Catad_tema Širdies nepakankamumas – straipsniai

Lėtinio širdies nepakankamumo medikamentinio gydymo pasiekimai. II dalis

»» № 1 "2000

LITERATŪROS APŽVALGOS Sidorenko B.A., Preobraženskis D.V.
Prezidento kanceliarijos medicinos centras Rusijos Federacija, Maskva

Noras padidinti lėtinio širdies nepakankamumo (CHF) gydymo vaistais veiksmingumą verčia vartoti kitus vaistus kartu su angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) inhibitoriais, diuretikais, širdies glikozidais ir beta adrenoblokatoriais. Devintajame dešimtmetyje buvo atlikti atsitiktinių imčių tyrimai, siekiant įvertinti veiksmingumą ir saugumą pacientams, sergantiems ŠN. vaistai priklauso aldosterono receptorių blokatorių klasėms, antiaritminiai vaistai, AT1-angiotenzino receptorių blokatoriai, kraujagysles plečiantys vaistai ir glikozidiniai inotropiniai vaistai.

Aldosterono receptorių blokatoriai

Naujas požiūris į ŠN gydymą siejamas su aldosterono (mineralokortikoidų) receptorių blokatorių – spironolaktono ir eplerenono – vartojimu, kurie anksčiau buvo laikomi tik vieno iš kalį sulaikančių diuretikų pogrupių atstovais.

Dar visai neseniai aldosterono receptorių blokatorius spironoloctonas (aldaktonas, veroshpironas, spironolis) CHF buvo naudojamas tik kaip kalį tausojanti priemonė kilpinių ir tiazidinių diuretikų sukeltai hipokalemijai koreguoti. Dešimtajame dešimtmetyje, gydant CHF, jie buvo plačiai naudojami AKF inhibitoriai, kurie gali veiksmingai užkirsti kelią hipokalemijos išsivystymui pacientams, vartojantiems kilpinius ir tiazidinius diuretikus. Dėl to pacientams, sergantiems ŠN, hiperkalemija dabar yra daug dažnesnė nei hipokalemija. Todėl daugeliu atvejų pacientams, sergantiems ŠN ir vartojantiems AKF inhibitorius, nėra pagrindo baimintis dėl hipokalemijos išsivystymo, todėl skiria kalį tausojančius diuretikus.

CHF būdinga padidėjusi aldosterono koncentracija plazmoje. Remiantis kai kuriais stebėjimais, sergant ŠN, hiperaldosteronemija yra nepalankus prognozės požymis.

Hiperaldosteronemija pacientams, sergantiems ŠN, yra susijusi ne tik su padidėjusia aldosterono sekrecija dėl renino ir angiogenzino sistemos (RAS) hiperaktyvumo, bet ir su sumažėjusiu jo inaktyvavimu kepenyse. Savo ruožtu aldosterono inaktyvacijos pažeidimas gali būti tiek dėl sumažėjusio kepenų kraujotakos, tiek dėl jo įsisavinimo hepatocitų pažeidimo. Yra žinoma, kad aldosterono skilimo kepenyse pažeidimas pats savaime gali sukelti 3–4 kartų padidėjimą jo koncentracijoje plazmoje dėl reikšmingo aldosterono pusinės eliminacijos laiko pailgėjimo kraujo plazmoje nuo 30–35. iki 70-100 minučių. Pastaruoju metu buvo nustatyta, kad aldosteronas vaidina svarbų vaidmenį CHF patogenezėje. Aldosteronas ne tik reguliuoja vandens ir elektrolitų homeostazę, skatindamas natrio susilaikymą ir didindamas kalio ir magnio išsiskyrimą per inkstus. Užsitęsęs hiperaldosteronizmas, kaip paaiškėjo, sukelia struktūrinius širdies ir kraujagyslių sistemos pokyčius. Visų pirma, hiperaldosteronizmas prisideda prie kardiomiocitų hipertrofijos, fibroblastų proliferacijos ir padidėjusios kolageno sintezės širdies ir arterijų sienelėje. Manoma, kad padidėjusi aldosterono koncentracija plazmoje yra viena iš miokardo hipertrofijos ir difuzinės intersticinės fibrozės išsivystymo, taip pat sustorėjimo priežasčių. vidurinis apvalkalas arterijos ir perivaskulinė fibrozė pacientams, sergantiems ŠN.

Dvigubas hiperaldosteronemijos mechanizmas pacientams, sergantiems ŠN, paaiškina, kodėl per didelio RAS aktyvumo slopinimas AKF inhibitoriais nesukelia aldosterono koncentracijos plazmoje normalizavimo. Norint sumažinti nepageidaujamą hiperaldosteronemijos poveikį, reikia naudoti specifinius aldosterono antagonistus, tarp kurių geriausiai žinomas yra spironolaktonas.

