Moderni lijekovi za djecu Tamara Vladimirovna Pariyskaya

Inhalacijski glukokortikoidi

Inhalacijski glukokortikoidi

Glukokortikoidni hormoni, koji se koriste u obliku inhalacija, imaju uglavnom lokalno djelovanje, smanjuju ili uklanjaju bronhospazam, pomažu u smanjenju otekline i upale dišni put. Primjenjuju se kada Bronhijalna astma, astmatičar, opstruktivni bronhitis zajedno s drugim inhalacijskim bronhospazmoliticima (ventolin, salamol, berotek i dr.).

Trenutno postoje tri vrste inhalacijskih sustava:

1. Inhalator s odmjerenom dozom (MRL) i MRL s odstojnikom.

2. Inhalator praha (DRU).

3. Nebulizator.

U nebulizatoru se tekućina pretvara u "maglu" (aerosol) djelovanjem komprimiranog zraka (kompresijski nebulizator) ili ultrazvuka (ultrazvučni nebulizator). Pri korištenju nebulizatora lijek dobro prodire u donje dišne ​​puteve i djeluje učinkovitije. U nebulizatorima se koriste iste tvari kao iu drugim inhalatorima, ali lijekovi za nebulizatore dostupni su u posebnim bočicama s kapaljkom ili u plastičnim ampulama.

Kod propisivanja lijekova u obliku inhalacije djeci starijoj od 3 godine, nastavak za usta inhalatora treba biti na udaljenosti od 2-4 cm od širom otvorenih usta. Ventil je pritisnut dok duboki uzdah, izdisaj se vrši nakon 10-20 sekundi. Trajanje inhalacije je 5 minuta. Minimalni razmak između inhalacija je 4 sata. Trajanje primjene inhalacijskih kortikosteroida u punoj dozi u prosjeku je 3-4 tjedna, doza održavanja propisuje se nekoliko mjeseci (do 6 mjeseci ili više).

Vodič sadrži sljedeće inhalacijske glukokortikoide:

Aldecin Sin.: Arumet; Beclason; Beklat; beklometazon dipropionat; Bekodisk; Baconase; Becotid; Pliebecot 93

Beclazon 93, 135

Beklomet 137

Beconase 93, 138

Pulmicort 369

Fliksotid Sin.: Cutiwait; Flixonase; Flutikazon 462

Inhalacijski glukokortikosteroidi (IGCS) lijekovi su prve linije koji se koriste za dugotrajno liječenje bolesnika s bronhijalnom astmom (BA). Oni učinkovito blokiraju upalni proces u dišnom traktu, i klinička manifestacija Pozitivan učinak ICS-a smatra se smanjenjem težine simptoma bolesti i, sukladno tome, smanjenjem potrebe za uzimanjem oralnih glukokortikosteroida (GCS), kratkodjelujućih β2-agonista, te smanjenjem razine upalnih medijatora u tekućini bronhoalveolarni ispiranje, poboljšanje pokazatelja funkcije pluća, smanjenje varijabilnosti u njihovoj fluktuaciji. Za razliku od sistemskih kortikosteroida, inhalacijski kortikosteroidi imaju visoku selektivnost, izraženo protuupalno i minimalno mineralokortikoidno djelovanje. Inhalacijskim načinom primjene lijeka, otprilike 10-30% nominalne doze taloži se u plućima. Postotak taloženja ovisi o molekuli IGCS, kao i o sustavu dostave lijeka u respiratorni trakt (dozirani aerosoli ili suhi prah), a pri korištenju suhog praha udio plućnog taloženja je udvostručen u odnosu na upotrebu aerosola s odmjerenim dozama, uključujući upotrebu odstojnika. Većina doze ICS-a se proguta, apsorbira iz gastrointestinalni trakt te se brzo metabolizira u jetri, što osigurava visok terapijski indeks ICS u usporedbi sa sistemskim glukokortikosteroidima

Lokalni inhalacijski lijekovi uključuju flunisolid (Ingacort), triamcinolon acetonid (TAA) (Azmacort), beklometazon dipropionat (BDP) (Becotide, Beclomet) i lijekove moderne generacije: budezonid (Pulmicort, Benacort), flutikazon propionat (FP) (Flixotide), mometazon furoat (MF) i ciklezonid. Za inhalacijsku primjenu pripravci su dostupni u obliku aerosola, suhog praha s odgovarajućim uređajima za njihovu primjenu, kao i otopine ili suspenzije za primjenu s nebulizatorima.

Zbog postojanja velikog broja uređaja za inhalaciju ICS-a, ali i zbog nedovoljne osposobljenosti pacijenata za korištenje inhalatora, treba uzeti u obzir da količina ICS-a koja se u respiratorni trakt isporučuje u obliku aerosola ili suhog praha određuje se ne samo nominalnom dozom glukokortikosteroida, već i karakteristikama uređaja za isporuku lijeka - vrstom inhalatora, kao i tehnikom inhalacije pacijenta.

Unatoč činjenici da IKS ima lokalni učinak na respiratorni trakt, postoje oprečna izvješća o manifestaciji štetnih sistemskih učinaka (NE) IKS, od njihovog izostanka do izraženih manifestacija koje predstavljaju rizik za pacijente, posebice djecu. Takve NE uključuju supresiju funkcije kore nadbubrežne žlijezde, učinke na metabolizam koštano tkivo, modrice i stanjivanje kože, stvaranje katarakte.

