Динамическое равновесие обменных процессов в организме регулируют биологические катализаторы (ферменты), ингибиторы (антиферменты) и кофермент Ферментные препараты - это лекарственные средства, содержащие ферменты. Лекарственные средства, применяемые с целью подавления активности ферментов, называются ингибиторами ферментов. Кофермент участвуют в ферментативном катализе, выполняя функции активных центров ферментов.

Ферменты - это биологические катализаторы, ускоряющие ход биохимических реакций. Ферментные препараты - лекарственные формы ферментов, которые применяют для лечения заболеваний (так называемая СЭ). Активность ферментов определяют биологическим методом и выражают в единицах действия. В медицинской практике применяют ферменты животного (трипсин, химотрипсин, пепсин, гиалуронидаза), растительного (папаин, бромелаин) и бактериального происхождения (клостридилпептидаза, стрептоки- наза), а также ферменты, полученные путем генной инженерии (альтеплазой).

Международная классификация ферментов построена на основе типа реакции, катализируемой ферментом, и субстрата этой реакции. Фармакологическая классификация также учитывает клиническое применение ферментов и имеет следующий вид:

1. пептидазы (пепсин).

2. Протеазы (трипсин кристаллический, химотрипсин кристаллический).

3. нуклеазы (рибонуклеаза, дезоксирибонуклеаза).

4. Препараты гиалуронидазы (лидаза, ронидаза).

5. Фибринолитические ферменты (фибринолизин, стрептокиназа, урокиназа, альтеплазой).

6. Оксидоредуктазы и ферментные препараты другого механизма действия (супероксид- дисмутаза, цитохром С, пенициллиназа, L-аспарагиназа).

7. полиферментные препараты (панкреатин, креон, фестал, вобэнзим).

Наибольшее значение для клиники имеют пептидазы, протеазы и нуклеазы, которые

осуществляют гидролитическое расщепление белков, пептидов или нуклеиновых кислот до низкомолекулярных соединений.

Пептидазы . Пепсин является одним из основных протеолитических ферментов пищеварительного тракта. Производится в клетках слизистой оболочки желудка как профермент пепси- ногена, который превращается в активный фермент в желудочном содержимом. В кислой среде желудка гидролизует белки до пептидов.

Ацидин-пепсин является наиболее употребительным препаратом пепсина. Его таблетки содержат пепсин и бетаина гидрохлорид (ацидин). Пепсин расщепляет белки, а бетаина гидрохлорид (ацидин) создает оптимальное pH для его активности. Ацидин-пепсин применяют как средство заместительной терапии при пониженной секреции желудочного сока. Показаниями для применения являются гипо- и анацидные гастриты, диспепсии. При применении ацидин-пепсина возможные (редко) легкая тошнота и изжога. Препарат противопоказан при гиперацидных гастритах, повышенной кислотности желудочного сока.

Сок желудочный натуральный также является препаратом пепсина с соляной кислотой. Его получают через фистулу желудка от лошадей или собак, очищают и применяют как средство заместительной терапии при секреторной недостаточности желудка.

Протеазы . Трипсин и химотрипсин - панкреатические протеазы, что гидролиз пептидных связи и отличаются по месту действия на полипептидную цепь белка. Центр абсорбции трипсина взаимодействует с остатком лизина / аргинина. Химотрипсин действует на боковые цепи гидрофобных аминокислот (фенилаланин, тирозин, триптофан). Трипсин и химотрипсин важны не только в процессе пищеварения, но и в уничтожении инородного белкового материала. Особенно высокое сродство данные протеазы имеют к денатурированных белков, которые образуются в процессе заполнения. Протеолиз навоза ведет к его разрежения, способствует улучшению эвакуации гнойного экссудата, ускоряет очистку ран и бронхов (рис. 11.1). В связи с этим трипсин и химотрипсин нашли широкое применение в лечении гнойных процессов.

Сейчас доказана возможность абсорбции протеолитических ферментов в кишечнике в кровь или лимфу. Величина абсорбции протеаз зависит от их молекулярного веса и варьирует от сотых долей процента до 30-40%. Механизм всасывания включает

Рис. 11.1. Действие протеаз и нуклеаз в очаге гнойного воспаления

абсорбцию через окончания микроворсины, эндоцитоз на поверхности пейеровых бляшек, а также абсорбцию с помощью мигрирующих лимфоцитов. После введения или всасывания в кишечнике происходит связывание протеаз с белками-антипротеазами крови, основным из которых является α2-макроглобул и н. В составе этих комплексов протеазы сохраняют свою активность и транспортируются к поврежденных тканей. На системном уровне они осуществляют гидролиз воспалительных пептидов, контролируют состояние имуноактивних веществ (цитокинов, факторов роста) и рецепторов, обеспечивающих удаление иммунных комплексов и молекул адгезии, активируют фибринолиз.

Трипсин кристаллический выпускается в виде лиофилизата для приготовления раствора для инъекций и местного применения. Он является белком с относительной молекулярной массой 21 кДа, который получают из поджелудочной железы крупного рогатого скота.

Фармакокинетика. При заболеваниях органов дыхания препарат применяют внутримышечно и в виде ингаляций, при болезнях плевры-внутришньоплев- морально. В хирургии парентеральное введение сочетают с местным применением. В офтальмологии вводят в заднюю камеру глаза или под конъюнктиву. В ЛОР-практике возможно введение в гайморовую полость и полость среднего уха. В крови трипсин связывается с α2-макроглобулина.

Фармакодинамика. Фермент активен при pH 5,0-8,0 с оптимумом активности при pH 7,0. Он способен расщеплять омертвевшие участки тканей, фибринозные образования, вязкие секреты и экссудаты. Относительно здоровых тканей фермент неактивен и безопасен в связи с наличием в них ингибиторов трипсина. Препарат обладает противовоспалительным и противоотечным эффекты, активирует фибринолиз.

Показания. Основными показаниями для применения трипсина являются заболевания органов дыхания с густым гнойной мокротой, гнойные раны, ожоги и пролежни, тромбофлебит, гнойные синуситы, гнойные средние отиты и евстахиите с вязким экссудатом, тромбозы сосудов сетчатки, помутнение стекловидного тела, экстракция катаракты.

Побочное действие. При применении трипсина возможны повышение температуры, тахикардия, незначительная болезненность и гиперемия в месте инъекции, аллергические реакции. Введение в дыхательные пути иногда вызывает раздражение слизистых оболочек верхних дыхательных путей.