Spironolaktonas yra specifinis aldosterono (mineralokortikoidų) receptorių, kurie, be inkstų kanalėlių ir antinksčių, yra širdies ir arterijų sienelėse, blokatorius. Spironolaktonas taip pat gali slopinti aldosterono sintetazės aktyvumą ir taip sumažinti aldosterono sintezę. Be to, jis slopina 5alfa reduktazės aktyvumą. Dėl to sumažėja aldosterono alfa izomero, kuris pasižymi didesniu mineralokortikoidiniu aktyvumu nei jo beta izomeras, susidarymas.

Neseniai atliktas eksperimentas parodė, kad spironolaktonas neleidžia atsinaujinti širdies ir kraujagyslių sistemos sukelia aldosteronas. Kartu skiriant aldosteroną ir spironolaktoną, nesivysto nei kairiojo skilvelio hipertrofija, nei miokardofibrozė.

Atsižvelgiant į spironolaktono antagonizmą, susijusį su nepageidaujamu aldosterono poveikiu pacientams, sergantiems ŠN, buvo atliktas atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamas tyrimas – RALES mirtingumo tyrimas.

Šio tyrimo tikslas buvo įvertinti poveikį mažos dozės spironolaktonas sumažino pacientų, sergančių III-IV ŠKL ir kurių kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija buvo mažesnė nei 35 %, mirtingumui, kuriems buvo taikomas standartinis gydymas, įskaitant AKF inhibitorius, kilpinius diuretikus ir širdies glikozidus. Po atsitiktinės atrankos 822 pacientai papildomai vartojo spironolaktoną (25 mg per parą), o 841 pacientas – placebą.

1998 m. rugpjūčio mėn. RALES mirtingumo tyrimas buvo sustabdytas anksti po to, kai buvo nustatytas žymiai mažesnis mirtingumas spironolaktonu gydytoje grupėje, palyginti su kontroline grupe. Mirtingumas nuo visų priežasčių pacientų, gydytų spironolaktonu, grupėje buvo 27 % mažesnis nei pacientų, vartojusių placebą (95 % pasikliautinasis intervalas nuo 14 iki 37 %; p = 0,0001). Mirtingumas nuo širdies ligų sumažėjo 31 proc. iš viso hospitalizacijų – apie 17 proc., o hospitalizacijų dėl ŠN dekompensacijos – apie 36 proc. Pridėjus spironolaktoną, bendras mirčių ir hospitalizacijų skaičius sumažėjo apie 22 proc.<0,0002). Не было значительных различий между группами в средних уровнях калия или частоте выраженной гиперкалиемии. Лишь у 15% больных, леченных спиронолактоном, отмечались признаки гиперкалиемии, которые потребовали снижения дозы препарата. Единственным существенным побочным эффектом была гинекомастия, которая встречалась у 10% мужчин, получавших спиронолактон .

Taigi RALES mirtingumo tyrimas parodė, kad aldosterono receptorių blokatoriaus spironolaktono vartojimas gali žymiai pagerinti pacientų, sergančių sunkia ŠKL, išgyvenamumą.

Eplerenonas yra selektyvesnis aldosterono (mineralokortikoidų) receptorių blokatorius nei spironolaktonas, todėl ginekomastijos atsiradimo tikimybė jį vartojant yra daug mažesnė nei vartojant spironolaktoną.

amjodaronas ir dofetilidas

Be beta adrenoblokatorių, amjodaronas iš esmės yra vienintelis antiaritminis vaistas, kuris gali būti naudojamas ilgalaikiam skilvelių aritmijų gydymui, taigi ir staigios mirties prevencijai pacientams, sergantiems ŠN. Daug žadantis atrodo ir dofetilido – naujo antiaritminio vaisto, priklausančio III klasei pagal E. Vaughan Williams-B klasifikaciją, vartojimas. Singhas D. Harisonas.

Dešimtojo dešimtmečio pradžioje buvo atlikti du dideli placebu kontroliuojami tyrimai, kurių metu buvo įvertintas amiodarono veiksmingumas ir saugumas pacientams, sergantiems ŠN.

GESICA tyrime pacientams, sergantiems ŠKL II-IV, amjodaronu gydytų pacientų grupėje mirtingumas buvo reikšmingai mažesnis (28 proc.) nei kontrolinės grupės (p = 0,024). Nežymiai sumažėjo tiek staigios mirties (27%), tiek mirčių nuo progresuojančio širdies nepakankamumo (23%) atvejų. Amiodaronas buvo ypač veiksmingas moterims (mirštamumo sumažėjimas 48 %) ir pacientams, kuriems buvo nenutrūkstama skilvelinė tachikardija (mirštamumas sumažėjo 34 %).

