Çocuklar için modern ilaçlar Tamara Vladimirovna Pariyskaya

inhale glukokortikoidler

inhale glukokortikoidler

İnhalasyon şeklinde kullanılan glukokortikoid hormonlar başlıca yerel eylem, bronkospazmı azaltın veya ortadan kaldırın, şişme ve iltihabı azaltmaya yardımcı olun solunum sistemi. Ne zaman uygulanırlar bronşiyal astım, astımlı, obstrüktif bronşit diğer inhale bronkospazmolitik ilaçlar (ventolin, salamol, berotek, vb.) ile birlikte.

Şu anda üç tür inhalasyon sistemi vardır:

1. Ölçülü doz inhaler (MRL) ve ara parçalı MRL.

2. Toz soluma cihazı (DRU).

3. Nebulizatör.

Bir nebulizatörde, sıvı, sıkıştırılmış havanın (sıkıştırmalı nebulizatör) veya ultrasonun (ultrasonik nebulizatör) etkisi ile bir "sis" (aerosol) haline dönüştürülür. Bir nebulizatör kullanırken, ilaç alt solunum yollarına iyi nüfuz eder ve daha etkili hareket eder. Nebulizatörlerde, diğer inhalatörlerde olduğu gibi aynı maddeler kullanılır, ancak nebulizatörler için ilaçlar, damlalıklı özel şişelerde veya plastik ampullerde mevcuttur.

3 yaşından büyük çocuklara inhalasyon şeklinde ilaç yazarken, inhalerin ağızlığı geniş açık ağızdan 2-4 cm uzaklıkta olmalıdır. Vana basılırken derin nefes, ekshalasyon 10-20 saniye sonra yapılır. İnhalasyon süresi 5 dakikadır. İnhalasyonlar arasındaki minimum aralık 4 saattir. Tam dozda inhale kortikosteroidlerin kullanım süresi ortalama 3-4 haftadır, idame dozu birkaç ay boyunca (6 aya kadar veya daha fazla) reçete edilir.

Kılavuz, aşağıdaki inhale glukokortikoidleri içerir:

Aldecin Sin.: Arumet; Beclason; Beklat; beklometazon dipropionat; Bekodisk; domuz pastırması; bekotid; Pliebecot 93

Beclazon 93, 135

137

Beconase 93, 138

Pulmicort 369

flixotid Sin.: Cutiwait; Fliksonaz; Flutikazon 462

İnhale glukokortikosteroidler (IGCS), aşağıdakiler için kullanılan ilk sıra ilaçlardır. uzun süreli tedavi bronşiyal astımlı hastalar (BA). Solunum yollarındaki iltihaplanma sürecini etkili bir şekilde bloke ederler ve klinik tezahür ICS'nin olumlu etkisi, hastalığın semptomlarının şiddetinde bir azalma ve buna bağlı olarak, oral glukokortikosteroidler (GCS), kısa etkili β 2 -agonistleri alma ihtiyacında bir azalma ve düzeyde bir azalma olarak kabul edilir. sıvıdaki inflamatuar mediatörlerin bronkoalveolar lavaj, akciğer fonksiyon göstergelerinin iyileştirilmesi, dalgalanmalarındaki değişkenliğin azaltılması. Sistemik kortikosteroidlerin aksine, inhale kortikosteroidler yüksek seçiciliğe, belirgin antiinflamatuar ve minimal mineralokortikoid aktiviteye sahiptir. İlaç uygulamasının inhalasyon yolu ile nominal dozun yaklaşık %10-30'u akciğerlerde birikir. Birikme yüzdesi, IGCS molekülünün yanı sıra solunum yoluna (ölçülü doz aerosoller veya kuru toz) ilaç dağıtım sistemine bağlıdır ve kuru toz kullanıldığında, pulmoner birikim oranı ölçülü kullanmaya kıyasla iki katına çıkar. aralayıcıların kullanımı dahil olmak üzere doz aerosolleri. ICS dozunun çoğu yutulur, emilir. gastrointestinal sistem ve sistemik kortikosteroidlere kıyasla inhale kortikosteroidlerin yüksek terapötik indeksini sağlayan karaciğerde hızla metabolize edilir.

Topikal inhalasyon ilaçları arasında flunisolid (Ingacort), triamsinolon asetonid (TAA) (Azmacort), beklometazon dipropionat (BDP) (Becotide, Beclomet) ve modern nesil ilaçlar bulunur: budesonid (Pulmicort, Benacort), flutikazon propionat (FP) (Flixotide ), mometazon furoat (MF) ve siklesonid. İnhalasyon kullanımı için, aerosoller, kullanımları için uygun cihazlarla kuru toz ve ayrıca nebülizörlerle kullanım için çözeltiler veya süspansiyonlar şeklinde müstahzarlar mevcuttur.

İKS inhalasyonu için çok sayıda cihazın bulunması ve ayrıca hastaların inhaler kullanma yeteneğinin yetersiz olması nedeniyle, solunum yoluna aerosol veya kuru formda verilen İKS miktarının dikkate alınması gerekir. toz sadece nominal glukokortikosteroid dozu ile değil, aynı zamanda ilaç verme cihazlarının özellikleri ile de belirlenir - inhaler tipi ve hastanın inhalasyon tekniği.

ICS'nin solunum yolu üzerinde lokal bir etkisi olmasına rağmen, ICS'nin olumsuz sistemik etkilerinin (NE) tezahürü hakkında, yokluğundan hastalar, özellikle çocuklar için risk oluşturan belirgin belirtilere kadar çelişkili raporlar vardır. Bu tür NE'ler, adrenal korteks fonksiyonunun baskılanmasını, metabolizma üzerindeki etkilerini içerir. kemik dokusu, ciltte morarma ve incelme, katarakt oluşumu.

Sistemik etkilerin tezahürleri esas olarak ilacın farmakokinetiği tarafından belirlenir ve sistemik dolaşıma giren toplam kortikosteroid miktarına (sistemik biyoyararlanım, F) ve kortikosteroidlerin klerensinin büyüklüğüne bağlıdır. Buna dayanarak, belirli NE'lerin tezahürlerinin ciddiyetinin sadece doza değil, aynı zamanda daha büyük ölçüde ilaçların farmakokinetik özelliklerine de bağlı olduğu varsayılabilir.