Manifestacije sistemskih učinaka uglavnom su određene farmakokinetikom lijeka i ovise o ukupnoj količini kortikosteroida koji ulaze u sustavnu cirkulaciju (sistemska bioraspoloživost, F) i veličini klirensa kortikosteroida. Na temelju toga može se pretpostaviti da težina manifestacija pojedinih NE ovisi ne samo o dozi, već iu većoj mjeri o farmakokinetičkim svojstvima lijekova.

Stoga je glavni čimbenik koji određuje učinkovitost i sigurnost ICS-a selektivnost lijeka u odnosu na respiratorni trakt – prisutnost visoke lokalne protuupalne aktivnosti i niske sistemske aktivnosti (Tablica 1).

NA klinička praksa IGCS se međusobno razlikuju po vrijednosti terapijskog indeksa, koji je omjer između težine kliničkih (poželjnih) učinaka i sistemskih (neželjenih) učinaka, stoga je kod visokog terapijskog indeksa bolji omjer učinak/rizik.

Bioraspoloživost

IGCS se brzo apsorbiraju u gastrointestinalnom traktu i respiratornom traktu. Na apsorpciju kortikosteroida iz pluća može utjecati veličina inhaliranih čestica, jer se čestice manje od 0,3 mikrona talože u alveolama i apsorbiraju u plućnu cirkulaciju.

Udisanjem aerosola iz mjernih inhalatora kroz spacer velikog volumena (0,75 l - 0,8 l) povećava se postotak isporuke lijeka u periferni respiratorni trakt (5,2%). Pri korištenju mjernih inhalatora s aerosolima ili suhim praškom GCS preko diskhalera, turbuhalera i drugih uređaja, samo 10-20% inhalirane doze taloži se u respiratornom traktu, dok se do 90% doze taloži u orofaringeu. regiji i progutao. Nadalje, ovaj dio ICS-a, kada se apsorbira iz gastrointestinalnog trakta, ulazi u jetrenu cirkulaciju, gdje se najveći dio lijeka (do 80% ili više) inaktivira. IHC ulaze u sustavnu cirkulaciju uglavnom u obliku neaktivnih metabolita, s iznimkom aktivnog metabolita BDP-a - beklometazon 17-monopropionata (17-BMP) (oko 26%), a samo manjim dijelom (od 23% TAA do manje od 1% FP) - u obliku nepromijenjenog lijeka. Stoga je sustavna oralna bioraspoloživost (Fora1) ICS-a vrlo niska, praktički jednaka nuli.

Međutim, treba napomenuti da dio doze ICS [oko 20% nominalno uzetog, au slučaju BDP (17-BMP) - do 36%], ulazeći u respiratorni trakt i brzo se apsorbirajući, ulazi u sistemsku cirkulaciju. Štoviše, ovaj dio doze može uzrokovati izvanplućnu sistemsku NE, osobito kod propisivanja visokih doza ICS-a, pri čemu je od male važnosti vrsta ICS inhalatora, budući da kod inhalacije suhog praha budezonida kroz turbuhaler dolazi do taloženja u plućima lijek se povećava za 2 puta ili više u usporedbi s inhalacijom aerosola s odmjerenim dozama.

Na ovaj način, visok postotak taloženje lijeka u intrapulmonalnim dišnim putovima obično daje najbolji terapeutski indeks za one ICS-ove koji imaju nisku sistemsku bioraspoloživost kada se daju oralno. To se, na primjer, odnosi na BDP, koji ima sistemsku bioraspoloživost kroz intestinalnu apsorpciju, za razliku od budezonida, koji ima sistemsku bioraspoloživost pretežno kroz plućnu apsorpciju.

Za ICS s nultom bioraspoloživošću nakon oralne doze (flutikazon), priroda uređaja i tehnika inhalacije određuju samo učinkovitost liječenja, ali ne utječu na terapijski indeks.

Stoga je pri procjeni sistemske bioraspoloživosti potrebno uzeti u obzir ukupnu bioraspoloživost, to jest ne samo nisku oralnu (gotovo nula za flutikazon i 6-13% za budezonid), već i inhalacionu bioraspoloživost, prosječne vrijednosti koji se kreću od 20 (AF) do 39% (flunisolid) () .

Za ICS s visokim udjelom inhalacijske bioraspoloživosti (budezonid, FP, BDP), sustavna bioraspoloživost može se povećati u prisutnosti upalni procesi u sluznici bronhijalnog stabla. To je utvrđeno usporednim istraživanjem sistemskih učinaka na razinu smanjenja kortizola u krvnoj plazmi nakon jednokratne primjene budezonida i BDP-a u dozi od 2 mg u 22 sata kod zdravih pušača i nepušača. Treba napomenuti da je nakon inhalacije budezonida razina kortizola kod pušača bila 28% niža nego kod nepušača.

To je dovelo do zaključka da u prisutnosti upalnih procesa u respiratornoj sluznici kod astme i kroničnog opstruktivnog bronhitisa sustavna bioraspoloživost onih IKS koji imaju plućnu apsorpciju (u ovoj studiji to je budezonid, ali ne BDP koji ima intestinalnu apsorpciju). ) može se promijeniti.

