Catad_tema Zatajenje srca - članci

Dostignuća u medikamentoznoj terapiji kroničnog zatajenja srca. Dio II

»» № 1 "2000

PRIKAZI LITERATURE Sidorenko B.A., Preobrazhensky D.V.
Medicinski centar Ureda predsjednika Ruska Federacija, Moskva

Želja za povećanjem učinkovitosti medikamentozne terapije kroničnog zatajenja srca (CHF) prisiljava upotrebu drugih lijekova u kombinaciji s inhibitorima angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE), diureticima, srčanim glikozidima i beta-blokatorima. U 1980-ima su provedena randomizirana ispitivanja za procjenu učinkovitosti i sigurnosti u bolesnika s CHF-om. lijekovi koji pripadaju klasi blokatora aldosteronskih receptora, antiaritmici, blokatori AT1-angiotenzinskih receptora, vazodilatatori i neglikozidni inotropni lijekovi.

Blokatori receptora aldosterona

Novi pristup liječenju CHF povezan je s primjenom blokatora aldosteronskih (mineralokortikoidnih) receptora - spironolaktona i eplerenona, koji su se u prošlosti smatrali samo predstavnicima jedne od podskupina diuretika koji štede kalij.

Donedavno se blokator aldosteronskih receptora spironolokton (aldakton, veroshpiron, spironol) u CHF-u koristio samo kao sredstvo za uštedu kalija za ispravljanje hipokalijemije uzrokovane diureticima petlje i tiazidnim diureticima. U 90-ima, u liječenju CHF-a, počeli su se široko koristiti ACE inhibitori, koji mogu učinkovito spriječiti razvoj hipokalijemije u bolesnika koji primaju diuretike petlje i tiazidne diuretike. Kao rezultat toga, u bolesnika sa CHF, hiperkalemija je sada puno češća od hipokalijemije. I stoga, u velikoj većini slučajeva, u bolesnika s CHF-om koji primaju ACE inhibitore, nema razloga za strah od razvoja hipokalemije, pa stoga propisuju diuretike koji štede kalij.

CHF karakteriziraju povišene koncentracije aldosterona u plazmi. Prema nekim zapažanjima, u CHF, hiperaldosteronemija je prognostički nepovoljan znak.

Hiperaldosteronemija u bolesnika s CHF povezana je ne samo s povećanim izlučivanjem aldosterona kao rezultatom hiperaktivnosti sustava renin-angiogenzin (RAS), već i sa smanjenjem njegove inaktivacije u jetri. Zauzvrat, kršenje inaktivacije aldosterona može biti posljedica i smanjenja protoka krvi u jetri i kršenja njegovog preuzimanja od strane hepatocita. Poznato je da kršenje razgradnje aldosterona u jetri, samo po sebi, može izazvati 3-4 puta povećanje njegove koncentracije u plazmi zbog značajnog produljenja poluživota aldosterona u krvnoj plazmi od 30-35 do 70-100 minuta. Nedavno je otkriveno da aldosteron igra važnu ulogu u patogenezi CHF-a. Aldosteron ne samo da regulira homeostazu vode i elektrolita potičući zadržavanje natrija i povećavajući izlučivanje kalija i magnezija putem bubrega. Dugotrajni hiperaldosteronizam, kako se pokazalo, uzrokuje strukturne promjene u kardiovaskularnom sustavu. Konkretno, hiperaldosteronizam pridonosi razvoju hipertrofije kardiomiocita, proliferaciji fibroblasta i povećanoj sintezi kolagena u srcu i arterijskom zidu. Pretpostavlja se da su povišene koncentracije aldosterona u plazmi jedan od razloga razvoja hipertrofije i difuzne intersticijske fibroze miokarda, kao i zadebljanja miokarda. srednja ljuska arterija i perivaskularne fibroze u bolesnika s CHF.

Dvostruki mehanizam hiperaldosteronemije u bolesnika sa CHF objašnjava zašto supresija prekomjerne aktivnosti RAS s ACE inhibitorima ne dovodi do normalizacije koncentracije aldosterona u plazmi. Za smanjenje nuspojava hiperaldosteronemije potrebna je primjena specifičnih antagonista aldosterona, među kojima je najpoznatiji spironolakton.

Spironolakton je specifičan blokator aldosteronskih (mineralokortikoidnih) receptora koji se, osim u bubrežnim tubulima i nadbubrežnim žlijezdama, nalaze u srcu i arterijskoj stijenci. Spironolakton također može inhibirati aktivnost aldosteron sintetaze i tako smanjiti sintezu aldosterona. Osim toga, inhibira aktivnost 5alfa reduktaze. Kao rezultat, smanjeno je stvaranje alfa izomera aldosterona, koji ima veću mineralokortikoidnu aktivnost od svog beta izomera.

Nedavno je eksperiment pokazao da spironolakton sprječava remodeliranje kardio-vaskularnog sustava izazvan aldosteronom. Zajedničkim imenovanjem aldosterona i spironolaktona ne razvija se ni hipertrofija lijeve klijetke ni miokardiofibroza.

S obzirom na antagonizam spironolaktona u odnosu na štetne učinke aldosterona u pacijenata sa CHF-om, provedena je randomizirana, placebom kontrolirana studija, RALES Mortality Trial.

Cilj ovog istraživanja bio je procijeniti učinak niske doze spironolaktona na mortalitet u bolesnika sa CHF III-IV FC i s ejekcijskom frakcijom lijeve klijetke manje od 35%, koji su primali standardnu ​​terapiju, uključujući ACE inhibitore, diuretike Henle Henle i srčane glikozide. Nakon randomizacije, 822 bolesnika dodatno je primalo spironolakton (25 mg/dan), a 841 bolesnik placebo.

U kolovozu 1998. RALES ispitivanje smrtnosti prekinuto je rano nakon što je utvrđena znatno niža smrtnost u skupini liječenoj spironolaktonom u usporedbi s kontrolnom skupinom. Smrtnost od svih uzroka u skupini bolesnika liječenih spironolaktonom bila je 27% niža nego u bolesnika liječenih placebom (95% interval pouzdanosti od 14 do 37%; p = 0,0001). Smrtnost od srčanih uzroka smanjena za 31 %. ukupni broj hospitalizacija - za oko 17%, a hospitalizacija zbog dekompenzacije CHF - za oko 36%. Ukupan broj umrlih i hospitalizacija smanjio se za oko 22% s dodatkom spironolaktona (p<0,0002). Не было значительных различий между группами в средних уровнях калия или частоте выраженной гиперкалиемии. Лишь у 15% больных, леченных спиронолактоном, отмечались признаки гиперкалиемии, которые потребовали снижения дозы препарата. Единственным существенным побочным эффектом была гинекомастия, которая встречалась у 10% мужчин, получавших спиронолактон .

Stoga je RALES Mortality Trial pokazao da primjena blokatora aldosteronskih receptora spironolaktona može značajno poboljšati preživljenje pacijenata s teškim CHF-om.

Eplerenon je selektivniji blokator aldosteronskih (mineralokortikoidnih) receptora od spironolaktona, pa je vjerojatnost razvoja ginekomastije uz njegovu primjenu znatno manja nego kod spironolaktona.

amiodaron i dofetilid

Osim beta-blokatora, amiodaron je zapravo jedini antiaritmik koji se može koristiti za dugotrajnu terapiju ventrikularnih aritmija, a time i za prevenciju iznenadne smrti u bolesnika sa CHF. Obećavajućom se čini i primjena dofetilida, novog antiaritmika koji pripada klasi III prema klasifikaciji E. Vaughan Williams-B. Singh D. Harrison.

Početkom 1990-ih provedene su dvije velike placebom kontrolirane studije koje su procjenjivale učinkovitost i sigurnost amiodarona u bolesnika s CHF-om.

U studiji GESICA u bolesnika s CHF II-IV FC mortalitet u skupini bolesnika liječenih amiodaronom bio je značajno niži (za 28%) nego u kontrolnoj skupini (p = 0,024). Zabilježen je neznatan pad u oba slučaja iznenadne smrti (za 27%) i smrti od progresivnog zatajenja srca (za 23%). Amiodaron je bio posebno učinkovit u žena (smanjenje mortaliteta za 48%) i u bolesnika s kratkotrajnom ventrikularnom tahikardijom (smanjenje mortaliteta za 34%).

Nešto drugačiji podaci o učinkovitosti amiodarona u bolesnika s CHF dobiveni su u placebo kontroliranoj randomiziranoj studiji CHF-STAT. U ovoj studiji amiodaron nije imao značajan utjecaj na životnu prognozu bolesnika s CHF II-IV FC. U isto vrijeme, ovisnost učinkovitosti dugotrajne terapije amiodaronom o etiologija CHF. Dakle, postojao je jasan trend poboljšanja preživljenja u bolesnika liječenih amiodaronom s CHF neishemijske etiologije, koji su činili oko 30% svih bolesnika uključenih u studiju (p = 0,07).

Prema zbirnim podacima pet randomiziranih studija, u bolesnika s CHF-om amiodaron značajno smanjuje smrtnost - u prosjeku za 17%.

Razlozi odstupanja između rezultata studija GESICA i CHF-STAT nisu sasvim jasni. To može biti posljedica razlika u sastavu pacijenata uključenih u studiju. Na primjer, u studiji GESICA dominirali su (oko 60%) bolesnici s neishemičnom srčanom insuficijencijom, kod kojih, prema studiji CHF-STAT, čini se da amiodaron povećava preživljenje. U studiji GESICA amiodaron je značajno poboljšao preživljenje samo kod žena (48% smanjenje smrtnosti), koje su činile oko 20% svih pacijenata. Bio je mnogo manje učinkovit kod muškaraca - smanjivši smrtnost u prosjeku za 26% (5% interval pouzdanosti od -2 do +46%). U međuvremenu, u studiji CHF-STAT, samo 1% pacijenata bile su žene.

Unatoč kontradiktornim rezultatima studija GESICA i CHF-STAT, jasno je da amiodaron u dozi do 300 mg/dan može poboljšati dugoročnu prognozu u bolesnika sa CHF neishemijske etiologije, tj. , u bolesnika s dilatacijskom kardiomiopatijom. Čini se da je amiodaron osobito učinkovit u žena, kao i u bolesnika s početnom tahikardijom (HR>90 bpm) i epizodama nestabilnog ventrikularna tahikardija prema 24-satnom EKG praćenju.

Stoga se trenutno amiodaron ne bi trebao široko koristiti za liječenje asimptomatskih i asimptomatskih ventrikularnih aritmija u bolesnika sa sistoličkom disfunkcijom lijevog ventrikula kako bi se spriječila iznenadna smrt.

U multicentričnom, placebom kontroliranom DIAMOND ispitivanju u bolesnika s postinfarktnom sistoličkom disfunkcijom lijeve klijetke, dofetilid nije značajno smanjio smrtnost od svih uzroka i srčanu smrtnost za prosječno 6% i 7%. Istodobno, dofetilid je smanjio potrebu za hospitalizacijom pacijenata zbog zatajenja srca, što se objašnjava sposobnošću lijeka da spriječi razvoj paroksizama fibrilacije atrija.

Stoga se, zajedno s beta-blokatorima, amiodaron i dofetilid mogu koristiti za poboljšanje prognoze u bolesnika s postinfarktnom sistoličkom disfunkcijom lijeve klijetke i ventrikularnim aritmijama.

Blokatori AT1-angiotenzinskih receptora

Blokatori AT1-angiotenzinskih receptora - nova grupa lijekovi čija se uporaba smatra obećavajućom u liječenju CHF-a.

Blokatori AT1-angiotenzinskih receptora imaju važne prednosti u odnosu na ACE inhibitore: (1) učinkovitiji su od ACE inhibitora u suzbijanju aktivnosti RAS, budući da djeluju na nižoj razini – na razini staničnih receptora; (2) njihovo djelovanje je selektivnije, budući da samo potiskuju aktivnost RAS, ali ne utječu na kalikrein-kinin i druge neurohumoralne sustave koji igraju ulogu u patogenezi CHF-a; i (3) blokatori AT1-angiotenzinskih receptora mnogo se bolje podnose od ACE inhibitora.

Dakle, blokatori AT1-angiotenzinskih receptora pružaju učinkovitiji, selektivniji (selektivniji) i specifičniji pristup inhibiciji prekomjerne aktivnosti RAS od ACE inhibitora, a uz to su izvrsne podnošljivosti.