Bu nedenle, ICS'nin etkinliğini ve güvenliğini belirleyen ana faktör, ilacın solunum yolu ile ilgili seçiciliğidir - yüksek lokal anti-inflamatuar aktivitenin ve düşük sistemik aktivitenin varlığı (Tablo 1).

AT klinik uygulama IGCS, klinik (istenen) etkilerin şiddeti ile sistemik (istenmeyen) etkilerin şiddeti arasındaki oran olan terapötik indeks değerinde kendi aralarında farklılık gösterir, bu nedenle, yüksek bir terapötik indeks ile daha iyi bir etki / risk oranı vardır.

biyoyararlanım

IGCS, gastrointestinal kanalda ve solunum yolunda hızla emilir. Kortikosteroidlerin akciğerlerden emilimi, solunan partiküllerin boyutundan etkilenebilir, çünkü 0,3 mikrondan küçük partiküller alveollerde birikerek pulmoner dolaşıma emilir.

Büyük hacimli (0,75 l - 0,8 l) bir aralayıcı aracılığıyla ölçülü doz inhalatörlerinden aerosollerin solunması, periferik solunum yoluna ilaç dağıtım yüzdesini (%5,2) arttırır. Bir diskhaler, turbuhaler ve diğer cihazlar aracılığıyla aerosoller veya kuru toz GCS içeren ölçülü doz inhalerleri kullanırken, solunan dozun sadece %10-20'si solunum yolunda birikir, dozun %90'ına kadarı ise orofaringealde birikmektedir. bölge ve yuttu. Ayrıca, ICS'nin gastrointestinal sistemden emilen bu kısmı, ilacın çoğunun (%80'e kadar veya daha fazla) inaktive olduğu hepatik dolaşıma girer. IHC'ler, BDP'nin aktif metaboliti - beklometazon 17-monopropionat (17-BMP) (yaklaşık %26) ve sadece küçük bir kısmı (%23 TAA'dan daha azına) hariç olmak üzere, sistemik dolaşıma esas olarak inaktif metabolitler şeklinde girer. 1% FP'den) - değişmemiş ilaç formunda. Bu nedenle, ICS'nin sistemik oral biyoyararlanımı (Fora1) çok düşüktür, pratik olarak sıfıra eşittir.

Bununla birlikte, ICS dozunun bir kısmının [nominal olarak alınanın yaklaşık %20'si ve BDP (17-BMP) durumunda - %36'ya kadar] solunum yoluna girdiği ve hızla emildiği belirtilmelidir. sistemik dolaşım. Ayrıca, dozun bu kısmı, özellikle yüksek dozlarda ICS reçete edilirken ekstrapulmoner sistemik NE'ye neden olabilir ve kullanılan ICS inhaler tipinin burada küçük bir önemi yoktur, çünkü bir turbuhaler yoluyla kuru budesonid tozu solunduğunda, ilaç, ölçülü doz aerosollerden soluma ile karşılaştırıldığında 2 kat veya daha fazla artar.

Böylece, yüksek yüzde intrapulmoner hava yollarında ilaç birikimi normalde düşük sistemik oral biyoyararlanımı olan ICS'ler için en iyi terapötik indeksi verir. Bu, örneğin, ağırlıklı olarak pulmoner absorpsiyon yoluyla sistemik biyoyararlanımı olan budesonidin aksine, bağırsak absorpsiyonu yoluyla sistemik biyoyararlanımı olan BDP için geçerlidir.

Oral bir dozdan (flutikazon) sonra sıfır biyoyararlanımı olan ICS için, cihazın yapısı ve inhalasyon tekniği yalnızca tedavinin etkinliğini belirler, ancak terapötik indeksi etkilemez.

Bu nedenle, sistemik biyoyararlanımı değerlendirirken, genel biyoyararlanımı, yani sadece düşük oral (flutikazon için neredeyse sıfır ve budesonid için %6-13) değil, aynı zamanda inhalasyon biyoyararlanımı, ortalama değerleri de hesaba katmak gerekir. 20 (AF) ila %39 (flunisolid) () arasında değişir.

Yüksek oranda inhale biyoyararlanımı olan ICS için (budesonid, FP, BDP), sistemik biyoyararlanım aşağıdakilerin varlığında artabilir: inflamatuar süreçler bronş ağacının mukozasında. Bu, sağlıklı sigara içenlerde ve sigara içmeyenlerde 22 saatte 2 mg'lık bir dozda tek bir budesonid ve BDP uygulamasından sonra kan plazmasındaki kortizol azalma düzeyi üzerindeki sistemik etkilerin karşılaştırmalı bir çalışmasında kurulmuştur. Budesonid inhalasyonundan sonra, sigara içenlerde kortizol seviyesinin sigara içmeyenlere göre %28 daha düşük olduğuna dikkat edilmelidir.

Bu, astım ve kronik obstrüktif bronşitte solunum mukozasında inflamatuar süreçlerin varlığında, pulmoner absorpsiyona sahip olan ICS'lerin sistemik biyoyararlanımının (bu çalışmada, bu budesoniddir, ancak intestinal absorpsiyonu olan BDP değildir) sonucuna yol açmıştır. ) değişebilir.