Šiek tiek kitokie duomenys apie amiodarono veiksmingumą pacientams, sergantiems ŠN, buvo gauti placebu kontroliuojamo atsitiktinių imčių CHF-STAT tyrimo metu. Šiame tyrime amiodaronas neturėjo reikšmingos įtakos pacientų, sergančių CHF II-IV FC, gyvenimo prognozei. Tuo pačiu metu ilgalaikio gydymo amiodaronu veiksmingumo priklausomybė nuo CHF etiologija. Taigi pastebėta aiški tendencija, kad pacientų, gydytų amjodaronu, sergančių neišeminės etiologijos ŠN, išgyvenamumas pagerėjo, o tai sudarė apie 30 % visų į tyrimą įtrauktų pacientų (p = 0,07).

Penkių atsitiktinių imčių tyrimų suvestiniais duomenimis, pacientams, sergantiems ŠN, amiodaronas reikšmingai sumažina mirtingumą – vidutiniškai 17 proc.

GESICA ir CHF-STAT tyrimų rezultatų neatitikimo priežastys nėra visiškai aiškios. Tai gali būti dėl skirtingų į tyrimą įtrauktų pacientų sudėties. Pavyzdžiui, GESICA tyrime dominavo (apie 60 %) pacientai, sergantys neišeminiu ŠN, kuriems, remiantis CHF-STAT tyrimu, amjodaronas padidina išgyvenamumą. GESICA tyrime amiodaronas reikšmingai pagerino tik moterų išgyvenamumą (mirštamumas sumažėjo 48 %), kurios sudarė apie 20 % visų pacientų. Vyrams jis buvo daug mažiau veiksmingas – sumažino mirtingumą vidutiniškai 26 % (5 % pasikliautinasis intervalas nuo -2 iki + 46 %). Tuo tarpu CHF-STAT tyrime tik 1% pacientų buvo moterys.

Nepaisant prieštaringų GESICA ir CHF-STAT tyrimų rezultatų, akivaizdu, kad amiodarono dozė iki 300 mg per parą gali pagerinti pacientų, sergančių neišeminės etiologijos ŠKL, ilgalaikę prognozę, t. y. pirmiausia. , pacientams, sergantiems išsiplėtusia kardiomiopatija. Atrodo, kad amiodaronas yra ypač veiksmingas moterims, taip pat pacientams, kuriems yra pradinė tachikardija (HR> 90 k/min) ir nestabilios būklės epizodai. skilvelių tachikardija pagal 24 valandų EKG stebėjimą.

Taigi, šiuo metu amiodaronas neturėtų būti plačiai naudojamas besimptomėms ir besimptomėms skilvelių aritmijų gydymui pacientams, kuriems yra kairiojo skilvelio sistolinė disfunkcija, kad būtų išvengta staigios mirties.

Daugiacentriame, placebu kontroliuojamame DIAMOND tyrime, kuriame dalyvavo pacientai, kuriems po infarkto buvo kairiojo skilvelio sistolinė disfunkcija, dofetilidas reikšmingai nesumažino mirtingumo dėl visų priežasčių ir mirštamumo nuo širdies, vidutiniškai 6% ir 7%. Tuo pačiu metu dofetilidas sumažino pacientų hospitalizavimo poreikį dėl širdies nepakankamumo, o tai paaiškinama vaisto gebėjimu užkirsti kelią prieširdžių virpėjimo paroksizmui.

Todėl kartu su beta adrenoblokatoriais amjodaronas ir dofetilidas gali būti naudojami pacientų, kuriems po infarkto yra kairiojo skilvelio sistolinė disfunkcija ir skilvelių aritmija, prognozei pagerinti.

AT1-angiotenzino receptorių blokatoriai

AT1-angiotenzino receptorių blokatoriai - nauja grupė vaistų, kurių naudojimas laikomas perspektyviu gydant ŠN.

AT1-angiotenzino receptorių blokatoriai turi svarbių pranašumų prieš AKF inhibitorius: (1) jie yra veiksmingesni už AKF inhibitorius slopinant RAS aktyvumą, nes veikia žemesniu lygiu – ląstelių receptorių lygyje; (2) jų veikimas yra selektyvesnis, nes jie tik slopina RAS aktyvumą, bet neveikia kallikreino-kinino ir kitų neurohumoralinių sistemų, kurios vaidina svarbų vaidmenį CHF patogenezėje; ir (3) AT1-angiotenzino receptorių blokatoriai yra daug geriau toleruojami nei AKF inhibitoriai.

Taigi, AT1-angiotenzino receptorių blokatoriai suteikia veiksmingesnį, selektyvesnį (selektyvesnį) ir specifiškesnį per didelio RAS aktyvumo slopinimo būdą nei AKF inhibitoriai, be to, jie yra puikiai toleruojami.

Pirmasis AT1 angiotenzino receptorių blokatorius, veiksmingas vartojant per burną, yra losartanas (cozaar), kuris buvo susintetintas 1988 m. Dešimtojo dešimtmečio viduryje buvo atlikti klinikiniai kitų AT1 angiotenzino receptorių blokatorių, tokių kaip valsarganas, zolarsartanas, irbesartanas, kandesartanas, tyrimai. losartanas, tazozartanas, telmisartanas ir eprosartanas.

