Catad_tema Kalp yetmezliği - makaleler

Kronik kalp yetmezliğinin ilaç tedavisindeki başarılar. Bölüm II

»» № 1 "2000

EDEBİYAT YORUMLARI Sidorenko B.A., Preobrazhensky D.V.
Cumhurbaşkanlığı Ofisi Tıp Merkezi Rusya Federasyonu, Moskova

Kronik kalp yetmezliği (KKY) için ilaç tedavisinin etkinliğini artırma arzusu, diğer ilaçların anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri, diüretikler, kardiyak glikozitler ve beta blokerlerle kombinasyon halinde kullanılmasını zorunlu kılar. 1980'lerde CHF'li hastalarda etkinlik ve güvenliği değerlendirmek için randomize çalışmalar yapıldı. ilaçlar aldosteron reseptör blokerlerinin sınıflarına ait, antiaritmik ilaçlar, AT1-anjiyotensin reseptör blokerleri, vazodilatörler ve glikozit olmayan inotropik ilaçlar.

Aldosteron reseptör blokerleri

CHF tedavisine yeni bir yaklaşım, geçmişte yalnızca potasyum tutucu diüretiklerin alt gruplarından birinin temsilcileri olarak kabul edilen aldosteron (mineralocorticoid) reseptör blokerleri - spironolakton ve eplerenon kullanımı ile ilişkilidir.

Yakın zamana kadar, CHF'deki aldosteron reseptör blokeri spironolokton (aldactone, veroshpiron, spironol), loop ve tiyazid diüretiklerinin neden olduğu hipokalemiyi düzeltmek için sadece potasyum tutucu bir ajan olarak kullanıldı. 90'lı yıllarda CHF tedavisinde yaygın olarak kullanılmaya başlandı. ACE inhibitörleri döngü ve tiyazid diüretikleri alan hastalarda hipokalemi gelişimini etkili bir şekilde önleyebilen . Sonuç olarak, KKY hastalarında hiperkalemi artık hipokalemiden çok daha yaygındır. Bu nedenle, vakaların büyük çoğunluğunda, ACE inhibitörleri alan CHF'li hastalarda, hipokalemi gelişmesinden korkmak için hiçbir neden yoktur ve bu nedenle potasyum tutucu diüretikler reçete edilir.

CHF, yüksek plazma aldosteron konsantrasyonları ile karakterizedir. Bazı gözlemlere göre, CHF'de hiperaldosteronemi prognostik olarak olumsuz bir işarettir.

CHF'li hastalarda hiperaldosteronemi, sadece renin-anjiyojensin sisteminin (RAS) hiperaktivitesinin bir sonucu olarak artan aldosteron sekresyonu ile değil, aynı zamanda karaciğerde inaktivasyonunda bir azalma ile de ilişkilidir. Buna karşılık, aldosteron inaktivasyonunun ihlali, hem hepatik kan akışındaki bir azalmanın hem de hepatositler tarafından alımının ihlalinin bir sonucu olabilir. Aldosteronun karaciğerde bozulmasının ihlalinin, kendi başına, kan plazmasındaki aldosteronun yarı ömrünün 30-35'ten önemli ölçüde uzaması nedeniyle plazma konsantrasyonlarında 3-4 kat artışa neden olabileceği bilinmektedir. 70-100 dakikaya kadar. Son zamanlarda aldosteronun CHF patogenezinde önemli bir rol oynadığı bulunmuştur. Aldosteron, sodyum tutulmasını teşvik ederek ve böbrekler tarafından potasyum ve magnezyum atılımını artırarak sadece su ve elektrolit homeostazını düzenlemekle kalmaz. Uzun süreli hiperaldosteronizm, ortaya çıktığı gibi, kardiyovasküler sistemde yapısal değişikliklere neden olur. Özellikle hiperaldosteronizm, kalp ve arter duvarında kardiyomiyosit hipertrofisi, fibroblast proliferasyonu ve kollajen sentezinin artmasına katkıda bulunur. Yüksek plazma aldosteron konsantrasyonlarının, miyokardın hipertrofisi ve yaygın interstisyel fibrozisinin yanı sıra kalınlaşmanın nedenlerinden biri olduğu ileri sürülmektedir. orta kabuk CHF'li hastalarda arterler ve perivasküler fibroz.

CHF'li hastalarda hiperaldosteroneminin ikili mekanizması, ACE inhibitörleri ile aşırı RAS aktivitesinin baskılanmasının neden plazma aldosteron konsantrasyonlarının normalleşmesine yol açmadığını açıklar. Hiperaldosteroneminin istenmeyen etkilerini azaltmak için, aralarında en iyi bilinenin spironolakton olduğu spesifik aldosteron antagonistlerinin kullanılması gerekir.

Spironolakton, renal tübüllere ve adrenal bezlere ek olarak kalp ve arter duvarında bulunan aldosteron (mineralokortikoid) reseptörlerinin spesifik bir blokeridir. Spironolakton ayrıca aldosteron sentetazın aktivitesini inhibe edebilir ve böylece aldosteron sentezini azaltabilir. Ayrıca 5alfa redüktaz aktivitesini inhibe eder. Sonuç olarak, beta izomerinden daha fazla mineralokortikoid aktiviteye sahip olan aldosteronun alfa izomerinin oluşumu azalır.

Son zamanlarda, bir deney, spironolaktonun yeniden şekillenmeyi önlediğini göstermiştir. kardiyovasküler sistemin aldosteron neden olur. Aldosteron ve spironolaktonun birlikte atanması ile sol ventrikül hipertrofisi veya miyokardiyofibroz gelişmez.

KKY hastalarında aldosteronun yan etkileriyle ilişkili olarak spironolakton antagonizmi göz önüne alındığında, randomize, plasebo kontrollü bir çalışma olan RALES Mortalite Çalışması yapılmıştır.

Bu çalışmanın amacı etkisini değerlendirmekti. düşük dozlar ACE inhibitörleri, loop diüretikler ve kardiyak glikozitler dahil olmak üzere standart tedavi alan CHF III-IV FC'li ve sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu %35'in altında olan hastalarda mortalite üzerine spironolakton. Randomizasyondan sonra 822 hastaya ek olarak spironolakton (25 mg/gün) ve 841 hastaya plasebo verildi.

Ağustos 1998'de, RALES Mortalite Denemesi, spironolaktonla tedavi edilen grupta kontrol grubuna kıyasla önemli ölçüde daha düşük bir ölüm oranının bulunmasının ardından erkenden askıya alındı. Spironolakton ile tedavi edilen hasta grubunda tüm nedenlere bağlı ölüm, plasebo ile tedavi edilen hastalara göre %27 daha düşüktü (%95 güven aralığı %14 ila %37; p = 0.0001). Kardiyak nedenlere bağlı ölümler %31 azaldı, toplam sayısı hastaneye yatışlar - yaklaşık %17 ve CHF dekompansasyonu nedeniyle hastaneye yatışlar - yaklaşık %36. Spironolakton eklenmesiyle toplam ölüm ve hastaneye yatış sayısı yaklaşık %22 azaldı (p<0,0002). Не было значительных различий между группами в средних уровнях калия или частоте выраженной гиперкалиемии. Лишь у 15% больных, леченных спиронолактоном, отмечались признаки гиперкалиемии, которые потребовали снижения дозы препарата. Единственным существенным побочным эффектом была гинекомастия, которая встречалась у 10% мужчин, получавших спиронолактон .

Bu nedenle, RALES Mortalite Çalışması, aldosteron reseptör bloker spironolakton kullanımının şiddetli CHF'li hastaların sağkalımını önemli ölçüde iyileştirebileceğini göstermiştir.

Eplerenon, spironolaktondan daha seçici bir aldosteron (mineralokortikoid) reseptörleri blokörüdür, bu nedenle kullanımı ile jinekomasti geliştirme olasılığı spironolaktondan önemli ölçüde daha düşüktür.

amiodaron ve dofetilid

Amiodaron, beta blokerlerin yanı sıra, ventriküler aritmilerin uzun süreli tedavisinde ve dolayısıyla KKY hastalarında ani ölümün önlenmesinde kullanılabilecek esasen tek antiaritmik ilaçtır. E. Vaughan Williams-B sınıflamasına göre sınıf III'e ait yeni bir antiaritmik ilaç olan dofetilid'in kullanımı da umut verici görünmektedir. Singh D. Harrison.

90'ların başında, CHF'li hastalarda amiodaronun etkililiğini ve güvenliğini değerlendiren iki büyük plasebo kontrollü çalışma yapıldı.

CHF II-IV FC'li hastalarda yapılan GESICA çalışmasında, amiodaron ile tedavi edilen hasta grubundaki mortalite kontrol grubuna göre önemli ölçüde (%28) daha düşüktü (p = 0.024). Hem ani ölüm vakalarında (%27) hem de ilerleyici kalp yetmezliğinden ölümlerde (%23) önemsiz bir azalma oldu. Amiodaron özellikle kadınlarda (mortalitede %48 azalma) ve sürekli olmayan ventriküler taşikardisi olan hastalarda (mortalitede %34 azalma) etkiliydi.

CHF'li hastalarda amiodaronun etkililiğine ilişkin biraz farklı veriler, CHF-STAT'ın plasebo kontrollü randomize çalışmasında elde edilmiştir. Bu çalışmada amiodaron, CHF II-IV FC'li hastaların yaşam prognozu üzerinde anlamlı bir etkiye sahip değildi. Aynı zamanda, amiodaron ile uzun süreli tedavinin etkinliğinin CHF etiyolojisi. Bu nedenle, çalışmaya dahil edilen tüm hastaların yaklaşık %30'unu oluşturan iskemik olmayan etiyolojiye sahip CHF'li amiodaron ile tedavi edilen hastalarda sağkalımda iyileşmeye yönelik açık bir eğilim vardı (p = 0.07).

Beş randomize çalışmanın özet verilerine göre, CHF'li hastalarda amiodaron mortaliteyi önemli ölçüde azaltır - ortalama %17.

GESICA ve CHF-STAT çalışmalarının sonuçları arasındaki tutarsızlığın nedenleri tam olarak açık değildir. Bunun nedeni, çalışmaya dahil edilen hastaların kompozisyonundaki farklılıklar olabilir. Örneğin, GESICA çalışmasına, CHF-STAT çalışmasına göre amiodaronun sağkalımı arttırdığı görülen iskemik olmayan kalp yetmezliği olan hastalar hakim olmuştur (yaklaşık %60). GESICA çalışmasında, amiodaron yalnızca tüm hastaların yaklaşık %20'sini oluşturan kadınlarda sağkalımı önemli ölçüde iyileştirmiştir (mortalitede %48 azalma). Erkeklerde çok daha az etkiliydi - mortaliteyi ortalama %26 oranında azalttı (%2'den +%46'ya %5 güven aralığı). Bu arada, CHF-STAT çalışmasında hastaların sadece %1'i kadındı.

GESICA ve CHF-STAT çalışmalarının çelişkili sonuçlarına rağmen, günde 300 mg'a kadar bir dozda amiodaronun iskemik olmayan etiyolojiye sahip CHF'li hastalarda, yani her şeyden önce uzun vadeli prognozu iyileştirebileceği açıktır. , dilate kardiyomiyopatili hastalarda. Amiodaron özellikle kadınlarda ve ayrıca başlangıç ​​taşikardisi (HR>90 bpm) ve stabil olmayan epizodları olan hastalarda etkili görünmektedir. ventriküler taşikardi 24 saatlik EKG izlemesine göre.

Bu nedenle sol ventrikül sistolik disfonksiyonu olan hastalarda ani ölümü önlemek için şu anda asemptomatik ve asemptomatik ventriküler aritmilerin tedavisinde amiodaron yaygın olarak kullanılmamalıdır.

Enfarktüs sonrası sol ventrikül sistolik disfonksiyonu olan hastalarda yapılan çok merkezli, plasebo kontrollü DIAMOND çalışmasında, dofetilid tüm nedenlere ve kardiyak mortaliteyi ortalama %6 ve %7 oranında önemli ölçüde azaltmamıştır. Aynı zamanda, dofetilid, ilacın atriyal fibrilasyon paroksizmlerinin gelişimini önleme yeteneği ile açıklanan kalp yetmezliği nedeniyle hastaların hastaneye yatış ihtiyacını azalttı.

Bu nedenle, enfarktüs sonrası sol ventrikül sistolik disfonksiyonu ve ventriküler aritmileri olan hastalarda prognozu iyileştirmek için beta blokerlerle birlikte amiodaron ve dofetilid kullanılabilir.

AT1-anjiyotensin reseptör blokerleri

AT1-anjiyotensin reseptör blokerleri - yeni bir grup kullanımı CHF tedavisinde umut verici kabul edilen ilaçlar.

AT1-anjiyotensin reseptör blokerleri, ACE inhibitörlerine göre önemli avantajlara sahiptir: (1) daha düşük bir seviyede – hücresel reseptörler seviyesinde – hareket ettikleri için RAS aktivitesini baskılamada ACE inhibitörlerinden daha etkilidirler; (2) etkileri daha seçicidir, çünkü sadece RAS'ın aktivitesini baskılarlar, fakat CHF'nin patogenezinde rol oynayan kallikrein-kinin ve diğer nörohumoral sistemleri etkilemezler; ve (3) AT1-anjiyotensin reseptör blokerleri, ACE inhibitörlerinden çok daha iyi tolere edilir.

Bu nedenle, AT1-anjiyotensin reseptör blokerleri, aşırı RAS aktivitesinin inhibisyonu için ACE inhibitörlerine göre daha etkili, daha seçici (seçici) ve daha spesifik bir yaklaşım sağlar ve ayrıca mükemmel tolere edilebilirlik sağlar.