Büyük ilgi çeken, biyoyararlanımı olmayan çok yüksek anti-inflamatuar aktiviteye sahip yeni bir ICS olan mometazon furoattır (MF). Bu fenomeni açıklayan birkaç versiyon var. Bunlardan birincisine göre, akciğerlerden gelen 1 MF, lipofilik konjugatların oluşumu nedeniyle solunum yollarında uzun süre tutulan budesonid gibi sistemik dolaşıma hemen girmez. yağ asitleri. Bu, MF'nin ilaç molekülünün C17 pozisyonunda oldukça lipofilik bir furoat grubuna sahip olması ve bu nedenle sistemik dolaşıma yavaş ve tayin için yetersiz miktarlarda girmesi ile açıklanmaktadır. İkinci versiyona göre, MF karaciğerde hızla metabolize edilir. Üçüncü versiyon şöyle diyor: laktoz-MF aglomeratları, çözünürlük derecesindeki bir azalma nedeniyle düşük biyoyararlanıma neden olur. Dördüncü versiyona göre MF akciğerlerde hızla metabolize olur ve bu nedenle solunduğunda sistemik dolaşıma ulaşmaz. Son olarak, MF'nin akciğerlere girmediği varsayımı desteklenmemektedir, çünkü yüksek verim Astımlı hastalarda 400 mcg dozunda MF. Bu nedenle, ilk üç versiyon bir dereceye kadar MF'nin biyoyararlı olmadığı gerçeğini açıklayabilir, ancak bu konu daha fazla çalışma gerektirir.

Bu nedenle, ICS'nin sistemik biyoyararlanımı, solunan ve oral biyoyararlanımın toplamıdır. Flunisolid ve beklometazon dipropionat, diğer ICS'lerin oral ve inhale biyoyararlanımlarının toplamından biraz daha yüksek olan, sırasıyla yaklaşık %60 ve %62'lik bir sistemik biyoyararlanıma sahiptir.

Son zamanlarda önerildi yeni ilaç ICS, neredeyse sıfır oral biyoyararlanımı olan siklesoniddir. Bunun nedeni siklesonidin bir ön ilaç olması, GCS reseptörlerine olan afinitesinin deksametazondan neredeyse 8,5 kat daha düşük olmasıdır. Bununla birlikte, akciğerlere giren ilaç molekülü, enzimlerin (esterazların) etkisine maruz kalır ve aktif formuna geçer (ilacın aktif formunun afinitesi, deksametazondan 12 kat daha yüksektir). Bu bağlamda, siklesonid bir dizi istenmeyen maddeden yoksundur. ters tepkiler IGCS'nin sistemik dolaşıma girişi ile ilişkilidir.

Kan plazma proteinleri ile iletişim

IGCS'nin plazma proteinleri ile oldukça yüksek bir bağlantısı vardır (); budesonid ve flutikazonda bu ilişki flunisolid ve triamsinolon ile karşılaştırıldığında biraz daha yüksektir (%88 ve %90) - sırasıyla %80 ve %71. Genellikle farmakolojik aktivitenin tezahürü için ilaçlar ilacın kan plazmasındaki serbest fraksiyonunun seviyesi çok önemlidir. Modern, daha aktif ICS - budesonid ve AF'de, sırasıyla flunisolid ve TAA'dan biraz daha düşük olan% 12 ve% 10'dur -% 20 ve 29. Bu veriler, budesonid ve AF'nin aktivitesinin tezahüründe, ilaçların serbest fraksiyon seviyesinin yanı sıra, ilaçların diğer farmakokinetik özelliklerinin de önemli bir rol oynadığını gösterebilir.

dağıtım hacmi

ICS'nin dağılım hacmi (Vd), ilacın ekstrapulmoner doku dağılımının derecesini gösterir. Büyük Vd, ilacın daha önemli bir bölümünün periferik dokularda dağıldığını gösterir. Bununla birlikte, büyük bir Vd, ICS'nin yüksek sistemik farmakolojik aktivitesinin bir göstergesi olarak hizmet edemez, çünkü ikincisi, HCC ile etkileşime girebilen ilacın serbest fraksiyonunun miktarına bağlıdır. Denge konsantrasyonu seviyesinde, diğer ICS için bu göstergeden birçok kat daha yüksek olan en yüksek Vd, AF'de (12.1 l / kg) bulundu (); bu durumda bu, EP'nin yüksek bir lipofilikliğini gösterebilir.

lipofilisite

ICS'nin doku seviyesindeki farmakokinetik özellikleri esas olarak lipofiliklikleri ile belirlenir. anahtar bileşen seçiciliğin tezahürü ve ilacın dokulardaki gecikme süresi için. Lipofiliklik, solunum yolundaki inhale kortikosteroidlerin konsantrasyonunu arttırır, dokulardan salınımlarını yavaşlatır, afiniteyi arttırır ve inhale kortikosteroidlerin optimal lipofilisite çizgisi henüz belirlenmemiş olmasına rağmen, GCR ile ilişkiyi uzatır.

Lipofilisite büyük ölçüde FP'de kendini gösterir, daha sonra BDP'de, budesonid ve TAA ve flunisolid suda çözünür ilaçlardır. Yüksek derecede lipofilik ilaçlar - FP, budesonid ve BDP - inhalasyon yoluyla uygulanan inhale edilmeyen kortikosteroidlere - hidrokortizon ve deksametazon - kıyasla solunum yolundan daha hızlı emilir ve solunum yollarının dokularında daha uzun süre kalır. Bu gerçek, belki de, ikincisinin nispeten tatmin edici olmayan anti-astmatik aktivitesini ve seçiciliğini açıklar. Budesonidin yüksek seçiciliği, 1.6 mg ilacın inhalasyonundan 1.5 saat sonra solunum yolundaki konsantrasyonunun kan plazmasından 8 kat daha yüksek olması ve bu oranın inhalasyondan 1.5-4 saat sonra korunması ile kanıtlanmıştır. Başka bir çalışma, 1 mg ilacın alınmasından 6,5 saat sonra akciğer dokusunda yüksek bir AF konsantrasyonu ve plazmada düşük, 70:1 ila 165:1 oranında AF bulunduğundan, akciğerlerde AF'nin geniş bir dağılımını ortaya çıkardı. .

Bu nedenle, daha fazla lipofilik ICS'nin solunum mukozasında bir "mikro depo" şeklinde birikebileceğini varsaymak mantıklıdır; bu, çözülmesi 5-8 saatten fazla sürdüğü için, lokal anti-inflamatuar etkilerinin uzamasına izin verir. Bronşiyal mukustaki BDP ve FP kristalleri hızlı çözünürlüğe sahip olan budesonid ve flunisolid ise sırasıyla 6 dakika ve 2 dakikadan azdır. Bronşiyal mukusta GCS'nin çözünürlüğünü sağlayan kristallerin suda çözünürlüğünün düşük olduğu gösterilmiştir. önemli özellik IGCS'nin yerel aktivitesinin tezahüründe.