Iš viso dviejų ilgalaikių atsitiktinių imčių tyrimų metu buvo tiriamas AT1 angiotenzino receptorių blokatorių veiksmingumas ir saugumas. ilgalaikis naudojimas pacientams, sergantiems CHF.

Daugiacentrio tyrimo ELITE duomenimis, pacientų, sergančių II-IV ŠKL ir kurių kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija ne didesnė kaip 40%, grupėje, gydytų losartanu, mirštamumas buvo maždaug du kartus mažesnis (vidutiniškai 46%) nei. AKF inhibitoriumi kaptopriliu gydomų pacientų grupėje. Bendras mirčių ir (ar) hospitalizacijų dėl širdies nepakankamumo skaičius dėl gydymo losartanu sumažėjo vidutiniškai – 32 proc.

ELITE tyrimo metu gauti duomenys gali būti netiesioginiai įrodymai didelis efektyvumas saugumas ir puikus losartano toleravimas pacientams, sergantiems ŠN dėl kairiojo skilvelio sistolinės disfunkcijos. Tačiau šių tyrimų rezultatai neleidžia rekomenduoti cholesterolio gydymui vietoj AKF inhibitorių plačiai naudoti kokius nors AT1 angiotenzino receptorių blokatorius. Faktas yra tai, kad atsitiktinių imčių kontroliuojamo tyrimo RESOLVD metu nebuvo įmanoma nustatyti kito AT1 angiotenzino receptorių blokatoriaus (kandesartano) pranašumų, palyginti su AKF inhibitoriumi enalapriliu pacientams, kuriems yra kairiojo skilvelio sistolinė disfunkcija. RESOLVD tyrimas buvo nutrauktas anksti po to, kai buvo nustatytas didesnis mirtingumas kandesartano (6,1 %) ir kandesartano/enalaprilio derinio (8,7 %) grupėse, palyginti su enalapriliu gydytų pacientų grupėmis (3,7 %). Ne tokie džiuginantys buvo ELITE-II tyrimo rezultatai, kuriuose buvo lyginamas ilgalaikio gydymo losartanu ir kaptopriliu poveikis pacientų, sergančių ŠN, išgyvenamumui. ELITE-II tyrime (skirtingai nei ELITE-I tyrime), bendras mirčių ir hospitalizacijų dėl ŠN dekompensacijos skaičius pacientų, gydytų losartanu, grupėje buvo žymiai mažesnis nei grupėje, vartojusioje kaptoprilį (6 %; p = 0, 21)

Taigi šiuo metu nėra neginčijamų įrodymų, kad AT1-angiotenzino receptorių blokatoriai teigiamai veikia pacientų, sergančių ŠN, mirtingumui ir (arba) hospitalizacijos poreikiui (palyginti su AKF inhibitoriais). Todėl AT1-angiotenzino receptorių blokatoriai SŠN gydyti rekomenduojami tik tais retais atvejais, kai dėl išsivystymo AKF inhibitorių vartoti negalima. angioedema arba skausmingas kosulys.

kalcio antagonistai

Kalcio antagonistai, kaip stiprūs arterijų vazodilatatoriai, gali būti naudingi mažinant kairiojo skilvelio apkrovą pacientams, sergantiems ŠN. Deja, visi kalcio antagonistai turi neigiamą inotropinį poveikį, kuris labiausiai pasireiškia tokiuose kardioselektyviuose vaistuose kaip verapamilis ir dilgiazemas. Dėl šios priežasties verapamilis ir dilgiazemas netinka ilgalaikiam gydymui pacientams, kuriems yra kairiojo skilvelio sistolinė disfunkcija.

Teoriškai sergant ŠN vaoselektyvūs L tipo kalcio antagonistai iš dihidropiridino darinių grupės, taip pat T tipo kalcio antagonistas mibefradilis yra saugiausi. Viltys, kad nifedipinas bus naudingas gydant ŠN, nepasitvirtino. Nifedipino pridėjimas prie standartinio CHF gydymo padidino dekompensacijos tikimybę. Perspektyvesnis buvo pacientų, sergančių CHF, gydymui, dihidropiridino kalcio antagonistai, kurių vazoselektyvumas didesnis nei nifedipinas – amlodipinas ir felodipinas, taip pat mibefradilis.

Amlodipino veiksmingumas ir saugumas buvo vertinamas PRAISE daugiacentriame, atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamame tyrime, kuriame dalyvavo 1153 pacientai, sergantys III-IV ŠKL ir kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija buvo mažesnė nei 30 %. Amlodipinu gydytų pacientų grupėje bendras mirtingumas nebuvo reikšmingai mažesnis (vidutiniškai 16 %) nei kontrolinės grupės. Analizuojant amlodipino veiksmingumą priklausomai nuo ŠN etiologijos, nustatyta, kad pacientams, sergantiems išsiplėtusia kardiomiopatija, pridėjus amlodipiną mirtingumas sumažėja vidutiniškai 46 % (95 % pasikliautinasis intervalas nuo 21 iki 63 %; p<0,001). Интересно, что терапия амлодипином сопровождалась значительным снижением риска внезапной смерти у больных с ХСН, обусловленной дилатационной кардиомиопатией (на 44%; р=0,05).