Ağızdan alındığında etkili olan ilk AT1-anjiyotensin reseptör blokeri, 1988'de sentezlenen losartandır (Cozaar). 90'ların ortalarında, valsargan, zolarsartan, irbesartan, kandesartan gibi diğer AT1-anjiyotensin reseptör blokerlerinin klinik denemeleri yapıldı. tamamlandı. , losartan, tazozartan, telmisartan ve eprosartan.

Toplam iki uzun süreli randomize çalışma, AT1-anjiyotensin reseptör blokerlerinin etkinliğini ve güvenliğini uzun süreli kullanım CHF'li hastalarda.

ELITE çok merkezli çalışmasında, CHF II-IV FC'li ve sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu %40'tan fazla olmayan, losartan ile tedavi edilen hasta grubundaki mortalite, losartan ile tedavi edilen hastalardan yaklaşık iki kat daha düşüktü (ortalama %46). ACE inhibitörü kaptopril ile tedavi edilen hasta grubunda. Kalp yetmezliğine bağlı toplam ölüm ve (veya) hastaneye yatış sayısı, losartan tedavisinin etkisi altında ortalama %32 oranında önemli ölçüde azaldı.

ELITE çalışması sırasında elde edilen veriler dolaylı kanıt işlevi görebilir yüksek verim Sol ventrikül sistolik disfonksiyonuna bağlı KKY hastalarında losartanın güvenliliği ve mükemmel tolere edilebilirliği. Ancak bu çalışmaların sonuçları, kolesterol tedavisi için ACE inhibitörleri yerine herhangi bir AT1-anjiyotensin reseptör blokerinin yaygın kullanımını önermemize izin vermemektedir. Gerçek şu ki, randomize kontrollü RESOLVD çalışmasında, sol ventrikül sistolik disfonksiyonu olan hastalarda başka bir AT1-anjiyotensin reseptör blokerinin (kandesartan) ACE inhibitörü enalapril üzerinde herhangi bir avantajını saptamak mümkün olmamıştır. RESOLVD çalışması, enalapril ile tedavi edilen hastalarla (%3.7) karşılaştırıldığında kandesartan (%6.1) ve kandesartan/enalapril kombinasyonu (%8.7) gruplarında daha yüksek mortalite saptandıktan sonra erken sonlandırıldı. Losartan ve kaptopril ile uzun süreli tedavinin CHF'li hastaların sağkalımı üzerindeki etkilerini karşılaştıran ELITE-II çalışmasının sonuçları o kadar cesaret verici değildi. ELITE-II çalışmasında (ELITE-I çalışmasının aksine), losartan ile tedavi edilen hasta grubunda CHF dekompansasyonuna bağlı toplam ölüm ve hastaneye yatış sayısı, kaptopril alan gruptan önemli ölçüde daha azdı (%6; p = 0, 21)

Bu nedenle, şu anda, CHF'li hastalarda AT1-anjiyotensin reseptör blokerlerinin mortalite ve (veya) hastaneye yatış ihtiyacı (ACE inhibitörlerine kıyasla) üzerindeki yararlı etkisine dair tartışılmaz bir kanıt yoktur. Bu nedenle, AT1-anjiyotensin reseptör blokerleri, sadece gelişme nedeniyle ACE inhibitörlerinin kullanılamadığı birkaç vakada CHF tedavisi için önerilir. anjiyoödem veya ağrılı bir öksürük.

kalsiyum antagonistleri

Kalsiyum antagonistleri, güçlü arteriyel vazodilatörler olarak, CHF'li hastalarda sol ventrikül ard yükünün azaltılmasında faydalı olabilir. Ne yazık ki, tüm kalsiyum antagonistleri, en çok verapamil ve dilgiazem gibi kardiyoselektif ilaçlarda belirgin olan negatif bir inotropik etkiye sahiptir. Bu nedenle verapamil ve dilgiazem, sol ventrikül sistolik disfonksiyonu olan hastalarda uzun süreli tedavi için uygun değildir.

Teorik olarak, CHF'de, dihidropiridin türevleri grubundan vazoselektif L-tipi kalsiyum antagonistleri ve ayrıca T-tipi kalsiyum antagonisti mibefradil en güvenli olanlardır. Nifedipinin CHF tedavisinde faydalı olacağına dair umutlar gerçekleşmedi. Standart CHF tedavisine nifedipin eklenmesi dekompansasyon olasılığını artırdı. Daha umut verici olan, nifedipin - amlodipin ve felodipin ve mibefradilden daha yüksek vazoselektiviteye sahip CHF dihidropiridin kalsiyum antagonistleri olan hastaların tedavisinde kullanımdı.

Amlodipinin etkililiği ve güvenliliği, CHF III-IV FC'li ve sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu %30'dan az olan 1153 hastayı içeren PRAISE çok merkezli, randomize, plasebo kontrollü çalışmada değerlendirilmiştir. Amlodipin ile tedavi edilen hasta grubunda genel mortalite, kontrol grubuna göre önemli ölçüde düşük değildi (ortalama %16). KKY etiyolojisine bağlı olarak amlodipinin etkinliği analiz edildiğinde, dilate kardiyomiyopatili hastalarda amlodipin eklenmesinin mortalitede ortalama %46 azalmaya yol açtığı bulunmuştur (%95 güven aralığı %21'den %63'e; p<0,001). Интересно, что терапия амлодипином сопровождалась значительным снижением риска внезапной смерти у больных с ХСН, обусловленной дилатационной кардиомиопатией (на 44%; р=0,05).

Felodipinin uzun vadeli etkileri CHF II-III FC'li ve sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu %45'ten az olan 450 hastada çok merkezli, plasebo kontrollü bir V-HeFT III çalışmasında incelenmiştir. Felodipinin, hastaların egzersiz toleransında ve hastaların yaşam kalitesinde bozulmayı önlemesine rağmen, mortalite veya hastaneye yatış üzerinde anlamlı bir etkisi bulunmadı.

MACH-I'in randomize, plasebo kontrollü bir çalışmasında, T-tipi kalsiyum antagonisti mibefradil ile tedavi edilen HF II-IV FC'li ve sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu %35'ten az olan hastalarda mortalite kontrol grubuna göre %12 daha yüksekti, ancak fark yoktu. istatistiksel olarak anlamlı bir değere ulaştı. Aynı zamanda, kadınlara, atriyal fibrilasyonu olan hastalara ve "pirouette" tipi (torsades de pointes) ventriküler taşikardi gelişimine neden olabilecek antiaritmik ilaçlar alan hastalara mibefradil reçete edilirken mortalitede önemli bir artış oldu.

Bu nedenle, bugüne kadar, "üçlü" kombinasyon tedavisi alan FC III-IV CHF'li dilate kardiyomiyopatili hastalarda sağkalımı iyileştirdiği bilinen tek kalsiyum antagonisti amlodipindir. Ne felodipin ne de mibefradil, CHF'li hastaların sağkalımını iyileştirmez.

Diğer vazodilatörler

ACE inhibitörleri, AT1-anjiyotensin reseptör blokerleri ve kalsiyum antagonistleri ile birlikte, KKY hastalarında sol ventrikül ard yükünü azaltmak için vazodilatör etkisi olan diğer ilaçlar denenmektedir.

1991'de, digoksin ve diüretiklerle tedavi edilen 804 KKY hastasında ACE inhibitörü enalapril ve hidralazin ve izosorbid dinitrat kombinasyonunun etkinliğinin gösterildiği randomize V-HeFT (Vasodilatör-Kalp Yetmezliği Denemesi) II çalışmasının sonuçları yayınlandı. çift ​​kör olarak karşılaştırıldı.

Hastaların takibi 6 aydan 5,7 yıla (ortalama 2,5 yıl) kadar sürmüştür. Takip sırasında, hidralazin ve izosorbid dinitrat kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında enalapril ile tedavi edilen hastalarda genel mortalite biraz daha düşüktü (%32.8'e karşı %38.2; p = 0.08).

Enalapril'in çeşitli alt gruplardaki etkinliğinin bir analizi, CHF I-II FC'li, normal kalp boyutuna sahip (kardiyotorasik indeks 0,50'den az) ve kanda yüksek düzeyde renin ve norepinefrin bulunan hastalarda kombinasyon tedavisine kıyasla sağkalımı önemli ölçüde iyileştirdiğini göstermiştir. plazma. Öte yandan, hidralazin (günde 300 mg'a kadar) ve izosorbid dinitrat (günde 160 mg'a kadar) kombinasyonu, CHF III-IV FC'li hastalarda etkinlik açısından ve hafif aktivasyonu olan enalaprilden daha düşük değildi. sempatik-adrenal veya renin-anjiyotensin sistemleri.

Hidralazin ve izosorbid dinitrat kombinasyonunun CHF'li hastaların sağkalımı üzerindeki yararlı etkisine ilişkin V-HeFT II çalışmasının verileri, plasebo kontrollü V-HeFT I (1986) çalışmasının sonuçlarıyla örtüşmektedir. zaman göstermiştir ki, tedavinin başlamasından sonraki ilk üç yıl içinde, bu kombinasyonun CHF'li hastalarda mortaliteyi ortalama %36 oranında azalttığı (p<0,05).

Bu nedenle bazı KKY hastalarında, özellikle ACE inhibitörlerinin kontrendike olduğu veya ciddi yan etkilere neden olduğu durumlarda ACE inhibitörlerine alternatif olarak hidralazin ve izosorbid dinitrat kombinasyonu kullanılabilir.

Glikozit olmayan inotropik ilaçlar

Glikozit olmayan inotropik ilaçlar, kardiyak glikozitlerden daha belirgin bir kardiyotonik etkiye sahiptir ve bu nedenle bir zamanlar CHF'li hastalarda sol ventrikülün bozulmuş kasılma fonksiyonunu iyileştirmek için daha umut verici olarak kabul edildi. Ayrıca vazodilatör etkileri nedeniyle sol ventrikül ard yükünü azaltabilirler. Bu arada, glikozit olmayan inotropik ilaçların başka bir adı da inodilatörlerdir.

Oral uygulama için amaçlanan glikozit olmayan inotropik ilaçlar, etki mekanizmasına bağlı olarak aşağıdaki gruplara ayrılır:

1. Beta-adrenerjik reseptör agonistleri (ksamoterol, pirbuterol, prenalterol, vb.);

2. Fosfodiesteraz III inhibitörleri (amrinon, milrinon, enoximon, vb.)

3. DA-dopaminerjik reseptör agonistleri (ibopamin, fenoldopam, vb.); ve

4. Kompleks veya bilinmeyen bir pozitif inotropik etki mekanizmasına sahip ilaçlar (vesnarinon, levosimendan, pimobendan, flosequinan, forskolin, vb.).

80-90'larda, CHF III-IV FC'li hastalarda farklı etki mekanizmalarına sahip glikozit olmayan inotropik ilaçlarla uzun süreli tedavinin etkinliği ve güvenliğinin incelendiği birkaç düzine randomize plasebo kontrollü çalışma yapıldı. Tüm çalışmalarda, bu ilaçlarla tedavi edilen hasta gruplarında mortalite, kontrol gruplarına göre daha yüksekti. Bu nedenle bazı çalışmalara erken ara verildi.

Glikozit olmayan inotropik ilaçların mortaliteyi artırabileceği düşünüldüğünde, KKY hastalarında uzun süreli tedavi için uygun değildirler. Lancet'teki bir başyazıda, J. Niebauer ve A. Coats, gaikosid olmayan inotropik ilaçların insanlar üzerinde denenmesi konusunda, bu ilaçların yaşam beklentisini uzatma kabiliyetine dair deneysel çalışmalardan ikna edici kanıtlar elde edilene kadar bir moratoryum bile önermektedir. Şu anda, şiddetli CHF'li hastaların tedavisinde bile uzun süre glikozit olmayan inotropik ilaçların kullanılması önerilmemektedir. Sadece refrakter CHF semptomları olan hastalarda, glikozit olmayan inotropik ilaçların birkaç gün boyunca sürekli intravenöz infüzyon şeklinde reçete edilmesine izin verilir.

Bu nedenle, randomize kontrollü çalışmaların sonuçlarına dayanarak, CHF'li hastaların uzun süreli tedavisi için dört ilaç grubunun kullanılması önerilir: ACE inhibitörleri, tiyazid veya loop diüretikler, kardiyak glikozitler ve beta blokerler. Bu ilaçların klinik etkinliği ve güvenliği artık şüphe götürmez. ACE inhibitörleri ve beta blokerler, semptomatik iyileşme ile birlikte hastaneye yatış ihtiyacını azaltabilir ve sağkalımı iyileştirebilir. Tiyazid veya loop diüretikleri, CHF'li hastalarda sıvı tutulmasını ortadan kaldırabilen tek ilaç grubudur. Kardiyak glikozitler sağkalımı iyileştirmez, ancak CHF dekompansasyonu nedeniyle hastaneye yatış ihtiyacını azaltır ve taşistolik atriyal fibrilasyonda ventriküler hızı kontrol eder.

Diğer ilaç grupları da belirli durumlarda yararlı olabilir, ancak bunlar yalnızca "temel" ilaçlara ek olarak veya "temel" ilaçlardan herhangi birinin kontrendike olduğu veya ciddi yan etkilere neden olduğu durumlarda kullanılmalıdır.