Противопоказания. Препарат противопоказан при декомпенсированной сердечной недостаточности, эмфиземе легких с дыхательной недостаточностью III стадии, осложненных формах туберкулеза легких, тяжелых заболеваниях печени, панкреатите, повышенной кровоточивости. Не следует вводить трипсин в очаг воспаления, а также наносить (как и другие протеолитические ферменты) на поверхности злокачественных опухолей. Запрещается вводить препарат внутривенно.

Химотрипсин кристаллический имеет фармакологические свойства и применение, подобны в трипсина. Он отличается несколько большей стабильностью в организме и другими сайтами рестрикции, гидролизующие преимущественно связи, образованные ароматическими аминокислотами и вызывая глубже расщепления белка.

Нуклеазы . К этому классу гидролитических ферментов относятся рибонуклеаза и дезоксирибонуклеаза. Рибонуклеаза деполимеризует РНК к моно- и олигонуклеоти- дев. Дезоксирибонуклеаза - белок альбуминового типа, который гидролизует (расщепляет) ДНК в дезоксирибонуклеотидов. Для клинического применения важно, что нукле-

азы уменьшают плотность и вязкость навоза, который всегда содержит большое количество нуклеиновых кислот, образующиеся из разрушенных лейкоцитов.

Рибонуклеаза выпускается в виде лиофилизата для приготовления растворов, получаемый из поджелудочной железы крупного рогатого скота. Согласно локализации патологического процесса, средство вводят внутримышечно, эндотрахеально, в полости тела, применяют местно. Препарат деполимеризует РНК и, вследствие этого, разжижает гной, слизь, вязкое гнойная мокрота; оказывает противовоспалительное действие, которое является вторичной. Он задерживает размножение некоторых РНК-содержащих вирусов. Основными показаниями для применения рибонуклеазы есть заболевания дыхательных путей с вязким гнойной мокротой, пародонтоз, гингивит; остеомиелит, свищи, абсцессы, трофические язвы, синусит, отит, тромбофлебит; клещевой энцефалит; вирусный менингит. Во время лечения могут возникать раздражение слизистых оболочек дыхательных путей, аллергические реакции. Рибонуклеаза противопоказана при гиперчувствительности, хронической сердечной, дыхательной и печеночной недостаточности, открытой форме туберкулеза, кровоточивости.

Дезоксирибонуклеаза вызывает деполимеризацию ДНК и разрежения навоза. Она обладает способностью задерживать развитие вирусов герпеса, аденовирусов и других вирусов, содержащих ДНК. Этот ферментный препарат применяют при герпетических и аденовирусных инфекциях, а также для уменьшения вязкости и улучшения эвакуации мокроты и гноя у больных с гнойными заболеваниями легких.

Препараты гиалуронидазы. Гиалуронидаза вызывает распад гиалуроновой кислоты, которая является "цементирующей" промежуточной веществом соединительной ткани, и тем самым приводит к увеличению проницаемости тканей и улучшения движения межклеточной жидкости. Этот механизм определяет участие данного фермента в регуляции воспаления, отека, транспорта веществ, эластичности соединительной ткани (рис. 11.2). Эффект гиа- луронидазы оборотный.

Рис. 11.2. Механизм действия гиалуронидазы

Лидаза - ферментный препарат с семенников крупного рогатого скота, действующая основа которого представлена гиалуронидазой. Лидазу вводят подкожно, под рубцово измененные ткани, внутримышечно, методами электрофореза или аппликаций на слизистые оболочки (в глазной практике). Продолжительность действия достигает 48 часов. Эффект препарата заключается в появлении подвижности суставов, размягчении рубцов, устранении или уменьшении контрактур, рассасывании гематом. Действие наиболее выражено в ранних стадиях патологических процессов. Показания лидазы - контрактуры суставов, анкилозирующий спондилоартрит, рубцовые изменения кожи, гематомы, хронические язвы, склеродермия. Применяют в офтальмологической практике, а также при продуктивном характере воспаления легких. Лидазу используют для ускорения всасывания различных лекарственных средств (местные анестетики, антибиотики, глюкокортикоиды). Препарат хорошо переносится, но иногда могут возникать аллергические реакции. Применение этого ферментного средства противопоказано при злокачественных новообразованиях, острых воспалительных процессах, легочных кровотечениях и кровохарканье.

Ронидаза - препарат гиалуронидазы, по своему происхождению и фармакологическим свойствам близок к лидазы. В то же время ронидаза имеет меньшую степень очистки и применяется только местно в виде влажных повязок для лечения контрактур суставов, рубцов, гематом, хронических тендовагинитов, ран, которые не заживают в течение длительного времени.

Фибринолитические ферменты . К фибринолитических ферментов относятся фибринолизин и активаторы фибринолиза (стрептокиназа , урокиназа , альтеплазой ). По механизму действия все они протеазами, но фармакодинамика и применение для тром- болитичнои терапии дают основания для выделения указанных ферментов в отдельную классификационную единицу. Подробно эти препараты рассмотрены в разделе "Средства, влияющие на свертываемость крови и фибринолиз".

Оксидоредуктаз и другие ферменты. Цитохром С - фермент, который участвует в тканевом дыхании. Этот фермент применяют при асфиксии новорожденных, а также для лечения гипоксических состояний, имеющих место при бронхиальной астме, сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца. Перорально назначают при высоких физических нагрузках.

Супероксиддисмутаза - ключевой фермент антиоксидантной защиты клеток, который тормозит процессы СРО. Он применяется в офтальмологии для лечения глазных болезней, сопровождающихся гипоксией тканей и оксидативный стресс.

Пенициллиназа - фермент, продуцируемый некоторыми видами микроорганизмов и обладает способностью инактивировать пенициллин. Применяется при острых аллергических реакциях и анафилактическом шоке, вызванных антибиотиками группы пенициллина.

L-аспарагиназа является ферментом, который расщепляет аминокислоту аспарагин. Дефицит аспарагина выступает фактором, который ограничивает разделение и развитие лейкозных клеток. Этот препарат применяют для лечения острых лейкозов и гематосарком.

Полиферментные препараты . Полиферментные препараты содержат несколько ферментов, которые производят комплексное воздействие на организм. их можно разделить на две группы: средства, улучшающие процессы пищеварения в желудочно-кишечном тракте (панкреатин, креон, фестал), и средства для СЭ (вобэнзим).