Ilgalaikis felodipino poveikis 450 pacientų, sergančių CHF II-III FC ir kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija mažesnė nei 45 %, buvo tirtas daugiacentriame placebu kontroliuojamame tyrime V-HeFT III. Nenustatyta reikšmingo felodipino poveikio mirtingumui ar hospitalizavimui, nors jis neleido pablogėti pacientų fizinio krūvio tolerancijai ir pacientų gyvenimo kokybei.

Atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamo MACH-I tyrimo metu pacientų, sergančių HF II-IV FC ir mažesniu nei 35 % kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija, mirštamumas T tipo kalcio antagonistu mibefradiliu buvo 12 % didesnis nei kontrolinės grupės, tačiau skirtumų nebuvo.pasiekė statistiškai reikšmingą reikšmę. Tuo pačiu metu labai padidėjo mirtingumas, skiriant mibefradilį moterims, pacientams, sergantiems prieširdžių virpėjimu ir pacientams, vartojantiems antiaritminius vaistus, kurie gali sukelti „pirueto“ tipo skilvelių tachikardiją (torsades de pointes).

Taigi iki šiol amlodipinas yra vienintelis kalcio antagonistas, pagerinantis pacientų, sergančių išsiplėtusia kardiomiopatija, sergant FC III-IV FC, išgyvenamumą, kuriems taikomas „trigubas“ kombinuotas gydymas. Nei felodipinas, nei mibefradilis nepagerina ŠKL sergančių pacientų išgyvenamumo.

Kiti kraujagysles plečiantys vaistai

Kartu su AKF inhibitoriais, AT1-angiotenzino receptorių blokatoriais ir kalcio antagonistais bandomi ir kiti kraujagysles plečiantys vaistai, mažinantys kairiojo skilvelio apkrovą pacientams, sergantiems ŠN.

1991 m. buvo paskelbti atsitiktinių imčių V-HeFT (vazodilatatoriaus-širdies nepakankamumo tyrimo) II tyrimo rezultatai, kurių metu AKF inhibitoriaus enalaprilio ir hidralazino ir izosorbido dinitrato derinio veiksmingumas 804 pacientams, sergantiems ŠN ir gydytiems digoksinu ir diuretikais. buvo lyginamas dvigubai aklu būdu.

Pacientų stebėjimas truko nuo 6 mėnesių iki 5,7 metų (vidutiniškai 2,5 metų). Stebėjimo metu bendras enalapriliu gydytų pacientų mirtingumas buvo šiek tiek mažesnis nei pacientų, gydytų hidralazino ir izosorbido dinitrato deriniu (32,8 % ir 38,2 %; p = 0,08).

Įvairiuose pogrupiuose atlikta enalaprilio veiksmingumo analizė parodė, kad, palyginti su kombinuotu gydymu, jis žymiai pagerina pacientų, sergančių I-II ŠKL, kurių širdis normalus (širdies ir krūtinės ląstos indeksas mažesnis nei 0,50) ir kurių kraujyje yra didelis renino ir norepinefrino kiekis, išgyvenamumą. plazma. Kita vertus, hidralazino (iki 300 mg per parą) ir izosorbido dinitrato (iki 160 mg per parą) derinys nebuvo mažesnis už enalaprilio veiksmingumą pacientams, sergantiems III-IV ŠKL ir šiek tiek suaktyvinus simpatinės antinksčių arba renino ir angiotenzino sistemos.

V-HeFT II tyrimo duomenys apie teigiamą hidralazino ir izosorbido dinitrato derinio poveikį pacientų, sergančių ŠN, išgyvenamumui sutampa su placebu kontroliuojamo tyrimo V-HeFT I (1986), kuris pirmą kartą. laikas parodė, kad per pirmuosius trejus metus nuo gydymo pradžios šis derinys sumažina pacientų, sergančių ŠN, mirtingumą vidutiniškai 36 % (p.<0,05).

Todėl kai kuriems pacientams, sergantiems ŠN, hidralazino ir izosorbido dinitrato derinys gali būti naudojamas kaip alternatyva AKF inhibitoriams, ypač tais atvejais, kai AKF inhibitoriai yra kontraindikuotini arba sukelia sunkų šalutinį poveikį.