ICS'nin anti-inflamatuar aktivitesinin tezahürü için bir başka anahtar bileşen, ilaçların solunum yolu dokularında oyalanma yeteneğidir. Akciğer dokusu preparatları üzerinde yürütülen in vitro çalışmalar, IGCS'nin dokularda oyalanma yeteneğinin lipofilisite ile oldukça yakından ilişkili olduğunu göstermiştir. AF ve beklometazon için budesonid, flunisolid ve hidrokortizondan daha yüksektir. Aynı zamanda, in vivo çalışmalar, budesonid ve FP'nin sıçanların trakeal mukozasında BDP'den daha uzun süre kaldığını ve budesonidin AF'den daha uzun süre kaldığını göstermiştir. Budesonid, AF, BDP ve hidrokortizon ile entübasyondan sonraki ilk 2 saatte, budesonidde trakeadan bir radyoaktif etiketin (Ra-etiketi) salınımı yavaştı ve AF ve BDP için %80'e karşılık %40 ve %100 olarak gerçekleşti. hidrokortizon için. Sonraki 6 saat içinde, budesonid salınımında %25 ve BDP salınımında %15 daha fazla artış olurken, FP'de Ra-etiket salınımında daha fazla artış olmadı.

Bu veriler, daha az lipofilik budesonidin AF ve BDP'den daha uzun süre kalması nedeniyle, ICS'nin lipofilikliği ile bunların dokuya bağlanma yetenekleri arasında bir korelasyon olduğu yönündeki genel kabul görmüş görüşle çelişmektedir. Bu gerçek, asetil-koenzim A ve adenosin trifosfatın etkisi altında, 21 (C-21) pozisyonundaki karbon atomundaki hidroksil budesonid grubunun bir yağ asidi esteri, yani esterifikasyon ile değiştirilmesi gerçeğiyle açıklanmalıdır. budesonidin yağ asitleri ile konjugatlarının oluşumu ile oluşur. Bu süreç, akciğer ve solunum yollarının dokularında ve yağ asidi esterlerinin (oleatlar, palmitatlar, vb.) tanımlandığı hepatik mikrozomlarda hücre içi olarak ilerler. Budesonidin solunum yollarında ve akciğerlerde konjugasyonu hızlı bir şekilde gerçekleşir, çünkü ilacın kullanımından 20 dakika sonra Ra-etiketinin %70-80'i konjugatlar şeklinde ve %20-30'u sağlam budesonid şeklinde belirlenmiştir. 24 saat sonra sadece 3 konjugat belirlenirken, konjugasyonun başlangıç ​​seviyesinin %2'si ve aynı oranda trakea ve akciğerlerde tespit edildi, bu da tanımlanamayan metabolitlerin olmadığını gösterir. Budesonid konjugatları, GCR için çok düşük bir afiniteye sahiptir ve bu nedenle farmakolojik aktiviteye sahip değildir.

Budesonidin hücre içi yağ asidi konjugasyonu birçok hücre tipinde meydana gelebilir ve budesonid inaktif fakat geri dönüşümlü bir biçimde birikebilir. Lipofilik budesonid konjugatları, akciğerlerde trakeada olduğu gibi aynı oranlarda oluşur ve bu, tanımlanamayan metabolitlerin olmadığını gösterir. Budesonid konjugatları plazma ve periferik dokularda saptanmaz.

Konjuge budesonid, hücre içi lipazlar tarafından hidrolize edilir ve farmakolojik olarak aktif budesonid'i kademeli olarak serbest bırakır, bu da reseptörün doygunluğunu uzatabilir ve ilacın glukokortikoid aktivitesini uzatabilir.

Budesonid, FP'den yaklaşık 6-8 kat daha az lipofilik ise ve buna bağlı olarak BDP'ye kıyasla 40 kat daha az lipofilik ise, budesonidin yağ asitleri ile konjugatlarının lipofilikliği, sağlam budesonidin lipofilikliğinden onlarca kat daha yüksektir (Tablo 3) Solunum yolu dokularında kalma süresini açıklar.

Çalışmalar, budesonidin yağ asidi esterleşmesinin, anti-inflamatuar aktivitesinin uzamasına yol açtığını göstermiştir. Pulsatil budesonid uygulamasıyla, AF'nin aksine GCS etkisinde bir uzama kaydedilmiştir. Aynı zamanda, sürekli EP varlığı ile yapılan bir in vitro çalışmada, budesonidden 6 kat daha etkili olduğu ortaya çıktı. Belki de bunun nedeni, FP'nin hücrelerden daha konjuge budesonide göre daha kolay ve hızlı bir şekilde uzaklaştırılması ve bunun sonucunda FP konsantrasyonunda ve buna bağlı olarak aktivitesinde yaklaşık 50 kat bir azalmaya neden olmasıdır.

Bu nedenle, budesonidin solunmasından sonra, solunum yollarında ve akciğerlerde, anti-enflamatuar aktivitesini uzatabilen, yağ asitleri ile tersinir konjugatlar formunda aktif olmayan bir ilacın bir "deposu" oluşur. Bu elbette AD'li hastaların tedavisi için büyük önem taşımaktadır. FP'den daha lipofilik olan BDP'ye gelince (Tablo 4), solunum yolu dokularında tutma süresi FP'den daha kısadır ve görünüşe göre BDP'nin 17'ye hidrolizinin sonucu olan deksametazon için bu gösterge ile çakışmaktadır. - BMP ve beklometazon, ikincisinin lipofilisitesi ve deksametazon aynıdır. Ayrıca, bir in vitro çalışmada, BDP inhalasyonundan sonra trakeada Ra-etiketinin süresi, inhalasyon sırasında solunum lümeninde biriken BDP kristallerinin çok yavaş çözünmesiyle bağlantılı olan perfüzyonundan sonra daha uzundu.

uzun süreli farmakolojik ve tedavi edici etki IGCS, GCS'nin reseptör ile bağlantısı ve GCS + GCR kompleksinin oluşumu ile açıklanmaktadır. Başlangıçta, budesonid HCR'ye AF'den daha yavaş, ancak deksametazondan daha hızlı bağlanır, ancak 4 saat sonra, budesonid ve AF arasındaki HCR'ye toplam bağlanma miktarındaki fark saptanmadı, deksametazon için bu sadece 1/3 idi. AF ve budesonidin bağlı fraksiyonu.