Prvi blokator AT1-angiotenzinskih receptora, učinkovit kada se uzima oralno, je losartan (cozaar), koji je sintetiziran 1988. Sredinom 90-ih, klinička ispitivanja drugih blokatora AT1-angiotenzinskih receptora, kao što su valsargan, zolarsartan, irbesartan, candesartan, bila su završeno., losartan, tazozartan, telmisartan i eprosartan.

Ukupno dva dugoročna randomizirana ispitivanja ispitivala su učinkovitost i sigurnost blokatora AT1-angiotenzinskih receptora u dugotrajnu upotrebu kod pacijenata sa CHF.

U multicentričnoj studiji ELITE mortalitet u skupini bolesnika s CHF II-IV FC i s ejekcijskom frakcijom lijeve klijetke ne višom od 40%, liječenih losartanom, bio je približno dva puta manji (u prosjeku za 46%) od u skupini bolesnika liječenih ACE inhibitorom kaptoprilom. Ukupan broj smrtnih slučajeva i(li) hospitalizacija zbog zatajenja srca značajno se smanjio pod utjecajem liječenja losartanom, u prosjeku za 32%.

Podaci dobiveni tijekom ELITE studije mogu poslužiti kao neizravni dokaz visoka efikasnost, sigurnost i izvrsna podnošljivost losartana u bolesnika sa CHF-om zbog sistoličke disfunkcije lijeve klijetke. Međutim, rezultati ovih studija ne dopuštaju nam da preporučimo široku upotrebu bilo kojeg blokatora AT1-angiotenzinskih receptora za liječenje kolesterola umjesto ACE inhibitora. Činjenica je da u randomiziranoj kontroliranoj studiji RESOLVD nije bilo moguće otkriti nikakve prednosti drugog blokatora AT1-angiotenzinskih receptora (kandesartana) u odnosu na ACE inhibitor enalapril u bolesnika sa sistoličkom disfunkcijom lijeve klijetke. Studija RESOLVD rano je prekinuta nakon što je utvrđena veća smrtnost u skupinama koje su primale kandesartan (6,1%) i kombinaciju kandesartan/enalapril (8,7%) u usporedbi s pacijentima liječenim enalaprilom (3,7%). ). Ne tako ohrabrujući rezultati studije ELITE-II, koja je uspoređivala učinke dugotrajne terapije losartanom i kaptoprilom na preživljenje bolesnika sa CHF. U studiji ELITE-II (za razliku od studije ELITE-I), ukupan broj smrtnih slučajeva i hospitalizacija zbog dekompenzacije CHF u skupini bolesnika liječenih losartanom bio je značajno manji nego u skupini koja je primala kaptopril (za 6%; p = 0, 21)

Dakle, trenutno nema nedvojbenih dokaza o povoljnom učinku blokatora AT1-angiotenzinskih receptora na smrtnost i (ili) potrebu za hospitalizacijom (u usporedbi s ACE inhibitorima) u bolesnika s CHF-om. Stoga se blokatori AT1-angiotenzinskih receptora preporučuju za liječenje CHF-a samo u onih nekoliko slučajeva kada se ACE inhibitori ne mogu koristiti zbog razvoja angioedem ili bolan kašalj.

antagonisti kalcija

Antagonisti kalcija, kao snažni arterijski vazodilatatori, mogu biti korisni u smanjenju naknadnog opterećenja lijeve klijetke u bolesnika sa CHF. Nažalost, svi antagonisti kalcija imaju negativan inotropni učinak, što je najizraženije kod takvih kardioselektivnih lijekova kao što su verapamil i dilgiazem. Iz tog razloga verapamil i dilgiazem nisu prikladni za dugotrajnu terapiju u bolesnika sa sistoličkom disfunkcijom lijeve klijetke.

Teoretski, u CHF-u najsigurniji su vazoselektivni antagonisti kalcija L-tipa iz skupine derivata dihidropiridina, kao i antagonist kalcija T-tipa mibefradil. Nade da će nifedipin biti koristan u liječenju CHF-a nisu se ostvarile. Dodatak nifedipina standardnoj terapiji CHF povećao je vjerojatnost dekompenzacije. Više je obećavalo korištenje u liječenju bolesnika sa CHF dihidropiridinskih antagonista kalcija s većom vazoselektivnošću od nifedipina - amlodipina i felodipina, kao i mibefradila.

Učinkovitost i sigurnost amlodipina procijenjene su u multicentričnoj, randomiziranoj, placebom kontroliranoj studiji PRAISE, koja je uključivala 1153 bolesnika sa CHF III-IV FC i ejekcijskom frakcijom lijeve klijetke manje od 30%. Ukupni mortalitet nije bio značajno niži (u prosjeku za 16%) u skupini bolesnika liječenih amlodipinom nego u kontrolnoj skupini. Pri analizi učinkovitosti amlodipina ovisno o etiologiji CHF, utvrđeno je da u bolesnika s dilatacijskom kardiomiopatijom dodatak amlodipina dovodi do smanjenja mortaliteta za prosječno 46% (95% interval pouzdanosti od 21 do 63%; str<0,001). Интересно, что терапия амлодипином сопровождалась значительным снижением риска внезапной смерти у больных с ХСН, обусловленной дилатационной кардиомиопатией (на 44%; р=0,05).

Dugoročni učinci felodipina u 450 bolesnika sa CHF II-III FC i ejekcijskom frakcijom lijeve klijetke manje od 45% proučavani su u multicentričnoj placebom kontroliranoj studiji V-HeFT III. Nije pronađen značajan učinak felodipina na mortalitet ili hospitalizaciju, iako je spriječio pogoršanje tolerancije pacijenata na tjelovježbu i kvalitete života bolesnika.

U randomiziranoj placebom kontroliranoj studiji MACH-I, smrtnost u bolesnika sa HF II-IV FC i ejekcijskom frakcijom lijeve klijetke manjom od 35% liječenih antagonistom kalcija T-tipa mibefradilom bila je 12% viša nego u kontrolnoj skupini, ali nije bilo razlika.postigla statistički značajnu vrijednost. Istodobno je došlo do značajnog povećanja mortaliteta pri propisivanju mibefradila ženama, bolesnicima s fibrilacijom atrija i pacijentima koji primaju antiaritmike koji mogu uzrokovati razvoj ventrikularne tahikardije tipa "pirueta" (torsades de pointes).

Stoga je do danas amlodipin jedini antagonist kalcija za koji se zna da poboljšava preživljenje u bolesnika s dilatacijskom kardiomiopatijom s FC III-IV FC koji primaju "trostruku" kombiniranu terapiju. Ni felodipin ni mibefradil ne poboljšavaju preživljenje pacijenata sa CHF.

Ostali vazodilatatori

Uz ACE inhibitore, blokatore AT1-angiotenzinskih receptora i antagoniste kalcija, drugi lijekovi s vazodilatacijskim učinkom pokušavaju smanjiti naknadno opterećenje lijeve klijetke u bolesnika sa CHF.

Godine 1991. objavljeni su rezultati randomiziranog ispitivanja V-HeFT (Vasodilator-Heart Failure Trial) II, u kojem je ispitivana učinkovitost ACE inhibitora enalaprila i kombinacije hidralazina i izosorbid dinitrata u 804 bolesnika sa CHF liječenih digoksinom i diureticima. uspoređen je na dvostruko slijepi način.

Praćenje bolesnika trajalo je od 6 mjeseci do 5,7 godina (prosječno 2,5 godine). Tijekom praćenja, ukupna smrtnost bila je nešto niža među pacijentima liječenim enalaprilom u usporedbi s pacijentima liječenim kombinacijom hidralazina i izosorbid dinitrata (32,8% naspram 38,2%; p = 0,08).

Analiza učinkovitosti enalaprila u različitim podskupinama pokazala je da značajno poboljšava preživljenje u usporedbi s kombiniranom terapijom u bolesnika s CHF I-II FC, s normalnom veličinom srca (kardiotorakalni indeks manji od 0,50) i s visokim razinama renina i norepinefrina u krvi plazma. S druge strane, kombinacija hidralazina (do 300 mg / dan) i izosorbid dinitrata (do 160 mg / dan) nije bila inferiorna enalaprilu u pogledu učinkovitosti u bolesnika sa CHF III-IV FC i s blagom aktivacijom simpatičko-adrenalni ili renin-angiotenzinski sustav.

Podaci studije V-HeFT II o povoljnom učinku kombinacije hidralazina i izosorbid dinitrata na preživljenje bolesnika sa CHF podudaraju se s rezultatima placebom kontrolirane studije V-HeFT I (1986.), koja je za prvi Vrijeme je pokazalo da u prve tri godine nakon početka terapije ova kombinacija smanjuje smrtnost u bolesnika sa CHF u prosjeku za 36% (p<0,05).

Stoga se u nekih bolesnika s CHF-om kombinacija hidralazina i izosorbiddinitrata može koristiti kao alternativa ACE inhibitorima, osobito u slučajevima kada su ACE inhibitori kontraindicirani ili uzrokuju ozbiljne nuspojave.

Neglikozidni inotropni lijekovi

Neglikozidni inotropni lijekovi imaju izraženiji kardiotonični učinak od srčanih glikozida, pa su se jedno vrijeme smatrali perspektivnijima za poboljšanje poremećene kontraktilne funkcije lijeve klijetke u bolesnika sa CHF. Osim toga, mogu smanjiti naknadno opterećenje lijeve klijetke zbog svog vazodilatacijskog učinka. Otuda, usput, drugi naziv za neglikozidne inotropne lijekove su inodilatatori.

Neglikozidni inotropni lijekovi za oralnu primjenu dijele se prema mehanizmu djelovanja u sljedeće skupine:

1. Agonisti beta-adrenergičkih receptora (xamoterol, pirbuterol, prenalterol, itd.);

2. Inhibitori fosfodiesteraze III (amrinon, milrinon, enoksimon itd.)

3. agonisti DA-dopaminergičkih receptora (ibopamin, fenoldopam itd.); i

4. Lijekovi sa složenim ili nepoznatim mehanizmom pozitivnog inotropnog djelovanja (vesnarinon, levosimendan, pimobendan, flosekvinan, forskolin i dr.).

U 80-90-ima je provedeno nekoliko desetaka randomiziranih placebom kontroliranih studija u kojima je proučavana učinkovitost i sigurnost dugotrajne terapije neglikozidnim inotropnim lijekovima s različitim mehanizmima djelovanja u bolesnika s CHF III-IV FC. U svim je studijama mortalitet u skupinama bolesnika liječenih ovim lijekovima bio veći nego u kontrolnim skupinama. Neka su istraživanja zbog toga prerano obustavljena.

S obzirom da neglikozidni inotropni lijekovi mogu povećati mortalitet, nisu prikladni za dugotrajnu terapiju u bolesnika s CHF. U uvodniku u Lancetu, J. Niebauer i A. Coats čak preporučuju moratorij na ispitivanja inotropnih lijekova koji nisu gaikozidi na ljudima dok se ne dobiju uvjerljivi dokazi iz eksperimentalnih studija o sposobnosti ovih lijekova da produže životni vijek. Trenutačno se ne preporučuje dugotrajno korištenje neglikozidnih inotropnih lijekova, čak ni u liječenju bolesnika s teškim CHF-om. Samo u bolesnika s refraktornim simptomima CHF dopušteno je propisivati ​​neglikozidne inotropne lijekove u obliku kontinuirane intravenske infuzije tijekom nekoliko dana.

Stoga se na temelju rezultata randomiziranih kontroliranih studija preporučuje korištenje četiri skupine lijekova za dugotrajnu terapiju bolesnika s CHF: ACE inhibitori, tiazidni diuretici ili diuretici Henleove petlje, srčani glikozidi i beta-blokatori. Klinička učinkovitost i sigurnost ovih lijekova sada je izvan sumnje. ACE inhibitori i beta-blokatori, uz simptomatsko poboljšanje, mogu smanjiti potrebu za hospitalizacijom i poboljšati preživljenje. Tiazidni diuretici ili diuretici petlje jedina su skupina lijekova koja može eliminirati zadržavanje tekućine u bolesnika s CHF-om. Srčani glikozidi ne poboljšavaju preživljenje, ali smanjuju potrebu za hospitalizacijom zbog dekompenzacije CHF-a i kontroliraju ventrikularnu frekvenciju u tahisistoličkoj fibrilaciji atrija.

Druge skupine lijekova također mogu biti korisne u određenim situacijama, ali ih treba koristiti samo uz "osnovne" lijekove ili u slučajevima kada je neki od "osnovnih" lijekova kontraindiciran ili uzrokuje ozbiljne nuspojave.