Ne glikozidiniai inotropiniai vaistai

Neglikozidiniai inotropiniai vaistai turi ryškesnį kardiotoninį poveikį nei širdies glikozidai, todėl vienu metu jie buvo laikomi perspektyvesniais gerinant sutrikusią kairiojo skilvelio susitraukimo funkciją pacientams, sergantiems ŠN. Be to, jie gali sumažinti kairiojo skilvelio apkrovą dėl vazodilatacinio poveikio. Taigi, beje, kitas ne glikozidinių inotropinių vaistų pavadinimas yra inodilatatoriai.

Neglikozidiniai inotropiniai vaistai, skirti vartoti per burną, yra suskirstyti į šias grupes, atsižvelgiant į veikimo mechanizmą:

1. Beta adrenerginių receptorių agonistai (ksamoterolis, pirbuterolis, prenalterolis ir kt.);

2. Fosfodiesterazės III inhibitoriai (amrinonas, milrinonas, enoksimonas ir kt.)

3. DA-dopaminerginių receptorių agonistai (ibopaminas, fenoldopamas ir kt.); ir

4. Vaistai, turintys sudėtingą arba nežinomą teigiamo inotropinio veikimo mechanizmą (vesnarinonas, levosimendanas, pimobendanas, flosequinan, forskolin ir kt.).

80-90-aisiais buvo atlikta kelios dešimtys atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamų tyrimų, kurių metu buvo tiriamas ilgalaikio gydymo ne glikozidiniais inotropiniais skirtingo veikimo mechanizmo vaistais veiksmingumas ir saugumas pacientams, sergantiems CHF III-IV FC. Visų tyrimų metu šiais vaistais gydytų pacientų grupių mirtingumas buvo didesnis nei kontrolinių grupių. Kai kurie tyrimai dėl šios priežasties buvo per anksti sustabdyti.

Atsižvelgiant į tai, kad ne glikozidiniai inotropiniai vaistai gali padidinti mirtingumą, jie netinka ilgalaikiam pacientų, sergančių ŠN, gydymui. Žurnalo „Lancet“ vedamajame straipsnyje J. Niebaueris ir A. Coatsas netgi rekomenduoja moratoriumą negaikozidinių inotropinių vaistų tyrimams su žmonėmis, kol bus gauta įtikinamų įrodymų, susijusių su šių vaistų gebėjimo pailginti gyvenimo trukmę eksperimentiniais tyrimais. Šiuo metu nerekomenduojama ilgą laiką vartoti glikozidinių inotropinių vaistų, net ir gydant pacientus, sergančius sunkia ŠKL. Tik pacientams, kuriems yra atsparūs CHF simptomai, leidžiama skirti neglikozidinius inotropinius vaistus nuolatine intravenine infuzija keletą dienų.

Taigi, remiantis atsitiktinių imčių kontroliuojamų tyrimų rezultatais, ilgalaikiam ŠN sergančių pacientų gydymui rekomenduojama naudoti keturių grupių vaistus: AKF inhibitorius, tiazidinius arba kilpinius diuretikus, širdies glikozidus ir beta adrenoblokatorius. Klinikinis šių vaistų veiksmingumas ir saugumas dabar nekelia abejonių. AKF inhibitoriai ir beta adrenoblokatoriai kartu su simptominiu pagerėjimu gali sumažinti hospitalizacijos poreikį ir pagerinti išgyvenamumą. Tiazidiniai arba kilpiniai diuretikai yra vienintelė vaistų grupė, galinti pašalinti skysčių susilaikymą pacientams, sergantiems ŠN. Širdies glikozidai nepagerina išgyvenamumo, tačiau sumažina hospitalizacijos poreikį dėl ŠN dekompensacijos ir kontroliuoja skilvelių dažnį tachisistolinio prieširdžių virpėjimo atveju.

Tam tikrose situacijose gali būti naudingos ir kitų grupių vaistai, tačiau jie turėtų būti vartojami tik kartu su „baziniais“ vaistais arba tais atvejais, kai kuris nors iš „bazinių“ vaistų yra kontraindikuotinas arba sukelia rimtų šalutinių poveikių.