Od velikog je interesa mometazon furoat (MF), novi ICS s vrlo visokim protuupalnim djelovanjem kojem nedostaje bioraspoloživost. Postoji nekoliko verzija koje objašnjavaju ovaj fenomen. Prema prvom od njih, 1 MF iz pluća ne ulazi odmah u sustavnu cirkulaciju, poput budezonida, koji se dugo zadržava u respiratornom traktu zbog stvaranja lipofilnih konjugata s masne kiseline. To se objašnjava činjenicom da MF ima visoko lipofilnu furoatnu skupinu na položaju C17 molekule lijeka, pa u sustavnu cirkulaciju ulazi sporo iu količinama nedostatnim za određivanje. Prema drugoj verziji, MF se brzo metabolizira u jetri. Treća verzija kaže: aglomerati laktoze-MF uzrokuju nisku bioraspoloživost zbog smanjenja stupnja topljivosti. Prema četvrtoj verziji, MF se brzo metabolizira u plućima i stoga ne dospijeva u sistemsku cirkulaciju kada se udiše. Konačno, pretpostavka da MF ne ulazi u pluća nije podržana, jer postoje dokazi da visoka efikasnost MF u dozi od 400 mcg u bolesnika s astmom. Stoga prve tri verzije donekle mogu objasniti činjenicu da MF nije bioraspoloživ, ali ovo pitanje zahtijeva daljnje istraživanje.

Stoga je sistemska bioraspoloživost ICS-a zbroj inhalacijske i oralne bioraspoloživosti. Flunisolid i beklometazondipropionat imaju sistemsku bioraspoloživost od približno 60%, odnosno 62%, što je malo više od zbroja oralne i inhalacijske bioraspoloživosti drugih IKS.

Nedavno je predloženo novi lijek IGCS je ciklesonid, čija je oralna bioraspoloživost praktički nula. To je zbog činjenice da je ciklesonid prolijek, njegov afinitet za GCS receptore je gotovo 8,5 puta niži od deksametazona. Međutim, ulazeći u pluća, molekula lijeka je izložena djelovanju enzima (esteraza) i prelazi u svoj aktivni oblik (afinitet aktivnog oblika lijeka je 12 puta veći od afiniteta deksametazona). U tom smislu, ciklesonid je lišen niza nepoželjnih neželjene reakcije povezan s ulaskom IGCS-a u sistemsku cirkulaciju.

Komunikacija s proteinima krvne plazme

IGCS imaju prilično visoku povezanost s proteinima plazme (); u budezonidu i flutikazonu ovaj je odnos nešto veći (88 i 90%) u usporedbi s flunizolidom i triamcinolonom - 80 odnosno 71%. Obično za manifestaciju farmakološke aktivnosti lijekovi od velike je važnosti razina slobodne frakcije lijeka u krvnoj plazmi. U modernim, aktivnijim ICS - budesonidu i AF, iznosi 12 odnosno 10%, što je nešto niže od one kod flunisolida i TAA - 20 i 29%. Ovi podaci mogu ukazivati ​​da u ispoljavanju aktivnosti budezonida i AF, osim razine slobodne frakcije lijekova, važnu ulogu imaju i druga farmakokinetička svojstva lijekova.

Volumen distribucije

Volumen distribucije (Vd) ICS ukazuje na stupanj distribucije lijeka u izvanplućnom tkivu. Veliki Vd ukazuje da se značajniji dio lijeka distribuira u perifernim tkivima. Međutim, veliki Vd ne može poslužiti kao pokazatelj visoke sistemske farmakološke aktivnosti ICS, budući da potonja ovisi o količini slobodne frakcije lijeka koja može djelovati s HCC-om. Na razini ravnotežne koncentracije, najveći Vd, koji je mnogo puta veći od ovog pokazatelja za druge ICS, pronađen je u AF (12,1 l / kg) (); u ovom slučaju to može ukazivati ​​na visoku lipofilnost EP.

Lipofilnost

Farmakokinetička svojstva ICS na razini tkiva uglavnom su određena njihovom lipofilnošću, koja je ključna komponenta za manifestaciju selektivnosti i vrijeme odlaganja lijeka u tkivima. Lipofilnost povećava koncentraciju ICS u respiratornom traktu, usporava njihovo oslobađanje iz tkiva, povećava afinitet i produljuje odnos s GCR, iako granica optimalne lipofilnosti ICS još nije određena.

U najvećoj mjeri lipofilnost se očituje kod FP, zatim kod BDP, budesonida, a TAA i flunisolid su lijekovi topljivi u vodi. Visoko lipofilni lijekovi - FP, budesonid i BDP - brže se apsorbiraju iz respiratornog trakta i duže se zadržavaju u tkivima respiratornog trakta u usporedbi s neinhalacijskim kortikosteroidima - hidrokortizonom i deksametazonom, koji se daju inhalacijom. Ova činjenica, možda, objašnjava relativno nezadovoljavajuću antiastmatsku aktivnost i selektivnost potonjeg. O visokoj selektivnosti budezonida svjedoči činjenica da je njegova koncentracija u respiratornom traktu 1,5 sati nakon inhalacije 1,6 mg lijeka 8 puta veća nego u krvnoj plazmi, a taj se omjer održava 1,5-4 sata nakon inhalacije. Druga studija otkrila je veliku distribuciju AF-a u plućima, budući da je 6,5 sati nakon uzimanja 1 mg lijeka pronađena visoka koncentracija AF-a u plućnom tkivu, a niska u plazmi, u omjeru od 70:1 do 165:1. .

Stoga je logično pretpostaviti da se više lipofilnih ICS može taložiti na respiratornoj sluznici u obliku "mikrodepoa" lijekova, što omogućuje produljenje njihovog lokalnog protuupalnog učinka, budući da je potrebno više od 5-8 sati za otapanje BDP i FP kristali u bronhijalnoj sluzi, dok budezonid i flunisolid, koji imaju brzu topljivost, ta brojka iznosi 6 minuta, odnosno manje od 2 minute. Pokazalo se da je topljivost kristala u vodi, koja osigurava topljivost GCS-a u bronhijalnoj sluzi, važna imovina u manifestaciji lokalne aktivnosti IGCS.