KNJIŽEVNOST

1. Sidorenko B.A., Preobrazhensky D.V. Liječenje i prevencija kroničnog zatajenja srca. // Moskva, 1997.
2. Weber K.T., Brilla C.G. Patološka hipertrofija i srčani intersticij: fibroza i renin-angiotenzin-aldosteronski sustav. // Naklada, 1991.; 83:1849-1865.
3. Weber K.T., Brilla C.G., Camphell S.E. et al. Patološka hipertrofija s fibrozom: strukturna osnova zatajenja miokarda. // Krvni tlak, 1992, 1: 75-85.
4. Weber K.N., Villarreal D. Zatajenje srca: poremećaj osjetljiv na sol. // Columbia Missuri (SAD), 1997.
5. Richardson M., Cockbum N., Cleland J.G.F. Ažuriranje nedavnih kliničkih ispitivanja zatajenja srca i infarkta miokarda. // Europ. J. Zatajenje srca, 1999.; 1(1):109-115.
6. Packer M., Cohn J.N. (ur.) Konsenzusne preporuke za liječenje kroničnog zatajenja srca. //Amer. J. Cardiol., 1999.; 83(2A): IA-38A.
7. Doval H.C., Nul D.R., Doval H.C, Grancelli H.O. et al. Randomizirano ispitivanje niske doze aittiodarona u teškom kongestivnom zatajenju srca. // Lancet, 1994.; 344 (8921): 493-498.
8. Singh S.N., Fletcher R.D., Fisher S.G. et al. Amiodaron u bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca i asimptomatskom ventrikularnom aritmijom. // Novi engl. J. Med., 1995.; 333 (2): 77-82.
9. Istraživači meta-analize ispitivanja amiodarona. Učinak profilaktičkog amiodarona na smrtnost nakon infarkta miokarda i kod kongestivnog zatajenja srca: Meta-analiza pojedinačnih podataka od 6500 pacijenata u randomiziranoj studiji. //Lancet, 1997.; 350: 1417-1427.
10. Kober L. The DIAMOND Study Group. Kliničko ispitivanje dofetilida u bolesnika s akutnim infarktom miokarda i disfunkcijom lijeve klijetke: studija DIAMOND MI. // Europ. Srce J., 1998.; 19 (suppl.): 90 (sažetak br. P639).
11. Preobrazhensky D.V., Sidorenko B.A., Iosava I.K., Sololeva Yu.V. Fiziologija i farmakologija renin-angiotenzinskog sustava. // Kardiologija, 1997.; 11:91-95.
12. Sidorenko B. A., Preobrazhensky D. V. Losartan - blokator AT1-angiotenzin receptora: novi smjer u liječenju kroničnog zatajenja srca. // Kardiologija, 1997.; 11:84-87.
13. Pitt B., Segal R., Martinez F.A. et al. Randomizirano ispitivanje losartana u odnosu na kaptopril u pacijenata starijih od 65 godina sa zatajenjem srca (Evaluation of Losartan in the Elderly Study, ELITE). // Lancet, 1997.; 349 (9054): 747-452.
14. Willenheimer R., Dahlia B., Rydberg E., Erhardt L. Blokatori AT1-receptora u hipertenziji i zatajenju srca: kliničko iskustvo i budući smjerovi. // Europ. Heart J., 1999, 20 (14): 997-1008.
15. Parker M., O "Connor Ch.M., Ghali J.K. et al. Učinak amlodipina na morbiditet i mortalitet kod teškog kroničnog zatajenja srca. // New Engl. J. Med., 1996; 335 (15): 1107 -1114.
16. Cohn J.N., Ziesche S., Smith R. et al. Učinak antagonista kalcija felodipina kao dopunske vazodilatacijske terapije u bolesnika s kroničnim zatajenjem srca liječenih enalaprilom V-He-FT III. // Naklada, 1997.; 96:856-863.
17. Cohn J.N., Johnson G, Ziesche S. et al. Usporedba enalaprila s hidralazin-izosorbid dinitratom u liječenju kroničnog kongestivnog zatajenja srca. // Novi engl. J. Med., 1991.; 325:303-310.
18. Niebauer J. Coats i A.J.S. Liječenje kroničnog zatajenja srca: vrijeme je za pregled. // Lancet, 1997.; 349 (9057): 966-967.

Podskupina lijekova isključen. Upaliti

Opis

Antagonisti angiotenzin II receptora ili blokatori AT 1 receptora jedna su od novih skupina antihipertenziva. Kombinira lijekove koji moduliraju funkcioniranje renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) kroz interakciju s angiotenzinskim receptorima.

RAAS ima važnu ulogu u regulaciji krvnog tlaka, patogenezi arterijske hipertenzije i kroničnog zatajenja srca (CHF), kao i niza drugih bolesti. Angiotenzin (iz angio- vaskularni i tensio- napetost) - peptidi koji nastaju u tijelu iz angiotenzinogena, koji je glikoprotein (alfa 2-globulin) krvne plazme, sintetiziran u jetri. Pod utjecajem renina (enzim koji nastaje u jukstaglomerularnom aparatu bubrega), polipeptid angiotenzinogena, koji nema presorsku aktivnost, hidrolizira se, stvarajući angiotenzin I, biološki neaktivan dekapeptid, koji se lako podvrgava daljnjim transformacijama. Pod djelovanjem angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE), koji se stvara u plućima, angiotenzin I se pretvara u oktapeptid - angiotenzin II, koji je visoko aktivan endogeni presorski spoj.

Angiotenzin II je glavni efektorski peptid RAAS. Ima snažan vazokonstriktorski učinak, povećava OPSS, uzrokuje brzi porast krvnog tlaka. Osim toga, potiče izlučivanje aldosterona, au visokim koncentracijama pojačava izlučivanje antidiuretskog hormona (povećana reapsorpcija natrija i vode, hipervolemija) te uzrokuje aktivaciju simpatikusa. Svi ti učinci doprinose razvoju hipertenzije.

Angiotenzin II se brzo metabolizira (vrijeme poluraspada - 12 minuta) uz sudjelovanje aminopeptidaze A uz stvaranje angiotenzina III, a zatim pod utjecajem aminopeptidaze N - angiotenzina IV, koji imaju biološku aktivnost. Angiotenzin III stimulira proizvodnju aldosterona u nadbubrežnim žlijezdama, ima pozitivnu inotropnu aktivnost. Smatra se da je angiotenzin IV uključen u regulaciju hemostaze.

Poznato je da osim RAAS sistemske cirkulacije, čija aktivacija dovodi do kratkotrajnih učinaka (uključujući vazokonstrikciju, povišen krvni tlak, lučenje aldosterona), postoje lokalni (tkivni) RAAS u različitim organima i tkivima. , uklj. u srcu, bubrezima, mozgu, krvnim sudovima. Povećana aktivnost tkivnog RAAS uzrokuje dugotrajne učinke angiotenzina II, koji se očituju strukturnim i funkcionalnim promjenama u ciljnim organima i dovode do razvoja patoloških procesa kao što su hipertrofija miokarda, miofibroza, aterosklerotsko oštećenje cerebralnih žila, oštećenje bubrega itd. .

Sada je pokazano da kod ljudi, uz ACE-ovisni put pretvorbe angiotenzina I u angiotenzin II, postoje alternativni putovi koji uključuju kimaze, katepsin G, tonin i druge serinske proteaze. Kimaze, ili proteaze slične kimotripsinu, glikoproteini su molekularne težine od oko 30 000. Himaze imaju visoku specifičnost za angiotenzin I. U različitim organima i tkivima prevladavaju ACE-ovisni ili alternativni putovi stvaranja angiotenzina II. Tako su srčana serin proteaza, njezina DNA i mRNA pronađene u tkivu ljudskog miokarda. Najveća količina ovog enzima nalazi se u miokardu lijeve klijetke, gdje na kimazni put otpada više od 80%. Stvaranje angiotenzina II ovisno o kimazi prevladava u intersticiju miokarda, adventiciji i vaskularnom mediju, dok se o ACE-u ovisno o stvaranju događa u krvnoj plazmi.

Angiotenzin II također može nastati izravno iz angiotenzinogena reakcijama kataliziranim tkivnim aktivatorom plazminogena, toninom, katepsin G itd.

Vjeruje se da aktivacija alternativnih putova za stvaranje angiotenzina II ima važnu ulogu u procesima kardiovaskularnog remodeliranja.

Fiziološki učinci angiotenzina II, kao i drugih biološki aktivnih angiotenzina, ostvaruju se na staničnoj razini preko specifičnih angiotenzinskih receptora.

Do danas je utvrđeno postojanje nekoliko podtipova angiotenzinskih receptora: AT 1, AT 2, AT 3 i AT 4 itd.

Kod ljudi su identificirane i najtemeljitije istražene dvije podvrste receptora angiotenzina II povezanih s G-proteinom, podvrste AT 1 i AT 2.

AT 1 receptori su lokalizirani u različitim organima i tkivima, uglavnom u glatkim mišićima krvnih žila, srcu, jetri, kori nadbubrežne žlijezde, bubrezima, plućima iu nekim područjima mozga.

Većina fizioloških učinaka angiotenzina II, uključujući one štetne, posredovana je AT1 receptorima:

Arterijska vazokonstrikcija, uklj. vazokonstrikcija arteriola bubrežnih glomerula (osobito eferentnih), povišen hidraulički tlak u bubrežnim glomerulima,

Povećana reapsorpcija natrija u proksimalnim bubrežnim tubulima,

Izlučivanje aldosterona iz kore nadbubrežne žlijezde

Izlučivanje vazopresina, endotelina-1,

oslobađanje renina,

Povećano oslobađanje norepinefrina iz simpatičkih živčanih završetaka, aktivacija simpatičko-nadbubrežnog sustava,

Proliferacija vaskularnih glatkih mišićnih stanica, hiperplazija intime, hipertrofija kardiomiocita, stimulacija procesa vaskularne i srčane remodelacije.

U arterijskoj hipertenziji na pozadini prekomjerne aktivacije RAAS, učinci angiotenzina II posredovani AT1 receptorima izravno ili neizravno doprinose povećanju krvnog tlaka. Osim toga, stimulacija ovih receptora popraćena je štetnim učinkom angiotenzina II na kardiovaskularni sustav, uključujući razvoj hipertrofije miokarda, zadebljanje stijenki arterija itd.

Učinci angiotenzina II posredovani AT 2 receptorima otkriveni su tek posljednjih godina.

Veliki broj AT 2 receptora nalazi se u tkivima fetusa (uključujući i u mozgu). U postnatalnom razdoblju smanjuje se broj AT 2 receptora u ljudskim tkivima. Eksperimentalne studije, posebice na miševima kod kojih je gen koji kodira AT 2 receptore uništen, sugeriraju njihovo sudjelovanje u procesima rasta i sazrijevanja, uključujući staničnu proliferaciju i diferencijaciju, razvoj embrionalnih tkiva i formiranje istraživačkog ponašanja.

AT 2 receptori nalaze se u srcu, krvnim žilama, nadbubrežnim žlijezdama, bubrezima, nekim područjima mozga, reproduktivnim organima, uklj. u maternici, atrezirovannyh folikula jajnika, kao iu kožnim ranama. Dokazano je da se broj AT 2 receptora može povećati s oštećenjem tkiva (uključujući krvne žile), infarktom miokarda i zatajenjem srca. Pretpostavlja se da bi ti receptori mogli biti uključeni u procese regeneracije tkiva i programirane stanične smrti (apoptoza).

Nedavna istraživanja pokazuju da su kardiovaskularni učinci angiotenzina II, posredovani AT 2 receptorima, suprotni onima uzrokovanim ekscitacijom AT 1 receptora i relativno su blagi. Stimulacija AT 2 receptora popraćena je vazodilatacijom, inhibicijom rasta stanica, uklj. supresija stanične proliferacije (endotelne i glatke mišićne stanice vaskularne stijenke, fibroblasti itd.), inhibicija hipertrofije kardiomiocita.

Fiziološka uloga receptora angiotenzina II tipa II (AT 2) kod ljudi i njihov odnos s kardiovaskularnom homeostazom trenutno nije u potpunosti shvaćen.

Sintetizirani su visoko selektivni antagonisti AT 2 receptora (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319) koji se koriste u eksperimentalnim studijama RAAS-a.