LITERATŪRA

1. Sidorenko B.A., Preobraženskis D.V. Lėtinio širdies nepakankamumo gydymas ir profilaktika. // Maskva, 1997 m.
2. Weberis K.T., Brilla C.G. Patologinė hipertrofija ir širdies interstitiumas: fibrozė ir renino-angiotenzino-aldosterono sistema. // Tiražas, 1991; 83:1849-1865.
3. Weberis K.T., Brilla C.G., Camphell S.E. ir kt. Patologinė hipertrofija su fibroze: struktūrinis miokardo nepakankamumo pagrindas. // Kraujo spaudimas, 1992, 1: 75-85.
4. Weber K.N., Villarreal D. Širdies nepakankamumas: druskai jautrus sutrikimas. // Misūrio Kolumbija (JAV), 1997 m.
5. Richardsonas M., Cockbumas N., Clelandas J.G.F. Naujausių klinikinių širdies nepakankamumo ir miokardo infarkto tyrimų atnaujinimas. // Europa. J. Širdies nepakankamumas, 1999; 1(1):109-115.
6. Packeris M., Cohnas J.N. (eds) Sutarimo rekomendacijos dėl lėtinio širdies nepakankamumo valdymo. //Amer. J. Cardiol., 1999; 83(2A): IA-38A.
7. Doval H.C., Nul D.R., Doval H.C, Grancelli H.O. ir kt. Atsitiktinių imčių tyrimas dėl mažos aittiodarono dozės sunkiam staziniam širdies nepakankamumui. // Lancetas, 1994; 344 (8921): 493-498.
8. Singhas S.N., Fletcheris R.D., Fisheris S.G. ir kt. Amiodaronas pacientams, sergantiems staziniu širdies nepakankamumu ir besimptome skilvelių aritmija. // Naujoji angl. J. Med., 1995; 333(2): 77-82.
9. Amiodarono tyrimų metaanalizės tyrėjai. Profilaktinio amiodarono įtaka mirtingumui po miokardo infarkto ir stazinio širdies nepakankamumo: 6500 pacientų atsitiktinių imčių tyrime individualių duomenų metaanalizė. //Lancetas, 1997; 350: 1417-1427.
10. Kober L. DEIMANTŲ tyrimo grupė. Klinikinis dofetilido tyrimas pacientams, sergantiems ūminiu miokardo infarktu ir kairiojo skilvelio disfunkcija: DIAMOND MI tyrimas. // Europa. Širdis J., 1998; 19 (priedas): 90 (santrauka Nr. P639).
11. Preobraženskis D.V., Sidorenko B.A., Iosava I.K., Sololeva Yu.V. Renino-angiotenzino sistemos fiziologija ir farmakologija. // Kardiologija, 1997; 11:91-95.
12. Sidorenko B. A., Preobrazhensky D. V. Losartanas – AT1-angiotenzino receptorių blokatorius: nauja kryptis gydant lėtinį širdies nepakankamumą. // Kardiologija, 1997; 11:84-87.
13. Pitt B., Segal R., Martinez F.A. ir kt. Atsitiktinės atrankos būdu atliktas losartano ir kaptoprilio tyrimas vyresniems nei 65 metų pacientams, sergantiems širdies nepakankamumu (losartano įvertinimas pagyvenusių žmonių tyrime, ELITE). // Lancetas, 1997; 349 (9054): 747-452.
14. Willenheimer R., Dahlia B., Rydberg E., Erhardt L. AT1 receptorių blokatoriai sergant hipertenzija ir širdies nepakankamumu: klinikinė patirtis ir ateities kryptys. // Europa. Heart J., 1999, 20 (14): 997-1008.
15. Parker M., O "Connor Ch.M., Ghali J.K. ir kt. Amlodipino poveikis sergamumui ir mirštamumui sergant sunkiu lėtiniu širdies nepakankamumu. // New Engl. J. Med., 1996; 335 (15): 1107 -1114.
16. Cohn J.N., Ziesche S., Smith R. ir kt. Kalcio antagonisto felodipino, kaip papildomo vazodilatatoriaus terapijos, poveikis pacientams, sergantiems lėtiniu širdies nepakankamumu, gydomiems enalapriliu V-He-FT III. // Tiražas, 1997; 96:856-863.
17. Cohn J.N., Johnson G, Ziesche S. ir kt. Enalaprilio ir hidralazino izosorbido dinitrato palyginimas gydant lėtinį stazinį širdies nepakankamumą. // Naujoji angl. J. Med., 1991; 325:303-310.
18. Niebauer J. Coats ir A.J.S. Lėtinio širdies nepakankamumo gydymas: laikas įvertinti. // Lancetas, 1997; 349 (9057): 966-967.

Pogrupio vaistai neįtraukti. Įjungti

apibūdinimas

Angiotenzino II receptorių antagonistai arba AT 1 receptorių blokatoriai yra viena iš naujų antihipertenzinių vaistų grupių. Jame derinami vaistai, kurie sąveikaudami su angiotenzino receptoriais moduliuoja renino-angiotenzino-aldosterono sistemos (RAAS) veikimą.

RAAS vaidina svarbų vaidmenį reguliuojant kraujospūdį, arterinės hipertenzijos ir lėtinio širdies nepakankamumo (CHF), taip pat daugelio kitų ligų patogenezėje. Angiotenzinai (nuo angio- kraujagyslių ir tensio- įtampa) – peptidai, susidarantys organizme iš angiotenzinogeno, kuris yra kraujo plazmos glikoproteinas (alfa 2-globulinas), sintetinamas kepenyse. Veikiamas renino (fermento, susidarančio inkstų jukstaglomeruliniame aparate), angiotenzinogeno polipeptidas, neturintis spaudimo aktyvumo, hidrolizuojasi, susidaro angiotenzinas I – biologiškai neaktyvus dekapeptidas, kuris lengvai transformuojamas toliau. Veikiant angiotenziną konvertuojančiam fermentui (AKF), kuris susidaro plaučiuose, angiotenzinas I paverčiamas oktapeptidu – angiotenzinu II, kuris yra labai aktyvus endogeninis spaudimo junginys.