EDEBİYAT

1. Sidorenko B.A., Preobrazhensky D.V. Kronik kalp yetmezliğinin tedavisi ve önlenmesi. // Moskova, 1997.
2. Weber K.T., Brilla C.G. Patolojik hipertrofi ve kardiyak interstisyum: fibrozis ve renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi. // Dolaşım, 1991; 83:1849-1865.
3. Weber K.T., Brilla C.G., Camphell S.E. et al. Fibrozisli patolojik hipertrofi: miyokard yetmezliğinin yapısal temeli. // Tansiyon, 1992, 1: 75-85.
4. Weber K.N., Villarreal D. Kalp yetmezliği: Tuza duyarlı bir bozukluk. // Columbia Missuri (ABD), 1997.
5. Richardson M., Cockbum N., Cleland J.G.F. Kalp yetmezliği ve miyokard enfarktüsünde son klinik çalışmaların güncellemesi. // Avrupa. J. Kalp yetmezliği, 1999; 1(1):109-115.
6. Packer M., Cohn J.N. (eds) Kronik kalp yetmezliğinin yönetimi için fikir birliği önerileri. //Amer. J. Cardiol., 1999; 83(2A): IA-38A.
7. Doval H.C., Nul D.R., Doval H.C, Grancelli H.O. et al. Şiddetli konjestif kalp yetmezliğinde düşük doz aittiodaron ile randomize çalışma. // Lancet, 1994; 344 (8921): 493-498.
8. Singh S.N., Fletcher R.D., Fisher S.G. et al. Konjestif kalp yetmezliği ve asemptomatik ventriküler aritmisi olan hastalarda amiodaron. // Yeni İngilizce J.Med., 1995; 333(2): 77-82.
9. Amiodaron Denemeleri Meta-Analiz Araştırmacıları. Profilaktik amiodaronun miyokard enfarktüsünden sonra ve konjestif kalp yetmezliğinde mortalite üzerindeki etkisi: Randomize çalışmada 6500 hastadan alınan bireysel verilerin meta-analizi. //Lancet, 1997; 350: 1417-1427.
10. Kober L. DIAMOND Çalışma Grubu. Akut Miyokard enfarktüsü ve sol ventrikül disfonksiyonu olan hastalarda klinik bir dofetilid denemesi: DIAMOND MI çalışması. // Avrupa. Kalp J., 1998; 19 (ek.): 90 (özet No. P639).
11. Preobrazhensky D.V., Sidorenko B.A., Iosava I.K., Sololeva Yu.V. Renin-anjiyotensin sisteminin fizyolojisi ve farmakolojisi. // Kardiyoloji, 1997; 11:91-95.
12. Sidorenko B.A., Preobrazhensky D.V. Losartan - bir AT1-anjiyotensin reseptör blokeri: kronik kalp yetmezliğinin tedavisinde yeni bir yön. // Kardiyoloji, 1997; 11:84-87.
13. Pitt B., Segal R., Martinez F.A. et al. Kalp yetmezliği olan 65 yaş üstü hastalarda kaptopril ile losartan arasındaki randomize çalışma (Evaluation of Losartan in the Elderly Study, ELITE). // Lancet, 1997; 349 (9054): 747-452.
14. Willenheimer R., Dahlia B., Rydberg E., Erhardt L. Hipertansiyon ve kalp yetmezliğinde AT1-reseptör blokerleri: klinik deneyim ve gelecekteki yönler. // Avrupa. Heart J., 1999, 20 (14): 997-1008.
15. Parker M., O "Connor Ch.M., Ghali J.K. ve diğerleri. Amlodipinin şiddetli kronik kalp yetmezliğinde morbidite ve mortalite üzerindeki etkisi. // New Engl. J. Med., 1996; 335 (15): 1107 -1114.
16. Cohn J.N., Ziesche S., Smith R. ve diğerleri. Enalapril V-He-FT III ile tedavi edilen kronik kalp yetmezliği olan hastalarda ek vazodilatör tedavi olarak kalsiyum antagonisti felodipinin etkisi. // Dolaşım, 1997; 96:856-863.
17. Cohn J.N., Johnson G, Ziesche S. ve diğerleri Kronik konjestif kalp yetmezliğinin tedavisinde enalaprilin hidralazin-izosorbid dinitrat ile karşılaştırılması. // Yeni İngilizce J. Med., 1991; 325:303-310.
18. Niebauer J. Coats ve A.J.S. Kronik kalp yetmezliğinin tedavisi: stok alma zamanı. // Lancet, 1997; 349 (9057): 966-967.

Alt grup ilaçlar hariç tutulan. Aç

Tanım

Anjiyotensin II reseptör antagonistleri veya AT 1 reseptör blokerleri, yeni antihipertansif ilaç gruplarından biridir. Anjiyotensin reseptörleri ile etkileşim yoluyla renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) işleyişini modüle eden ilaçları birleştirir.

RAAS, kan basıncının düzenlenmesinde, arteriyel hipertansiyon ve kronik kalp yetmezliğinin (KKY) patogenezinde ve ayrıca bir dizi başka hastalıkta önemli bir rol oynar. Anjiyotensinler (dan anjiyo- damar ve gerilim- gerilim) - karaciğerde sentezlenen kan plazmasının bir glikoproteini (alfa 2-globulin) olan anjiyotensinojenden vücutta oluşan peptitler. Renin'in (böbreklerin jukstaglomerüler aparatında oluşan bir enzim) etkisi altında, baskı aktivitesi olmayan anjiyotensinojen polipeptidi hidrolize edilir ve biyolojik olarak aktif olmayan bir dekapeptit olan anjiyotensin I'i oluşturur ve kolayca daha fazla dönüşüme tabi tutulur. Akciğerlerde oluşan anjiyotensin dönüştürücü enzimin (ACE) etkisi altında, anjiyotensin I, oldukça aktif bir endojen baskılayıcı bileşik olan bir oktapeptid - anjiyotensin II'ye dönüştürülür.

Anjiyotensin II, RAAS'ın ana efektör peptididir. Güçlü bir vazokonstriktör etkiye sahiptir, OPSS'yi arttırır, kan basıncında hızlı bir artışa neden olur. Ayrıca aldosteron salgılanmasını uyarır ve yüksek konsantrasyonlarda antidiüretik hormon salgılanmasını arttırır (sodyum ve suyun yeniden emilimini artırır, hipervolemi) ve sempatik aktivasyona neden olur. Tüm bu etkiler hipertansiyon gelişimine katkıda bulunur.

Anjiyotensin II, anjiyotensin III oluşumu ile aminopeptidaz A'nın katılımıyla ve daha sonra biyolojik aktiviteye sahip olan aminopeptidaz N - anjiyotensin IV'ün etkisi altında hızla metabolize edilir (yarı ömür - 12 dakika). Anjiyotensin III, adrenal bezler tarafından aldosteron üretimini uyarır, pozitif bir inotropik aktiviteye sahiptir. Anjiyotensin IV'ün hemostazın düzenlenmesinde rol oynadığı düşünülmektedir.

Aktivasyonu kısa süreli etkilere yol açan (vazokonstriksiyon, kan basıncının artması, aldosteron salgılanması gibi) sistemik dolaşımın RAAS'larına ek olarak, çeşitli organ ve dokularda lokal (doku) RAAS'ların olduğu bilinmektedir. , dahil. kalpte, böbreklerde, beyinde, kan damarlarında. Artan doku RAAS aktivitesi, hedef organlarda yapısal ve fonksiyonel değişiklikler ile kendini gösteren ve miyokardiyal hipertrofi, miyofibroz, serebral damarlarda aterosklerotik hasar, böbrek hasarı vb. gibi patolojik süreçlerin gelişmesine yol açan anjiyotensin II'nin uzun vadeli etkilerine neden olur. .

İnsanlarda, ACE'ye bağlı anjiyotensin I'i anjiyotensin II'ye dönüştürme yoluna ek olarak, kimazlar, katepsin G, tonin ve diğer serin proteazları içeren alternatif yollar olduğu gösterilmiştir. Kimazlar veya kimotripsin benzeri proteazlar, moleküler ağırlığı yaklaşık 30.000 olan glikoproteinlerdir. Kimazlar, anjiyotensin I için yüksek bir özgüllüğe sahiptir. Çeşitli organ ve dokularda, ACE'ye bağımlı veya anjiyotensin II oluşumu için alternatif yollar baskındır. Böylece kardiyak serin proteazı, DNA'sı ve mRNA'sı insan miyokardiyal dokusunda bulundu. Bu enzimin en büyük miktarı, kimaz yolunun %80'den fazlasını oluşturduğu sol ventrikülün miyokardında bulunur. Anjiyotensin II'nin kimaz bağımlı oluşumu, miyokardiyal interstisyum, adventisya ve vasküler medyada baskın iken, ACE'ye bağımlı oluşum kan plazmasında meydana gelir.

Anjiyotensin II, doku plazminojen aktivatörü, tonin, katepsin G, vb. tarafından katalize edilen reaksiyonlarla doğrudan anjiyotensinojenden de oluşturulabilir.

Anjiyotensin II oluşumu için alternatif yolların aktivasyonunun kardiyovasküler yeniden şekillenme süreçlerinde önemli bir rol oynadığına inanılmaktadır.

Diğer biyolojik olarak aktif anjiyotensinler gibi, anjiyotensin II'nin fizyolojik etkileri, spesifik anjiyotensin reseptörleri aracılığıyla hücresel düzeyde gerçekleştirilir.

Bugüne kadar, birkaç anjiyotensin reseptörü alt tipinin varlığı tespit edilmiştir: AT 1, AT 2, AT 3 ve AT 4, vb.

İnsanlarda, zara bağlı, G-protein-bağlı anjiyotensin II reseptörlerinin iki alt tipi, AT 1 ve AT 2 alt tipleri tanımlanmış ve en kapsamlı şekilde incelenmiştir.

AT 1 reseptörleri, başlıca vasküler düz kas, kalp, karaciğer, adrenal korteks, böbrekler, akciğerler ve beynin bazı bölgelerinde olmak üzere çeşitli organ ve dokularda lokalizedir.

Olumsuz olanlar da dahil olmak üzere anjiyotensin II'nin fizyolojik etkilerinin çoğuna AT 1 reseptörleri aracılık eder:

Arteriyel vazokonstriksiyon, dahil. renal glomerüllerin arteriollerinin vazokonstriksiyonu (özellikle efferent olanlar), renal glomerüllerde artan hidrolik basınç,

Proksimal renal tübüllerde artan sodyum geri emilimi,

Adrenal korteks tarafından aldosteron salgılanması

Vazopressin, endotelin-1 salgılanması,

renin salınımı,

Sempatik sinir uçlarından norepinefrin salınımının artması, sempatik-adrenal sistemin aktivasyonu,

Vasküler düz kas hücrelerinin çoğalması, intimal hiperplazi, kardiyomiyosit hipertrofisi, vasküler ve kalp yeniden şekillenme süreçlerinin uyarılması.

RAAS'ın aşırı aktivasyonunun arka planına karşı arteriyel hipertansiyonda, AT 1 reseptörlerinin aracılık ettiği anjiyotensin II'nin etkileri, doğrudan veya dolaylı olarak kan basıncında bir artışa katkıda bulunur. Ek olarak, bu reseptörlerin uyarılmasına, anjiyotensin II'nin miyokardiyal hipertrofi gelişimi, arter duvarlarının kalınlaşması vb. dahil olmak üzere kardiyovasküler sistem üzerindeki zararlı bir etkisi eşlik eder.

AT 2 reseptörlerinin aracılık ettiği anjiyotensin II'nin etkileri ancak son yıllarda keşfedilmiştir.

Fetüsün dokularında (beyinde dahil) bulunan çok sayıda AT 2 reseptörü. Doğum sonrası dönemde insan dokularındaki AT2 reseptörlerinin sayısı azalır. Deneysel çalışmalar, özellikle AT2 reseptörlerini kodlayan genin yok edildiği farelerde, hücre çoğalması ve farklılaşması, embriyonik dokuların gelişimi ve keşif davranışının oluşumu dahil olmak üzere büyüme ve olgunlaşma süreçlerine katılımlarını önermektedir.

AT 2 reseptörleri kalpte, kan damarlarında, adrenal bezlerde, böbreklerde, beynin bazı bölgelerinde, üreme organlarında bulunur. rahimde, atrezirovannyh yumurtalık foliküllerinin yanı sıra cilt yaralarında. AT2 reseptörlerinin sayısının doku hasarı (kan damarları dahil), miyokard enfarktüsü ve kalp yetmezliği ile artabileceği gösterilmiştir. Bu reseptörlerin doku rejenerasyonu ve programlanmış hücre ölümü (apoptoz) süreçlerinde yer alabilecekleri ileri sürülmektedir.

Son çalışmalar, AT2 reseptörlerinin aracılık ettiği anjiyotensin II'nin kardiyovasküler etkilerinin, AT1 reseptörlerinin uyarılmasının neden olduğu etkilerin tersi olduğunu ve nispeten hafif olduğunu göstermektedir. AT 2 reseptörlerinin uyarılmasına vazodilatasyon, hücre büyümesinin inhibisyonu, dahil. hücre proliferasyonunun baskılanması (vasküler duvarın endotel ve düz kas hücreleri, fibroblastlar, vb.), kardiyomiyosit hipertrofisinin inhibisyonu.

Anjiyotensin II tip II reseptörlerinin (AT 2) insanlarda fizyolojik rolü ve kardiyovasküler homeostaz ile ilişkileri şu anda tam olarak anlaşılamamıştır.

RAAS'ın deneysel çalışmalarında kullanılan oldukça seçici AT2 reseptör antagonistleri (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319) sentezlenmiştir.

Diğer anjiyotensin reseptörleri ve bunların insan ve hayvanlardaki rolü çok az çalışılmıştır.

Anjiyotensin II peptit agonistleri için afinite bakımından farklılık gösteren AT 1 reseptörlerinin alt tipleri, AT 1a ve AT 1b, sıçan mesanjiyal hücre kültüründen izole edildi (bu alt tipler insanlarda bulunmadı). AT 1c reseptör alt tipi, fizyolojik rolü henüz net olmayan sıçanların plasentasından izole edilmiştir.