Ostali angiotenzinski receptori i njihova uloga kod ljudi i životinja malo su proučavani.

Podtipovi AT 1 receptora, AT 1a i AT 1b, koji se razlikuju po afinitetu za peptidne agoniste angiotenzina II, izolirani su iz kulture mezangijskih stanica štakora (ovi podtipovi nisu pronađeni kod ljudi). Podtip AT 1c receptora izoliran je iz placente štakora, čija fiziološka uloga još nije jasna.

AT 3 receptori s afinitetom za angiotenzin II nalaze se na neuronskim membranama, njihova je funkcija nepoznata. AT 4 receptori nalaze se na endotelnim stanicama. U interakciji s tim receptorima, angiotenzin IV stimulira otpuštanje inhibitora aktivatora plazminogena tipa 1 iz endotela. AT 4 receptori se također nalaze na membranama neurona, uklj. u hipotalamusu, vjerojatno u mozgu, posreduju kognitivne funkcije. Uz angiotenzin IV, angiotenzin III također ima tropizam za AT 4 receptore.

Dugogodišnja istraživanja RAAS-a ne samo da su otkrila važnost ovog sustava u regulaciji homeostaze, u razvoju kardiovaskularne patologije, utjecaju na funkcije ciljnih organa među kojima su najvažniji srce, krvne žile, bubrezi i mozga, ali i dovela do stvaranja lijekova, ciljano djelujući na pojedine dijelove RAAS-a.

Znanstvena osnova za stvaranje lijekova koji djeluju blokiranjem angiotenzinskih receptora bilo je proučavanje inhibitora angiotenzina II. Eksperimentalne studije pokazuju da su antagonisti angiotenzina II koji mogu blokirati njegovo stvaranje ili djelovanje i tako smanjiti aktivnost RAAS inhibitori stvaranja angiotenzinogena, inhibitori sinteze renina, inhibitori stvaranja ili aktivnosti ACE, antitijela, antagonisti angiotenzinskih receptora, uključujući sintetske nepeptidne spojeve, posebno blokiranje AT1 receptora itd.

Prvi blokator receptora angiotenzina II uveden u terapijsku praksu 1971. godine bio je saralazin, peptidni spoj po strukturi sličan angiotenzinu II. Saralazin blokira presorsko djelovanje angiotenzina II i snižava tonus perifernih žila, smanjuje sadržaj aldosterona u plazmi, snižava krvni tlak. Međutim, do sredine 70-ih, iskustvo s uporabom saralazina pokazalo je da ima svojstva djelomičnog agonista iu nekim slučajevima daje loše predvidljiv učinak (u obliku prekomjerne hipotenzije ili hipertenzije). Istodobno, dobar hipotenzivni učinak očituje se u uvjetima povezanim s visokom razinom renina, dok se u pozadini niske razine angiotenzina II ili s brzim ubrizgavanjem krvnog tlaka povećava. Zbog prisutnosti agonističkih svojstava, kao i zbog složenosti sinteze i potrebe za parenteralnom primjenom, saralazin nije dobio široku praktičnu primjenu.

Početkom 1990-ih sintetiziran je prvi nepeptidni selektivni antagonist AT1 receptora, učinkovit kada se uzima oralno, losartan, koji je dobio praktičnu primjenu kao antihipertenzivno sredstvo.

Trenutačno se u svjetskoj medicinskoj praksi koristi nekoliko sintetskih nepeptidnih selektivnih blokatora AT1 ili su podvrgnuti kliničkim ispitivanjima - valsartan, irbesartan, kandesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, olmesartan medoksomil, azilsartan medoksomil, zolarsartan, tazosartan (zolarsartan i tazosartan nisu još registriran u Rusiji).

Postoji nekoliko klasifikacija antagonista receptora angiotenzina II: prema kemijskoj strukturi, farmakokinetičkim značajkama, mehanizmu vezanja na receptore itd.

Prema kemijskoj strukturi, nepeptidni blokatori AT 1 receptora mogu se podijeliti u 3 glavne skupine:

Bifenilni derivati ​​tetrazola: losartan, irbesartan, kandesartan, valsartan, tazosartan;

Spojevi bifenil netetrazola - telmisartan;

Spojevi nebifenil netetrazola - eprosartan.

Prema prisutnosti farmakološke aktivnosti, blokatori AT1 receptora dijele se na aktivne oblike doziranja i prolijekove. Dakle, sami valsartan, irbesartan, telmisartan, eprosartan imaju farmakološku aktivnost, dok kandesartan cileksetil postaje aktivan tek nakon metaboličkih transformacija u jetri.

Osim toga, blokatori AT 1 razlikuju se ovisno o prisutnosti ili odsutnosti aktivnih metabolita u njima. Aktivni metaboliti nalaze se u losartanu i tazosartanu. Na primjer, aktivni metabolit losartana, EXP-3174, ima jači i dugotrajniji učinak od losartana (po farmakološkom djelovanju EXP-3174 premašuje losartan 10-40 puta).

Prema mehanizmu vezanja na receptore, blokatori AT 1 receptora (kao i njihovi aktivni metaboliti) dijele se na kompetitivne i nekompetitivne antagoniste angiotenzina II. Stoga se losartan i eprosartan reverzibilno vežu za AT1 receptore i kompetitivni su antagonisti (tj. pod određenim uvjetima, na primjer, s povećanjem razine angiotenzina II kao odgovor na smanjenje BCC-a, mogu se pomaknuti s veznih mjesta) dok valsartan, irbesartan, kandesartan, telmisartan i aktivni metabolit losartana EXP-3174 djeluju kao nekompetitivni antagonisti i nepovratno se vežu za receptore.

Farmakološko djelovanje ove skupine lijekova je zbog uklanjanja kardiovaskularnih učinaka angiotenzina II, uklj. vazopresor.

Smatra se da se antihipertenzivni učinak i drugi farmakološki učinci antagonista angiotenzin II receptora ostvaruju na više načina (jedan izravni i nekoliko neizravnih).

Glavni mehanizam djelovanja lijekova ove skupine povezan je s blokadom AT1 receptora. Svi oni su visoko selektivni antagonisti AT1 receptora. Pokazalo se da njihov afinitet za AT 1 - premašuje afinitet za AT 2 receptore tisućama puta: za losartan i eprosartan više od tisuću puta, za telmisartan - više od 3 tisuće, za irbesartan - 8,5 tisuća, za aktivni metabolit losartan EXP-3174 i kandesartan - 10 tisuća puta, olmesartan - 12,5 tisuća puta, valsartan - 20 tisuća puta.

Blokada AT1 receptora sprječava razvoj učinaka angiotenzina II posredovanih ovim receptorima, čime se sprječava nepovoljan učinak angiotenzina II na vaskularni tonus i prati smanjenje povišenog krvnog tlaka. Dugotrajna primjena ovih lijekova dovodi do slabljenja proliferativnih učinaka angiotenzina II u odnosu na vaskularne glatke mišićne stanice, mezangijske stanice, fibroblaste, smanjenje hipertrofije kardiomiocita itd.

Poznato je da AT1 receptori u stanicama jukstaglomerularnog aparata bubrega sudjeluju u regulaciji oslobađanja renina (po principu negativne povratne sprege). Blokada AT1 receptora uzrokuje kompenzacijsko povećanje aktivnosti renina, povećanje proizvodnje angiotenzina I, angiotenzina II itd.

U uvjetima povećanog sadržaja angiotenzina II na pozadini blokade AT1 receptora, očituju se zaštitna svojstva ovog peptida, koja se ostvaruju stimulacijom AT2 receptora i izražavaju se u vazodilataciji, usporavanju proliferativnih procesa itd. .

Osim toga, u pozadini povećane razine angiotenzina I i II, formira se angiotenzin-(1-7). Angiotenzin-(1-7) nastaje iz angiotenzina I pod djelovanjem neutralne endopeptidaze i iz angiotenzina II pod djelovanjem prolil endopeptidaze i još je jedan RAAS efektorski peptid koji ima vazodilatacijski i natriuretski učinak. Učinci angiotenzina-(1-7) posredovani su takozvanim, još neidentificiranim, AT x receptorima.

Nedavna istraživanja endotelne disfunkcije u hipertenziji sugeriraju da kardiovaskularni učinci blokatora angiotenzinskih receptora također mogu biti povezani s endotelnom modulacijom i učincima na proizvodnju dušikovog oksida (NO). Dobiveni eksperimentalni podaci i rezultati pojedinih kliničkih studija prilično su kontradiktorni. Možda se u pozadini blokade AT1 receptora povećava sinteza ovisna o endotelu i oslobađanje dušikovog oksida, što pridonosi vazodilataciji, smanjenju agregacije trombocita i smanjenju proliferacije stanica.

Dakle, specifična blokada AT1 receptora omogućuje izražen antihipertenzivni i organoprotektivni učinak. U pozadini blokade AT 1 receptora, inhibiran je negativan učinak angiotenzina II (i angiotenzina III, koji ima afinitet za angiotenzin II receptore) na kardiovaskularni sustav i, vjerojatno, manifestira se njegov zaštitni učinak (stimulacijom AT 2 receptore), a djelovanje se također razvija.angiotenzin-(1-7) stimulacijom AT x receptora. Svi ti učinci pridonose vazodilataciji i slabljenju proliferativnog djelovanja angiotenzina II u odnosu na vaskularne i srčane stanice.

Antagonisti AT1 receptora mogu prodrijeti kroz krvno-moždanu barijeru i inhibirati aktivnost medijatorskih procesa u simpatičkom živčanom sustavu. Blokirajući presinaptičke AT 1 receptore simpatičkih neurona u CNS-u, oni inhibiraju oslobađanje norepinefrina i smanjuju stimulaciju adrenoreceptora vaskularnih glatkih mišića, što dovodi do vazodilatacije. Eksperimentalne studije pokazuju da je ovaj dodatni mehanizam vazodilatacijskog djelovanja karakterističniji za eprosartan. Podaci o učinku losartana, irbesartana, valsartana itd. na simpatički živčani sustav (koji se manifestirao pri dozama većim od terapijskih) vrlo su kontradiktorni.

Svi blokatori receptora AT 1 djeluju postupno, antihipertenzivni učinak se razvija glatko, unutar nekoliko sati nakon uzimanja pojedinačne doze, i traje do 24 sata. Redovitom primjenom izraženi terapijski učinak obično se postiže nakon 2-4 tjedna (do 6 tjedana) liječenja.

Farmakokinetičke značajke ove skupine lijekova olakšavaju ih pacijentima. Ovi lijekovi se mogu uzimati sa ili bez hrane. Dovoljna je jedna doza za dobar hipotenzivni učinak tijekom dana. Jednako su učinkoviti u bolesnika različitog spola i dobi, uključujući i bolesnike starije od 65 godina.

Kliničke studije pokazuju da svi blokatori angiotenzinskih receptora imaju visok antihipertenzivni i izražen organoprotektivni učinak, dobru podnošljivost. To im omogućuje da se zajedno s drugim antihipertenzivnim lijekovima koriste za liječenje bolesnika s kardiovaskularnom patologijom.

Glavna indikacija za kliničku primjenu blokatora receptora angiotenzina II je liječenje arterijske hipertenzije različite težine. Moguća monoterapija (za blagu arterijsku hipertenziju) ili u kombinaciji s drugim antihipertenzivima (za srednje teške i teške oblike).

Trenutno, prema preporukama WHO / IOH (International Society for Hypertension), prednost se daje kombiniranoj terapiji. Najracionalnija za antagoniste angiotenzin II receptora je njihova kombinacija s tiazidnim diureticima. Dodatak niske doze diuretika (npr. 12,5 mg hidroklorotiazida) može poboljšati učinkovitost terapije, što je dokazano rezultatima randomiziranih multicentričnih ispitivanja. Kreirani su preparati koji uključuju ovu kombinaciju - Gizaar (losartan + hidroklorotiazid), Co-diovan (valsartan + hidroklorotiazid), Coaprovel (irbesartan + hidroklorotiazid), Atakand Plus (kandesartan + hidroklorotiazid), Micardis Plus (telmisartan + hidroklorotiazid) itd. .

Brojne multicentrične studije (ELITE, ELITE II, Val-HeFT, itd.) pokazale su učinkovitost nekih antagonista AT 1 receptora u CHF. Rezultati ovih studija su mješoviti, ali općenito govore o visokoj učinkovitosti i boljoj (u usporedbi s ACE inhibitorima) podnošljivosti.