Панкреатин - Полиферментный препарат, улучшает пищеварение. Он содержит трипсин, амилазу и липазу. При заболеваниях поджелудочной железы препарат компенсирует недостаточность ее внешнесекреторной функции и способствует улучшению пищеварения. Панкреатин назначают при хроническом панкреатите, муковисцидозе, хронических воспалительно-дистрофических заболеваниях желудка, кишечника, печени, желчного пузыря. Препарат можно применять у лиц с нормальной функцией желудочно-кишечного тракта в случае погрешностей в питании. Доза подбирается индивидуально. Курс лечения может длиться от нескольких дней до нескольких месяцев и даже лет при необходимости постоянной заместительной терапии.

Креон является оригинальной лекарственной формой панкреатина. Его капсулы содержат панкреатин в мини-микросферах, устойчивых к действию желудочного сока. После растворения капсулы в желудке гранулы панкреатина перемешиваются с химусом и попадают в двенадцатиперстную кишку, где защитная оболочка быстро растворяется и высвобождает ферменты. Это обеспечивает физиологический процесс пищеварения и позволяет избежать потерь ферментативной активности. Показаниями для применения креона, как и для панкреатина, есть заболевания, сопровождающиеся экзокринной недостаточностью поджелудочной железы. Препарат хорошо переносится, но в отдельных случаях возможны желудочно-кишечные расстройства.

Фестал - полиферментных препаратов для улучшения пищеварения. Он содержит панкреатические ферменты (протеазу, амилазу, липазу) и компоненты желчи. Наличие компонентов желчи стимулирует выделение желчи и способствует эмульгации жиров, что делает их доступными для панкреатической липазы. Фестал имеет преимущества в тех случаях, когда недостаточность внешнесекреторной функции поджелудочной железы сочетается с нарушениями желчеотделения.

Вобэнзим - полиферментных препаратов для СЭ, то есть ре- зорбтивнои действия комплекса гидролитических ферментов растительного и животного происхождения на патофизиологические процессы. Он содержит панкреатин, папаин, бромелаин, липазу, амилазу, трипсин, химотрипсин, рутин. После приема часть энзимов всасывается в тонком кишечнике в кровь, где достигает максимальной концентрации через 2-4 часа, остальные участвуют в пищеварении. В крови протеолитические ферменты связываются с a2-макроглобулина и транспортируются в поврежденные ткани, где реализуют свое лечебное действие. Период полувыведения составляет 8:00. Препарат обладает противовоспалительными, иммуномодулирующими и фибринолитические свойства. Его применяют как неспецифический компонент терапии при: воспалениях ЛОР-органов и дыхательных путей, панкреатите, язвенном колите, болезни Крона, рассеянном склерозе, ишемической болезни сердца, инфаркте миокарда, ревматоидном артрите, ревматизме, остеоартрозе, болезни Бехтерева, посттравматических и послеоперационных отеках, тромбофлебитах, посттромботическая синдроме, васкулитах, облитерирующий тромбангиите, лимфедеме, воспалении мочевыводящих путей, простатите, хронической инфекции в гинекологии, мастопатии, переломах, воспалительных процессах мягких тканей, вывихах. Во время лечения вобензимом возможные диспепсические явления, редко - аллергические реакции. Препарат противопоказан при повышенной чувствительности к его компонентам, нарушениях свертываемости крови, заболеваниях с повышенной вероятностью кровотечений.

Ферментные препараты

Ферменты – высокоспецифические белки, которые гарантируют роль биологических катализаторов.

Ферментные препараты – это лекарственные средства, действующим началом которых являются ферменты.

1900 г. – первое упоминание о ферментах (пепсин + НСl).

Иммобилизованные ферменты – подвергшиеся иммобилизации.

Иммобилизация – физическое или химическое связывание ферментов с матрицей – носителем.

Начали применять нативные ферменты .

Их недостатки:

    нарушение при хранении;

    инактивируются в тканях;

    обладают антигенными свойствами;

Преимущества иммобилизованных ферментов:

    большая стабильность лекарственного вещества;

    защищают от инактивированного воздействия (термо-, рН стабильны, менее чувствительны к ингибиторам);

    пролонгированное действие;

    удешевленное лечение;

    снижение антигенности.

Методы иммобилизации

Физические :

    адсорбция на носителе;

    включение в гель;

    микрокапсулирование.

Химические : 1) с образованием ковалентных связей (стрептодеказа связывается полиглюкином);

2) пришивание фермента к носителю с использованием посредника.

В качестве матрицы можно применять неорганические вещества (силикогель) и органические вещества (5., полисахариды).

Матрицы могут быть: 1) биодеградированными – разрушающиеся в ране (коллаген). Преимущества: не прилипают к ране, не нуждаеюся в физическом удалении.

Недостатки: разрушаются и функционируют, попадая в рану в нативной форме.

2) Нерастворимые - не разрушаются в ране (целлюлоза).

Преимущества: можно использовать как перевязочный материал.

Недостаток: препятствие быстрому срастанию краев раны.

Классификация

По происхождению

    Препараты животного происхождения

Пепсин, трипсин, панкреатин

2) Растительного происхождения

Папаин, кариназим (из папаи), бромелайн (из ананаса)

3) микробиологического происхождения

- террилитин, клостридиопептидаза, субтимуин – для лечения раневого процесса (протеазы); сомуим (липаза, устойчива к НСl).

По клиническому применению

    Препараты, применяющиеся преимущественно при гнойно-некротических процессах – трипсин, химотрипсин, химопсин, панкипсн, террилитин, коллагеназа, профуим, карипазим, фиброган, геруксол, лизосорб - комбинированные.

      Препараты, расщепляющие нуклеиновые кислоты

– рибонуклеаза, дезоксирибонуклеаза.

    Препараты, деполимеризующие гиалуроновую кислоту

Лидаза, ронидаза.