Anjiyotensin II'ye afinitesi olan AT3 reseptörleri nöronal membranlarda bulunur, işlevleri bilinmemektedir. AT 4 reseptörleri endotel hücrelerinde bulunur. Bu reseptörlerle etkileşime giren anjiyotensin IV, endotelden tip 1 plazminojen aktivatör inhibitörünün salınmasını uyarır. AT 4 reseptörleri de dahil olmak üzere nöronların zarlarında bulunur. hipotalamusta, muhtemelen beyinde, bilişsel işlevlere aracılık ederler. Anjiyotensin IV'e ek olarak, anjiyotensin III ayrıca AT 4 reseptörleri için bir tropizme sahiptir.

RAAS'ın uzun süreli çalışmaları, bu sistemin sadece homeostazın düzenlenmesinde, kardiyovasküler patolojinin geliştirilmesinde, en önemlileri kalp, kan damarları, böbrekler ve kalp, kan damarları, böbrekler ve organlar olan hedef organların işlevlerini etkilemedeki önemini ortaya koymamıştır. beyin değil, aynı zamanda RAAS'ın bireysel bölümleri üzerinde kasıtlı olarak hareket eden ilaçların yaratılmasına da yol açtı.

Anjiyotensin reseptörlerini bloke ederek etki eden ilaçların yaratılmasının bilimsel temeli, anjiyotensin II inhibitörlerinin incelenmesiydi. Deneysel çalışmalar, oluşumunu veya etkisini bloke edebilen ve dolayısıyla RAAS'ın aktivitesini azaltabilen anjiyotensin II antagonistlerinin, özellikle sentetik peptit olmayan bileşikler dahil olmak üzere anjiyotensinojen oluşum inhibitörleri, renin sentezi inhibitörleri, ACE oluşumu veya aktivite inhibitörleri, antikorlar, anjiyotensin reseptör antagonistleri olduğunu göstermektedir. AT 1 reseptörlerini bloke etme, vb.

1971'de terapötik uygulamaya giren ilk anjiyotensin II reseptör blokeri, yapı olarak anjiyotensin II'ye benzer bir peptit bileşiği olan saralazin idi. Saralazin, anjiyotensin II'nin baskı etkisini bloke etti ve periferik damarların tonunu düşürdü, plazmadaki aldosteron içeriğini azalttı, kan basıncını düşürdü. Bununla birlikte, 70'lerin ortalarında, saralazin kullanımıyla ilgili deneyim, kısmi bir agonist özelliklerine sahip olduğunu ve bazı durumlarda (aşırı hipotansiyon veya hipertansiyon şeklinde) kötü tahmin edilen bir etki verdiğini göstermiştir. Aynı zamanda, yüksek düzeyde renin ile ilişkili koşullarda iyi bir hipotansif etki ortaya çıkarken, düşük bir anjiyotensin II seviyesinin arka planına karşı veya hızlı bir kan basıncı enjeksiyonu ile arttı. Agonistik özelliklerin mevcudiyeti ve ayrıca sentezin karmaşıklığı ve parenteral uygulama ihtiyacı nedeniyle saralazin geniş bir pratik uygulama almamıştır.

1990'ların başında, oral yoldan alındığında etkili olan ilk peptit olmayan seçici AT1 reseptör antagonisti, antihipertansif bir ajan olarak pratik uygulama alan losartan sentezlendi.

Halihazırda, çeşitli sentetik peptit olmayan seçici AT 1 blokerleri kullanılmaktadır veya dünya tıbbi uygulamalarında klinik deneylerden geçmektedir - valsartan, irbesartan, kandesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, olmesartan medoksomil, azilsartan medoksomil, zolarsartan, tazosartan (zolarsartan ve tazosartan değildir). henüz Rusya'da kayıtlı).

Anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin birkaç sınıflandırması vardır: kimyasal yapı, farmakokinetik özellikler, reseptörlere bağlanma mekanizması vb.

Kimyasal yapıya göre, AT 1 reseptörlerinin peptit olmayan blokerleri 3 ana gruba ayrılabilir:

Tetrazolün bifenil türevleri: losartan, irbesartan, kandesartan, valsartan, tazosartan;

Bifenil netetrazol bileşikleri - telmisartan;

Bifenil olmayan netetrazol bileşikleri - eprosartan.

Farmakolojik aktivitenin varlığı ile AT 1 reseptör blokerleri, aktif dozaj formlarına ve ön ilaçlara ayrılır. Böylece, valsartan, irbesartan, telmisartan, eprosartanın kendileri farmakolojik aktiviteye sahipken, kandesartan sileksetil sadece karaciğerdeki metabolik dönüşümlerden sonra aktif hale gelir.

Ek olarak, AT 1 blokerleri, içlerinde aktif metabolitlerin varlığına veya yokluğuna bağlı olarak farklılık gösterir. Aktif metabolitler losartan ve tazosartanda bulunur. Örneğin, losartanın aktif metaboliti EXP-3174, losartandan daha güçlü ve daha uzun süreli bir etkiye sahiptir (farmakolojik aktivite açısından, EXP-3174, losartanı 10-40 kat aşar).

Reseptörlere bağlanma mekanizmasına göre, AT 1 reseptör blokerleri (ve bunların aktif metabolitleri), rekabetçi ve rekabetçi olmayan anjiyotensin II antagonistlerine ayrılır. Bu nedenle, losartan ve eprosartan AT1 reseptörlerine geri dönüşümlü olarak bağlanır ve rekabetçi antagonistlerdir (yani, belirli koşullar altında, örneğin, BCC'deki bir azalmaya yanıt olarak anjiyotensin II seviyesindeki bir artışla, bağlanma bölgelerinden yer değiştirebilirler) valsartan, irbesartan, kandesartan, telmisartan ve losartan EXP-3174'ün aktif metaboliti, rekabetçi olmayan antagonistler olarak işlev görür ve reseptörlere geri dönüşümsüz olarak bağlanır.

Bu ilaç grubunun farmakolojik etkisi, dahil olmak üzere anjiyotensin II'nin kardiyovasküler etkilerinin ortadan kaldırılmasından kaynaklanmaktadır. vazopresör.

Anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin antihipertansif etkisinin ve diğer farmakolojik etkilerinin birkaç yolla (bir doğrudan ve birkaç dolaylı) gerçekleştiğine inanılmaktadır.

Bu gruptaki ilaçların ana etki mekanizması, AT 1 reseptörlerinin blokajı ile ilişkilidir. Hepsi oldukça seçici AT1 reseptör antagonistleridir. AT 1'e olan afinitelerinin AT2 reseptörleri için olandan binlerce kez daha fazla olduğu gösterilmiştir: losartan ve eprosartan için 1 binden fazla, telmisartan için - 3 binden fazla, irbesartan için - 8,5 bin, aktif metaboliti için losartan EXP-3174 ve kandesartan - 10 bin kez, olmesartan - 12,5 bin kez, valsartan - 20 bin kez.

AT 1 reseptörlerinin blokajı, bu reseptörlerin aracılık ettiği anjiyotensin II'nin etkilerinin gelişmesini engeller, bu da anjiyotensin II'nin vasküler ton üzerindeki olumsuz etkisini önler ve buna yüksek kan basıncında bir azalma eşlik eder. Bu ilaçların uzun süreli kullanımı, anjiyotensin II'nin vasküler düz kas hücreleri, mezanjiyal hücreler, fibroblastlar, kardiyomiyosit hipertrofisinde bir azalma vb. ile ilgili proliferatif etkilerinin zayıflamasına yol açar.

Böbreklerin jukstaglomerüler aparatının hücrelerindeki AT1 reseptörlerinin, renin salınımının düzenlenmesinde (negatif geri besleme ilkesiyle) yer aldığı bilinmektedir. AT 1 reseptörlerinin bloke edilmesi, renin aktivitesinde telafi edici bir artışa, anjiyotensin I, anjiyotensin II, vb. üretiminde bir artışa neden olur.

AT1 reseptörlerinin blokajının arka planına karşı artan bir anjiyotensin II içeriği koşulları altında, bu peptidin koruyucu özellikleri, AT2 reseptörlerinin uyarılması yoluyla gerçekleştirilen ve vazodilatasyon, proliferatif süreçlerin yavaşlaması vb. .

Ek olarak, artan bir anjiyotensin I ve II seviyesinin arka planına karşı, anjiyotensin-(1-7) oluşur. Anjiyotensin-(1-7), nötr endopeptidazın etkisi altında anjiyotensin I'den ve prolil endopeptidazın etkisi altında anjiyotensin II'den oluşur ve vazodilatör ve natriüretik etkiye sahip başka bir RAAS efektör peptididir. Anjiyotensin-(1-7)'nin etkilerine henüz tanımlanmamış AT x reseptörleri aracılığıyla aracılık edilir.

Hipertansiyonda endotel disfonksiyonuna ilişkin son çalışmalar, anjiyotensin reseptör blokerlerinin kardiyovasküler etkilerinin, endotelyal modülasyon ve nitrik oksit (NO) üretimi üzerindeki etkilerle de ilişkili olabileceğini düşündürmektedir. Elde edilen deneysel veriler ve bireysel klinik çalışmaların sonuçları oldukça çelişkilidir. Belki de, AT 1 reseptörlerinin blokajının arka planına karşı, vazodilatasyona, trombosit agregasyonunda bir azalmaya ve hücre proliferasyonunda bir azalmaya katkıda bulunan endotel bağımlı sentez ve nitrik oksit salınımı artar.

Bu nedenle, AT1 reseptörlerinin spesifik blokajı, belirgin bir antihipertansif ve organoprotektif etkiye izin verir. AT 1 reseptörlerinin blokajının arka planına karşı, anjiyotensin II'nin (ve anjiyotensin II reseptörlerine afinitesi olan anjiyotensin III'ün) kardiyovasküler sistem üzerindeki olumsuz etkisi inhibe edilir ve muhtemelen koruyucu etkisi (AT 2'yi uyararak) ortaya çıkar. reseptörleri) ve etki de AT x reseptörlerini uyararak anjiyotensin-(1-7) gelişir. Tüm bu etkiler, anjiyotensin II'nin vasküler ve kalp hücreleri ile ilgili proliferatif etkisinin vazodilatasyonuna ve zayıflamasına katkıda bulunur.

AT 1 reseptörlerinin antagonistleri, kan-beyin bariyerine nüfuz edebilir ve sempatik sinir sistemindeki aracı süreçlerin aktivitesini inhibe edebilir. CNS'deki sempatik nöronların presinaptik AT 1 reseptörlerini bloke ederek, norepinefrin salınımını inhibe eder ve vazodilatasyona yol açan vasküler düz kasların adrenoseptörlerinin uyarılmasını azaltırlar. Deneysel çalışmalar, bu ek vazodilatör etki mekanizmasının eprosartan için daha karakteristik olduğunu göstermektedir. Losartan, irbesartan, valsartan vb.'nin sempatik sinir sistemi (terapötik dozları aşan dozlarda kendini gösteren) üzerindeki etkisine ilişkin veriler çok çelişkilidir.

Tüm AT 1 reseptör blokerleri kademeli olarak hareket eder, antihipertansif etki, tek bir doz aldıktan sonra birkaç saat içinde sorunsuz bir şekilde gelişir ve 24 saate kadar sürer.Düzenli kullanımda, genellikle 2-4 hafta sonra (en fazla) belirgin bir terapötik etki elde edilir. 6 hafta) tedavi.

Bu ilaç grubunun farmakokinetik özellikleri hastaların bunları kullanmasını kolaylaştırır. Bu ilaçlar yemekle birlikte veya yemeksiz alınabilir. Gün boyunca iyi bir hipotansif etki sağlamak için tek bir doz yeterlidir. 65 yaş üstü hastalar da dahil olmak üzere farklı cinsiyet ve yaştaki hastalarda eşit derecede etkilidirler.

Klinik çalışmalar, tüm anjiyotensin reseptör blokerlerinin yüksek bir antihipertansif ve belirgin organoprotektif etkiye, iyi toleransa sahip olduğunu göstermektedir. Bu, kardiyovasküler patolojisi olan hastaların tedavisi için diğer antihipertansif ilaçlarla birlikte kullanılmalarına izin verir.

Anjiyotensin II reseptör blokerlerinin klinik kullanımının ana endikasyonu, değişen şiddette arteriyel hipertansiyon tedavisidir. Olası monoterapi (hafif arteriyel hipertansiyon için) veya diğer antihipertansif ilaçlarla kombinasyon halinde (orta ve şiddetli formlar için).

Şu anda, WHO / IOH'nin (Uluslararası Hipertansiyon Derneği) tavsiyelerine göre, kombinasyon tedavisi tercih edilmektedir. Anjiyotensin II reseptör antagonistleri için en mantıklı olanı, bunların tiyazid diüretikleri ile kombinasyonlarıdır. Düşük dozlu bir diüretik (örn., 12.5 mg hidroklorotiyazid) eklenmesi, randomize çok merkezli çalışmaların sonuçlarının kanıtladığı gibi, tedavinin etkinliğini artırabilir. Bu kombinasyonu içeren müstahzarlar oluşturulmuştur - Gizaar (losartan + hidroklorotiyazid), Co-diovan (valsartan + hidroklorotiyazid), Coaprovel (irbesartan + hidroklorotiyazid), Atakand Plus (kandesartan + hidroklorotiyazid), Micardis Plus (telmisartan + hidroklorotiyazid), vb. .

Bir dizi çok merkezli çalışma (ELITE, ELITE II, Val-HeFT, vb.), CHF'de bazı AT 1 reseptör antagonistlerinin etkinliğini göstermiştir. Bu çalışmaların sonuçları karışıktır, ancak genel olarak yüksek etkinlik ve (ACE inhibitörleriyle karşılaştırıldığında) daha iyi tolere edilebilirlik gösterirler.