Rezultati eksperimentalnih i kliničkih studija pokazuju da blokatori receptora AT1 podtipa ne samo da sprječavaju procese kardiovaskularnog remodeliranja, već također uzrokuju regresiju hipertrofije lijeve klijetke (LVH). Konkretno, pokazalo se da su tijekom dugotrajne terapije losartanom pacijenti pokazali tendenciju smanjenja veličine lijeve klijetke u sistoli i dijastoli, povećanje kontraktilnosti miokarda. Pri dugotrajnoj primjeni valsartana i eprosartana u bolesnika s arterijskom hipertenzijom zabilježena je regresija LVH. Utvrđeno je da neki blokatori receptora podtipa AT 1 poboljšavaju funkciju bubrega, uklj. s dijabetičkom nefropatijom, kao i pokazatelji središnje hemodinamike u CHF. Do sada je malo kliničkih opažanja o učinku ovih lijekova na ciljne organe, ali istraživanja u ovom području su u tijeku.

Kontraindikacije za primjenu blokatora receptora angiotenzina AT 1 su individualna preosjetljivost, trudnoća, dojenje.

Podaci dobiveni na životinjama sugeriraju da tvari koje djeluju izravno na RAAS mogu uzrokovati ozljede fetusa, fetalnu i neonatalnu smrt. Posebno je opasno djelovanje na fetus u II i III tromjesečju trudnoće, jer. mogući razvoj hipotenzije, hipoplazije lubanje, anurije, zatajenja bubrega i smrti fetusa. Ne postoje izravni pokazatelji razvoja takvih nedostataka pri uzimanju blokatora AT1 receptora, međutim, lijekovi ove skupine ne smiju se koristiti tijekom trudnoće, a ako se trudnoća otkrije tijekom razdoblja liječenja, treba ih prekinuti.

Nema podataka o sposobnosti blokatora AT1 receptora da prodre u majčino mlijeko žena. Međutim, u pokusima na životinjama utvrđeno je da prodiru u mlijeko štakora u laktaciji (u mlijeku štakora nalaze se značajne koncentracije ne samo samih tvari, već i njihovih aktivnih metabolita). S tim u vezi, blokatori AT 1 receptora se ne koriste u dojilja, a ako je terapija potrebna majci, dojenje se zaustavlja.

Treba izbjegavati pedijatrijsku primjenu ovih lijekova jer njihova sigurnost i djelotvornost u djece nije utvrđena.

Za terapiju antagonistima angiotenzinskih receptora AT1 postoje brojna ograničenja. Potreban je oprez u bolesnika sa smanjenim BCC i / ili hiponatremijom (tijekom liječenja diureticima, ograničavanje unosa soli s dijetom, proljev, povraćanje), kao i u bolesnika na hemodijalizi, tk. mogući razvoj simptomatske hipotenzije. Procjena omjera rizika i koristi neophodna je u bolesnika s renovaskularnom hipertenzijom zbog bilateralne stenoze renalne arterije ili stenoze renalne arterije jednog bubrega, jer. pretjerana inhibicija RAAS-a u tim slučajevima povećava rizik od teške hipotenzije i zatajenja bubrega. Potreban je oprez kod aortne ili mitralne stenoze, opstruktivne hipertrofične kardiomiopatije. U pozadini oslabljene funkcije bubrega, potrebno je pratiti razine kalija i kreatinina u serumu. Ne preporučuje se pacijentima s primarnim hiperaldosteronizmom, tk. u ovom slučaju lijekovi koji inhibiraju RAAS su neučinkoviti. Nema dovoljno podataka o primjeni u bolesnika s teškom bolešću jetre (npr. ciroza).

Do sada prijavljene nuspojave s antagonistima receptora angiotenzina II obično su blage, prolazne i rijetko zahtijevaju prekid terapije. Ukupna učestalost nuspojava usporediva je s placebom, što dokazuju rezultati placebom kontroliranih studija. Najčešće nuspojave su glavobolja, vrtoglavica, opća slabost i dr. Antagonisti angiotenzinskih receptora ne utječu izravno na metabolizam bradikinina, supstance P i drugih peptida te zbog toga ne uzrokuju suhi kašalj koji se često javlja tijekom liječenja s ACE inhibitorima.

Kod uzimanja lijekova u ovoj skupini nema učinka hipotenzije prve doze, koja se javlja kod uzimanja ACE inhibitora, a naglo povlačenje nije popraćeno razvojem povratne hipertenzije.

Rezultati multicentričnih placebom kontroliranih studija pokazuju visoku učinkovitost i dobru podnošljivost antagonista angiotenzin II AT1 receptora. Međutim, zasad je njihova uporaba ograničena nedostatkom podataka o dugoročnim učincima uporabe. Prema stručnjacima WHO / MOH, njihova uporaba za liječenje arterijske hipertenzije preporučljiva je u slučaju netolerancije na ACE inhibitore, osobito u slučaju povijesti kašlja uzrokovanog ACE inhibitorima.

Trenutno su u tijeku brojne kliničke studije, uklj. i multicentrični, posvećen proučavanju učinkovitosti i sigurnosti antagonista receptora angiotenzina II, njihovom utjecaju na mortalitet, trajanje i kvalitetu života bolesnika te usporedbi s antihipertenzivima i drugim lijekovima u liječenju arterijske hipertenzije, kroničnog zatajenja srca, ateroskleroze, itd.

Pripreme

Pripreme - 4133 ; Trgovačka imena - 84 ; Aktivni sastojci - 9

Blokatori angiotenzinskih receptora (blokatori AT1 receptora)

Prema mehanizmu djelovanja, blokatori angiotenzinskih receptora (ARB), poput ACE inhibitora, utječu na reninangiotenzinski sustav. Međutim, ova klasa djeluje "ciljanije", budući da uklanja prekomjerne učinke angiotenzina i aldosterona blokiranjem AT receptora, na koje djeluju ti presorski (povećavajući krvni tlak) agensi. BAR sprječavaju stvaranje angiotenzina, tvari koja uzrokuje vazokonstrikciju, a krvne žile se šire. Kao rezultat, krvni tlak se smanjuje.

Trenutno u arsenalu liječnika postoji niz predstavnika ove skupine. Najviše se koristio prvi predstavnik ove skupine - losartan. Djelovanje svih lijekova iz ove skupine je usporedivo u učinkovitosti i trajanju (do 24 sata). Telmisartan ima najduže djelovanje (do 36 sati), što omogućuje dugotrajnu kontrolu krvnog tlaka. Ovaj lijek ima niz drugih svojstava, budući da ima pozitivan učinak na metabolizam ugljikohidrata, pa ga treba preferirati kod dijabetes melitusa. Indiciran je za bolesnike s bolestima bubrega.

Jeste li prije uzimali blokatore AT1-receptora, ACE inhibitore, kako ste reagirali na njih, je li vas mučio suhi kašalj.

Jesu li vam dijagnosticirane promjene bubrega ili jetre?

Jeste li trudni ili želite imati dijete u bliskoj budućnosti, koje kontraceptive koristite.

Godine 1982. japanski istraživači Furukawa i sur. pokazalo je da derivati ​​imidazola mogu djelovati kao antagonisti presorskog djelovanja angiotenzina II. Krajem 80-ih i početkom 90-ih godina prošlog stoljeća sintetizirani su lijekovi koji imaju selektivniji i specifičniji učinak na učinke aktivacije RAS-a. To su blokatori AT1-angiotenzin receptora koji djeluju kao II antagonisti za AT1 receptore, koji posreduju u glavnim kardiovaskularnim i bubrežnim učincima aktivacije RAS.

Poznato je da s produljenom primjenom ACE inhibitora (kao i drugih antihipertenzivnih lijekova) postoji učinak "bježanja", koji se izražava u smanjenju njegovog učinka na neurohormone (obnavljanje sinteze aldosterona i angiotenzina), budući da ne-ACE-put stvaranja AT II postupno se počinje aktivirati.

Drugi način smanjenja djelovanja AT II je selektivna blokada AT I receptora, koja također stimulira AT 2 receptore, dok nema učinka na kalikrein-kininski sustav (čije potenciranje određuje neke od pozitivnih učinaka ACE inhibitora) Dakle, ako ACE inhibitori vrše neselektivnu blokadu negativnih djelovanja AT II, ​​tada blokatori AT II receptora provode selektivnu (potpunu) blokadu djelovanja AT II na AT 1 - receptore.

Trenutno su najbolje proučene dvije vrste AT II receptora koji obavljaju različite funkcije AT 1 i AT 2.

vazokonstrikcija;

stimulacija sinteze i izlučivanja aldosterona;

tubularna reapsorpcija Na + ;

Smanjeni bubrežni protok krvi

Proliferacija glatkih mišićnih stanica

Hipertrofija srčanog mišića

· povećano oslobađanje norepinefrina;

stimulacija oslobađanja vazopresina;

inhibicija stvaranja renina;

poticanje žeđi.

vazodilatacija;

natrijuretsko djelovanje;

oslobađanje NO i prostaciklina;

antiproliferativno djelovanje;

stimulacija apoptoze;

diferencijacija i razvoj embrionalnih tkiva.

AT 1 receptori su lokalizirani u vaskularnom zidu, nadbubrežnim žlijezdama i jetri. Preko AT 1 receptora ostvaruju se neželjeni učinci AT II. AT 2 receptori su također široko zastupljeni u tijelu: CNS, vaskularni endotel, nadbubrežne žlijezde, reproduktivni organi.

ACE inhibitori, blokirajući stvaranje AT II, ​​inhibiraju učinke stimulacije AT 1 i AT 2 receptora. U ovom slučaju, blokirani su ne samo neželjeni, već i fiziološki učinci AT II, ​​posredovani preko AT 2 receptora, posebno popravak, regeneracija, antiproliferativno djelovanje i dodatna vazodilatacija. Blokatori AT II receptora su selektivni samo za AT 1 receptore, čime blokiraju štetne učinke AT II.

Antihipertenzivno djelovanje i drugi farmakološki učinci blokatora AT 1 -angiotenzinskih receptora temelje se na nekoliko mehanizama – jednom izravnom i najmanje dva neizravna (posredovana).

Izravni mehanizam farmakoloških učinaka blokatora AT1-angiotenzinskih receptora povezan je sa slabljenjem učinaka angiotenzina II (i angiotenzina III), koji su posredovani AT1-angiotenzinskim receptorima.

Neizravni mehanizmi farmakoloških učinaka blokatora AT1-angiotenzin receptora povezani su s reaktivnom hiperaktivacijom RAS u uvjetima blokade AT1 receptora, što dovodi do stvaranja angiotenzina II, kao i angiotenzina III i angiotenzina IV. Svi efektorski peptidi RAAS u uvjetima blokade AT 1 receptora uzrokuju dodatnu stimulaciju AT 2 - AT 3 - AT 4 i AT x receptora (Tablica 1)

stol 1

Farmakološki učinci blokatora AT 1 povezani s blokadom

AT 1 receptora i neizravne stimulacije AT 2 receptora

U posljednjim desetljećima 19. stoljeća dobiveni su uvjerljivi dokazi da povećana aktivnost renin-angiotenzinskog sustava (RAS) u krvotoku, a posebno u tkivima, ima važnu ulogu u patogenezi ne samo renovaskularne hipertenzije i hipertenzije (AH), ali i kronično zatajenje srca (CHF). ) i dijabetička nefropatija. Prema nekim zapažanjima, visoka aktivnost renina i povišene razine angiotenzina II u krvnoj plazmi pokazatelji su nepovoljne prognoze i kod bolesnika s hipertenzijom i kod bolesnika sa CHF. Konkretno, prema izračunima M. Alderman i sur., u bolesnika s AH s visokom aktivnošću renina u plazmi, rizik od razvoja infarkta miokarda je gotovo 4 puta veći nego u bolesnika s niskom aktivnošću renina. E. Roig i sur. pokazalo je da u bolesnika sa CHF-om liječenih inhibitorima angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE) povišene razine drugog markera aktivacije RAS-a - angiotenzina II - ukazuju na lošu prognozu.
Do nedavno su se koristile 3 klase lijekova za suzbijanje povećane aktivnosti RAS-a u HD-u - simpatolitici poput rezerpina, agonisti središnjeg 2-adrenergičkog receptora i blokatori β-adrenergičkog receptora.
Godine 1982. japanski istraživači Y.Furukawa i sur. pokazalo je da derivati ​​imidazola mogu djelovati kao antagonisti presorskog djelovanja angiotenzina II. Krajem 80-ih - ranih 90-ih godina prošlog stoljeća sintetizirani su lijekovi koji imaju selektivniji i specifičniji učinak na učinke aktivacije RAS-a. To su blokatori AT-angiotenzinskih receptora tipa 1 koji djeluju kao antagonisti angiotenzina II na AT1 receptore, koji posreduju u glavnim kardiovaskularnim i bubrežnim učincima aktivacije RAS-a.
Blokatori AT1-angiotenzinskih receptora imaju niz važnih prednosti u odnosu na ACE inhibitore, što ih čini obećavajućim za liječenje hipertenzije.
Prvo, blokatori AT1-angiotenzinskih receptora učinkovitiji su od ACE inhibitora u suzbijanju kardiovaskularnih i bubrežnih učinaka aktivacije RAS-a. Dapače, za razliku od ACE inhibitora, koji djeluju samo na jedan od putova stvaranja glavnog RAS efektorskog peptida – angiotenzina II, oni djeluju kao antagonisti angiotenzina II, bez obzira na to kako je angiotenzin II nastao.
Drugo, djelovanje blokatora AT1-angiotenzinskih receptora specifičnije je od djelovanja ACE inhibitora. Doista, za razliku od ACE inhibitora, blokatori AT1-angiotenzinskih receptora ne utječu na aktivnost drugih neurohumoralnih sustava, koji su povezani s takvim nuspojavama karakterističnim za ACE inhibitore kao što su suhi kašalj i angioedem.
Prvi blokator AT1-angiotenzinskih receptora učinkovit kada se uzima oralno je losartan, koji je sintetiziran 1988. godine. 90-ih godina prošlog stoljeća razvijeni su drugi blokatori AT1-angiotenzinskih receptora koji se od losartana razlikuju po kemijskoj strukturi, farmakokinetici i, što je najvažnije, duže djelovanje.