Druga ključna komponenta za ispoljavanje protuupalnog djelovanja ICS je sposobnost lijekova da se zadrže u tkivima dišnog trakta. Studije in vitro provedene na preparatima plućnog tkiva pokazale su da je sposobnost IGCS-a da se zadrži u tkivima vrlo blisko povezana s lipofilnošću. Viša je za AF i beklometazon nego za budezonid, flunisolid i hidrokortizon. Istodobno, in vivo studije su pokazale da se budezonid i FP zadržavaju na sluznici traheje štakora dulje od BDP-a, a budezonid dulje od AF-a. U prva 2 sata nakon intubacije s budezonidom, FP, BDP i hidrokortizonom, otpuštanje radioaktivne oznake (Ra-oznaka) iz dušnika u budesonidu bilo je sporo i iznosilo je 40% naspram 80% za AF i BDP i 100% za hidrokortizon. U sljedećih 6 sati došlo je do daljnjeg povećanja oslobađanja budezonida za 25% i BDP-a za 15%, dok u FP nije došlo do daljnjeg povećanja oslobađanja Ra-oznake.

Ovi podaci proturječe općeprihvaćenom stajalištu da postoji korelacija između lipofilnosti ICS-a i njihove sposobnosti vezanja na tkivo, budući da se manje lipofilni budezonid zadržava dulje od AF-a i BDP-a. Ovu činjenicu treba objasniti činjenicom da pod djelovanjem acetil-koenzima A i adenozin trifosfata dolazi do zamjene hidroksilne skupine budezonida na ugljikovom atomu na poziciji 21 (C-21) esterom masne kiseline, odnosno esterifikacija budezonida nastaje stvaranjem konjugata budezonida s masnim kiselinama. Ovaj se proces odvija intracelularno u tkivima pluća i respiratornog trakta te u mikrosomima jetre, gdje su identificirani esteri masnih kiselina (oleati, palmitati itd.). Konjugacija budezonida u respiratornom traktu i plućima događa se brzo, budući da je već 20 minuta nakon primjene lijeka 70-80% Ra-oznake određeno u obliku konjugata i 20-30% u obliku netaknutog budezonida. , dok je nakon 24 sata samo 3,2% konjugata početne razine konjugacije, au istom omjeru su detektirani u dušniku i plućima, što ukazuje na odsutnost neidentificiranih metabolita. Konjugati budezonida imaju vrlo nizak afinitet za GCR i stoga nemaju farmakološku aktivnost.

Intracelularna konjugacija budezonida s masnom kiselinom može se dogoditi u mnogim vrstama stanica, a budezonid se može akumulirati u neaktivnom, ali reverzibilnom obliku. Lipofilni konjugati budezonida stvaraju se u plućima u istim omjerima kao u dušniku, što ukazuje na odsutnost neidentificiranih metabolita. Konjugati budezonida nisu otkriveni u plazmi i perifernim tkivima.

Konjugirani budezonid hidroliziraju unutarstanične lipaze, postupno otpuštajući farmakološki aktivan budezonid, koji može produljiti zasićenje receptora i produžiti glukokortikoidnu aktivnost lijeka.

Ako je budezonid približno 6-8 puta manje lipofilan od FP i, prema tome, 40 puta manje lipofilan od BDP, tada je lipofilnost konjugata budezonida s masnim kiselinama desetke puta veća od lipofilnosti intaktnog budezonida (Tablica 3). objašnjava trajanje njegovog boravka u tkivima respiratornog trakta.

Studije su pokazale da esterifikacija budezonida masnim kiselinama dovodi do produljenja njegovog protuupalnog djelovanja. Uz pulsirajuću primjenu budezonida, zabilježeno je produljenje GCS učinka, za razliku od AF. Istodobno, u in vitro studiji s konstantnom prisutnošću EP pokazalo se da je 6 puta učinkovitiji od budesonida. Možda je to zbog činjenice da se FP lakše i brže uklanja iz stanica nego više konjugirani budezonid, što rezultira smanjenjem koncentracije FP i, sukladno tome, njegove aktivnosti za oko 50 puta).

Tako se nakon inhalacije budezonida u dišnim putovima i plućima stvara "depo" neaktivnog lijeka u obliku reverzibilnih konjugata s masnim kiselinama, što može produžiti njegovo protuupalno djelovanje. To je, naravno, od velike važnosti za liječenje bolesnika s AD-om. Što se tiče BDP-a, koji je lipofilniji od FP-a (tablica 4.), njegovo vrijeme zadržavanja u tkivima respiratornog trakta kraće je od vremena zadržavanja FP-a i podudara se s ovim pokazateljem za deksametazon, što je očito rezultat hidrolize BDP-a na 17 - BMP i beklometazon, lipofilnost potonjeg i deksametazona je ista. Štoviše, u in vitro studiji, vrijeme zadržavanja Ra-oznake u dušniku nakon inhalacije BDP-a bilo je dulje nego nakon njegove perfuzije, što je povezano s vrlo sporim otapanjem kristala BDP-a taloženih u respiratornom lumenu tijekom inhalacije.

dugotrajne farmakološke i terapeutski učinak IGCS se objašnjava vezom GCS s receptorom i stvaranjem kompleksa GCS + GCR. U početku se budezonid veže na HCR sporije od AF, ali brže od deksametazona, međutim, nakon 4 sata razlika u ukupnoj količini vezanja na HCR između budezonida i AF nije otkrivena, dok je za deksametazon bila samo 1/3 od vezana frakcija AF i budezonida.