Deneysel ve klinik çalışmaların sonuçları, AT1-alt tip reseptör blokerlerinin sadece kardiyovasküler yeniden şekillenme süreçlerini engellemekle kalmayıp, aynı zamanda sol ventrikül hipertrofisinin (LVH) gerilemesine de neden olduğunu göstermektedir. Özellikle, losartan ile uzun süreli tedavi sırasında, hastaların sistol ve diyastolde sol ventrikül boyutunda azalma, miyokardiyal kontraktilitede bir artış eğilimi gösterdiği gösterilmiştir. Arteriyel hipertansiyonu olan hastalarda uzun süreli valsartan ve eprosartan kullanımı ile LVH gerilemesi kaydedilmiştir. Bazı AT 1 alt tipi reseptör blokerlerinin böbrek fonksiyonunu iyileştirdiği bulunmuştur. diyabetik nefropati ve ayrıca CHF'de merkezi hemodinamik göstergeleri ile. Şimdiye kadar, bu ilaçların hedef organlar üzerindeki etkisine ilişkin klinik gözlemler azdır, ancak bu alandaki araştırmalar aktif olarak devam etmektedir.

Anjiyotensin AT 1 reseptör blokerlerinin kullanımına kontrendikasyonlar bireysel aşırı duyarlılık, hamilelik, emzirmedir.

Hayvan verileri, RAAS üzerinde doğrudan etkisi olan ajanların fetal yaralanmaya, fetal ve neonatal ölüme neden olabileceğini düşündürmektedir. Hamileliğin II ve III trimesterlerinde fetüs üzerindeki etkisi özellikle tehlikelidir, çünkü. fetüste olası hipotansiyon gelişimi, kafatasının hipoplazisi, anüri, böbrek yetmezliği ve ölüm. AT 1 reseptör blokerleri alırken bu tür kusurların gelişimine dair doğrudan bir gösterge yoktur, ancak bu grubun ilaçları hamilelik sırasında kullanılmamalı ve tedavi döneminde hamilelik tespit edilirse kesilmelidir.

AT 1 reseptör blokerlerinin kadınların anne sütüne geçme yeteneği hakkında bilgi yoktur. Bununla birlikte, hayvanlar üzerinde yapılan deneylerde, emziren sıçanların sütüne geçtikleri tespit edilmiştir (sıçanların sütünde, sadece maddelerin kendilerinde değil, aynı zamanda aktif metabolitlerinde de önemli konsantrasyonlar bulunur). Bu bağlamda, emziren kadınlarda AT 1 reseptör blokerleri kullanılmaz ve anne için tedavi gerekliyse emzirme durdurulur.

Bu tıbbi ürünlerin pediatrik pratikte kullanımından kaçınılmalıdır, çünkü çocuklardaki güvenlik ve etkinlikleri belirlenmemiştir.

AT1 anjiyotensin reseptör antagonistleri ile tedavi için bir takım sınırlamalar vardır. BCC ve/veya hiponatremisi azalmış hastalarda (diüretiklerle tedavi sırasında, diyetle tuz alımının kısıtlanması, diyare, kusma) ve hemodiyaliz hastalarında dikkatli olunmalıdır, tk. semptomatik hipotansiyonun olası gelişimi. Bilateral renal arter stenozu veya tek böbreğin renal arter stenozu nedeniyle renovasküler hipertansiyonu olan hastalarda risk/fayda oranının değerlendirilmesi gereklidir, çünkü. bu durumlarda RAAS'ın aşırı inhibisyonu, şiddetli hipotansiyon ve böbrek yetmezliği riskini artırır. Aort veya mitral darlığında, obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopatide dikkatli olunmalıdır. Bozulmuş böbrek fonksiyonunun arka planına karşı, potasyum ve serum kreatinin seviyelerini izlemek gerekir. Primer hiperaldosteronizmi olan hastalar için önerilmez, tk. bu durumda, RAAS'ı inhibe eden ilaçlar etkisizdir. Şiddetli karaciğer hastalığı (örn. siroz) olan hastalarda kullanımına ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır.

Şimdiye kadar anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile bildirilen yan etkiler genellikle hafif, geçicidir ve nadiren tedavinin kesilmesini gerektirir. Plasebo kontrollü çalışmaların sonuçlarıyla kanıtlandığı gibi, yan etkilerin genel sıklığı plasebo ile karşılaştırılabilir. En yaygın yan etkiler baş ağrısı, baş dönmesi, genel halsizlik vb.'dir. Anjiyotensin reseptör antagonistleri, bradikinin, P maddesi ve diğer peptitlerin metabolizmasını doğrudan etkilemez ve sonuç olarak, genellikle tedavi sırasında oluşan kuru öksürüğe neden olmaz. ACE inhibitörleri ile.

Bu gruptaki ilaçları alırken, ACE inhibitörleri alırken ortaya çıkan ilk dozun hipotansiyonunun bir etkisi yoktur ve ani geri çekilme, rebound hipertansiyon gelişimi ile eşlik etmez.

Çok merkezli plasebo kontrollü çalışmaların sonuçları, anjiyotensin II AT1 reseptör antagonistlerinin yüksek etkinliğini ve iyi tolere edilebilirliğini göstermektedir. Bununla birlikte, şimdiye kadar kullanımları, kullanımın uzun vadeli etkilerine ilişkin veri eksikliği nedeniyle sınırlıdır. WHO / MOH uzmanlarına göre, özellikle ACE inhibitörlerinin neden olduğu öksürük öyküsü durumunda, ACE inhibitörlerine karşı toleranssızlık durumunda arteriyel hipertansiyon tedavisi için kullanımları tavsiye edilir.

Şu anda, dahil olmak üzere çok sayıda klinik çalışma devam etmektedir. ve çok merkezli, anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin etkinliği ve güvenliği, bunların mortalite üzerindeki etkileri, hastaların yaşam süresi ve kalitesi ve arteriyel hipertansiyon, kronik kalp yetmezliği, ateroskleroz tedavisinde antihipertansif ve diğer ilaçlarla karşılaştırmaya ayrılmış, vb.

Hazırlıklar

Hazırlıklar - 4133 ; Ticari isimler - 84 ; Aktif içerik - 9

Anjiyotensin reseptör blokerleri (AT1 reseptör blokerleri)

Etki mekanizmasına göre, ACE inhibitörleri gibi anjiyotensin reseptör blokerleri (ARB'ler) reninanjiotensin sistemini etkiler. Bununla birlikte, bu sınıf, anjiyotensin ve aldosteronun aşırı etkilerini ortadan kaldırdığı için, bu baskılayıcı (kan basıncını artıran) ajanların etki ettiği AT reseptörlerini bloke ederek "daha hedefli" çalışır. BAR'lar, vazokonstriksiyona neden olan bir madde olan anjiyotensin oluşumunu engeller ve damarlar genişler. Sonuç olarak, kan basıncı düşer.

Şu anda, doktorların cephaneliğinde bu grubun birkaç temsilcisi var. En yaygın kullanılanı bu grubun ilk temsilcisiydi - losartan. Bu gruptaki tüm ilaçların etkisi, etkinlik ve süre bakımından karşılaştırılabilir (24 saate kadar). Telmisartan, kan basıncının uzun süreli kontrolünü sağlayan en uzun etki süresine (36 saate kadar) sahiptir. Bu ilacın karbonhidrat metabolizması üzerinde olumlu etkisi olduğu için bir takım başka özellikleri vardır ve diabetes mellitusta tercih edilmelidir. Böbrek hastalığı olan hastalarda endikedir.

Daha önce AT1 reseptör blokerleri, ACE inhibitörleri aldınız mı, bunlara nasıl tepki verdiniz, kuru öksürük şikayetiniz oldu mu?

Size böbrek veya karaciğer değişiklikleri teşhisi kondu mu?

Hamile misiniz veya yakın gelecekte bebek sahibi olmak istiyor musunuz, hangi doğum kontrol yöntemlerini kullanıyorsunuz?

1982'de Japon araştırmacılar Furukawa ve ark. imidazol türevlerinin, anjiyotensin II'nin baskı etkisinin antagonistleri olarak hareket edebileceğini gösterdi. Geçen yüzyılın 80'li yılların sonlarında ve 90'lı yılların başlarında, RAS aktivasyonunun etkileri üzerinde daha seçici ve daha spesifik bir etkiye sahip olan ilaçlar sentezlendi. Bunlar, RAS aktivasyonunun başlıca kardiyovasküler ve renal etkilerine aracılık eden AT1 reseptörleri için II antagonistleri olarak hareket eden AT1-anjiyotensin reseptör blokerleridir.

ACE inhibitörlerinin (diğer antihipertansif ilaçların yanı sıra) uzun süreli kullanımıyla, nörohormonlar üzerindeki etkisinde bir azalma (aldosteron ve anjiyotensin sentezinin restorasyonu) olarak ifade edilen bir “kaçış” etkisinin olduğu bilinmektedir. AT II'nin ACE dışı oluşum yolu yavaş yavaş aktive olmaya başlar. .

AT II'nin etkisini azaltmanın başka bir yolu, kallikrein-kinin sistemi üzerinde hiçbir etkisi olmamasına rağmen (güçlendirilmesi ACE inhibitörlerinin bazı olumlu etkilerini belirleyen) AT2 reseptörlerini de uyaran AT I reseptörlerinin seçici bir blokajıdır. Bu nedenle, ACE inhibitörleri, AT II'nin olumsuz etkilerinin seçici olmayan blokajını gerçekleştirirse, AT II reseptör blokerleri, AT II'nin AT 1 - reseptörleri üzerindeki etkisinin seçici (tam) bir blokajını gerçekleştirir.

Şu anda, AT 1 ve AT 2'nin farklı işlevlerini yerine getiren iki tip AT II reseptörü en iyi şekilde incelenmiştir.

vazokonstriksiyon;

aldosteron sentezi ve salgılanmasının uyarılması;

Na+'nın tübüler yeniden emilimi;

Azalmış böbrek kan akımı

Düz kas hücrelerinin çoğalması

Kalp kasının hipertrofisi

· artan norepinefrin salınımı;

vazopressin salınımının uyarılması;

renin oluşumunun inhibisyonu;

susuzluğun uyarılması.

vazodilatasyon;

natriüretik etki;

NO ve prostasiklin salınımı;

antiproliferatif etki;

apoptozun uyarılması;

embriyonik dokuların farklılaşması ve gelişimi.

AT 1 reseptörleri damar duvarında, adrenal bezlerde ve karaciğerde lokalizedir. AT 1 reseptörleri aracılığıyla AT II'nin istenmeyen etkileri gerçekleştirilir. AT 2 reseptörleri de vücutta yaygın olarak temsil edilir: CNS, vasküler endotel, adrenal bezler, üreme organları.

AT II oluşumunu bloke eden ACE inhibitörleri, hem AT 1 hem de AT 2 reseptörlerinin uyarılmasının etkilerini inhibe eder. Aynı zamanda, AT 2 reseptörleri aracılığıyla aracılık edilen AT II'nin sadece istenmeyen değil, aynı zamanda fizyolojik etkileri de bloke edilir, özellikle onarım, rejenerasyon, antiproliferatif etki ve ek vazodilatasyon. AT II reseptör blokerleri, yalnızca AT1 reseptörleri için seçicidir, dolayısıyla AT II'nin zararlı etkilerini bloke eder.

AT1-anjiyotensin reseptör blokerlerinin antihipertansif etkisi ve diğer farmakolojik etkileri, biri doğrudan ve en az ikisi dolaylı (aracılı) olmak üzere birkaç mekanizmaya dayanmaktadır.

AT1-anjiyotensin reseptör blokerlerinin farmakolojik etkilerinin doğrudan mekanizması, ATı-anjiyotensin reseptörlerinin aracılık ettiği anjiyotensin II'nin (ve anjiyotensin III) etkilerinin zayıflaması ile ilişkilidir.

AT1 -anjiyotensin reseptör blokerlerinin farmakolojik etkilerinin dolaylı mekanizmaları, AT1 reseptörlerinin blokajı koşulları altında RAS'ın reaktif hiperaktivasyonu ile ilişkilidir, bu da anjiyotensin II'nin yanı sıra anjiyotensin III ve anjiyotensin IV'ün oluşumuna yol açar. AT1 reseptörlerinin blokajı koşulları altındaki tüm RAAS efektör peptitleri, AT 2 - AT 3 - AT4 ve AT x reseptörlerinin ek uyarımına neden olur (Tablo 1)