Mehanizmi djelovanja i farmakološki učinci blokatora
AT1 angiotenzinske receptore
Antihipertenzivno djelovanje i drugi farmakološki učinci blokatora AT1-angiotenzinskih receptora temelje se na nekoliko mehanizama – jednom izravnom i najmanje dva neizravna (posredovana).
Izravni mehanizam antihipertenzivnog djelovanja blokatora AT1-angiotenzinskih receptora povezan je sa slabljenjem učinaka angiotenzina II, koji su posredovani AT1-angiotenzinskim receptorima. Blokiranjem AT1 receptora, blokatori AT1-angiotenzina smanjuju arterijsku vazokonstrikciju uzrokovanu angiotenzinom II, smanjuju povećani hidraulički tlak u bubrežnim glomerulima, a također smanjuju izlučivanje takvih vazokonstriktornih i antinatriuretskih tvari kao što su aldosteron, arginin-vazopresin, endotelin-1 i norepinefrin. Produljenom primjenom blokatori AT1-angiotenzinskih receptora oslabljuju proliferativne učinke angiotenzina II, kao i aldosterona, arginin-vazopresina, endotelina-1 i norepinefrina protiv kardiomiocita i glatkih mišićnih stanica vaskularne stijenke, kao i fibroblasta i mezangijskih stanica.
Neizravni mehanizmi farmakoloških učinaka blokatora AT1-angiotenzinskih receptora povezani su s reaktivnom hiperaktivacijom RAS-a u uvjetima blokade AT1-receptora, što dovodi, posebice, do povećane proizvodnje angiotenzina II i angiotenzina-(1-7). Ovi RAS efektorski peptidi, u uvjetima blokade AT1 receptora, uzrokuju dodatnu stimulaciju AT2 i ATC receptora. Kod hipertenzije su korisni barem takvi učinci angiotenzina II i angiotenzina-(1-7), kao što su arterijska vazodilatacija, natriureza, antiproliferativno djelovanje, koji su posredovani AT2- i ATX-angiotenzinskim receptorima.
U bubrezima su učinci blokatora AT1-angiotenzinskih receptora povoljni, povezani i s blokadom AT1 receptora i stimulacijom AT2 receptora. Dakle, blokada AT1-angiotenzinskih receptora u eferentnim (eferentnim) arteriolama bubrežnih glomerula dovodi do smanjenja hidrauličkog tlaka u njima, a stimulacija AT2 receptora u aferentnim (dovodnim) i eferentnim (eferentnim) arteriolama renalnih glomerula dovodi do smanjenja hidrauličkog tlaka u njima. popraćeno je povećanjem efektivnog renalnog protoka plazme.
Blokatori AT1-angiotenzinskih receptora mogu prodrijeti kroz krvno-moždanu barijeru i inhibirati aktivnost presinaptičkih AT1 receptora simpatičkih neurona, koji reguliraju otpuštanje noradrenalina u sinaptičku pukotinu mehanizmom pozitivne povratne sprege.
Ova sposobnost je uvelike određena lipofilnim svojstvima blokatora AT1. Na primjer, jače lipofilni AT1 blokatori kandesartan i telmisartan lakše prodiru krvno-moždanu barijeru od manje lipofilnih lijekova kao što su losartan i irbesartan. Zbog sposobnosti prodiranja u mozak, ovi blokatori AT1, kada se primjenjuju sustavno, mogu oslabiti presorski učinak angiotenzina II ubrizganog u moždane komore. U isto vrijeme, ovi lipofilni AT1 blokatori neizravno povećavaju stimulaciju AT2 angiotenzinskih receptora angiotenzinom II, koji se u uvjetima blokade AT1 receptora stvara u mozgu u prekomjernoj količini. Vjeruje se da je stimulacija AT2 receptora u osnovi cerebroprotektivnog učinka blokatora AT1-angiotenzinskih receptora, koji se eksperimentalno očituje u uvjetima ishemije.
Dakle, blokatori AT1-angiotenzinskih receptora imaju niz zaštitnih učinaka - u odnosu na bubrege, srce, mozak i krvne žile. Ovi organoprotektivni učinci AT1 blokatora povezani su s blokadom AT1 receptora i stimulacijom AT2 receptora i ATC receptora.

Značajke farmakokinetike kandesartana
Prema kemijskoj strukturi kandesartana, cileksetil je, kao i prvi blokator AT1-angiotenzinskih receptora losartan, bifenilni derivat tetrazola, ali ima veću lipofilnost. Pretpostavlja se da, zbog visoke lipofilnosti, kandesartan može lako prodrijeti u tkiva i oslabiti učinke aktivacije ne samo cirkulirajućeg, već i tkivnog (lokalnog) RAS-a.
Za razliku od losartana, kandesartan cileksetil je prolijek. Nakon oralne primjene kandesartana, cileksetil (TCV-116) praktički se ne detektira u krvi, budući da se tijekom apsorpcije u gastrointestinalnom traktu, kao rezultat deesterifikacije, gotovo potpuno pretvara u aktivni blokator AT1-angiotenzinskih receptora kandesartana ( CV-11974).
Kandesartan je visoko selektivan i snažan dugodjelujući blokator AT1-angiotenzinskih receptora. AT1 selektivnost kandesartana veća je od 10 000:1, što je više nego kod losartana (1000:1), telmisartana (3000:1) i irbesartana (>1000:1).
Afinitet kandesartana za AT1 receptore približno je 80 puta veći od afiniteta losartana, 10 puta veći od afiniteta aktivnog metabolita EXP-3174 i 250 puta veći od afiniteta kandesartan cileksetila.
U smislu njegove sposobnosti da istisne angiotenzin II iz njegove povezanosti s ljudskim AT1 receptorima, kandesartan je također superioran u odnosu na druge blokatore AT1-angiotenzinskih receptora. Sila istiskivanja angiotenzina II u različitim blokatorima AT1 opada sljedećim redoslijedom: kandesartan> EXP-3174> irbesartan> losartan.
Kandesartan se snažno veže za AT1 receptore i polako se od njih odvaja. Višak angiotenzina II ne može istisnuti kandesartan iz njegove povezanosti s AT1 receptorima. To sugerira da kandesartan, poput valsartana i irbesartana, uzrokuje ireverzibilnu (neodoljivu) blokadu AT1 receptora. Spora disocijacija kandesartana od njegove povezanosti s receptorima pridonosi njegovom nakupljanju u okolišu i ponovnom vezanju na AT1 receptore.
Snaga vezanja kandesartana na AT1-angiotenzinske receptore, njegova spora disocijacija od povezanosti s njima i ponovno vezanje objašnjavaju zašto kandesartan ima izraženiji i dugotrajniji antihipertenzivni učinak od losartana, valsartana i irbesartana, koji traje 36-48 sati.
Kad se primjenjuje oralno, bioraspoloživost kandesartana kreće se od 34 do 56%, u prosjeku 42%. Bioraspoloživost kandesartana se ne mijenja kada se uzima s hranom i povećava se (za 20%) u kombinaciji s hidroklorotiazidom. Koncentracija kandesartana u plazmi doseže maksimum 3-5 sati nakon oralne primjene. Više od 99% kandesartana cirkulira u krvi zajedno s proteinima.
Poluživot kandesartana u krvnoj plazmi je u prosjeku 9 sati (od 8 do 13 sati), što je više od vremena losartana i njegovog aktivnog metabolita EXP-3174, kao i od vremena kandesartan cileksetila (3,5-4 sata). . U starijih osoba, poluvijek kandesartana je otprilike 2-3 puta duži nego u mladih ljudi. Međutim, kandesartan se ne nakuplja u starijih osoba.
Kandesartan se eliminira iz vaskularne stijenke sporije nego iz krvne plazme, što je povezano s njegovom vrlo visokom lipofilnošću i snagom povezanosti s AT1 receptorima. Postojanost kandesartana u vaskularnoj stijenci objašnjava njegov dulji antihipertenzivni učinak (više od 24-36 sati) nego što bi se očekivalo, s obzirom na veličinu njegovog poluvijeka u krvnoj plazmi.
Iz tijela se kandesartan izlučuje uglavnom nepromijenjen, većina (60-70%) kroz bubrege, a ostatak (20-40%) - sa žučom. Manji dio kandesartana inaktiviraju enzimi citokroma jetre citokroma P-450 (2C9), što rezultira stvaranjem neaktivnog metabolita CV-15959, koji se izlučuje u urinu i žuči. Stoga, za razliku od losartana, farmakokinetika kandesartana s dugotrajnom primjenom ne mijenja se u većine bolesnika s cirozom jetre, kao i kada se koristi zajedno s induktorima ili inhibitorima jetrenih enzima citokroma. Samo u bolesnika s teškom insuficijencijom jetre i bubrega preporuča se smanjiti početnu dozu kandesartana za polovicu (do 4 mg). Kod bubrežne insuficijencije, klirens kandesartana se usporava, međutim, smanjenje doze lijeka potrebno je samo u bolesnika s teškim bubrežnim zatajenjem.

Nuspojave i podnošljivost kandesartana
Nekoliko placebom kontroliranih studija procijenilo je podnošljivost kandesartana u dozama u rasponu od 4 do 16 mg/dan. u bolesnika s GB. Na temelju skupnih podataka od 1724 bolesnika s HD-om, ukupna incidencija nuspojava bila je slična između bolesnika liječenih kandesartanom (34,9%) i bolesnika liječenih placebom (33,5%). Najčešće nuspojave bile su glavobolja (10% na kandesartanu i 10% na placebu), vrtoglavica i slabost. Kašalj, koji je karakteristična nuspojava ACE inhibitora, podjednako se često javljao u bolesnika liječenih kandesartanom (1,6%) i bolesnika liječenih placebom (1,1%). Više pacijenata koji su primali placebo (2,6%) moralo je prekinuti studiju zbog nuspojava u usporedbi s pacijentima liječenim kandesartanom (2,4%). Učestalost povlačenja kandesartana nije ovisila o njegovoj dozi i iznosila je 1,6, 2,2 odnosno 1,6%, respektivno, pri propisivanju lijeka u dozi od 4, 8 i 16 mg / dan. To ukazuje da se kandesartan nešto bolje podnosi od placeba, zbog svog antihipertenzivnog učinka, za razliku od placeba.
Nekoliko komparativnih studija pokazalo je da se blokatori AT1 mnogo bolje podnose od drugih klasa antihipertenzivnih lijekova, s niskom učestalošću ne samo kašlja, već i drugih nuspojava. Na primjer, 12-tjedna komparativna studija pokazala je manju incidenciju nuspojava u žena s hipertenzijom kada su liječene AT1 blokatorom kandesartanom nego kada su liječene ACE inhibitorom enalaprilom i diuretikom hidroklorotiazidom (Tablica 1). Konkretno, kašalj je bio znatno rjeđi s kandesartanom i hidroklorotiazidom nego s enalaprilom (2 odnosno 4%, naspram 13%; p<0,001). Гиперурикемия чаще сочеталась с лечением гидрохлортиазидом (p<0,001).