Disocijacija receptora iz kompleksa GCS + GCR razlikovala se kod budezonida i AF, budezonid se brže odvaja od kompleksa u usporedbi s AF. Trajanje kompleksa budezonid + receptor in vitro je 5-6 sati, ovaj pokazatelj je niži u usporedbi s AF (10 sati) i 17-BMP (8 sati), ali veći nego s deksametazonom. Iz ovoga slijedi da se razlike u lokalnoj tkivnoj povezanosti budezonida, FP, BDP ne određuju na razini receptora, a razlike u stupnju nespecifične povezanosti GCS sa staničnom i substaničnom membranom imaju dominantan učinak na razliku u pokazateljima .

Kao što je prikazano gore (), AF ima najveći afinitet za GCR (otprilike 20 puta veći od onog za deksametazon, 1,5 puta veći od onog za 17-BMP i 2 puta veći od onog za budezonid). Na afinitet ICS za GCS receptor također može utjecati konfiguracija GCS molekule. Na primjer, u budezonidu, njegovi desnorotirajući i lijevorotirajući izomeri (22R i 22S) imaju ne samo različit afinitet za HCR, već i različito protuupalno djelovanje (Tablica 4).

Afinitet 22R za HCR je više od 2 puta veći od afiniteta 22S, a budezonid (22R22S) zauzima srednji položaj u ovoj gradaciji, njegov afinitet za receptor je 7,8, a snaga supresije edema je 9,3 (parametri deksametazona su uzeti kao 1,0 ) (Tablica 4).

Metabolizam

BDP se brzo metabolizira u jetri unutar 10 minuta kako bi se formirao jedan aktivni metabolit, 17-BMP, i dva neaktivna metabolita, beklometazon 21-monopropionat (21-BMN) i beklometazon.

U plućima, zbog niske topljivosti BDP-a, koji je odlučujući čimbenik u stupnju stvaranja 17-BMP-a iz BDP-a, može se usporiti stvaranje aktivnog metabolita. Metabolizam 17-BMP u jetri je 2-3 puta sporiji od npr. metabolizma budezonida, što može biti ograničavajući čimbenik u prijelazu BDP-a u 17-BMP.

TAA se metabolizira u 3 neaktivna metabolita: 6β-trioksitriamcinolon acetonid, 21-karboksitriamcinolon acetonid i 21-karboksi-6β-hidroksitriamcinolon acetonid.

Flunisolid tvori glavni metabolit - 6β-hidroksiflunisolid, čija je farmakološka aktivnost 3 puta veća od aktivnosti hidrokortizona i ima T1/2 jednak 4 sata.

PP se brzo i potpuno inaktivira u jetri uz stvaranje jednog djelomično aktivnog (1% aktivnosti EP) metabolita, 17β-karboksilne kiseline.

Budezonid se brzo i potpuno metabolizira u jetri uz sudjelovanje citokroma p450 3A (CYP3A) uz stvaranje 2 glavna metabolita: 6β-hidroksibudezonida (tvori oba izomera) i 16β-hidroksiprednizolona (tvori samo 22R). Oba metabolita imaju slabu farmakološku aktivnost.

Mometazonfuroat (farmakokinetički parametri lijeka proučavani su na 6 dobrovoljaca nakon inhalacije 1000 mcg - 5 inhalacija suhog praška s radioaktivnim obilježenim): 11% radioaktivnog obilježenog u plazmi utvrđeno je nakon 2,5 sata, ta se brojka povećala na 29% nakon 48 sati. sati 74% i u urinu 8%, ukupna količina dosegla je 88% nakon 168 sati.

Ketokonazol i cimetidin mogu povećati razinu budezonida u plazmi nakon oralne doze kao rezultat blokade CYP3A.

Klirens i poluživot

Inhalacijski kortikosteroidi imaju brzi klirens (CL), njegova vrijednost se približno podudara s vrijednošću jetrenog krvotoka, što je jedan od razloga minimalne manifestacije sistemske NE. S druge strane, brzi klirens daje ICS-u visok terapijski indeks. Klirens IGCS kreće se od 0,7 l/min (TAA) do 0,9-1,4 l/min (AF i budezonid, u potonjem slučaju postoji ovisnost o uzetoj dozi). Sistemski klirens za 22R iznosi 1,4 L/min, a za 22S 1,0 L/min. Najbrži klirens koji premašuje brzinu jetrenog protoka krvi pronađen je u BDP-u (150 l / h, a prema drugim izvorima - 3,8 l / min, ili 230 l / h) (), što ukazuje na prisutnost ekstrahepatičnog metabolizma BDP-a, u ovom slučaju u plućima, što dovodi do stvaranja aktivnog metabolita 17-BMP. Klirens 17-BMP je 120 l / h.