Budesonid ve AF'de reseptörün GCS + GCR kompleksinden ayrışması farklıydı, budesonid AF'ye kıyasla kompleksten daha hızlı ayrışır. Budesonid + reseptör kompleksinin in vitro süresi 5-6 saattir, bu gösterge AF (10 saat) ve 17-BMP (8 saat) ile karşılaştırıldığında daha düşüktür, ancak deksametazondan daha yüksektir. Bundan, budesonid, FP, BDP'nin lokal doku bağlantısındaki farklılıkların reseptör düzeyinde belirlenmediği ve GCS'nin hücresel ve hücre altı membranlarla spesifik olmayan bağlantı derecesindeki farklılıkların, göstergelerdeki fark üzerinde baskın bir etkiye sahip olduğu izler. .

Yukarıda gösterildiği gibi () AF, GCR için en yüksek afiniteye sahiptir (deksametazondan yaklaşık 20 kat, 17-BMP'den 1.5 kat ve budesonidden 2 kat daha fazla). ICS'nin GCS reseptörü için afinitesi, GCS molekülünün konfigürasyonundan da etkilenebilir. Örneğin, budesonidde, onun dekstrorotator ve levorotator izomerleri (22R ve 22S) sadece HCR için farklı afiniteye değil, aynı zamanda farklı anti-inflamatuar aktiviteye de sahiptir (Tablo 4).

22R'nin HCR için afinitesi, 22S'nin afinitesinden 2 kat daha fazladır ve budesonid (22R22S) bu derecelendirmede bir ara pozisyonda yer alır, reseptör için afinitesi 7.8'dir ve ödem bastırma gücü 9.3'tür (deksametazon parametreleri 1.0 olarak alınmıştır) (Tablo 4).

Metabolizma

BDP, bir aktif metabolit, 17-BMP ve iki aktif olmayan metabolit, beklometazon 21-monopropionat (21-BMN) ve beklometazon oluşturmak üzere 10 dakika içinde karaciğerde hızla metabolize olur.

Akciğerlerde, BDP'den 17-BMP'nin oluşum derecesinde belirleyici bir faktör olan BDP'nin çözünürlüğünün düşük olması nedeniyle aktif metabolit oluşumu yavaşlatılabilir. 17-BMP'nin karaciğerdeki metabolizması, örneğin BDP'nin 17-BMP'ye geçişinde sınırlayıcı bir faktör olabilen budesonid metabolizmasından 2-3 kat daha yavaştır.

TAA, 3 inaktif metabolit oluşturmak üzere metabolize edilir: 6β-trioksitriamsinolon asetonid, 21-karboksitriamsinolon asetonid ve 21-karboksi-6β-hidroksitriamsinolon asetonid.

Flunisolid, farmakolojik aktivitesi hidrokortizonun aktivitesinden 3 kat daha yüksek olan ve 4 saate eşit bir T1 / 2'ye sahip olan ana metabolit - 6β-hidroksiflunisolid'i oluşturur.

PP, kısmen aktif (EP aktivitesinin %1'i) bir metabolit olan 17β-karboksilik asidin oluşumuyla karaciğerde hızlı ve tamamen inaktive olur.

Budesonid, sitokrom p450 3A'nın (CYP3A) katılımıyla karaciğerde hızla ve tamamen metabolize olur ve 2 ana metabolit oluşur: 6β-hidroksibudesonid (her iki izomeri oluşturur) ve 16β-hidroksiprednizolon (sadece 22R oluşturur). Her iki metabolit de zayıf farmakolojik aktiviteye sahiptir.

Mometazon furoat (ilacın farmakokinetik parametreleri, 1000 mcg - 5 inhalasyon kuru toz inhalasyonundan sonra bir radyoetiketle 6 gönüllüde çalışıldı): Plazmadaki radyoetiketin %11'i 2.5 saat sonra belirlendi, bu rakam 48'den sonra %29'a yükseldi. %74 ve idrarda %8, toplam miktar 168 saat sonra %88'e ulaştı.

Ketokonazol ve simetidin, CYP3A'nın blokajının bir sonucu olarak oral bir dozun ardından plazma budesonid düzeylerini artırabilir.

Gümrükleme ve yarı ömür

İnhale kortikosteroidlerin hızlı bir klirensi (CL) vardır, değeri yaklaşık olarak hepatik kan akışının değeri ile çakışır ve bu, sistemik NE'nin minimal tezahürlerinin nedenlerinden biridir. Öte yandan, hızlı klirens, ICS'ye yüksek bir terapötik indeks sağlar. IGCS klerensi 0,7 l/dak (TAA) ila 0,9-1,4 l/dak arasında değişir (AF ve budesonid, ikinci durumda alınan doza bağımlılık vardır). 22R için sistemik boşluk 1,4 L/dk ve 22S için 1,0 L/dk'dır. BDP'de (150 l / s ve diğer kaynaklara göre - 3.8 l / dak veya 230 l / s) (), hepatik kan akış hızını aşan en hızlı klirens BDP'nin ekstrahepatik metabolizmasının varlığını düşündürür, bu durumda akciğerlerde aktif metabolit 17-BMP'nin oluşumuna yol açar. 17-BMP'nin açıklığı 120 l / s'dir.