Posljedično, u žena s HD-om, blokator AT1 receptora kandesartan jasno je bolji u podnošljivosti i od ACE inhibitora enalaprila i od tiazidnog diuretika hidroklorotiazida. Posebno je kašalj tijekom liječenja kandesartanom mnogo rjeđi nego ACE inhibitorom enalaprilom, pa čak i nego hidroklorotiazidom.
Od velike je kliničke važnosti činjenica da se kandesartan, kao i drugi blokatori AT1-angiotenzinskih receptora, uz istu antihipertenzivnu učinkovitost, mnogo bolje podnosi od ACE inhibitora. Dakle, u placebo kontroliranoj studiji koja je uspoređivala kandesartan i enalapril, nisu pronađene značajne razlike u antihipertenzivnoj učinkovitosti lijekova, međutim, nuspojave u liječenju kandesartanom bile su puno rjeđe nego u liječenju enalaprilom (11,3% prema 23,5%). %), a ne značajno rjeđe od placeba (11,3% naspram 15,9%). Enalapril je morao biti prekinut zbog kašlja u 3,7% bolesnika, ali nijedan od bolesnika liječenih kandesartanom.
Pri usporedbi kandesartana i antagonista kalcija amlodipina nisu nađene značajne razlike niti u antihipertenzivnoj učinkovitosti niti u incidenciji nuspojava.
Uzimajući u obzir da je kašalj češći kod žena nego kod muškaraca kada se liječe ACE inhibitorima, ovi podaci sugeriraju da bi kod žena blokatori AT1-angiotenzinskih receptora, umjesto ACE inhibitora ili tiazidnih diuretika, mogli biti bolji za početno liječenje hipertenzije.
Primjena kandesartana, kao i drugih blokatora AT1-angiotenzinskih receptora, može biti obećavajuća za iste indikacije za koje se trenutno koriste ACE inhibitori, naime: CHF, dijabetička nefropatija i nedijabetička bolest bubrega.
Iskustvo s kandesartanom u liječenju HD-a
Uz odličnu podnošljivost, kandesartan, kao i drugi blokatori AT1-angiotenzinskih receptora, ima visoku antihipertenzivnu učinkovitost. U velikim placebom kontroliranim i usporednim studijama pokazalo se da u bolesnika s blagim do umjerenim oblicima hipertenzije kandesartan u dozi od 4 do 16 mg/dan. kada se primjenjuje kao monoterapija, značajno smanjuje sistolički krvni tlak (SBP) i dijastolički krvni tlak (DBP) - u prosjeku za 6-16,9 / 4-10,3 mm Hg. Umjetnost. u usporedbi s osnovnom vrijednošću.
Antihipertenzivni učinak kandesartana javlja se nakon prvog tjedna terapije i pojačava se sljedeći tjedan. Približno 2/3 punog antihipertenzivnog učinka lijeka postiže se tijekom 1. tjedna terapije, 80 i 90% - nakon 2 i 4 tjedna. liječenje, respektivno.
Za razliku od losartana i nekih drugih blokatora AT1-angiotenzinskih receptora, jačina antihipertenzivnog učinka kandesartana jasno ovisi o dozi lijeka. Jedna je studija pokazala da je, nakon prilagodbe za placebo učinak, DBP smanjen za prosječno 4 mmHg. Umjetnost. 24 sata nakon uzimanja kandesartana u dozi od 4 mg/dan, za 6 mm Hg. Umjetnost. nakon uzimanja lijeka u dozi od 8 mg / dan. i 7,8 mm Hg. Umjetnost. u dozi od 16 mg/dan.
Važna prednost kandesartana je njegova sposobnost da, kada se uzima jednom dnevno, učinkovito snižava krvni tlak dulje od 24 sata i sprječava porast krvnog tlaka u ranim jutarnjim satima. Kada se kandesartan uzima peroralno u dnevnoj dozi od 16 mg, njegov antihipertenzivni učinak traje do 36-48 sati.
Kao što je poznato, za objektivnu procjenu trajanja i ujednačenosti antihipertenzivnog učinka lijekova posljednjih godina koristi se omjer rezidualnog (konačnog) učinka prema najvećem (vršnom) učinku. Smatra se da bi vrijednost omjera rezidualnog učinka prema najvećem (OE/NE) za nove antihipertenzivne lijekove trebala biti najmanje 50% (ili 0,50). Prema P. Meredithu, idealno bi vrijednost omjera OE/NE trebala biti veća od 60%. Što je vrijednost omjera OE/NE bliža 100% (ili 1,00), to je antihipertenzivni učinak lijeka ujednačeniji tijekom dana, a time i manja varijabilnost krvnog tlaka, što je poznato kao jedan od rizika čimbenici razvoja kardiovaskularnih komplikacija.
Prema zbirnim podacima kontroliranih studija, prosječne vrijednosti omjera OE / NE za DBP u kandesartanu su blizu 100%, što je značajno više nego u losartanu (60-70%), valsartanu (65-70% ), irbesartan (55-77%) i eprosartan (70-90%).
To ukazuje da kandesartan osigurava ravnomjernije smanjenje krvnog tlaka tijekom dana od losartana i većine drugih blokatora AT1-angiotenzinskih receptora.
Kandesartan podjednako snižava krvni tlak u muškaraca i žena, bolesnika srednje i starije dobi te neovisno o prisutnosti ili odsutnosti dijabetes melitusa (DM) i pretilosti u bolesnika. U dnevnoj dozi od 8-16 mg kandesartan ima dobar antihipertenzivni učinak u 55-70% bolesnika. Tiazidni diuretici i antagonisti kalcija pojačavaju antihipertenzivni učinak kandesartana, kao i drugih blokatora AT1-angiotenzinskih receptora.
Uz produljenu primjenu, kandesartan uzrokuje regresiju hipertrofije lijeve klijetke (LVH) u bolesnika s hipertenzijom. Regresija LVH praćena je poboljšanjem njegove dijastoličke funkcije.
U komparativnoj randomiziranoj studiji CATCH pokazalo se da blokator AT1-angiotenzinskih receptora kandesartan i ACE inhibitor enalapril podjednako uzrokuju regresiju LVH u bolesnika s hipertenzijom. To daje razlog da se kandesartan smatra lijekom prve linije za dugotrajno liječenje hipertenzije u bolesnika s LVH.
Početkom ovog stoljeća dovršeno je nekoliko velikih kontroliranih studija koje su dale nedvosmislen odgovor na pitanje mogu li blokatori AT1-angiotenzinskih receptora usporiti nastanak dijabetesa tipa 2. Najuvjerljiviji dokazi antidijabetogenog učinka AT1- blokatora angiotenzinskih receptora dobivena je u randomiziranim ispitivanjima ALPINE (2003.), SCOPE (2003.) i CHARM (2003.), koja su procjenjivala dugoročne učinke kandesartana (Tablica 2).

U maloj, jednogodišnjoj, randomiziranoj studiji ALPINE, 392 bolesnika s HD-om (prosječna dob 55 godina) primala su ili kandesartan (± antagonist kalcija felodipin) ili hidroklorotiazid (±-blokator atenolol). Nije bilo razlika između skupina u težini antihipertenzivne terapije. Ipak, 8 novih slučajeva DM razvilo se u skupini bolesnika liječenih diuretikom, ali samo 1 slučaj u bolesnika liječenih kandesartanom (p = 0,030). Metabolički sindrom dijagnosticiran je u 18 bolesnika liječenih diuretikom, ali samo u 5 bolesnika liječenih kandesartanom (p=0,007) (vidi tablicu 2).
Obećavajući rezultati ispitivanja ALPINE potkrijepljeni su podacima iz dva velika randomizirana ispitivanja, SCOPE i CHARM. Na primjer, u placebom kontroliranoj studiji SCOPE u starijih bolesnika s hipertenzijom (prosječna dob 76 godina), pronađeno je značajno, ali ne i statistički značajno smanjenje rizika od dijabetesa tipa 2 (za 20%) pri liječenju kandesartanom (na doza od 8 mg/dan) u usporedbi s kontrolnom skupinom. Može se pretpostaviti da je to zbog činjenice da je propisana relativno niska doza kandesartana ili da je antidijabetogeni učinak kandesartana manje izražen u starijih bolesnika. Ova pretpostavka je u skladu s rezultatima placebom kontrolirane studije CHARM.
U velikom istraživačkom programu CHARM, kandesartan je uspoređivan s placebom u 7599 bolesnika s različitim oblicima CHF (prosječne dobi 66 godina). Candesartan je propisan u dozi do 32 mg/dan. Razdoblje praćenja bilo je više od 3 godine. U bolesnika bez DM, vjerojatnost njegove pojave tijekom razdoblja promatranja značajno se smanjila (za 22%) pod utjecajem liječenja kandesartanom. Daljnje analize su pokazale da je kandesartan imao različit učinak na učestalost novih slučajeva DM u različitim kategorijama bolesnika sa CHF koji su primali različitu terapiju.
Dakle, antidijabetogeni učinak kandesartana nije pronađen u CHARM-Added, u kojem su kandesartan ili placebo dodani terapiji ACE inhibitorima. To sugerira da blokatori AT1-angiotenzinskih receptora i ACE inhibitori utječu na iste patogenetske mehanizme DM tipa 2. Stoga dodatak kandesartana ACE inhibitorima ne smanjuje vjerojatnost razvoja novih slučajeva DM u bolesnika s CHF.
Druga stvar su slučajevi kada se blokatori AT1-angiotenzinskih receptora propisuju pacijentima koji ne primaju ACE inhibitore. U takvim slučajevima, kandesartan ispoljava svoj antidijabetogeni učinak, smanjujući vjerojatnost razvoja dijabetesa za 21% u studiji CHARM-Alternative i za 40% u studiji CHARM-Preserved (vidi tablicu 2).
Zanimljivi su rezultati analize učinka kandesartana na rizik od razvoja DM u bolesnika sa CHF u istraživačkom programu CHARM ovisno o drugim čimbenicima. Pokazalo se da antidijabetogeni učinak kandesartana slabi s godinama i praktički se ne otkriva u bolesnika u dobi od 75 godina i starijih. Kandesartan smanjuje vjerojatnost razvoja DM u bolesnika s CHF II funkcionalne klase (FC), ali ne utječe na nju u bolesnika s CHF III FC. Možda je to zbog činjenice da bolesnici s CHF III FC češće primaju ACE inhibitore i diuretike, koji slabe antidijabetogeni učinak kandesartana.
Dakle, postoje dokazi da je blokator AT1-angiotenzinskih receptora kandesartan u stanju spriječiti razvoj DM (i moguće njegovu progresiju) te se stoga može smatrati lijekom prve linije za dugotrajno liječenje hipertenzije u bolesnika s metaboličkim sindromom. ili DM.
Kandesartan ima povoljan učinak na bubrežnu funkciju, što je uvjerljivo dokazano eksperimentalnim studijama. Unatoč sniženju sistemskog krvnog tlaka, bubrežni protok krvi i brzina glomerularne filtracije ne smanjuju se ili se čak povećavaju tijekom liječenja kandesartanom. Kod ljudi je renoprotektivni učinak lijeka najizraženiji kod dijabetičke nefropatije.
Randomizirano ispitivanje CALM uspoređivalo je bubrežne učinke kandesartana i lizinoprila u 197 bolesnika s dijabetesom tipa 2 s mikroalbuminurijom i hipertenzijom. Unutar 12 tjedana. jedna polovica je primala kandesartan (16 mg/dan), a druga polovica lizinopril (20 mg/dan). Nakon 12 tjedana nakon randomizacije, 1/3 bolesnika liječenih kandesartanom dodan je lizinopril, a 1/3 bolesnika liječenih lizinoprilom dodan je kandesartan. Kao rezultat toga, od 12. do 24. tjedna 1/3 bolesnika je primala kandesartan (n=66), druga trećina - lizinopril (n=64) i trećina - kombinaciju kandesartana i lizinoprila (n=67). .
Nije bilo značajnih razlika u antihipertenzivnim i antialbuminuričkim učincima kandesartana i lizinoprila davanih kao monoterapija. Istodobno je otkrivena aditivnost antihipertenzivnih i antialbuminuričkih učinaka kandesartana i lizinoprila u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom. Na primjer, u bolesnika liječenih kombinacijom kandesartana i lizinoprila, DBP se smanjio u prosjeku za 16,3 mm Hg. Umjetnost. u odnosu na 10,4 mmHg Umjetnost. i 10,7 mm Hg. Umjetnost. u skupinama bolesnika koji su primali kandesartan i lizinopril kao monoterapiju. Srednje smanjenje izlučivanja albumina u urinu bilo je 50% nakon kombinirane terapije naspram 24% odnosno 39% nakon monoterapije kandesartanom i lizinoprilom.
Dobiveni rezultati ukazuju na istu težinu renoprotektivnih učinaka blokatora AT1-angiotenzinskih receptora i ACE inhibitora. Po prvi put u bolesnika s DM dokazana je aditivnost hemodinamskih i renalnih učinaka blokatora AT1-angiotenzinskih receptora kandesartana i ACE inhibitora lizinoprila.
Veliko randomizirano, placebom kontrolirano ispitivanje SCOPE pokazalo je sposobnost kandesartana da spriječi razvoj moždanog udara u starijih hipertenzivnih bolesnika. Kao što je poznato, u studiju SCOPE bilo je uključeno 4973 muškaraca i žena u dobi od 70 godina i više, od kojih je polovici bio propisan kandesartan. Ostali antihipertenzivi korišteni su za kontrolu razine krvnog tlaka u svih bolesnika, posebice je iz etičkih razloga 85% bolesnika iz placebo skupine moralo dodati antihipertenzive (najčešće diuretike, β-blokatore ili antagoniste kalcija). Kao rezultat toga, pokazalo se da je studija SCOPE uspoređivala učinkovitost terapije između pacijenata liječenih kandesartanom i kontrolne skupine pacijenata liječenih drugim antihipertenzivima. Nakon 3,7 godina praćenja, incidencija velikih kardiovaskularnih događaja u skupini koja je primala kandesartan bila je neznačajno (11%) manja nego u skupini koja je primala placebo, a incidencija nefatalnog moždanog udara bila je značajno (28%) niža (p =0)..04). Osim toga, došlo je do značajnog, ali ne i statistički značajnog smanjenja (za 20%) novih slučajeva dijabetesa među pacijentima liječenim kandesartanom (p = 0,09).
Nekoliko kontroliranih studija uspoređivalo je antihipertenzivnu učinkovitost kandesartana s drugim antihipertenzivima. Ove studije pokazuju da je antihipertenzivna učinkovitost kandesartana u dozi od 4 do 16 mg/dan. usporediv s hidroklorotiazidom (12,5-25 mg/dan), enalaprilom (10-20 mg/dan) i amlodipinom (5 mg/dan).
Placebom kontrolirana komparativna studija CANDLE pokazala je da je kandesartan u dozi od 8 i 16 mg/dan. uzrokuje značajan pad krvnog tlaka u usporedbi s placebom. Stupanj sniženja DBP i SBP u sjedećem položaju bolesnika 24 sata nakon uzimanja 16 mg kandesartana statistički je veći nego nakon uzimanja 50 mg i 100 mg losartana.
Visoka antihipertenzivna učinkovitost kandesartana u žena s HD-om nedavno je dokazana u velikoj komparativnoj studiji. K. Malmquist i sur. procijenili su antihipertenzivnu učinkovitost i podnošljivost kandesartana u odnosu na enalapril i hidroklorotiazid u 429 žena. Nakon randomizacije, pacijenti unutar 6 tjedana. primala je kandesartan 8 mg/dan, enalapril 10 mg/dan. ili hidroklorotiazid 12,5 mg/dan. Na kraju 6. tjedna dozvoljeno je udvostručenje doza. Terapija je trajala ukupno 12 tjedana. Antihipertenzivni učinak kandesartana bio je izraženiji od učinaka enalaprila i hidroklorotiazida i kod početnih i kod udvostručenih doza (Tablica 3).