Poluvrijeme (T1/2) iz krvne plazme ovisi o volumenu distribucije i veličini sistemskog klirensa i ukazuje na promjenu koncentracije lijeka tijekom vremena. U IGCS, T1 / 2 iz krvne plazme uvelike varira - od 10 minuta (BDP) do 8-14 sati (AF) (). T1/2 drugih IGCS je prilično kratak - od 1,5 do 2,8 sati (TAA, flunisolid i budezonid) i 2,7 sati za 17-BMP. U flutikazonu, T1 / 2 nakon intravenske primjene je 7-8 sati, dok je nakon inhalacije iz periferne komore ta brojka 10 sati. Postoje i drugi podaci, na primjer, ako je T1 / 2 iz krvne plazme nakon intravenske primjene bio jednak 2,7 (1,4-5,4) sati, tada je T1 / 2 iz periferne komore, izračunat prema trofaznom modelu, bio u prosjeku 14 . 4 h (12,5-16,7 h), što je povezano s relativno brzom apsorpcijom lijeka iz pluća - T1 / 2 2 (1,6-2,5) h u usporedbi s njegovom sporom sistemskom eliminacijom. Potonje može dovesti do nakupljanja lijeka tijekom njegove dugotrajne primjene, što se pokazalo nakon sedmodnevne primjene AF-a putem Diskakhalera u dozi od 1000 µg 2 puta dnevno na 12 zdravih dobrovoljaca, u kojih je koncentracija AF-a smanjena. u krvnoj plazmi povećao se 1,7 puta u usporedbi s koncentracijom nakon jednokratne doze od 1000 mcg. Akumulacija je bila popraćena povećanjem supresije kortizola u plazmi (95% naspram 47%).

Zaključak

Bioraspoloživost inhalacijskih kortikosteroida ovisi o molekuli lijeka, o sustavu za dopremu lijeka u respiratorni trakt, o tehnici inhalacije itd. Lokalnom primjenom ICS-a puno je bolji unos lijekova iz dišnog sustava. trakta, dulje se zadržavaju u tkivima respiratornog trakta, te je osigurana visoka selektivnost lijekova, posebice flutikazona, propionata i budezonida, bolji omjer učinak/rizik i visok terapijski indeks lijekova. Intracelularna esterifikacija budezonida masnim kiselinama u tkivima respiratornog trakta dovodi do lokalnog zadržavanja i stvaranja "depoa" neaktivnog, ali sporo regenerirajućeg slobodnog budezonida. Štoviše, velika unutarstanična opskrba konjugiranog budezonida i postupno oslobađanje slobodnog budezonida iz konjugiranog oblika može produljiti zasićenje receptora i protuupalnu aktivnost budezonida, unatoč njegovom nižem afinitetu za GCS receptor u usporedbi s flutikazonpropionatom i beklometazonom monopropionat. Do danas postoje izolirani podaci o farmakokinetičkim studijama vrlo obećavajućeg i vrlo učinkovitog lijeka mometazonfuroat, koji, u nedostatku bioraspoloživosti nakon inhalacije, pokazuje visoko protuupalno djelovanje u bolesnika s astmom.

Dugotrajna izloženost i odgođeno zasićenje receptora osiguravaju produljenje protuupalnog djelovanja budezonida i flutikazona u respiratornom traktu, što može poslužiti kao osnova za jednokratno propisivanje lijekova.

Za upite o literaturi obratite se uredniku

Književnost

IGCS je glavna skupina lijekova za liječenje bronhijalne astme. Slijedi klasifikacija inhalacijskih glukokortikosteroida ovisno o kemijskoj strukturi:

Nehalogenirani: budezonid (Pulmicort, Benacort), ciklezonid (Alvesco)

Klorirani: beklometazon dipropionat (Becotide, Beclodjet, Clenil, Beclazone Eco, Beclazone Eco Easy Breath), mometazon furoat (Asmonex)

Fluorirani: flunisolid (Ingacort) triamcenolon acetonidazmocort, flutikazon propionat (Flixotide)

Glukokortikosteroidi za sustavnu primjenu

Sistemski glukokortikosteroidi ili sistemski prednizolon glukokortikosteroidi (SGCS) mogu se koristiti intravenozno u malim dozama za egzacerbacije astme, oralno u kratkim ciklusima ili dulje vrijeme. Puno rjeđe korišten intravenska primjena visoke doze SGCS (pulsna terapija).

Antileukotrienski lijekovi

Trenutno su poznati sljedeći antagonisti leukotriena: zafirlukast (Acolat) montelukast (Singular) pranlukast

Lijekovi ove skupine brzo uklanjaju bazalni tonus respiratornog trakta, koji stvaraju leukotrieni zbog kronične aktivacije enzimskog sustava 5-lipoksigenaze. Zbog toga je ova skupina lijekova našla široku primjenu u aspirinskoj bronhalnoj astmi u čijoj je patogenezi povećana aktivacija sustava 5-lipoksigenaze i preosjetljivost leukotrienskih receptora. Antagonisti leukotriena posebno su učinkoviti kod ovog oblika astme, koji se često teško liječi.

Zafirlukast značajno poboljšava FEV1, PEF i ublažavanje simptoma kada se dodaje inhalacijskim kortikosteroidima u usporedbi s placebom.

Primjena montelukasta u kombinaciji s ICS i dugodjelujućim β2-agonistima, osobito u prisutnosti alergijski rinitis, omogućuje brzo poboljšanje kontrole bolesti, smanjenje doze ICS-a

β2-agonisti dugog djelovanja

Dugodjelujući β2-agonisti trenutno uključuju: formoterol (Oxis, Foradil) salmeterol (Serevent) indakaterol

metilksantini dugog djelovanja - teofilin (teopec, teotard)

Ublažavanje napadaja

kratkodjelujući β2-agonisti

Spektar kratkodjelujućih β2-agonista predstavljen je sljedećim lijekovima: fenoterol (berotec) salbutamol (ventolin)

terbutalin (brikanil)

Antikolinergički lijekovi

- ipratropijev bromid (atrovent)

Metilksantini kratkog djelovanja

Eufillin u / u

Sistemski GCS

Ulaznica 29

9. Gastroezofagealna refluksna bolest. Definicija. Klasifikacija. Ekstraezofagealne i ezofagealne manifestacije. Dijagnostika.

