F.A., 1996), однако объем выборки, доза и продолжительность исследования были недостаточными. В двойном слепом перекрестном исследовании с пароксетином оба препарата были одинаково эффективны (Denys D. С соавт., 2003).

Психофармакотерапевтический анализ, т.е. избирательная эффективность серотонинергических антидепрессантов при ОКР, позволяет сделать, по крайней мере, два важных вывода. Во-первых, как диагностическая категория ОКР должно быть обособлено как от тревожных расстройств, так и от депрессий. И в этом смысле МКБ-10 является более совершенной классификацией по сравнению с DSM-IV. При тревожных расстройствах, например, при панических атаках, помогают многие ТЦА, тогда как при навязчивостях только кломипрамин. Тревожно-фобическая симптоматика при ОКР, несомненно, является составной частью целостного синдрома, поскольку полностью редуцируется только под влиянием ингибиторов реаптейка серотонина, но не под влиянием бензодиазепиновых транквилизаторов или других анксиолитических средств. Вторым важным выводом является очевидная заинтересованность (недостаточность функции) серотонинергических центральных структур. Именно прямым повышением содержания серотонина в синаптической щели можно, по-видимому, объяснить более быстрый по сравнению с депрессией и достаточно избирательный эффект пресинаптических ингибиторов захвата серотонина.

Таким образом, патогенетическим подходом к терапии ОКР в настоящее время, по-видимому, является усиление серотонинергической нейропередачи путем применения ингибиторов реаптейка серотонина (кломипрамин, СИОЗС). Вследствие опосредованного усиления дофаминергической передачи через 5-НТ2А,1-ауторецепторы в некоторых случаях эффективно также присоединение дофаминоблокаторов — антипсихотичеких средств (пимозид, галоперидол, рисперидон и др.) И, наконец, у тяжелых, резистентных к фармакотерапии больных в 30 %-50 % случаях помогает хирургическое вмешательство — стереотаксическая цингулотомия, хотя развитие серьезных осложнений, в том числе судорожного синдрома, значительно ограничивает ее применение (см. рис. 5).

В случае отсутствия или недостаточности эффекта в течение 2-3 месяцев лечения следует прежде всего еще раз оценить правильность диагностики и соблюдение больным режима терапии. Если в состоянии больного имеется определенная положительная динамика, то, по-видимому, целесообразно продолжить терапию в тех же или несколько больших дозах еще в течение 2-3 месяцев.

Рис. 5. Патогенетический подход к терапии ОКР

При отсутствии эффекта от одного препарата, что наблюдается примерно у 30-50% больных (Montgomery S.A., 1993; Stein D.J., с соавт., 2001 и др.), в ряде случаев можно рассчитывать на эффект других серотонинергических антидепрессантов, поскольку несмотря на общий механизм действия эти соединения различаются между собой в структурном отношении и могут действовать на разные типы серотониновых рецепторов (Greist Т.Н. с соавт., 1995; Pigott Т.А., SeayS.M., 1999 и др.).

С целью усиления серотонинергического действия антидепрессантов можно попробовать присоединение солей лития или вальпроевой кислоты, а также топирамата, что особенно эффективно при комор-бидном биполярном расстройстве, а также при нарушении контроля импульсных влечений. (Rasmussen S.A., 1984; Greist J. М., 1990; Pigott Т. А., с соавт., 1991; McDougle C.J. с соавт., 1997; Hollander Т., Dell’osso D., 2006; Van Ameringen М. с соавт., 2006 и др.) Литий, как известно, способствует выделению серотонина в синаптических окончаниях. За счет этого усиливается нейротрансмиссия, и можно рассчитывать на определенное повышение эффективности. Для этой цели обычно применяют 600-900 мг карбоната лития в сутки. Нужно, однако, опасаться развития „серотонинового“ неврологического синдрома. По этим же соображениям следует избегать совместного применения серотонинергических препаратов с L-триптофаном, фенфлурамином или ингибиторами МАО, хотя в особо тяжелых и терапевтически резистентных случаях именно такие комбинации могут оказаться эффективными.