Stoga, u žena s HD-om, kandesartan nije samo bolje podnošljiv od ACE inhibitora enalaprila i tiazidnog diuretika hidroklorotiazida, već je i nadmašio njihovu antihipertenzivnu učinkovitost. Ovi podaci pokazuju da bi kandesartan i drugi blokatori AT1-angiotenzinskih receptora mogli više obećavati za dugotrajno liječenje hipertenzije u žena nego tiazidni diuretici ili ACE inhibitori.
R. Fogari i sur. uspoređivali su antihipertenzivnu učinkovitost četiri blokatora AT1 - losartana, valsartana, irbesartana i kandesartana u 40 bolesnika s blagim i umjerenim oblicima hipertenzije. U preporučenoj početnoj dozi, valsartan (80 mg/dan) i irbesartan (150 mg/dan) bili su učinkovitiji od losartana (50 mg/dan): snižavajući krvni tlak u prosjeku za 13,8/9,8 i 14,1/9,9 mmHg Umjetnost. naspram 9,9/6,9 mmHg Umjetnost. Pad krvnog tlaka tijekom liječenja kandesartanom (8 mg/dan) u prosjeku je iznosio 10,8/7,9 mm Hg. Umjetnost. i nisu se značajno razlikovali od ostalih proučavanih blokatora AT1-angiotenzinskih receptora.
Nakon udvostručenja početne doze, nije bilo značajnih razlika u antihipertenzivnoj učinkovitosti 4 uspoređena blokatora AT1. Kao što izračuni pokazuju, ekvipotentne dnevne doze blokatora AT1-angiotenzinskih receptora su: 80,2 mg za losartan, 115,5 mg za valsartan, 216,6 mg za irbesartan i 13,7 mg za kandesartan. U usporedbi s placebom, aktivnost renina u plazmi značajno se povećala u bolesnika koji su primali blokatore AT1, pri čemu su razine renina bile najviše tijekom uzimanja kandesartana, a najniže tijekom losartana (248 ± 85 odnosno 152 ± 53 pg/ml, naspram 41 ± 16 pg/ml kada su uzimali placebo ).
Uzimajući u obzir činjenicu da težina reaktivne hiperreninemije u liječenju AT1-blokatorima odražava stupanj inhibicije aktivnosti RAS-a, dobiveni podaci neizravno potvrđuju rezultate eksperimentalnih studija koji pokazuju da se kandesartan jače i dulje veže na AT1-angiotenzinske receptore. od losartana, valsartana ili irbesartana.
Tako novi blokator AT1-angiotenzinskih receptora kandesartan ima izražen antihipertenzivni učinak, koji traje dulje od 24-36 sati i koji ne ovisi o spolu, dobi i tjelesnoj težini bolesnika. Uz dugotrajnu primjenu, kandesartan uzrokuje regresiju LVH, ima renoprotektivni učinak i sprječava razvoj moždanog udara. Uz visoku antihipertenzivnu učinkovitost, kandesartan ima izvrsnu podnošljivost, što je osnova za njegovu široku primjenu u liječenju arterijske hipertenzije (AH). Rezultati studije CALM daju razloga za nadu da će kandesartan biti koristan u liječenju dijabetičke nefropatije.

Iskustvo s Candesartanom u liječenju CHF-a
Liječenje CHF je još jedno obećavajuće područje kliničke primjene kandesartana i drugih blokatora AT1-angiotenzinskih receptora. Mjesto kandesartana u suvremenoj terapiji CHF utvrđeno je u 3 randomizirana, placebom kontrolirana pokusa provedena u okviru velikog istraživačkog programa CHARM, čiji su rezultati nedavno objavljeni.
Kao što je poznato, u okviru istraživačkog programa CHARM (Candesartan cilexetil in HeArt failure Reduction in Mortality and morbidity, 1999-2003), provedene su 3 neovisne placebom kontrolirane studije: 1) CHARM-Added studija - 2548 pacijenata sa sistoličkom LV disfunkcija (ejekcijska frakcija LV 40%) primanje ACE inhibitora u adekvatnoj dozi; 2) CHARM-Alternative studija - 2048 bolesnika sa sistoličkom disfunkcijom LV (ejekcijska frakcija LV 40%) koji nisu podnosili ACE inhibitore; 3) CHARM-Preserved studija - 3023 bolesnika s očuvanom sistoličkom funkcijom LV (ejekcijska frakcija >40%).
Pod utjecajem kandesartana (32 mg/dan), mortalitet bolesnika s CHF značajno se smanjio - u prosjeku za 10% (p=0,032). Istodobno se smrtnost od kardiovaskularnih uzroka smanjila za 13% (p=0,006). Osobito je značajno bilo smanjenje ukupne smrtnosti i smrtnosti od kardiovaskularnih uzroka među pacijentima sa sistoličkom disfunkcijom LV (smanjenje od 12% odnosno 16%).
Učestalost primarne krajnje točke (smrt zbog kardiovaskularnih uzroka ili hospitalizacija zbog CHF) smanjila se u bolesnika s CHF liječenih kandesartanom u prosjeku za 16% (p<0,0001), в том числе на 15% в исследовании CHARM-Added.
Od praktičnog značaja je analiza rezultata pojedinačnih studija provedenih u okviru istraživačkog programa CHARM. Dakle, podaci iz CHARM-Alternative studije potvrdili su da se kandesartan i drugi blokatori AT1-angiotenzinskih receptora mogu smatrati alternativom ACE inhibitorima u bolesnika s CHF-om i mogu se uspješno koristiti kod intolerancije na ACE inhibitore. Studija CHARM-Preserved pokazala je da kandesartan i drugi blokatori AT1-angiotenzinskih receptora mogu biti korisni u liječenju CHF-a u bolesnika s očuvanom sistoličkom funkcijom LV (ejekcijska frakcija >40%).
Prilikom analize rezultata CHARM-Added studije, sugerirano je da u bolesnika sa CHF-om zbog sistoličke disfunkcije LV-a, ne bi bilo značajne koristi od dodavanja kandesartana ACE inhibitorima ako bi se maksimalne doze ACE inhibitora koristile kao osnovna terapija. Drugim riječima, pretpostavilo se da blokatori AT1-angiotenzinskih receptora uzrokuju daljnju supresiju aktivnosti RAS-a u slučajevima kada se ona ne može adekvatno suprimirati zbog relativno niskih doza ACE inhibitora.
Posebna analiza rezultata CHARM-Added studije pokazala je da to nije tako. Pokazalo se da u bolesnika sa CHF-om zbog sistoličke disfunkcije LV-a, dodatak kandesartana dovodi do smanjenja ukupnog broja smrti od kardiovaskularnih uzroka i hospitalizacija zbog CHF-a (primarni ishod) ne samo općenito (za 15%), nego ali i kod bolesnika koji primaju najveće preporučene doze ACE inhibitora (prosječno 25%). Povoljan učinak dodavanja kandesartana ACE inhibitoru na tijek CHF zadržao se čak i kod bolesnika koji su dodatno primali b-blokatore.
Stoga, u bolesnika s CHF zbog sistoličke disfunkcije LV koji primaju ACE inhibitore i b-blokatore, dodatak kandesartana (i, očito, drugih blokatora AT1-angiotenzinskih receptora) nije samo siguran, već ima i povoljan učinak na tijek i ishodi bolesti.
Tako su u okviru istraživačkog projekta CHARM dobiveni nedvojbeni dokazi da dugodjelujući blokator AT1-angiotenzinskih receptora kandesartan poboljšava dugoročnu prognozu života bolesnika s CHF-om s oštećenom i očuvanom sistoličkom funkcijom LV. Poboljšanje prognoze, očito, ne ovisi o spolu i dobi bolesnika, niti o etiologiji CHF-a, niti o popratnoj terapiji.
Dakle, blokator AT1-angiotenzinskih receptora kandesartan ima izražen antihipertenzivni učinak, koji traje više od 24-36 sati i ne ovisi o spolu, dobi i tjelesnoj težini bolesnika. Dugotrajnom primjenom kandesartan uzrokuje regresiju LVH, ima antidijabetogeni i renoprotektivni učinak te sprječava razvoj cerebralnog inzulta. Uz visoku antihipertenzivnu učinkovitost, kandesartan ima odličnu podnošljivost, što je osnova za njegovu široku primjenu u liječenju hipertenzije. Iskustvo kliničke primjene kandesartana ukazuje na mogućnost njegove primjene ne samo u različitim oblicima hipertenzije, već iu CHF-u, dijabetičkoj nefropatiji i nedijabetičkim bolestima bubrega.