tablo 1

Blokaj ile ilişkili AT 1 blokerlerinin farmakolojik etkileri

AT 1 reseptörleri ve AT 2 reseptörlerinin dolaylı uyarımı

19. yüzyılın son on yıllarında, kan dolaşımında ve özellikle dokularda renin-anjiyotensin sisteminin (RAS) artan aktivitesinin sadece renovasküler hipertansiyon ve hipertansiyonun (AH) patogenezinde önemli bir rol oynadığına dair ikna edici kanıtlar elde edildi. aynı zamanda kronik kalp yetmezliği (KKY) ve diyabetik nefropati. Bazı gözlemlere göre, kan plazmasındaki yüksek renin aktivitesi ve yüksek anjiyotensin II seviyeleri, hem hipertansiyonlu hastalarda hem de CHF'li hastalarda olumsuz bir prognozun göstergeleridir. Özellikle M. Alderman ve ark.'nın hesaplamalarına göre, plazma renin aktivitesi yüksek olan AH hastalarında, miyokard enfarktüsü gelişme riski, düşük renin aktivitesi olan hastalara göre neredeyse 4 kat daha fazladır. E. Roig ve ark. anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri ile tedavi edilen CHF hastalarında, RAS aktivasyonunun başka bir belirteci olan anjiyotensin II'nin yüksek seviyelerinin kötü bir prognoza işaret ettiğini göstermiştir.
Yakın zamana kadar, reserpin, merkezi 2-adrenerjik reseptör agonistleri ve β-adrenerjik reseptör blokerleri gibi HD - sempatolitiklerde RAS'ın artan aktivitesini baskılamak için 3 ilaç sınıfı kullanılmıştır.
1982 yılında Japon araştırmacılar Y. Furukawa ve ark. imidazol türevlerinin, anjiyotensin II'nin baskı etkisinin antagonistleri olarak hareket edebileceğini gösterdi. 80'lerin sonlarında - geçen yüzyılın 90'larının başında, RAS aktivasyonunun etkileri üzerinde daha seçici ve daha spesifik bir etkiye sahip olan ilaçlar sentezlendi. Bunlar, AT1 reseptörlerinde anjiyotensin II antagonistleri olarak işlev gören ve RAS aktivasyonunun başlıca kardiyovasküler ve renal etkilerine aracılık eden tip 1 AT-anjiyotensin reseptör blokerleridir.
AT1-anjiyotensin reseptör blokerleri, ACE inhibitörlerine göre onları hipertansiyon tedavisi için umut verici kılan bir takım önemli avantajlara sahiptir.
İlk olarak, AT1-anjiyotensin reseptör blokerleri, RAS aktivasyonunun kardiyovasküler ve renal etkilerini baskılamada ACE inhibitörlerinden daha etkilidir. Aslında, ana RAS efektör peptidi - anjiyotensin II'nin oluşum yollarından sadece biri üzerinde etki eden ACE inhibitörlerinin aksine, anjiyotensin II'nin nasıl oluştuğuna bakılmaksızın anjiyotensin II antagonistleri olarak işlev görürler.
İkinci olarak, AT1-anjiyotensin reseptör blokerlerinin etkisi, ACE inhibitörlerinin etkisinden daha spesifiktir. Aslında, ACE inhibitörlerinin aksine, AT1-anjiyotensin reseptör blokerleri, kuru öksürük ve anjiyoödem gibi ACE inhibitörlerinin karakteristik yan etkileri ile bağlantılı olan diğer nörohumoral sistemlerin aktivitesini etkilemez.
Ağızdan alındığında etkili olan ilk AT1-anjiyotensin reseptör blokeri, 1988'de sentezlenen losartandır. Geçen yüzyılın 90'lı yıllarında, kimyasal yapı, farmakokinetik ve en önemlisi losartandan farklı olan diğer AT1-anjiyotensin reseptör blokerleri geliştirildi. daha uzun eylem.

Engelleyicilerin etki mekanizmaları ve farmakolojik etkileri
AT1 anjiyotensin reseptörleri
AT1-anjiyotensin reseptör blokerlerinin antihipertansif etkisi ve diğer farmakolojik etkileri, biri doğrudan ve en az ikisi dolaylı (aracılı) olmak üzere birkaç mekanizmaya dayanmaktadır.
AT1-anjiyotensin reseptör blokerlerinin antihipertansif etkisinin doğrudan mekanizması, AT1-anjiyotensin reseptörlerinin aracılık ettiği anjiyotensin II'nin etkilerinin zayıflaması ile ilişkilidir. AT1 reseptörlerini bloke ederek, AT1-anjiyotensin blokerleri, anjiyotensin II'nin neden olduğu arteriyel vazokonstriksiyonu azaltır, renal glomerüllerde artan hidrolik basıncı azaltır ve ayrıca aldosteron, arginin-vazopressin, endotelin-1 ve norepinefrin gibi vazokonstriktör ve antinatriüretik maddelerin salgılanmasını azaltır. Uzun süreli kullanımda, AT1-anjiyotensin reseptör blokerleri, anjiyotensin II'nin yanı sıra aldosteron, arginin-vazopressin, endotelin-1 ve norepinefrinin kardiyomiyositlere ve damar duvarının düz kas hücrelerine, ayrıca fibroblastlara ve mezangial hücrelere karşı proliferatif etkilerini zayıflatır.
AT1-anjiyotensin reseptör blokerlerinin farmakolojik etkilerinin dolaylı mekanizmaları, özellikle artan anjiyotensin II ve anjiyotensin-(1-7) üretimine yol açan AT1 reseptör blokajı koşulları altında RAS'ın reaktif hiperaktivasyonu ile ilişkilidir. Bu RAS efektör peptitleri, AT1 reseptörlerinin blokajı koşulları altında, AT2 ve ATC reseptörlerinin ilave uyarımına neden olur. Hipertansiyonda, AT2- ve ATX-anjiyotensin reseptörlerinin aracılık ettiği arteriyel vazodilatasyon, natriürez, antiproliferatif etki gibi anjiyotensin II ve anjiyotensin-(1-7) en azından bu tür etkileri yararlıdır.
Böbreklerde, AT1-anjiyotensin reseptör blokerlerinin etkileri, hem AT1 reseptörlerinin blokajı hem de AT2 reseptörlerinin uyarılması ile bağlantılı olarak olumludur. Bu nedenle, renal glomerüllerin efferent (efferent) arteriyollerinde AT1-anjiyotensin reseptörlerinin blokajı, içlerinde hidrolik basınçta bir azalmaya ve renal glomerüllerin afferent (getirici) ve efferent (efferent) arteriyollerinde AT2 reseptörlerinin uyarılmasına yol açar. etkin renal plazma akışında bir artış eşlik eder.
AT1-anjiyotensin reseptörlerinin blokerleri, kan-beyin bariyerine nüfuz edebilir ve pozitif bir geri besleme mekanizması ile sinaptik aralığa norepinefrin salınımını düzenleyen sempatik nöronların presinaptik AT1 reseptörlerinin aktivitesini inhibe edebilir.
Bu yetenek, büyük ölçüde AT1 blokerlerinin lipofilik özellikleri tarafından belirlenir. Örneğin, daha yüksek lipofilik AT1 blokerleri kandesartan ve telmisartan, kan-beyin bariyerine losartan ve irbesartan gibi daha az lipofilik ilaçlardan daha kolay nüfuz eder. Beyne nüfuz etme kabiliyeti nedeniyle, bu AT1 blokerleri, sistemik olarak uygulandığında, serebral ventriküllere enjekte edilen anjiyotensin II'nin baskı etkisini zayıflatabilir. Aynı zamanda, bu lipofilik AT1 blokerleri, AT1 reseptörlerinin blokajı koşulları altında beyinde fazla üretilen anjiyotensin II tarafından AT2 anjiyotensin reseptörlerinin uyarılmasını dolaylı olarak arttırır. AT2 reseptörlerinin uyarılmasının, iskemi koşulları altında deneysel olarak kendini gösteren AT1-anjiyotensin reseptör blokerlerinin serebroprotektif etkisinin altında yattığına inanılmaktadır.
Bu nedenle AT1-anjiyotensin reseptör blokerleri, böbrekler, kalp, beyin ve kan damarları ile ilgili olarak çeşitli koruyucu etkilere sahiptir. AT1 blokerlerinin bu organoprotektif etkileri, hem AT1 reseptörlerinin blokajı hem de AT2 reseptörlerinin ve ATC reseptörlerinin uyarılması ile ilişkilidir.

Kandesartanın farmakokinetiğinin özellikleri
Kandesartanın kimyasal yapısına göre sileksetil, AT1-anjiyotensin reseptörleri losartan'ın ilk blokeri gibi, tetrazolün bir bifenil türevidir, ancak daha yüksek bir lipofilikliğe sahiptir. Yüksek lipofilisitesi nedeniyle kandesartanın dokulara kolayca nüfuz edebileceği ve sadece dolaşımdaki değil doku (lokal) RAS'ın aktivasyon etkilerini zayıflatabileceği varsayılmaktadır.
Losartan'dan farklı olarak, kandesartan sileksetil bir ön ilaçtır. Kandesartanın oral yoldan verilmesinden sonra, sileksetil (TCV-116) kanda pratik olarak tespit edilmez, çünkü gastrointestinal sistemdeki emilim sırasında, deesterifikasyonun bir sonucu olarak, neredeyse tamamen AT1-anjiyotensin reseptörlerinin aktif bir blokerine dönüşür kandesartan ( CV-11974).
Kandesartan, oldukça seçici ve güçlü, uzun etkili bir AT1-anjiyotensin reseptör blokeridir. Kandesartanın AT1 seçiciliği, losartan (1.000:1), telmisartan (3.000:1) ve irbesartanın (>1.000:1)kinden daha yüksek olan 10.000:1'den fazladır.
Kandesartanın AT1 reseptörlerine afinitesi, losartandan yaklaşık 80 kat, aktif metabolit EXP-3174'ten 10 kat ve kandesartan sileksetilden 250 kat daha yüksektir.
İnsan AT1 reseptörleri ile olan ilişkisinden anjiyotensin II'yi yerinden etme yeteneği açısından, kandesartan diğer AT1-anjiyotensin reseptör blokerlerinden de üstündür. Çeşitli AT1 blokerlerinde anjiyotensin II'nin yer değiştirme kuvveti aşağıdaki sırayla azalır: kandesartan> EXP-3174> irbesartan> losartan.
Kandesartan AT1 reseptörlerine güçlü bir şekilde bağlanır ve onlardan yavaşça ayrılır. Aşırı anjiyotensin II, kandesartanı AT1 reseptörleri ile olan ilişkisinden uzaklaştıramaz. Bu, valsartan ve irbesartan gibi kandesartanın AT1 reseptörlerinin geri döndürülemez (karşı konulmaz) bir blokajına neden olduğunu gösterir. Kandesartanın reseptörlerle olan ilişkisinden yavaş ayrılması, çevrede birikmesine ve AT1 reseptörlerine yeniden bağlanmasına katkıda bulunur.
Kandesartanın AT1-anjiyotensin reseptörlerine bağlanma gücü, onlarla olan ilişkilerinden yavaş ayrılması ve yeniden bağlanması, kandesartanın 36-48 saat süren losartan, valsartan ve irbesartandan neden daha belirgin ve daha uzun bir antihipertansif etkiye sahip olduğunu açıklar.
Oral olarak uygulandığında, kandesartanın biyoyararlanımı ortalama %42 olmak üzere %34 ile %56 arasında değişmektedir. Kandesartanın biyoyararlanımı yemekle birlikte alındığında değişmez ve hidroklorotiyazid ile birlikte alındığında (%20) artar. Kandesartanın plazma konsantrasyonları, oral uygulamadan sonra maksimum 3-5 saate ulaşır. Kandesartanın %99'undan fazlası kanda proteinlerle birlikte dolaşır.
Kandesartanın kan plazmasındaki yarı ömrü, losartan ve aktif metaboliti EXP-3174'ten ve ayrıca kandesartan sileksetil'den (3,5-4 saat) daha fazla olan ortalama 9 saattir (8 ila 13 saat arası) . . . Yaşlılarda kandesartanın yarı ömrü gençlere göre yaklaşık 2-3 kat daha uzundur. Ancak kandesartan yaşlılarda birikmez.
Vasküler duvardan, kandesartan, çok yüksek lipofilikliği ve AT1 reseptörleri ile bağlantı gücü ile ilişkili olan kan plazmasından daha yavaş elimine edilir. Kandesartanın damar duvarında kalıcılığı, kan plazmasındaki yarı ömrünün büyüklüğü göz önüne alındığında, kandesartanın beklenenden daha uzun süreli antihipertansif etkisini (24-36 saatten fazla) açıklar.
Vücuttan, kandesartan esas olarak değişmeden, çoğu (% 60-70) böbrekler yoluyla ve geri kalanı (% 20-40) - safra ile atılır. Kandesartanın küçük bir kısmı, sitokrom P-450 (2C9) karaciğer sitokrom enzimleri tarafından inaktive edilir, bu da idrar ve safra ile atılan inaktif bir metabolit CV-15959 oluşumuna neden olur. Bu nedenle, losartandan farklı olarak, karaciğer sirozu olan hastaların çoğunda ve sitokrom karaciğer enzimlerinin indükleyicileri veya inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında kandesartanın farmakokinetiği uzun süreli uygulamada değişmez. Sadece şiddetli karaciğer ve böbrek yetmezliği olan hastalarda kandesartan başlangıç ​​dozunun yarıya indirilmesi (4 mg'a kadar) önerilir. Böbrek yetmezliğinde, kandesartan klerensi yavaşlar, ancak dozun azaltılması sadece ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda gereklidir.

Kandesartanın yan etkileri ve tolere edilebilirliği
Birkaç plasebo kontrollü çalışma, günde 4 ila 16 mg arasında değişen dozlarda kandesartanın tolere edilebilirliğini değerlendirmiştir. GB'li hastalarda. 1724 HD hastasından elde edilen havuzlanmış verilere dayanarak, kandesartan ile tedavi edilen hastalar (%34.9) ve plasebo ile tedavi edilenler (%33.5) arasında advers olayların genel insidansı benzerdi. En yaygın yan etkiler baş ağrısı (kandesartanda %10 ve plaseboda %10), baş dönmesi ve halsizlikti. ACE inhibitörlerinin karakteristik bir yan etkisi olan öksürük, kandesartan ile tedavi edilen hastalarda (%1.6) ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda (%1.1) eşit sıklıkta meydana geldi. Kandesartan ile tedavi edilen hastalara göre (%2.4) plasebo alan hasta sayısı (%2.6) yan etkiler nedeniyle çalışmayı durdurmak zorunda kaldı. Kandesartanın geri çekilme sıklığı, dozuna bağlı değildi ve ilacı 4, 8 ve 16 mg / gün dozunda reçete ederken sırasıyla% 1,6, 2,2 ve 1,6'ydı. Bu, kandesartanın plasebodan farklı olarak antihipertansif etkisinden dolayı plasebodan biraz daha iyi tolere edildiğini gösterir.
Birkaç karşılaştırmalı çalışma, AT1 blokerlerinin diğer antihipertansif ilaç sınıflarından çok daha iyi tolere edildiğini, sadece öksürük değil, aynı zamanda diğer yan etkilerin de düşük bir insidansı olduğunu göstermiştir. Örneğin 12 haftalık karşılaştırmalı bir çalışma, hipertansiyonu olan kadınlarda AT1 bloker kandesartan ile tedavi edildiğinde yan etki insidansının ACE inhibitörü enalapril ve diüretik hidroklorotiyazid ile tedavi edilenden daha düşük olduğunu göstermiştir (Tablo 1). Özellikle, kandesartan ve hidroklorotiyazid ile öksürük, enalapril ile karşılaştırıldığında önemli ölçüde daha az yaygındı (sırasıyla %2'ye karşı %4'e karşı %13; p<0,001). Гиперурикемия чаще сочеталась с лечением гидрохлортиазидом (p<0,001).