Как известно, L-триптофан является естественным предшественником серотонина и его дополнительное введение в дозе 6-8 г в сутки особенно оправдано при снижении синтеза или истощении запасов серотонина, например, вследствие длительного применения серотонинергических антидепрессантов. Терапевтический эффект обычно становится очевиден через 1-2 недели терапии, однако у части больных при продолжении лечения он склонен истощаться (Rasmussen S. А., 1984; Beier R, Bergeron R., 1996). Действие L-триптофана может быть усилено назначением ингибиторов печеночной пирролазы (разрушающий фермент) — никотиновой кислоты или никотинамида (Chouinard G. с соавт., 1977), а также пиридок-сина (витамин В6) и аскорбиновой кислоты (витамин С), которые также принимают участие в синтезе серотонина. Помимо „серо-тонинового“ синдрома, при применении L-триптофана возможно развитие эозинофилии, миалгий и иммунных нарушений.

Фенфлурамин и ингибиторы МАО усиливают высвобождение серотонина нервными окончаниями и неэффективны после длительного применения СИОЗС (Hollander Е. с соавт., 1990). Фенфлурамин в последнее время не применяется вследствие потенциально высокого риска сердечной токсичности.

Еще одной возможностью в случае отсутствия эффекта и особенно при развитии навязчивостей в рамках неврозоподобной шизофрении или коморбидности с синдромом Туретта и другими моторными нарушениями является присоединение нейролептиков (преимущественно пимозид или галоперидол) в индивидуально подобранных дозах с учетом переносимости (Delgado Р. L. с соавт., 1990; Hantouche Е., 1993; McDougle C.J. с соавт., 1994; Sasson Y. с соавт., 1997; Колюцкая Е. В., 1999). Делать это, однако, следует с осторожностью, так как экстрапирамидная побочная симптоматика может усилить навязчивости. Поэтому в последнее время предпочтение отдается атипичным антипсихотикам. В РКИ показана более высокая эффективность по сравнению с плацебо присоединения к СИОЗС рисперидона (Ravizza L. с соавт., 1996; Me Dougle C.J. с соавт., 2000; Hollander Е. с соавт., 2003; Li X. с соавт., 2005; Erregovesi S. с соавт., 2005), оланзапина (Bogetto Е с соавт., 2000; Bystrisky А. с соавт., 2004; ShapiraN.A. с соавт., 2004) и кветиапина (Denys D. С соавт., 2004; Fineberg N. А. с соавт., 2005, 2006). Имеются также данные открытых исследований по эффективности присоединения арипипразола (Connor К. М. с соавт., 2005; da Rocha Е Е, Corea Н., 2007).

Сравнение рисперидона и кветиапина в качестве препаратов аугментации СИОЗС при ОКР не обнаружило различия в их эффективности (Maina G. С соавт., 2008). В целом, мета-анализы исследований по повышению эффективности СИОЗС атипичными антипсихо-тиками показали положительный баланс, особенно в отношении рисперидона (Bloch M.N. с соавт., 2006; Skapinakis Р. с соавт., 2007).