3) Препараты, улучшающие процессы пищеварения

Пепсин, ацидин - пепсин, сок желудочный натуральный, абомин

3.2) Ораза и ферментные препараты, содержащие панкреатин

Панкреатин

Мезим-форте

Пакреофлат

Трифермент

Фестал Н

Микреаза

Панцитрат

Дигестал

Энзистал

Ипентал

Панцинорм

3.5) Комбинированные ферментные препараты с антибактериальным действием

Ликсаза

3.6) Обладающие липолитической активностью

Мигедаза

Сомилаза (сомуим + амилаза)

4) Фибринолитические средства

Фибриномезим, стрептокиназа и ее препараты, урокиназа, рептилаза, арвин

5) Разные ферментные препараты

Пенициллиназа, аспарагиназа, цитохром С.

Препараты улучшающие процессы пищеварения

Виды терапии ферментными препаратами:

    местная – раневой процесс, лечение склеродермии, ингаляция при бронхитах.

    резорбтивная – парентеральное введение и при спаечных процессах, гайморите, ЛОР - болезнях.

    заместительная – при недостаточности секреции пищеварительных ферментов.

Препараты, содержащие ферменты желудочного сока

Пепсин – расщепление белков, получают из слизистой оболочки свиней, оптимальный рН=1,5 – 4,0 (надо НСl).

Ацидин пепсин – содержит 1 часть пепсина и 4 части ацидина (бетаина гидрохлорида, гидролизующегося в желудке в НСl в небольшом количестве жидкости).

Натуральный желудочный сок – содержит все ферменты желудка.

Обамин – сумма протеаз, полученных из слизистой оболлчки телят и ягнят.

Показания: гастриты с секреторной недостаточностью, ахилия, при некоторых диспепсиях.

Ферментные препараты, содержащие панкреатин и оразу.

Ораза – это комплекс факторов (амилаза, мальтоза, протеаза, липаза), полученных из грибов Aspergillum. Не разрушаются желудочным соком. Оказывает некоторое спазмолитическое действие на мускулатуру. Выпускают в гранулах, принимать по 1 ч.л. во время еды.

Панкреатин - комплекс факторов, вырабатываемых поджелудочной железой. Содержит трипсин, липазу, амилазу. Получают от животных. Инактивируется в желудке. Активны в щелочной среде кишечника. Назначают за 15 – 20 минут до еды, запивают 100 – 200 мл жидкости. Ферментные препараты животных более активны. Панкреатин должен быть покрыт оболочкой.

Мезим – применяется до еды. Остальные – во время и до еды, особенно креон, ликреаза, панцитрат - это микрокапсулы/микротаблетки с кислотоустойчивой оболочкой. Их запаковывают в обычную капсулу, которая распадается в желудке. Микротаблетка перемешивается с пищевым комком и попадает в 12-перстную кишку. ФП, содержащий панкреатин и находящийся в желудке 1,5 – 2 часа теряет до 30% активности фермента.

Показаниями к назначению ферментных препаратов с низким содержанием липазы

Пищевые эксцессы, диспепсия, гастродуодениты и энтероколиты. Состояние после резекции желудка, поддержка кишечника к диагностическому исследованию, муковисцидоз, хронический пакреатит – в больших дозах (3-5 табл. За 1 прием).

Показания к назначению препаратов с высоким содержанием липазы

Хронический панкреатит, состояние после панкреатэктомии. При хроническом панкреатите ФП используют для заместительной терапии и ликвидации болевого синдрома, т.к. при попадании ферментов в ДПК снижается секреция поджелудочной железы (функциональный покой).

Креон, панкреон содержат диметикон (адсорбируют газы).

Препараты, содержащие панкреатин:

    компоненты желчи. Содержат панкреатин, компоненты желчи и фермент

гемицеллюлозу. Компоненты желчи обеспечивают желчегонный эффект, эмульгирование жиров, активируют липазу и стимулируют ее выделение, способствуют всасыванию жирорастворимых веществ, активируют перистальтику кишечника, предупреждают развитие гнилостных процессов. Гемицеллюлоза - расщепляет клетчатку, что снижает процессы газообразования и брожения.

Показания – нарушения пищеварения с застоем желчи, хроническая обтурация желчных путей.

Противопоказания - панкреатит (стимулирует секрецию),

Обтурационная желтуха.

Препараты, содержащие ферменты желудочного сока, панкреатин и компоненты желчи

– панзинорм, 2 слоя: 1) наружный – содержит высокоактивные протеазы (пепсин, катепсин) и а/к, стимулирующий секреторную активность желудка. Покрыт оболочкой (кислотонеустойчив).

    внутренний – кислотоустойчивое ядро. Покрыт кислотоустойчивой оболочкой. Содержит панкреатин и экстракты желчи.

Показания – нарушение пищеварения в желудке и ДПК.

Противопоказания – см. выше.

Комбинированные

Ликраза, 3 слоя: 1) наружный – бромелайн (кислотоустойчивая протеаза, работает при рН= 3 – 8); 2) средний – содержит панкреатин + фолиевую кислоту (желчегон); 3) внутренний – энтеросептол, производное хинола (антибактериальный компонент). Побочных эффектов нет у всех, кроме мексазы: головная боль, тошнота, изжоги, периферические невриты и поражения зрительного нерва*.

Мексазу применяют при кишечных инфекциях.

Препараты с липолитической активностью – применяют при стеаторее. Активность низкая, устойчивы к кислой среде.

Требования к пищеварительным ФП:

    нетоксичность

    хорошая переносимость

    отсутствие побочных эффектов

    оптимум действия при рН= 4 - 7

    длительные сроки хранения

Препараты, применяемые при гнойно-некротических процессах

Действие:

    некролитическое – вызывает лизис коагулированных бактерий. На жив. тканях не действуют, т.к. есть ингибиторы.

    разжижают гной – более активный отток раневого содержимого.

    противовоспалительный – разрушают барьер фибрина вокруг очага воспаления, способствуют проникновению антибиотиков и фагоцитов.

    способствуют активности проникновения в очаг воспаления антибактериальных средств.

Показания :

    раны, ожоги, пролежни, трофические язвы;

    заболевания бронхолегочной системы (бронхиты, абсцессы легкого, плевриты, бронхоэктазы);

    ЛОР – заболевания (отиты, синуситы);

    остеомиелит;

    гинекологические заболевания.

Противопоказания:

    индивидуальная непереносимость;

    нарушение свертывающей системы крови;

    нельзя вводить в очаг воспаления, кровоточащую полость, применять на изъязвленной поверхности опухоли.