Bu nedenle, hipertansiyonu olan kadınlarda AT1 reseptör blokeri kandesartan, hem ACE inhibitörü enalapril hem de tiyazid diüretik hidroklorotiyazid tolere edilebilirliği açısından açıkça üstündür. Özellikle kandesartan tedavisi ile öksürük, ACE inhibitörü enalapril ile ve hatta hidroklorotiyazid ile olduğundan çok daha az yaygındır.
Aynı antihipertansif etkinliğe sahip diğer AT1-anjiyotensin reseptör blokerleri gibi kandesartanın ACE inhibitörlerinden çok daha iyi tolere edilmesi, klinik açıdan büyük önem taşımaktadır. Bu nedenle, kandesartan ve enalapril'i karşılaştıran plasebo kontrollü bir çalışmada, ilaçların antihipertansif etkinliğinde anlamlı bir fark bulunmadı, ancak kandesartan tedavisinde yan etkiler enalapril tedavisinden çok daha az yaygındı (%11.3'e karşı %23.5). %) ve plasebodan önemli ölçüde daha az sıklıkta değil (%11,3'e karşı %15,9). Hastaların %3.7'sinde öksürük nedeniyle enalapril kesilmesi gerekti, ancak hiçbir hasta kandesartan ile tedavi edilmedi.
Kandesartan ve kalsiyum antagonisti amlodipin karşılaştırıldığında, ne antihipertansif etkinlikte ne de yan etki insidansında anlamlı fark bulunmadı.
ACE inhibitörleri ile tedavi edildiğinde kadınlarda öksürüğün erkeklerden daha yaygın olduğu göz önüne alındığında, bu veriler kadınlarda hipertansiyonun başlangıç ​​tedavisi için ACE inhibitörleri veya tiyazid diüretikler yerine AT1-anjiyotensin reseptör blokerlerinin daha iyi olabileceğini düşündürmektedir.
Diğer AT1-anjiyotensin reseptör blokerleri gibi kandesartan kullanımı, şu anda ACE inhibitörlerinin kullanıldığı aynı endikasyonlar için umut verici olabilir, yani: CHF, diyabetik nefropati ve diyabetik olmayan böbrek hastalığı.
HD Tedavisinde Candesartan ile Deneyim
Mükemmel tolere edilebilirliğin yanı sıra, diğer AT1-anjiyotensin reseptör blokerleri gibi kandesartan da yüksek bir antihipertansif etkinliğe sahiptir. Büyük plasebo kontrollü ve karşılaştırmalı çalışmalarda, hafif ila orta derecede hipertansiyonu olan hastalarda günde 4 ila 16 mg dozda kandesartanın olduğu gösterilmiştir. monoterapi olarak uygulandığında, sistolik kan basıncını (SBP) ve diyastolik kan basıncını (DBP) önemli ölçüde azaltır - ortalama 6-16.9 / 4-10,3 mm Hg. Sanat. temel ile karşılaştırıldığında.
Kandesartanın antihipertansif etkisi, tedavinin ilk haftasından sonra ortaya çıkar ve sonraki hafta artar. İlacın tam antihipertansif etkisinin yaklaşık 2/3'ü tedavinin 1. haftasında, %80 ve %90'ı - 2 ve 4 hafta sonra elde edilir. sırasıyla tedavi.
Losartan ve diğer bazı AT1-anjiyotensin reseptör blokerlerinden farklı olarak, kandesartanın antihipertansif etkisinin şiddeti açıkça ilacın dozuna bağlıdır. Bir çalışma, plasebo etkisi için ayar yapıldıktan sonra DBP'nin ortalama 4 mmHg azaldığını gösterdi. Sanat. 4 mg / gün dozunda kandesartan aldıktan 24 saat sonra, 6 mm Hg. Sanat. ilacı 8 mg / gün dozunda aldıktan sonra. ve 7.8 mm Hg. Sanat. 16 mg / gün dozunda.
Kandesartanın önemli bir avantajı, günde bir kez alındığında kan basıncını 24 saatten fazla etkili bir şekilde düşürme ve sabahın erken saatlerinde kan basıncının yükselmesini önleme yeteneğidir. Kandesartan günlük 16 mg dozda ağızdan alındığında, antihipertansif etkisi 36-48 saate kadar devam eder.
Bilindiği gibi, son yıllarda ilaçların antihipertansif etkisinin süresi ve tekdüzeliğinin objektif bir değerlendirmesi için kalıntı (nihai) etkinin en büyük (tepe) etkiye oranı kullanılır. Yeni antihipertansif ilaçlar için kalıntı etkinin en büyük (OE / NE) oranına oranının değerinin en az %50 (veya 0,50) olması gerektiğine inanılmaktadır. P. Meredith'e göre ideal olarak OE/NE oranının değeri %60'ı geçmelidir. OE/NE oranı %100'e (veya 1.00) ne kadar yakınsa, ilacın gün içindeki antihipertansif etkisi o kadar düzenlidir ve dolayısıyla risklerden biri olarak bilinen kan basıncının değişkenliği o kadar düşük olur. Kardiyovasküler komplikasyonların gelişimi için faktörler.
Kontrollü çalışmaların özet verilerine göre, kandesartandaki DBP için OE / NE oranının ortalama değerleri %100'e yakındır, bu da losartandan (%60-70), valsartandan (%65-70) önemli ölçüde yüksektir. ), irbesartan (%55-77) ve eprosartan (%70-90).
Bu, kandesartanın gün boyunca kan basıncında losartan ve diğer çoğu AT1-anjiyotensin reseptör blokerinden daha düzgün bir düşüş sağladığını gösterir.
Kandesartan, erkeklerde ve kadınlarda, orta yaşlı ve yaşlı hastalarda ve ayrıca hastalarda diyabetes mellitus (DM) ve obezitenin olup olmadığına bakılmaksızın kan basıncını eşit olarak düşürür. 8-16 mg günlük dozda kandesartan, hastaların %55-70'inde iyi bir antihipertansif etki sağlar. Tiyazid diüretikleri ve kalsiyum antagonistleri, kandesartanın ve diğer AT1-anjiyotensin reseptör blokerlerinin antihipertansif etkisini arttırır.
Kandesartan, uzun süreli kullanımda hipertansiyonlu hastalarda sol ventrikül hipertrofisinin (LVH) gerilemesine neden olur. LVH regresyonuna diyastolik fonksiyonunda bir iyileşme eşlik eder.
Karşılaştırmalı bir randomize CATCH çalışmasında, AT1-anjiyotensin reseptör blokeri kandesartan ve ACE inhibitörü enalapril'in hipertansiyonlu hastalarda eşit olarak LVH gerilemesine neden olduğu gösterilmiştir. Bu, kandesartan'ı LVH'li hastalarda hipertansiyonun uzun süreli tedavisi için birinci basamak ilaç olarak düşünmek için zemin sağlar.
Bu yüzyılın başında, AT1-anjiyotensin reseptör blokerlerinin tip 2 diyabetin başlangıcını yavaşlatıp yavaşlatamayacağı sorusuna kesin bir cevap veren birkaç büyük kontrollü çalışma tamamlandı.AT1-'in antidiyabetojenik etkisinin en ikna edici kanıtı. anjiyotensin reseptör blokerleri, kandesartanın uzun vadeli etkilerini değerlendiren ALPINE (2003), SCOPE (2003) ve CHARM (2003) randomize çalışmalarında elde edilmiştir (Tablo 2).

Küçük, 1 yıllık, randomize ALPINE çalışmasında, HD'li 392 hasta (ortalama yaş 55) ya kandesartan (± kalsiyum antagonisti felodipin) ya da hidroklorotiyazid (±-bloker atenolol) almıştır. Antihipertansif tedavinin şiddeti açısından gruplar arasında fark yoktu. Bununla birlikte, diüretik ile tedavi edilen hasta grubunda 8 yeni DM vakası gelişti, ancak kandesartan ile tedavi edilen hastalarda sadece 1 vaka (p = 0.030). Diüretik ile tedavi edilen 18 hastada metabolik sendrom tanısı kondu, ancak kandesartan ile tedavi edilen sadece 5 hastada (p=0.007) (bkz. Tablo 2).
ALPINE çalışmasının cesaret verici sonuçları, SCOPE ve CHARM adlı 2 büyük randomize çalışmadan elde edilen verilerle desteklenmiştir. Örneğin, hipertansiyonu olan yaşlı hastalarda (ortalama yaş 76) yapılan plasebo kontrollü SCOPE çalışmasında, kandesartan ile tedavi edildiğinde tip 2 diyabet riskinde anlamlı ancak istatistiksel olarak anlamlı olmayan bir azalma (%20 oranında) bulundu. doz 8 mg/gün) kontrol grubu ile karşılaştırıldığında. Bunun, nispeten düşük dozda kandesartan reçete edilmesinden veya kandesartanın antidiyabetojenik etkisinin yaşlı hastalarda daha az belirgin olmasından kaynaklandığı varsayılabilir. Bu varsayım, plasebo kontrollü CHARM çalışmasının sonuçlarıyla tutarlıdır.
Büyük araştırma programı CHARM'da kandesartan, çeşitli KKY formlarına sahip 7599 hastada (ortalama yaş 66) plasebo ile karşılaştırıldı. Kandesartan, günde 32 mg'a kadar bir dozda reçete edildi. Takip süresi 3 yıldan fazlaydı. DM olmayan hastalarda, kandesartan tedavisinin etkisi altında gözlem süresi boyunca ortaya çıkma olasılığı önemli ölçüde (% 22 oranında) azaldı. Daha ileri analizler, kandesartanın, farklı tedavi gören CHF'li farklı hasta kategorilerinde yeni DM vakalarının insidansı üzerinde farklı bir etkiye sahip olduğunu gösterdi.
Bu nedenle, kandesartanın antidiyabetojenik etkisi, ACE inhibitörü tedavisine kandesartan veya plasebo eklenen CHARM-Added'de bulunmadı. Bu, AT1-anjiyotensin reseptör blokerlerinin ve ACE inhibitörlerinin tip 2 DM ile aynı patogenetik mekanizmaları etkilediğini düşündürür.Bu nedenle, ACE inhibitörlerine kandesartan eklenmesi, CHF'li hastalarda yeni DM vakaları geliştirme olasılığını azaltmaz.
Başka bir şey, AT1-anjiyotensin reseptör blokerlerinin ACE inhibitörleri almayan hastalara reçete edildiği durumlardır. Bu gibi durumlarda, kandesartan antidiyabetojenik etkisini göstererek diyabet geliştirme olasılığını CHARM-Alternative çalışmasında %21 ve CHARM-Preserved çalışmasında %40 oranında azaltır (bkz. Tablo 2).
CHARM araştırma programında diğer faktörlere bağlı olarak kandesartanın CHF'li hastalarda DM gelişme riski üzerindeki etkisinin analizinin sonuçları ilgi çekicidir. Kandesartanın antidiyabetojenik etkisinin yaşla birlikte zayıfladığı ve 75 yaş ve üzerindeki hastalarda pratik olarak tespit edilmediği ortaya çıktı. Kandesartan, CHF II fonksiyonel sınıfı (FC) olan hastalarda DM gelişme olasılığını azaltır, ancak CHF III FC hastalarında etkilemez. Belki de bu, CHF III FC'li hastaların daha sık kandesartanın antidiyabetojenik etkisini zayıflatan ACE inhibitörleri ve diüretikler almalarından kaynaklanmaktadır.
Bu nedenle, AT1-anjiyotensin reseptör blokeri kandesartanın DM gelişimini (ve muhtemelen ilerlemesini) önleyebildiğine ve bu nedenle metabolik sendromlu hastalarda hipertansiyonun uzun süreli tedavisi için birinci basamak ilaç olarak kabul edilebileceğine dair kanıtlar vardır. veya DM.
Kandesartan, deneysel çalışmalarda ikna edici bir şekilde gösterilen böbrek fonksiyonu üzerinde faydalı bir etkiye sahiptir. Kandesartan tedavisi sırasında sistemik kan basıncındaki düşüşe rağmen renal kan akımı ve glomerüler filtrasyon hızı azalmaz, hatta artmaz. İnsanlarda, ilacın renoprotektif etkisi en çok diyabetik nefropatide belirgindir.
Randomize CALM çalışması, mikroalbüminüri ve hipertansiyonu olan tip 2 diyabetli 197 hastada kandesartan ve lisinoprilin renal etkilerini karşılaştırdı. 12 hafta içinde. yarısı kandesartan (16 mg/gün) ve diğer yarısı lisinopril (20 mg/gün) aldı. 12 hafta sonra Randomizasyondan sonra, kandesartan ile tedavi edilen hastaların 1/3'üne lisinopril ve lisinopril ile tedavi edilen hastaların 1/3'üne kandesartan eklenmiştir. Sonuç olarak, 12. haftadan 24. haftaya kadar hastaların 1/3'ü kandesartan (n=66), üçüncüsü - lisinopril (n=64) ve üçüncüsü - kandesartan ve lisinopril kombinasyonu (n=67) aldı. .
Monoterapi olarak verilen kandesartan ve lisinoprilin antihipertansif ve antialbuminürik etkilerinde anlamlı fark yoktu. Aynı zamanda diyabetik nefropatili hastalarda kandesartan ve lisinoprilin antihipertansif ve antialbüminürik etkilerinin katkısı ortaya çıktı. Örneğin, kandesartan ve lisinopril kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda DBP ortalama 16.3 mm Hg azalmıştır. Sanat. 10.4 mmHg'ye karşı Sanat. ve 10.7 mm Hg. Sanat. monoterapi olarak kandesartan ve lisinopril alan hasta gruplarında. İdrar albümin atılımındaki ortalama azalma, kombinasyon tedavisinden sonra %50 iken kandesartan ve lisinopril monoterapisinden sonra sırasıyla %24 ve %39 olmuştur.
Elde edilen sonuçlar, AT1-anjiyotensin reseptör blokerlerinin ve ACE inhibitörlerinin renoprotektif etkilerinin aynı ciddiyetini gösterir. DM'li hastalarda ilk kez AT1-anjiyotensin reseptör blokeri kandesartan ve ACE inhibitörü lisinoprilin hemodinamik ve renal etkilerinin katkısı gösterildi.
Büyük bir randomize, plasebo kontrollü çalışmada SCOPE, kandesartanın hipertansiyonu olan yaşlı hastalarda felç gelişimini önleme yeteneğini kanıtlamıştır. Bilindiği üzere SCOPE çalışmasına 70 yaş ve üzeri 4.973 erkek ve kadın dahil edilmiş ve bunların yarısına kandesartan reçete edilmiştir. Tüm hastalarda kan basıncı seviyelerini kontrol etmek için diğer antihipertansif ilaçlar kullanıldı, özellikle etik nedenlerle, plasebo grubundaki hastaların %85'i antihipertansif ilaçlar (çoğunlukla diüretikler, β-blokerler veya kalsiyum antagonistleri) eklemek zorunda kaldı. Sonuç olarak, SCOPE çalışmasının kandesartan ile tedavi edilen hastalar ile diğer antihipertansif ilaçlarla tedavi edilen bir kontrol grubu arasındaki tedavinin etkinliğini karşılaştırdığı ortaya çıktı. 3,7 yıllık takipten sonra, kandesartan grubunda majör kardiyovasküler olayların insidansı plasebo grubuna göre anlamlı olmayan oranda (%11) daha azdı ve ölümcül olmayan inme insidansı önemli ölçüde (%28) daha düşüktü (p =0). .04). Ek olarak, kandesartan ile tedavi edilen hastalar arasında yeni diyabet vakalarında anlamlı ancak istatistiksel olarak anlamlı olmayan bir azalma (%20) vardı (p = 0.09).
Birkaç kontrollü çalışma, kandesartanın antihipertansif etkinliğini diğer antihipertansif ilaçlarla karşılaştırmıştır. Bu çalışmalar, kandesartanın 4 ila 16 mg / gün dozunda antihipertansif etkinliğinin olduğunu göstermektedir. hidroklorotiyazid (12.5-25 mg/gün), enalapril (10-20 mg/gün) ve amlodipin (5 mg/gün) ile karşılaştırılabilir.
Plasebo kontrollü karşılaştırmalı çalışma CANDLE, kandesartanın 8 ve 16 mg / gün dozunda olduğunu gösterdi. plaseboya kıyasla kan basıncında önemli bir azalmaya neden olur. 16 mg kandesartan aldıktan 24 saat sonra hastanın oturma pozisyonunda DBP ve SBP'deki azalma derecesi, 50 mg ve 100 mg losartan aldıktan sonra istatistiksel olarak daha fazladır.
HD'li kadınlarda kandesartanın yüksek antihipertansif etkinliği, yakın zamanda büyük bir karşılaştırmalı çalışmada gösterilmiştir. K. Malmquist ve ark. 429 kadında kandesartanın enalapril ve hidroklorotiyazide karşı antihipertansif etkinliğini ve tolere edilebilirliğini değerlendirdi. Randomizasyondan sonra hastalar 6 hafta içinde. kandesartan 8 mg/gün, enalapril 10 mg/gün aldı. veya hidroklorotiyazid 12.5 mg/gün. 6. haftanın sonunda dozların iki katına çıkarılmasına izin verildi. Terapi toplam 12 hafta boyunca devam etti. Kandesartanın antihipertansif etkisi, hem başlangıç ​​hem de iki kat dozlarda enalapril ve hidroklorotiyazidin etkilerinden daha belirgindi (Tablo 3).