Хотя собственно антиобсессивный эффект в спектре действия анксиолитиков (транквилизаторов) отсутствует, комплексное назначение этих соединений с антидепрессантами при курации резистентных больных вполне целесообразно, поскольку они смягчают тревожный компонент навязчивостей и особенно эффективны при сочетании с другими тревожными расстройствами. Для этих целей лучше применять клоназепам в дозе 1-4 мг/сут (Hewlett W. А. с соавт., 1992; Crokett В. А. с соавт., 2004) или буспирон в дозе 20-40 мг/сут, являющийся агонистом 5 НТ1А-серотониновых рецепторов и обнаруживший, по предварительным данным, способность усиливать действие флуоксетина у резистентных больных с навязчивостями (Markovitz А. с соавт., 1989; Pato М.Т. с соавт., 1991; McDougle C.J. с соавт., 1993; Grady Т., с соавт., 1993). Однако слепое плацебо контролируемое исследование Pigott Т. А. с соавт. (1992) не обнаружило усиления действия кломипрамина. Буспирон хорошо переносится, однако не следует сочетать его с ингибиторами МАО из-за возможности повышения артериального давления, а также галоперидолом из-за увеличения его концентрации в плазме крови. В одном РКИ присоединение пиндолола к пароксетину оказалось успешным (Dannon P.N. с соавт., 2000), но добавление пиндолола к флувоксамину не оказывало никакого эффекта (Mundo Е. с соавт., 1998).

У некоторых больных за счет интенсификации процесса снижения плотности и чувствительности постсинаптических рецепторов (запуска феномена фармакологической адаптации рецепторов) может оказаться эффективным присоединение тразодона или миртазанина, который является антагонистом 5 НТ2-рецепторов (Hermesh Н. с соавт., 1990; Pigott Т. А. с соавт., 1992; Pallanti S. с соавт., 2004). Препараты оказывают также отчетливый самостоятельный анксиолитический эффект. В открытых исследованиях показана эффективность антиандрогенного препарата — ципротерона (Casas М. с соавт., 1986), антагониста глутаминовых рецепторов — рилузола (Coric V. с соавт., 2005), антагониста NMDA рецепторов мемантина (Poyurovsky М. С соавт., 2005; Pasquini М., Biendi М., 2006;), N-ацетилцистеина (Lafleur D. L. с соавт.,2006), гонадотропинрелизинг гормона аналога трипторелина (Eriksson Т., 2007). Современные рекомендации по лекарственной терапии ОКР на основе анализа данных доказательных клинических исследований приведены в таблице 1.

При тяжелых, некупирующихся фармакотерапией навязчивостях прибегают к нелекарственным методам терапии: электросудорожной (ЭСТ), транскраниальной магнитной стимуляции (ТМС), глубокой стимуляции мозга (ГСМ), стереотаксической передней капсулотомии или цингулотомии (Mindus R, Jenike М.А., 1992; Husain М. С соавт., 1993; Maletzky В. с соавт., 1994; Greenberg B.D. с соавт., 1997; Jenike М. А., 1998; Alonso Р. с соавт., 2001; Мосолов С.Н., 2002; Abelson J. L. с соавт., 2005; Mantovani А. с соавт., 2006; Greenberg В. D. с соавт., 2006).

На любом этапе лечения ОКР крайне важно сочетание биологических методов лечения с психотерапией, которая должна проводится интенсивно и длительно. Наиболее эффективной является поведенческая психотерапия (постепенное увеличение экспозиции триггерных ситуаций с целью десенсибилизации). В отличие от медикаментозной терапии, после отмены которой наблюдаются частые случаи обострения симптоматики ОКР достигаемый поведенческой психотерапией эффект сохранялся в течение нескольких месяцев и даже лет. Компульсии, как правило, лучше поддаются психотерапии, чем обсессии. Общая эффективность поведенческой психотерапии примерно сопоставима с фармакотерапией и составляет 50-60%, однако, к сожалению, многие больные отказываются от участия в ней из-за страха усиления тревоги. Применяются также групповая, рациональная, психообразовательная (обучение больного отвлекаться на другие стимулы, облегчающие тревогу), аверсивная (применение болезненных стимулов при появлении навязчивостей), когнитивная, семейная и некоторые другие методы психотерапии (Zohar J., Insel Т. R., 1987; Jenike М. А. с соавт., 1990; Abramowitz J.S., 1997; Stein D.J. с соавт., 2001 и др.). Необходимо проведение и различных социо-реабилитационных мероприятий.