Ферментные препараты , лекарственные средства, содержащие ферменты, оказывают направленное влияние на обмен веществ. Ферментные препараты получают из продуктов животного происхождения, растений и микроорганизмов. Желудочный сок, пепсин, панкреатин и др. Ферментные препараты и ферменты применяют при желудочно-кишечных заболеваниях с нарушением функций желёз органов пищеварения. Широкое применение в медицинской практике нашли Ферментные препараты протеолитического действия ,получаемые из поджелудочной железы крупного рогатого скота (например, химотрипсин). Они расщепляют пептидные связи в белках и пептидах. Трипсин протеолитический фермент,получаемый из поджелудочной крупного рогатово скота, при местном применении расщепляет некротизированные ткани и фибринозные образования, разжижает вязкие секреты, экссудаты, сгустки крови, оказывает противовоспалительные действия. Применение: тромбофлебит, парадонтоз, остеомиелит, гайморит, отит, кровоизлияние в переднюю камеру глаза.

Лидаза Фармакодинамика: Расщепляет основной компонент межуточного в-ва соединительной ткани - гиалуроновую кислоту (мукополисахарид), уменьшает ее вязкость, повышает тканевую и сосудистую проницаемость, облегчает движение жидкостей в межтканевых пространствах. Уменьшает отечность ткани, размягчает и уплощает рубцы, увеличивает объем движений в суставах, уменьшает контрактуры и предупреждает их формирование. Гиалуронидаза вызывает распад гиалуроновой кислоты до глюкозамина и глюкуровой кислоты. Продолжительность действия при внутрикожном введении - до 48 ч. Взаимодействие: Улучшает всасывание ЛС, вводимых п/к или в/м, усиливает эффект местных анестетиков. Показания к применению: Ожоговые, травматические, послеоперационные рубцы. Длительно незаживающие язвы. Тугоподвижность суставов, контрактуры суставов, остеоартроз, анкилозирующий спондилоартрит, тяжелые заболевания поясничных дисков. Хронический тендовагинит, склеродермия (кожные проявления), гематома мягких тканей поверхностной локализации. Подготовка к кожно-пластическим операциям по поводу рубцовых стяжений. Инфаркт миокарда.

ПАНКРЕАТИН (ферментные и антиферментные) Фармакодинамика: Содержит главным образом трипсин и амилазу. Трипсин в тонкой кишке расщепляет белки, а амилаза гидролизует крахмал. Фармакокинетика: Не всасывается и системным действием не обладает. Показания к применению: При ахилии, хронических панкреатитах с недостаточной функцией поджелудочной железы, при расстройствах пищеварения, связанных с заболеваниями печени и поджелудочной железы, анацидном и гипацидном гастрите, хронических энтероколитах.



ПЕПСИН С КИСЛОТОЙ ХЛОРОВОДОРОДНОЙ РАЗВЕДЕННОЙ Групповая принадлежность: Средства, применяемые при нарушениях функции желез желудка. Фармакодинамика: Вырабатывается в клетках слизистой оболочки желудка в неактивной форме - как профермент пепсиноген, который превращается в активный фермент пепсин в желудочном содержимом. Пепсин гидролизует пептидные связи и расщепляет практически все природные белки; играет важную роль в процессах пищеварения. Фармакокинетика: Не всасывается и системным действием не обладает.

Дезоксирибонуклеаза уменьшает вязкость гноя, задерживает развитие вирусов герпеса, аденовирусов; применяют при герпетических и аденовирусных заболеваниях глаз, абсцессах лёгких, поражениях верхних дыхательных путей. Для лечения тромбоэмболий, тромбофлебитов, инфаркта миокарда применяют фибринолизин , растворяющий свежие тромбы. Пенициллиназа , получаемая из культуры Bacillus cereus, инактивирует препараты пенициллина, в связи с чем применяется при аллергических реакциях, вызванных этими препаратами.

В медицинской практике применяют также препараты с антиферментной активностью : антихолинэстеразные средства (угнетают холинэстеразу), некоторые антидепрессивные средства (угнетают моноаминоксидазу); в качестве мочегонных – ингибиторы карбоангидразы (например, диакарб); при острых панкреатитах – ингибиторы протеолитических ферментов (например, трасилол).

АНТИФЕРМЕНТНЫЕ СРЕДСТВА (ингибиторы ферментов), подавляют активность ферментов и увеличивают в результате концентрацию их субстратов в организме. Специфичные антиферментные средства - в-ва белковой природы, взаимодействующие только с определенными ферментами. Механизм этого взаимодействия м.б. конкурентным и неконкурентным. В первом случае препарат связывается с тем же активным центром фермента, что и субстрат. Последний, накапливаясь, начинает реактивировать фермент, вытесняя ингибитор. При неконкурентном механизме препарат фиксируется аллостерич. рецептором и для восстановления ф-ции фермента концентрация субстрата значения не имеет. К антиферментным средствам относятся ингибиторы холинэстеразы (см. Антихолинэстеразные средства), моноаминооксидазы (напр., ниаламид; см. Аипшдепрессанты)и карбоангидразы (напр., диакарб; см. Диуретические средства). Ряд антиферментных средств используют в тех случаях, когда заболевание связано с активацией ферментных процессов, в частности протеолиза и фибринолиза. Большинство таких антиферментных средств - полипептиды, блокирующие сразу неск. родственных ферментов (напр., штазмин, трипсин и др. протеазы). Более специфичны низкомол. ингибиторы фибринолиза, напр.аминокапроновая к-та.

21. Ферментные препараты: классификация, принципы действия и показания к назначению. Применение антиферментных препаратов.

Ферментные средства - это лекарственные средства, содержащие ферменты - высокомолекулярные термолабильные белки, которые выполняют в организме роль биологических катализаторов в реакциях обмена веществ.

Классификация ферментных средств

1. Пептидазы: ацидин-пепсин, пепсидил, сок желудочный натуральный.

2. Протеазы: трипсин кристаллический, химотрипсин, химопсин.

3. Нуклеазы: рибонуклеаза, дезоксирибонуклеаза.

4. Фибринолитические ферменты: стрептолиаза, альте плаза (актилизе), фибринолизин.

5. Гиалуронидазы: лидаза, ронидаза, коллагеназа.

6. Полиферментные средства: панкреатин, фестал, вобензим, панзинорм, мезим форте.

7. Другие ферментные средства: аспарагиназа, пенициллиназа, цитохром С.