GERB (gastroezofagealna refluksna bolest) jedna je od najčešćih kronična bolest gornja podjela probavni sustav zbog gastroezofagealnog refluksa. Refluks je retrogradni refluks želučanog sadržaja i duodenum u jednjak. Želučana kiselina, enzimi oštećuju njegovu sluznicu, a ponekad i organe koji se nalaze iznad (dušnik, bronhi, ždrijelo, grkljan).

Najčešći uzroci GERB-a su: smanjeni tonus donjeg ezofagealnog sfinktera; povećani pritisak u trbušnoj šupljini (tijekom trudnoće, pretilosti, ascitesa); dijafragmalna kila; prejedanje ili užurbano jedenje, zbog čega se guta velika količina zraka; peptički ulkus želuca i dvanaesnika; jedenje hrane koja se duže probavlja i, kao rezultat toga, ostaje u želucu.

Postoje dvije vrste GERB-a: neerozivna refluksna bolest i erozivni ezofagitis.

Neerozivna refluksna bolest je bolest uzrokovana čestim epizodama refluksa želučanog sadržaja u jednjak, ali se gastroskopijom (EGD) ne vide promjene na sluznici jednjaka. Odnosno, pacijent već 3 mjeseca ima samo simptome u vidu žgaravice, ali značajnije promjene na stijenci jednjaka još nisu nastupile.

Erozivni ezofagitis - u ovoj varijanti želučani sadržaj se također baca u jednjak, ali ovdje već s EGD-om postoji erozivno ili ulcerativno oštećenje sluznice jednjaka, otkrivaju se defekti sluznice, figurativno se mogu prikazati kao abrazije.

Zauzvrat, erozivni ezofagitis podijeljen je u sljedeće faze:

Stupanj A: Jedna ili više lezija sluznice jednjaka koje ne prelaze 5 mm i ne zahvaćaju više od jednog nabora sluznice.

Stupanj B: Jedna ili više lezija sluznice jednjaka veće od 5 mm koje ne zahvaćaju više od jednog nabora.

Stupanj C: Jedna ili više lezija sluznice jednjaka koje zahvaćaju više od jednog nabora, ali ne više od 75% opsega jednjaka.

Stadij D: oštećenje sluznice jednjaka koje zahvaća više od 75% opsega jednjaka.

Simptomi GERB-a

Žgaravica je osjećaj pečenja iza prsne kosti koji se javlja 1-1,5 sat nakon jela ili noću. Pečenje se može popeti do epigastrične regije, dati u vrat i interskapularnu regiju. Nelagoda se može povećati nakon vježbanja, prejedanja, pijenja gaziranih pića, jake kave. Podrigivanje je pojava uzrokovana ulaskom želučanog sadržaja kroz donji dio sfinkter jednjaka izravno u jednjak, a zatim u usne šupljine. Kao rezultat podrigivanja pojavljuje se kiseli okus u ustima. Podrigivanje se najčešće javlja u vodoravnom položaju, naginjanju trupa. Bol i osjećaj poteškoća pri gutanju hrane. Ovi simptomi često se pojavljuju s razvojem komplikacija bolesti (suženje ili oticanje jednjaka) i posljedica su postojane upale u oštećenoj sluznici jednjaka. Povraćanje jednjaka je znak GERB-a, koji se također pojavljuje s razvojem komplikacija. Povraćanje je neprobavljena hrana pojedena neposredno prije početka povraćanja. Štucanje je znak bolesti čiji je razvoj uzrokovan iritacijom freničnog živca, što uzrokuje česte kontrakcije dijafragme.

GERB karakterizira pojačanje gore opisanih ezofagealnih simptoma u vodoravnom položaju tijela, uz saginjanje prema naprijed i fizički napor. Ove se manifestacije mogu smanjiti uzimanjem lužina mineralne vode ili mlijeko. U nekih bolesnika opažaju se i ekstraezofagealni simptomi bolesti. Bolesnici mogu osjetiti bol iza prsne kosti, što se može smatrati znakovima srčane bolesti (akutni koronarni sindrom). Kada sadržaj želuca uđe u grkljan, osobito noću, pacijenti počinju biti uznemireni suhim kašljem, grloboljom i promuklošću. Može doći do izbacivanja želučanog sadržaja u dušnik i bronhe, što dovodi do razvoja opstruktivnog bronhitisa i aspiracijska pneumonija. Znakovi gastroezofagealnog refluksa mogu se promatrati u apsolutno zdravi ljudi, u ovom slučaju, refluks ne uzrokuje razvoj patoloških promjena u sluznici jednjaka i drugih organa.