Kan plazmasındaki yarı ömür (T1 / 2), dağılım hacmine ve sistemik klirensin büyüklüğüne bağlıdır ve zaman içinde ilacın konsantrasyonunda bir değişiklik olduğunu gösterir. IGCS'de, kan plazmasından T1 / 2 büyük ölçüde değişir - 10 dakikadan (BDP) 8-14 saate (AF) (). Diğer IGCS'nin T1 / 2'si oldukça kısadır - 1,5 ila 2,8 saat (TAA, flunisolid ve budesonid) ve 17-BMP için 2,7 saat. Flutikazonda intravenöz uygulamadan sonra T1 / 2 7-8 saat iken, periferik odadan inhalasyondan sonra bu rakam 10 saattir. Başka veriler de vardır, örneğin, intravenöz uygulamadan sonra kan plazmasından T1 / 2, 2,7 (1.4-5.4) saate eşitse, o zaman üç fazlı modele göre hesaplanan periferik odadan T1 / 2, ortalama 14 . İlacın akciğerlerden nispeten hızlı emilimi ile ilişkili olan 4 saat (12.5-16.7 saat) - yavaş sistemik eliminasyonu ile karşılaştırıldığında T1 / 2 2 (1.6-2.5) saat. İkincisi, uzun süreli kullanımı sırasında ilacın birikmesine yol açabilir; bu, AF konsantrasyonunun AF konsantrasyonunun olduğu 12 sağlıklı gönüllüye günde 2 kez 1000 μg'lik bir dozda Diskakhaler aracılığıyla yedi günlük bir AF uygulamasından sonra gösterilmiştir. 1000 mcg'lik tek dozdan sonraki konsantrasyona kıyasla kan plazmasında 1.7 kat arttı. Birikmeye, plazma kortizol baskılanmasında bir artış eşlik etti (%47'ye karşı %95).

Çözüm

İnhale kortikosteroidlerin biyoyararlanımı, ilacın molekülüne, ilacı solunum yoluna iletme sistemine, inhalasyon tekniğine vb. bağlıdır. ICS'nin lokal uygulanması ile, solunum sisteminden çok daha iyi bir ilaç alımı vardır. yolu, solunum yolu dokularında daha uzun süre tutulur ve başta flutikazon olmak üzere ilaçların yüksek seçiciliği sağlanır, propiyonat ve budesonid, daha iyi etki/risk oranı ve ilaçların terapötik indeksi yüksektir. Budesonidin solunum yolu dokularındaki yağ asitleri tarafından hücre içi esterleştirilmesi, lokal retansiyona ve aktif olmayan, ancak yavaş yavaş yenilenen serbest budesonid "deposu" oluşumuna yol açar. Ayrıca, büyük bir hücre içi konjuge budesonid kaynağı ve serbest budesonidin konjuge formdan kademeli olarak salınması, flutikazon propiyonat ve beklometazon ile karşılaştırıldığında GCS reseptörüne daha düşük afinitesine rağmen, reseptörün satürasyonunu ve budesonidin anti-inflamatuar aktivitesini uzatabilir. monopropionat. Bugüne kadar, çok umut verici ve oldukça etkili bir ilaç olan mometazon furoatın farmakokinetik çalışmaları hakkında izole veriler vardır; bu ilaç, solunduğunda biyoyararlanımının yokluğunda astımlı hastalarda yüksek anti-inflamatuar aktivite sergiler.

Reseptörün uzun süreli maruziyeti ve gecikmiş doygunluğu, budesonid ve flutikazonun solunum yolundaki anti-inflamatuar aktivitesini uzatır ve bu, tek bir ilaç reçetesi için temel teşkil edebilir.

Literatür soruları için lütfen editörle iletişime geçin.

Edebiyat

IGCS, bronşiyal astım tedavisi için ana ilaç grubudur. Aşağıdaki kimyasal yapıya bağlı olarak inhale glukokortikosteroidlerin bir sınıflandırmasıdır:

Halojensiz: budesonid (Pulmicort, Benacort), siklesonid (Alvesco)

Klorlu: beklometazon dipropionat (Becotide, Beclodjet, Clenil, Beclazone Eco, Beclazone Eco Easy Breath), mometazon furoat (Asmonex)

Florlu: flunisolid (Ingacort) triamsenolon asetonidazmokort, flutikazon propiyonat (Flixotide)

Sistemik kullanım için glukokortikosteroidler

Sistemik glukokortikosteroidler veya sistemik-prednizolon glukokortikosteroidler (SGCS) astım alevlenmelerinde intravenöz olarak küçük dozlarda, ağızdan kısa süreli veya uzun süreli olarak kullanılabilir. Çok daha az yaygın olarak kullanılır intravenöz uygulama yüksek dozda SGCS (nabız tedavisi).

antilökotrien ilaçlar

Şu anda aşağıdaki lökotrien antagonistleri bilinmektedir: zafirlukast (Acolat) montelukast (Singular) pranlukast

Bu grubun ilaçları, 5-lipoksijenaz enzim sisteminin kronik aktivasyonu nedeniyle lökotrienler tarafından oluşturulan solunum yolunun bazal tonunu hızla ortadan kaldırır. Bu nedenle, bu ilaç grubu, patogenezinde 5-lipoksijenaz sisteminin aktivasyonunun arttığı ve aspirin bronşiyal astımında yaygın olarak kullanılmaktadır. aşırı duyarlılık lökotrien reseptörleri. Lökotrien antagonistleri, genellikle tedavisi zor olan bu astım formunda özellikle etkilidir.

Zafirlukast, inhale kortikosteroidlere eklendiğinde plaseboya kıyasla FEV1, PEF ve semptomlarda iyileşmeyi önemli ölçüde iyileştirir.