Пепсин - препарат, который содержит протеолитический фермент, получаемый из слизистой желудка свиней, и обладает способностью расщеплять белки до полипептидов.

Показания к применению: заместительная терапия при ахилии, гипо- и анацидные гастриты, диспепсии. Входит в состав препаратов ацидин-пепсин, содержащий также бетаин, высвобождающий кислоту хлористоводородную. Содержится пепсин в составе сока желудочного натурального.

Панкреатин - ферментное средство из поджелудочных желез скота, содержит липазу, протеазу, амилазу. Форма выпуска: драже. Назначают по 1-3 драже перед едой.

Показания к применению: заместительная терапия, ахилия, недостаточная функция поджелудочной железы, анацидные гастриты, диспепсии, энтероколит.

Побочные эффекты: обострение подагры.

Фестал содержит три пищеварительных фермента (липазу, амилазу, протеазу), кроме того, желчные кислоты, которые улучшают переваривание жиров, стимулируют желчевыделительную и желчеобразовательную функции печени, повышают проницаемость клеточных мембран. Гемицеллюлоза, также присутствующая в препарате, улучшает моторную функцию желудка и кишечника, связывает токсические продукты жизнедеятельности кишечных бактерий. Фестал следует признать одним из самых удачных ферментных комбинированных препаратов, улучшающих пищеварение. Принимают фестал по 1-3 драже во время или сразу после еды. Количество приемов препарата зависит от количества приемов пищи. Подобные сочетания имеются в энзистале, дигестале, мезим форте и др., существуют также препараты с улучшенной фармакокинетикой (креон, панкреаль Киршнера, панзинорм). В медицинской практике пищеварительные ферменты применяют у лиц с недостаточной желудочной секрецией, с недостаточной функцией поджелудочной железы, с расстройствами пищеварения, атрофическими гастритами, хроническими колитами, расстройствами питания. Лицам с повышенной желудочной секрецией (при повышенной кислотности) пищеварительные ферменты противопоказаны, так как могут усугубить расстройства, связанные с повышенной агрессивностью желудочного сока.

Трипсин кристаллический разрывает пептидные связи в молекуле белка, расщепляя продукты распада белков, некротические ткани, а также нити фибрина. В живой ткани содержатся ингибиторы фермента трипсина. После внутримышечного введения действие развивается через 25-30 мин. Препарат оказывает отхаркивающее, противовоспалительное действие, улучшает микроциркуляцию, опосредованно оказывает противомикробное и иммуномодулирующее влияние.

Показания к применению: воспалительные заболевания дыхательных путей (как разжижающее мокроту), тромбофлебит, остеомиелит, гайморит, отит, ожоги, пролежни.

Побочные эффекты: боль при введении в мышцу, гиперемия, аллергия, тахикардия.

Подобный эффект наблюдается у химотрипсина, рибонуклеазы, дезоксирибонуклеазы.

Лидаза. В состав препарата входит гиалуронидаза, которая деполимеризирует гиалуроновую кислоту, уменьшая ее вязкость, вызывает увеличение проницаемости ткани. Однако следует учитывать, что действие препарата является обратимым. Фармакокинетика: начало действия через 1-2 ч, период полувыведения - 20-24 ч. i- Показания к применению: контрактуры суставов, рубцы после ожогов и операций, гематомы. Побочные эффекты: аллергические реакции.

Особое место занимают ферментные средства системной терапии: вобензим, флогензим.

Вобензим содержит папаин, бромелаин, липазу, амилазу, трипсин, химотрипсин, поэтому обладает противовоспалительным, противоотечным, фибринолитическим, иммуномодулируюшим, вторичным обезболивающим действием, улучшает микроциркуляцию, реологические свойства крови, кровоснабжение, оксигенацию тканей, проявляет гиполипидемическое, иммунокорри-гирующее, антиоксидантное действие, влияет на факторы риска развития реинфарктов. Показания к применению: синуит, бронхит, пневмония, панкреатит, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, рассеянный склероз, тромбофлебит, воспалительные процессы после хирургических вмешательств, гинекологические и урологические заболевания, травмы. Побочные эффекты: аллергические реакции, изменение консистенции и запаха кала.

Флогензим содержит трипсин, бромелаин, реутозид. Основные эффекты: противовоспалительный, противоотечный, способствует уменьшению болевых ощущений, снижает вязкость крови, предотвращает тромбообразование, улучшает микроциркуляцию. Показания к применению: острые воспалительные процессы, обострение хронических воспалительных заболеваний, ожоги, травмы, послеоперационное воспаление и отек, ревматический миозит, тендинит, воспалительно-дистрофические заболевания суставов в фазе обострения. Побочные эффекты: аллергические реакции, чувство переполнения желудка, метеоризм.

Антиферментные препараты(ингибиторы ферментов).

Лекарственные препараты, применяемые с целью подавления активности ферментов, называются ингибиторами ферментов.

Классификация 1. Ингибиторы протеиназ : контрикал. 2. Ингибиторы фибринолиза : кислота амино-капроновая. 3. Антихолинэстеразные средства : прозерин, физостигмина салицилат, галантамина гидробромид и др. 4. Ингибиторы МАО : ниаламид. 5. Ингибиторы карбоангидразы: диакарб. 6. Ингибиторы ксантиноксидазы: аллопуринол. 7. Ингибиторы ацетальдегидрогеназы: циамид, тетурам (дисульфирам) и др.

Контрикал - антиферментный препарат, ингибирующий активность трипсина, калликреина, плазмина. Фармакокинетика : при внутривенном введении действие развивается через 10-15 мин.

Показания к применению : острый панкреатит, панкреанекроз в сочетании с гепарином в острый период инфаркта миокарда. Противопоказания: с осторожностью у лиц, склонных к аллергическим реакциям. Побочные эффекты : аллергические реакции.

Э.В. Кольцова, к.т.н., Н.А. Ващенкова, к.ф.н.
ФГУП «ГипроНИИмедпром»

Ферменты — специфические биологические катализаторы белковой природы, ускоряющие протекание химических реакций в клетках. Отсутствие синтеза ферментов или стойкая функциональная недостаточность ферментных систем органов и тканей обусловливает развитие патологических процессов. Наследственные энзимопатии связаны с генетически детермированной недостаточностью одного или нескольких ферментов. Известно более 200 наследственных энзимопатий, для которых установлена сущность генной мутации, определены ошибки в синтезе белковой молекулы фермента, а соответствующие мутанные гены картированы на хромосомах. Приобретенные энзимопатии могут быть обусловлены длительным дефицитом белка в питании, нарушением биосинтеза коферментов при витаминной недостаточности, угнетением синтеза металлоферментов при низком содержании в рационе соответствующих минеральных веществ.