Bu nedenle, HD'li kadınlarda kandesartan sadece ACE inhibitörü enalapril ve tiyazid diüretik hidroklorotiyazidden daha iyi tolere edilmekle kalmadı, aynı zamanda antihipertansif etkinliklerinden daha iyi performans gösterdi. Bu veriler, kandesartan ve diğer AT1-anjiyotensin reseptör blokerlerinin, kadınlarda hipertansiyonun uzun süreli tedavisi için tiyazid diüretikler veya ACE inhibitörlerinden daha umut verici olabileceğini göstermektedir.
R. Fogari ve ark. dört AT1 blokerinin antihipertansif etkinliğini hafif ve orta hipertansiyonlu 40 hastada losartan, valsartan, irbesartan ve kandesartan karşılaştırdı. Önerilen başlangıç ​​dozunda valsartan (80 mg/gün) ve irbesartan (150 mg/gün), losartandan (50 mg/gün) daha etkiliydi: kan basıncını ortalama 13,8/9,8 ve 14,1/9 0,9 mmHg düşürdü Sanat. 9,9/6,9 mmHg'ye karşı Sanat. Kandesartan (8 mg/gün) ile tedavi sırasında kan basıncındaki düşüş ortalama 10.8/7.9 mm Hg olmuştur. Sanat. ve çalışılan diğer AT1-anjiyotensin reseptör blokerlerinden önemli ölçüde farklı değildi.
Başlangıç ​​dozu iki katına çıktıktan sonra, karşılaştırılan 4 AT1 blokerinin antihipertansif etkinliğinde önemli bir fark yoktu. Hesaplamaların gösterdiği gibi, AT1-anjiyotensin reseptör blokerlerinin eşdeğer günlük dozları şunlardır: losartan için 80,2 mg, valsartan için 115.5 mg, irbesartan için 216,6 mg ve kandesartan için 13.7 mg. Plasebo ile karşılaştırıldığında, AT1 blokerleri alan hastalarda plazma renin aktivitesi önemli ölçüde arttı, renin seviyeleri kandesartan sırasında en yüksek ve losartan sırasında en düşüktü (sırasıyla 248 ± 85 ve 152 ± 53 pg/ml, plasebo alırken 41 ± 16 pg/ml'ye karşı) ).
AT1 blokerlerinin tedavisinde reaktif hiperrenineminin ciddiyetinin RAS aktivitesinin inhibisyon derecesini yansıttığı gerçeği göz önüne alındığında, elde edilen veriler dolaylı olarak kandesartanın AT1-anjiyotensin reseptörlerine daha güçlü ve daha uzun süre bağlandığını gösteren deneysel çalışmaların sonuçlarını doğrulamaktadır. losartan, valsartan veya irbesartandan daha fazladır.
Bu nedenle, yeni AT1-anjiyotensin reseptör blokeri kandesartan, 24-36 saatten fazla süren ve hastaların cinsiyetine, yaşına ve vücut ağırlığına bağlı olmayan belirgin bir antihipertansif etkiye sahiptir. Uzun süreli kullanımda kandesartan, LVH'nin gerilemesine neden olur, renoprotektif bir etkiye sahiptir ve serebral inme gelişimini engeller. Yüksek antihipertansif etkinliğin yanı sıra, kandesartan, arteriyel hipertansiyon (AH) tedavisinde yaygın kullanımının temelini oluşturan mükemmel tolere edilebilirliğe sahiptir. CALM çalışmasının sonuçları, kandesartanın diyabetik nefropatinin tedavisinde faydalı olacağını ummak için sebep vermektedir.

CHF Tedavisinde Candesartan ile Deneyim
CHF tedavisi, kandesartan ve diğer AT1-anjiyotensin reseptör blokerleri için umut verici bir başka klinik uygulama alanıdır. KKY'nin modern tedavisinde kandesartanın yeri, sonuçları yakın zamanda yayınlanan geniş bir araştırma programı CHARM çerçevesinde gerçekleştirilen 3 randomize, plasebo kontrollü çalışma sırasında belirlendi.
Bilindiği gibi, CHARM (Candesartan cilexetil in HeArt Failure Reduction in Mortality and morbidity, 1999-2003) araştırma programı çerçevesinde 3 bağımsız plasebo kontrollü çalışma yapılmıştır: 1) CHARM-Added çalışma - LV sistolik hastalığı olan 2548 hasta yeterli dozda ACE inhibitörleri alan disfonksiyon (ejeksiyon fraksiyonu LV %40); 2) CHARM-Alternatif çalışması - ACE inhibitörlerini tolere edemeyen LV sistolik disfonksiyonu (LV ejeksiyon fraksiyonu %40) olan 2048 hasta; 3) CHARM-Preserved çalışma - korunmuş LV sistolik fonksiyonu olan 3023 hasta (ejeksiyon fraksiyonu >%40).
Kandesartanın (32 mg/gün) etkisi altında, CHF'li hastaların mortalitesi önemli ölçüde azaldı - ortalama %10 (p=0.032). Aynı zamanda, kardiyovasküler nedenlere bağlı mortalite %13 oranında azaldı (p=0,006). Özellikle önemli olan, LV sistolik disfonksiyonu olan hastalarda kardiyovasküler nedenlerden kaynaklanan genel mortalite ve mortalitedeki azalmaydı (sırasıyla %12 ve %16 azalma).
Kandesartan ile tedavi edilen KKY hastalarında birincil sonlanım noktasının sıklığı (kardiyovasküler nedenlerden ölüm veya KKY'ye bağlı hastaneye yatış) ortalama %16 oranında azalmıştır (p<0,0001), в том числе на 15% в исследовании CHARM-Added.
Pratik önemi, CHARM araştırma programı çerçevesinde yürütülen bireysel çalışmaların sonuçlarının analizidir. Bu nedenle, CHARM-Alternative çalışmasından elde edilen veriler, kandesartan ve diğer AT1-anjiyotensin reseptör blokerlerinin CHF'li hastalarda ACE inhibitörlerine bir alternatif olarak kabul edilebileceğini ve ACE inhibitörü intoleransında başarıyla kullanılabileceğini doğrulamıştır. CHARM-Preserved çalışması, kandesartan ve diğer AT1-anjiyotensin reseptör blokerlerinin, korunmuş LV sistolik fonksiyonu (ejeksiyon fraksiyonu > %40) olan hastalarda CHF tedavisinde yararlı olabileceğini göstermiştir.
CHARM-Added çalışmasının sonuçları analiz edilirken, LV sistolik disfonksiyonu nedeniyle KKY hastalarında, temel tedavi olarak maksimum ACE inhibitörleri dozları kullanıldığında, ACE inhibitörlerine kandesartan eklenmesinin anlamlı bir yararı olmayacağı öne sürülmüştür. Başka bir deyişle, AT1-anjiyotensin reseptör blokerlerinin, nispeten düşük dozlarda ACE inhibitörleri nedeniyle yeterince baskılanamadığı durumlarda RAS aktivitesinin daha fazla baskılanmasına neden olduğu varsayılmıştır.
CHARM-Added çalışmasının sonuçlarının özel bir analizi, durumun böyle olmadığını gösterdi. LV sistolik disfonksiyonu nedeniyle CHF'li hastalarda, kandesartan eklenmesinin, kardiyovasküler nedenlerden kaynaklanan toplam ölüm sayısında ve CHF'ye bağlı hastaneye yatışta (birincil son nokta) sadece genel olarak (% 15 oranında) bir azalmaya yol açtığı ortaya çıktı. ama aynı zamanda önerilen maksimum ACE inhibitörü dozlarını alan hastalarda da (ortalama %25). Bir ACE inhibitörüne kandesartan eklenmesinin CHF seyri üzerindeki yararlı etkisi, ayrıca β-bloker alan hastalarda bile devam etti.
Bu nedenle, ACE inhibitörleri ve β-blokerler alan LV sistolik disfonksiyonu nedeniyle KKY hastalarında, kandesartan (ve görünüşe göre diğer AT1-anjiyotensin reseptör blokerleri) eklenmesi sadece güvenli olmakla kalmaz, aynı zamanda seyri ve hastalığın sonuçları.
Böylece, CHARM araştırma projesi çerçevesinde, uzun etkili AT1-anjiyotensin reseptör blokeri kandesartan'ın hem bozulmuş hem de korunmuş LV sistolik fonksiyonu olan KKY hastalarında yaşamın uzun vadeli prognozunu iyileştirdiğine dair tartışılmaz kanıtlar elde edildi. Görünüşe göre prognozdaki iyileşme, hastaların cinsiyetine ve yaşına, CHF etiyolojisine veya eşlik eden tedaviye bağlı değildir.
Bu nedenle, AT1-anjiyotensin reseptör blokeri kandesartan, 24-36 saatten fazla süren ve hastaların cinsiyetine, yaşına ve vücut ağırlığına bağlı olmayan belirgin bir antihipertansif etkiye sahiptir. Uzun süreli kullanımda kandesartan, LVH'nin gerilemesine neden olur, antidiyabetojenik ve renoprotektif etkiye sahiptir ve beyin felci gelişimini engeller. Yüksek antihipertansif etkinliğin yanı sıra, kandesartan, hipertansiyon tedavisinde yaygın kullanımının temelini oluşturan mükemmel tolere edilebilirliğe sahiptir. Kandesartanın klinik kullanım deneyimi, sadece çeşitli hipertansiyon formlarında değil, aynı zamanda CHF, diyabetik nefropati ve diyabetik olmayan böbrek hastalıklarında da kullanım olasılığını göstermektedir.