Montelukastın ICS ve uzun etkili β2-agonistleri ile kombinasyon halinde, özellikle alerjik rinit, hastalık kontrolünü hızlı bir şekilde iyileştirmenize, ICS dozunu azaltmanıza olanak tanır

β2-agonistler uzun etkili

Uzun etkili β2-agonistleri şu anda şunları içerir: formoterol (Oxis, Foradil) salmeterol (Serevent) indacaterol

uzun etkili metilksantinler - teofilin (teopec, teotard)

Nöbetlerin giderilmesi

kısa etkili β2-agonistler

Kısa etkili β2-agonistlerin aralığı aşağıdaki ilaçlarla temsil edilir: fenoterol (berotec) salbutamol (ventolin)

terbutalin (bricanil)

antikolinerjik ilaçlar

- ipratropium bromür (atrovent)

Kısa etkili metilksantinler

Eufillin içeri / içeri

Sistemik GCS

Bilet 29

9. Gastroözofageal reflü hastalığı. Tanım. Sınıflandırma. Ekstraözofageal ve özofagus belirtileri. Teşhis.

GÖRH (gastroözofageal reflü hastalığı) en sık görülenlerden biridir. kronik hastalıklar üst bölüm sindirim sistemi gastroözofageal reflü nedeniyle. Reflü, mide içeriğinin retrograd reflüsü ve on iki parmak bağırsağı yemek borusunun içine. Mide suyu enzimler mukoza zarına ve bazen de üstteki organlara (trakea, bronşlar, farinks, gırtlak) zarar verir.

GÖRH'nin en yaygın nedenleri şunlardır: alt özofagus sfinkterinin azalmış tonu; karın boşluğunda artan basınç (hamilelik, obezite, asit); Diyafragma hernisi; çok miktarda havanın yutulduğu aşırı yeme veya acele yeme; mide ve duodenumun peptik ülseri; sindirimi daha uzun süren ve sonuç olarak midede oyalanan yiyecekler yemek.

İki tip GÖRH vardır: eroziv olmayan reflü hastalığı ve eroziv özofajit.

Eroziv olmayan reflü hastalığı, mide içeriğinin yemek borusuna sık sık reflü ataklarının neden olduğu bir hastalıktır, ancak gastroskopi (EGD) yemek borusu mukozasında herhangi bir değişiklik göstermez. Yani hastanın 3 aydır sadece mide ekşimesi şeklinde semptomları var, ancak yemek borusu duvarında henüz önemli değişiklikler olmadı.

Eroziv özofajit - bu varyantta, mide içeriği de yemek borusuna atılır, ancak burada zaten EGD ile özofagus mukozasında aşındırıcı veya ülseratif hasar vardır, mukozal kusurlar tespit edilir, mecazi olarak sıyrıklar olarak gösterilebilir.

Buna karşılık, eroziv özofajit aşağıdaki aşamalara ayrılır:

Derece A: 5 mm'yi geçmeyen ve birden fazla mukoza kıvrımını içermeyen bir veya daha fazla özofagus mukoza lezyonu.

Derece B: 5 mm'den büyük ve birden fazla katı içermeyen bir veya daha fazla özofagus mukoza lezyonu.

Derece C: Özofagus çevresinin %75'inden fazla olmayan ancak bir katından fazlasını içeren bir veya daha fazla özofagus mukoza lezyonu.

Evre D: Özofagus çevresinin %75'inden fazlasını kapsayan özofagus mukozasında hasar.

GÖRH belirtileri

Mide ekşimesi, yemekten 1-1.5 saat sonra veya geceleri ortaya çıkan sternumun arkasında oluşan yanma hissidir. Yanma epigastrik bölgeye yükselebilir, boyuna ve interskapular bölgeye verebilir. Egzersiz, aşırı yeme, gazlı içecekler, sert kahve içme sonrası rahatsızlık artabilir. Geğirme, mide içeriğinin alt kısımdan girmesinden kaynaklanan bir olgudur. yemek borusu sfinkteri doğrudan yemek borusuna ve ardından ağız boşluğu. Geğirme sonucunda ağızda ekşi bir tat oluşur. Geğirme genellikle yatay konumda görünür, gövde eğilir. Yiyecekleri yutmada ağrı ve zorluk hissi. Bu semptomlar genellikle hastalığın komplikasyonlarının gelişmesiyle (yemek borusunun daralması veya şişmesi) ortaya çıkar ve yemek borusunun hasarlı mukozasında kalıcı inflamasyonun varlığından kaynaklanır. Özofagus kusması, komplikasyonların gelişmesiyle de ortaya çıkan bir GÖRH belirtisidir. Kusma, kusmanın başlamasından kısa bir süre önce yenen sindirilmemiş yiyeceklerdir. Hıçkırık, gelişimi frenik sinirin tahrişinden kaynaklanan ve diyaframın sık sık kasılmasına neden olan bir hastalığın belirtisidir.

GÖRH, vücudun yatay pozisyonunda, öne eğilme ve fiziksel eforla yukarıda açıklanan özofagus semptomlarında bir artış ile karakterizedir. Bu belirtiler alkali alarak azaltılabilir. maden suları veya süt. Bazı hastalarda hastalığın ekstraözofageal semptomları da gözlenir. Hastalar sternumun arkasında kalp hastalığı belirtileri (akut koroner sendrom) olarak kabul edilebilecek ağrı yaşayabilirler. Mide içeriği özellikle geceleri gırtlağa girdiğinde hastalar kuru öksürük, boğaz ağrısı ve ses kısıklığından rahatsız olmaya başlar. Mide içeriğinin trakea ve bronşlara kaçması, obstrüktif bronşit gelişimine neden olabilir ve aspirasyon pnömonisi. Gastroözofageal reflü belirtileri kesinlikle gözlenebilir. sağlıklı insanlar, bu durumda, reflü yemek borusu ve diğer organların mukoza zarında patolojik değişikliklerin gelişmesine neden olmaz.