По основной направленности действия и клиническому применению ферментные препараты разделяют на следующие группы: препараты, применяемые при гнойно-некротических процессах, препараты, обладающие фибринолитическими свойствами и препараты, улучшающие процессы пищеварения.

К первой группе относятся трипсин, химотрипсин, химопсин, рибонуклеаза и другие. Их применяют главным образом для лечения гнойных и трофических язв, пролежней, а также для разжижения вязких секретов при заболеваниях дыхательных путей (пневмониях, бронхитах).

Во вторую группу ферментных препаратов входят фибринолизин, стрептолиаза, урокиназа, тромболитин, применяемые для растворения свежих тромбов.

К третьей группе относятся такие препараты, как пепсин, панкреатин, желудочный сок, абомин, а также разнообразные комплексные препараты типа фестал, дигестал и другие. Эти препараты назначают при недостаточности секреторной активности поджелудочной железы, желез слизистой оболочки желудка и других нарушениях функций желудочно-кишечного тракта.

Кроме указанных выше групп, в медицинской практике используют лекарственные средства, содержащие также ферменты и обладающие иными фармакологическими свойствами. В самом общем виде их можно подразделить на препараты с противоопухолевой и противовирусной активностью и препараты, эффективные в лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Для лечения опухолевых заболеваний ранее предлагались растительные энзимы и комплекс животных и растительных ферментов, в настоящее время для лечения лейкозов в основном применяют аспарагиназу. Препараты для лечения сердечно-сосудистой системы обладают особой значимостью. Дефицитный в России препарат цитохром С выпускают в ряде стран для лечения нарушений мозгового кровообращения и коронарного атеросклероза, афиксии новорожденных. Препарат способен улучшать тканевое дыхание при нарушениях окислительного процесса в тканях, а наличие антигипоксантного эффекта и отсутствие побочного действия делают его особенно значимым.

В РФ производство ферментных препаратов осуществляется на 14 предприятиях медицинской промышленности, однако объем и ассортимент выпускаемой продукции незначительны. Наибольшая доля ассортимента ферментных препаратов производится ФГУП НПО «Микроген» и «ICN Лексредства» (таблица) . В 1993 году на предприятиях отрасли осуществлялось производство ферментов, применяемых при гнойно-некротических процессах (7 торговых наименований), улучшающих пищеварение (8 торговых наименований) и ингибиторов протеолиза (одно торговое наименование).

ФЕРМЕНТНЫЕ ПРЕПАРАТЫ, УЛУЧШАЮЩИЕ ПИЩЕВАРЕНИЕ

Особенно перспективной областью использования ферментов является их применение в целях заместительной терапии при лечении патологий желудочно-кишечного тракта.

К основным достоинствам современных лекарственных форм ферментных препаратов желудочно-кишечного действия можно отнести высокую активность входящих в нее энзимов, способность к оптимизации не только кишечного, но и желудочного пищеварения.

Мировой рынок пищеварительных энзимных препаратов сложился, в основном, еще в 70-е годы. По своему составу и активности эти препараты удовлетворяют всем требованиям рынка химико-фармацевтической продукции, необходимой для лечения легких и тяжелых форм заболеваний кишечника, желудка, печени, желчных путей, поджелудочной железы. Препараты используют для лечения как взрослых, так и детей, включая детей раннего возраста и новорожденных, у которых нарушения пищеварения встречаются особенно часто и представляют серьезную опасность для жизни. Но наибольшую часть потребителей энзимных препаратов составляют лица пожилого и старческого возрастов, у которых нередко развивается ослабление переваривающей функции желудка, кишечника и поджелудочной железы.

Особенностью ферментных препаратов желудочно-кишечного действия является наличие в их составе энзимов животного происхождения, входящих в панкреатин, и ферментов, получаемых в результате микробиологического синтеза. Большинство препаратов содержат бактериальные энзимы, используемые, в основном, для компенсации пищевых масс в желудке. Применяются также ферменты плесневых грибов и дрожжей, обладающих различной субстратной специфичностью, термолабильностью и спектром действия. Ферментные препараты желудочно-кишечного действия различаются по составу (наличие микробных кислых ферментов, пепсина, химотрипсина, желчи), а также по активности микробных энзимов, которая колеблется в больших пределах - так же, как и доза панкреатина.

Получение очищенных моноэнзимных препаратов с прикладной целью требует больших усилий и поэтому из экономических соображений не практикуется большинством фирм. Вместе с тем, с учетом способности микроорганизмов к продуцированию нескольких ферментов создаются мультиэнзимные композиции.

Наиболее часто используемые лекарственные формы в Европе - драже, реже таблетки, покрытые оболочкой; в Японии чаще всего изготавливают в виде капсул, а детские лекарственные формы - в виде гранул и порошка для добавления в смеси новорожденным.

Фирмы ведущих стран Японии, США, Германии выпускают десятки наименований медикаментов, содержащих ферментные препараты, улучшающие пищеварение. На российском рынке пищеварительные ферменты представлены препаратами как отечественного, так и импортного производства из 13 стран: Германии, Франции, Финляндии, Индии, Литвы, Словении, Пакистана, Турции, Венгрии, Украины, Белоруссии и даже Сан-Марино. Основным поставщиком является Германия, экспортирующая 46 % комплексных препаратов - таких, как креон, панкреофлат, вобэнзим и др.

Согласно данным Госкомстата России, в структуре общей заболеваемости населения РФ болезни органов пищеварения составляют 8 %; количество больных, зарегистрированных в 2002 году, составило 16 млн. человек, ежегодный прирост заболевших составляет приблизительно 2 %. Особую тревогу вызывает тот факт, что ежегодно рост числа подростков, страдающих расстройством органов пищеварения, увеличивается на 3,3 %.

Номенклатура отечественных ферментных препаратов, оптимизирующих пищеварение, ограничена, как и объемы их выпуска. Так, ассортимент зарегистрированных Минздравом РФ отечественных энзимов рассматриваемой группы насчитывает 22 торговых наименования, а произведенных (в 2003 году) - 8 торговых наименований, что свидетельствует о незначительной насыщенности внутреннего рынка российскими медикаментами.