Dijagnoza GERB-a

Da bi se razjasnila dijagnoza, provode se sljedeće studije: Dnevno intraezofagealno praćenje pH glavna je metoda istraživanja koja potvrđuje GERB kod bolesnika. Ova studija određuje broj i trajanje refluksa po danu, kao i duljinu vremena tijekom kojeg razina pH padne ispod 4. Test inhibitora protonske pumpe. Pacijentu se propisuje lijek iz skupine inhibitora protonske pumpe (omez, nexium) u standardnoj dozi tijekom 2 tjedna. Učinkovitost terapije je potvrda bolesti. Osim ovih dijagnostičkih metoda, pacijentu se mogu propisati i druge studije. Obično su potrebni za procjenu stanja jednjaka i drugih organa probavnog sustava, za prepoznavanje popratne bolesti, kao i isključiti bolesti sa sličnim klinička slika: FEGDS (fibroezofagogastroduodenoskopija) s ureaza testom; kromendoskopija jednjaka; rendgenske studije jednjaka i želuca pomoću kontrasta; EKG i 24-satni EKG monitoring; ultrazvučni pregled trbušnih organa.

Liječenje GERB-a

Prije svega, pacijent treba promijeniti svoj način života, naime, napustiti takav loša navika poput pušenja, i od pića alkoholna pića. Ovi čimbenici pridonose pojavi refluksa. Pretile osobe trebaju normalizirati tjelesnu težinu uz pomoć posebno odabrane prehrane i niza fizičkih vježbi. Usklađenost s prehranom i prehranom. Hranu treba uzimati u malim obrocima 5-6 puta dnevno, izbjegavajte prejedanje. Nakon jela, preporuča se izbjegavati nekoliko sati tjelesna aktivnost i horizontalni položaj tijela. Iz prehrane treba isključiti jaku kavu i čaj, gazirana pića, čokoladu, agrume, začinjena jela i začine, kao i hranu koja potiče stvaranje plinova (mahunarke, kupus, svježi crni kruh). Terapija lijekovima usmjerena je na zaustavljanje simptoma bolesti i sprječavanje komplikacija. Pacijenti su propisani inhibitori protonske pumpe (omez, nexium), blokatori H2-histaminskih receptora (ranitidin, famotidin). Za refluks žuči propisana je ursodeoksikolna kiselina (ursofalk) i prokinetika (trimedat). Povremeno se za uklanjanje žgaravice mogu koristiti antacidi (almagel, fosfalugel, gaviscon).

Inhalacijski glukokortikosteroidi (IGCS)

Oni su glavna skupina lijekova za prevenciju napadaja astme.

Glavna prednost je snažan lokalni protuupalni učinak bez izraženih sistemskih učinaka. Kao i svaki GCS, oni djeluju u ranim fazama upale, ometajući proizvodnju njegovih medijatora (arahidonske kiseline, interleukina, suradnje T- i B-limfocita). Lijekovi stabiliziraju membrane mastocita, inhibiraju oslobađanje medijatora iz leukocita, imaju snažan protuupalni, anti-edematozni učinak, poboljšavaju mukocilijarni klirens, vraćaju osjetljivost β-adrenergičkih receptora na kateholamine. Smanjuju hiperaktivnost bronha, suzbijaju eozinofiliju. Mogu se koristiti u prilično ranim fazama bolesti. Mogu se koristiti za zaustavljanje sindroma ustezanja sistemskih kortikosteroida.

Prvi lijek bio je beklometazon dipropionat ( bekotid, beklomet, aldecin itd.). Uobičajena doza beklometazona je 400-800 mcg dnevno u 4, rjeđe u 2 doze (1 udah - 50 mcg). Vjeruje se da je to u djelotvornosti jednako približno 15 mg prednizolona. U djece - 100-600 mcg. Uz blagi tijek BA moguća je dugotrajna primjena relativno niskih doza (može uzrokovati remisiju 5 ili više godina) ili kratkoročno visoke doze. Dugotrajna primjena visokih doza provodi se s težim tijekom. U ovom slučaju možete koristiti lijek beclocort s povećanom dozom (200 mcg u 1 udahu) beklometazona. Pri primjeni vrlo visokih doza ICS-a nije uočeno proporcionalno povećanje učinka.

Nuspojave su rijetke (obično ako dnevna doza prelazi 1200 mcg) i uglavnom su lokalne prirode: orofaringealna kandidijaza, češće u starijih osoba (u ovom slučaju se propisuje sublingvalni nistatin 4 puta dnevno, moguće je ispiranje lijekovima kao što je klorheksidin), disfonija, očito zbog steroidne miopatije grkljana (smanjiti dozu, smanjiti govorno opterećenje), kašalj i iritaciju sluznice dišnog sustava.

Beklometazon ima nekoliko novijih analoga:

budezonid ( pulmicort, benacort) - oko 2-3 puta aktivniji od beklometazona, dobro prodire u stanice; Ovo je lijek s dugim djelovanjem. Budezonid je najlipofilniji ICS, što povećava njegovo zadržavanje u sluznici bronha. Kada se primjenjuje nebulizatorom, lijek može poboljšati stanje kod akutnog laringotraheobronhitisa kod djece (lažne sapi), također praćenog simptomima gušenja.

Zapažena je minimalna sistemska apsorpcija flutikazonpropionat ( fliksotid). Moćan lijek. Zbog relativne sigurnosti može se propisati do 2000 mcg dnevno, može biti učinkovit kod težeg BA.

U početku se propisuju prosječne doze, koje se zatim mogu smanjiti ili povećati moderni trend- za početni tretman visoke (učinkovite) doze ICS-a nakon čega slijedi smanjenje do održavanja. Smanjiti doze za 25-50% nakon tri mjeseca stabilnog stanja bolesnika.

Inhalacijski kortikosteroidi ne ublažavaju napadaj astme, nisu učinkoviti kod status asthmaticusa. Ako nema učinka, bolesnik se liječi sistemskim kortikosteroidima prema općim pravilima.