GÖRH teşhisi

Teşhisi netleştirmek için aşağıdaki çalışmalar yapılır: Günlük intraözofageal pH izleme, bir hastada GÖRH'yi doğrulayan ana araştırma yöntemidir. Bu çalışma, günlük reflü sayısını ve süresini ve ayrıca pH seviyesinin 4'ün altına düştüğü süreyi belirler. Proton pompa inhibitörü testi. Hastaya 2 hafta boyunca standart bir dozda proton pompa inhibitörleri grubundan (omez, nexium) bir ilaç reçete edilir. Terapinin etkinliği, hastalığın bir teyididir. Bu tanı yöntemlerine ek olarak hastaya başka çalışmalar da reçete edilebilir. Genellikle yemek borusunun ve sindirim sisteminin diğer organlarının durumunu değerlendirmek, tanımlamak için gereklidirler. eşlik eden hastalıklar, aynı zamanda benzer hastalıkları dışlamak için klinik tablo: Üreaz testi ile FEGDS (fibroözofagogastroduodenoskopi); yemek borusunun kromendoskopisi; yemek borusu ve midenin kontrast kullanarak röntgen çalışmaları; EKG ve 24 saatlik EKG izleme; karın organlarının ultrason muayenesi.

GÖRH tedavisi

Her şeyden önce, hastanın yaşam tarzını değiştirmesi, yani böyle bir şeyi bırakması gerekiyor. Kötü alışkanlık sigara içmek ve içki içmek gibi alkollü içecekler. Bu faktörler reflü oluşumuna katkıda bulunur. Obez insanların, özel olarak seçilmiş bir diyet ve bir dizi fiziksel egzersiz yardımıyla vücut ağırlığını normalleştirmeleri gerekir. Diyet ve diyete uyum. Yiyecekler günde 5-6 kez küçük porsiyonlarda alınmalı, aşırı yemekten kaçınılmalıdır. Yemekten sonra birkaç saat uzak durulması tavsiye edilir. fiziksel aktivite ve vücudun yatay konumu. Sert kahve ve çay, gazlı içecekler, çikolata, narenciye, baharatlı yemekler ve baharatların yanı sıra gaz oluşumunu teşvik eden yiyecekler (baklagiller, lahana, taze siyah ekmek) diyetten çıkarılmalıdır. İlaç tedavisi, hastalığın semptomlarını durdurmayı ve komplikasyonları önlemeyi amaçlar. Hastalara proton pompa inhibitörleri (omez, nexium), H2-histamin reseptör blokerleri (ranitidin, famotidin) reçete edilir. Safra reflüsü için ursodeoksikolik asit (ursofalk) ve prokinetik (trimedat) reçete edilir. Bazen mide ekşimesini gidermek için antasitler (almagel, fosfalugel, gaviscon) kullanılabilir.

İnhale glukokortikosteroidler (IGCS)

Astım ataklarının önlenmesi için ana ilaç grubudur.

Ana avantaj, belirgin sistemik etkiler olmaksızın güçlü bir lokal anti-inflamatuar etkidir. Herhangi bir GCS gibi, iltihaplanmanın erken aşamalarında etki ederek aracılarının (arakidonik asit, interlökinler, T- ve B-lenfositlerin işbirliği) üretimini bozarlar. İlaçlar mast hücre zarlarını stabilize eder, lökositlerden aracıların salınımını inhibe eder, güçlü bir anti-inflamatuar, anti-ödem etkisine sahiptir, mukosiliyer klirensi iyileştirir, β-adrenerjik reseptörlerin katekolaminlere duyarlılığını geri kazandırır. Bronş hiperaktivitesini azaltın, eozinofiliyi bastırın. Hastalığın oldukça erken evrelerinde kullanılabilirler. Sistemik kortikosteroidlerin yoksunluk sendromunu durdurmak için kullanılabilirler.

İlk ilaç oldu beklometazon dipropionat ( becotide, beclomet, aldecin, vb.). Olağan beklometazon dozu günde 4 dozda 400-800 mcg, daha az sıklıkla 2 dozda (1 nefes - 50 mcg). Bunun etkinlik açısından yaklaşık 15 mg prednizolona eşdeğer olduğuna inanılmaktadır. Çocuklarda - 100-600 mcg. Hafif bir BA seyri ile, nispeten düşük dozların uzun süreli uygulanması (5 yıl veya daha fazla remisyona neden olabilir) veya kısa süreli yüksek dozlar mümkündür. Uzun süreli yüksek doz uygulaması daha şiddetli bir seyir ile gerçekleştirilir. Bu durumda ilacı kullanabilirsiniz. beclocort artan dozda (1 nefeste 200 mcg) beklometazon ile. Çok yüksek dozlarda ICS kullanıldığında, etkide orantılı bir artış gözlenmez.

Yan etkiler nadirdir (genellikle günlük doz 1200 mcg'yi aşar) ve esas olarak doğada yereldir: yaşlılarda daha sık orofaringeal kandidiyazis (bu durumda, dilaltı nistatin günde 4 kez reçete edilir, klorheksidin gibi ilaçlarla durulama mümkündür), görünüşe göre steroid miyopatisine bağlı disfoni gırtlak (dozu azaltın, konuşma yükünü azaltın), solunum mukozasında öksürük ve tahriş.

Beklometazon bir dizi yeni analoga sahiptir:

budesonid ( pulmicort, benacort) - beklometazondan yaklaşık 2-3 kat daha aktif, hücrelere iyi nüfuz eder; Bu uzun etkili bir ilaçtır. Budesonid, bronşiyal mukozada tutulumunu artıran en lipofilik İKS'dir. Nebulizatör ile uygulandığında, ilaç, boğulma semptomlarının eşlik ettiği çocuklarda (sahte krup) akut laringotrakeobronşit ile durumu iyileştirebilir.

Minimal sistemik absorpsiyon için not edilir flutikazon propiyonat ( flixotid). Güçlü ilaç. Göreceli güvenlik nedeniyle günde 2000 mcg'ye kadar reçete edilebilir, daha şiddetli BA'da etkili olabilir.

Başlangıçta, daha sonra azaltılabilen veya artırılabilen ortalama dozlar reçete edilir, ancak modern eğilim- ile ilk tedavi yüksek (etkili) ICS dozlarını takiben bakımda bir azalma. Hastanın üç aylık stabil durumundan sonra dozları %25-50 azaltın.

İnhale kortikosteroidler astım atağını hafifletmezler, status astmatikusta etkili değildirler. Etkisi yoksa hasta genel kurallara göre sistemik kortikosteroidlerle tedavi edilir.