Наибольшим спросом среди отечественных ферментных препаратов, улучшающих пищеварение, пользуются панкреатин (тб п/об), ферестал (тб п/об) и абомин (тб), о чем свидетельствуют уровни их производства и реализации.

За 9 месяцев 2003 года было выпущено 21721,1 тыс. уп. No 10 таблеток и 4,4 тыс. уп. No 10 пероральных растворов, объем продаж соответственно составил 21404,5 тыс. уп. и 4,7 тыс. уп. Сопоставление объемов производства и продаж пищевых ферментов за 9 месяцев 2002 и 2003 гг. показало рост производства пероральных форм абомина, панкреатина, растворов эквина. В то же время, выпуск раствора пепсина из желудочных желез собак, таблеток ферестала значительно уменьшился, а дигестала и панкренорма приостановлен.

ФЕРМЕНТНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ

На мировом рынке химико-фармацевтической продукции значатся разнообразные лекарственные препараты противовоспалительного действия. Чаще это наружные препараты в виде мазей и порошков для приготовления растворов. Достаточно широко предлагаются оральные и значительно реже инъекционные препараты.

Наружные лекарственные формы ферментных препаратов используются, в основном, для ослабления воспалительного процесса в раневых и ожоговых поражениях, сопровождающихся некрозом тканей с образованием струпов, фиброзно-некротических и гнойно-фибриновых налетов или экссудатов в полостях плевры, брюшины, суставов и т. д. В этой связи используют ферменты, разжижающие экссудаты, растворяющие фибрин, обладающие некролитическими свойствами (трипсин, химотрипсин, папаин). В современных лекарственных формах в Японии используют фермент серратопептидазу и трипсин с папаином. Наряду с ферментами препараты могут содержать антибиотики (например, неомицин) и обезболивающие средства (например, лидокаин, прометазин), поскольку нативные ферменты нередко вызывают боль при попадании на здоровую грануляционную ткань.

В России также разработаны противовоспалительные ферментсодержащие препараты животного происхождения, а также получаемые из культур микроорганизмов. Ассортимент отечественных ферментных препаратов для лечения гнойно-некротических процессов, зарегистрированный Министерством здравоохранения РФ, содержит 29 торговых наименований ферментных лекарственных средств, в основном, для наружного использования: суспензий, растворов, мазей, экстрактов, лиофилизированных порошков для приготовления растворов для местного применения. Разработаны и зарегистрированы инъекционные формы апротинина (ингипрол, ингитрил), гиалуронидазы (лидаза, лираза, нидаза), коллализина и иммобилизованная эластотераза (салфетки). Однако далеко не все препараты в настоящее время выпускаются в промышленном масштабе на предприятиях медицинской промышленности; в 2003 году было произведено лишь семь торговых наименований лекарственных средств.

Среди отечественных ферментных препаратов, обладающих противовоспалительным действием, наибольшим спросом пользуются лиофилизированные порошки гиалуронидазы, применяемые для увеличения проницаемости тканей и обеспечения движения жидкости в межтканевых пространствах при артритах, гематомах, при красной волчанке. Наружные лекарственные формы этого энзима рекомендованы для лечения воспалительного отека при варикозных расширениях вен, геморрое, травмах.

На фармацевтическом рынке России гиалуронидаза представлена препаратами в виде лиофильных порошков для приготовления инъекционных растворов отечественного производства (лидаза, нидаза, лираза) и медикаментами под торговым названием лидаза, поставляемыми из Белоруссии и Украины. В Государственный реестр лекарственных средств включен также препарат ронидаза в виде порошка для наружного применения, но в настоящее время производство этой лекарственной формы отсутствует.

За 9 месяцев 2003 года было произведено 899,6 тыс. уп. No 10 гиалуронидазы (лидаза+лираза+нидаза), что составило 72,1 % по сравнению с объемом выпуска препарата за аналогичный период 2002 года. Отмечен спад производства лидазы и нидазы на 44,3 % и 28,6 % соответственно и увеличение в 2,1 раза выпуска лиразы. Суммарный объем продажи препаратов гиалуронидазы за 9 месяцев 2003 года также уменьшился и составил 957,4 тыс. уп. No 10 (77,7 %).

Ситуация в производстве других ферментных препаратов, применяемых при лечении гнойно-некротических патологий, также не однозначна. Так, по сравнению с 2002 годом выпуск коллализина и террилитина увеличился в 2,2 и 1,4 раза соответственно, с одновременным возрастанием объемов продаж. В то же время, объемы производства и продажи трипсина аморфного и кристаллического снизились.

ПРОЧИЕ ФЕРМЕНТНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

В России были разработаны и даже производились, хотя и в ограниченном количестве, цитохром С, L-аспарагиназа, а также пенициллиназа, используемая при острых аллергических реакциях и анафилактическом шоке, вызванных препаратами группы пенициллина. Однако в настоящее время перечисленные препараты на заводах медицинской промышленности не выпускаются.

Для лечения острого панкреатита и при других показаниях к снижению активности протеолитических и фибринолитических ферментов используются медикаменты, ингибирующие протеолиз, в частности, ингитрил, получаемый из легких крупного рогатого скота. Препарат относится к жизненно необходимым и важнейшим лекарственным средствам и производится на предприятиях ФГУП НПО «Микроген». Темп роста производства и продаж этого препарата за 9 месяцев 2003 года составил по сравнению с аналогичным периодом прошлого года 131 % и 102,8 % соответственно.

В заключении следует подчеркнуть, что ферментные препараты относятся к лекарственным средствам с низкой токсичностью, хорошо переносятся больными в течение длительного времени, а побочные эффекты, обусловленные ферментами, наблюдаются у небольшого числа больных и быстро проходят после отмены препаратов. Использование энзимов в лечебных целях является развивающимся направлением и занимает обязательное место в современной комплексной терапии. В странах с развитой биохимической промышленностью выпускаются десятки наименований ферментсодержащих лекарственных средств разнообразного спектра действия. Для Российской Федерации экономически целесообразно, на наш взгляд, не бесконтрольное увеличение числа энзимных медикаментов, а замена устаревших более современными препаратами, соответствующих требованиям мирового рынка химико-фармацевтической продукции, с целью удовлетворения спроса населения страны и сокращения импортных поставок.