Angiotenzinas II yra pagrindinis RAAS efektorinis peptidas. Pasižymi stipriu kraujagysles sutraukiančiu poveikiu, didina OPSS, sukelia greitą kraujospūdžio padidėjimą. Be to, jis skatina aldosterono sekreciją, o didelėmis koncentracijomis padidina antidiurezinio hormono sekreciją (padidėja natrio ir vandens reabsorbcija, hipervolemija) ir sukelia simpatinę aktyvaciją. Visi šie poveikiai prisideda prie hipertenzijos išsivystymo.

Angiotenzinas II greitai metabolizuojamas (pusinės eliminacijos laikas - 12 minučių), dalyvaujant aminopeptidazei A, susidarant angiotenzinui III, o vėliau veikiant aminopeptidazei N - angiotenzinui IV, kuris turi biologinį aktyvumą. Angiotenzinas III stimuliuoja aldosterono gamybą antinksčių liaukose, turi teigiamą inotropinį aktyvumą. Manoma, kad angiotenzinas IV dalyvauja reguliuojant hemostazę.

Yra žinoma, kad be sisteminės kraujotakos RAAS, kurių aktyvavimas sukelia trumpalaikį poveikį (įskaitant tokius kaip vazokonstrikcija, padidėjęs kraujospūdis, aldosterono sekrecija), įvairiuose organuose ir audiniuose yra vietinių (audinių) RAAS. , įskaitant širdyje, inkstuose, smegenyse, kraujagyslėse. Padidėjęs audinių RAAS aktyvumas sukelia ilgalaikį angiotenzino II poveikį, kuris pasireiškia struktūriniais ir funkciniais organų taikinių pokyčiais ir sukelia tokius patologinius procesus kaip miokardo hipertrofija, miofibrozė, aterosklerozinis smegenų kraujagyslių pažeidimas, inkstų pažeidimas ir kt. .

Dabar buvo įrodyta, kad žmonėms, be nuo AKF priklausomo angiotenzino I pavertimo angiotenzinu II būdo, yra alternatyvių būdų, susijusių su chimazėmis, katepsinu G, toninu ir kitomis serino proteazėmis. Chimazės arba į chimotripsiną panašios proteazės yra glikoproteinai, kurių molekulinė masė yra apie 30 000. Chimazės pasižymi dideliu specifiškumu angiotenzinui I. Įvairiuose organuose ir audiniuose vyrauja nuo AKF priklausomi arba alternatyvūs angiotenzino II susidarymo būdai. Taigi žmogaus miokardo audinyje buvo rasta širdies serino proteazė, jos DNR ir mRNR. Didžiausias šio fermento kiekis randamas kairiojo skilvelio miokarde, kur chimazės kelias sudaro daugiau nei 80 proc. Nuo chimazės priklausomas angiotenzino II formavimasis vyrauja miokardo intersticijoje, adventitijoje ir kraujagyslių terpėje, o nuo AKF priklausomas formavimasis vyksta kraujo plazmoje.

Angiotenzinas II taip pat gali susidaryti tiesiogiai iš angiotenzinogeno, vykstant reakcijoms, kurias katalizuoja audinių plazminogeno aktyvatorius, toninas, katepsinas G ir kt.

Manoma, kad alternatyvių angiotenzino II susidarymo būdų aktyvinimas vaidina svarbų vaidmenį širdies ir kraujagyslių remodeliacijos procesuose.

Angiotenzino II, kaip ir kitų biologiškai aktyvių angiotenzinų, fiziologinis poveikis realizuojamas ląstelių lygiu per specifinius angiotenzino receptorius.

Iki šiol buvo nustatyta keletas angiotenzino receptorių potipių: AT 1, AT 2, AT 3 ir AT 4 ir kt.

Žmonėms buvo nustatyti ir nuodugniausiai ištirti du su membrana susietų, su G baltymu susietų angiotenzino II receptorių potipiai – AT 1 ir AT 2 potipiai.

AT 1 receptoriai yra lokalizuoti įvairiuose organuose ir audiniuose, daugiausia kraujagyslių lygiuosiuose raumenyse, širdyje, kepenyse, antinksčių žievėje, inkstuose, plaučiuose ir kai kuriose smegenų srityse.

Daugumą fiziologinių angiotenzino II poveikių, įskaitant nepageidaujamus, sukelia AT 1 receptoriai:

Arterijos vazokonstrikcija, įsk. inkstų glomerulų arteriolių (ypač eferentinių) vazokonstrikcija, padidėjęs hidraulinis slėgis inkstų glomeruluose,

Padidėjusi natrio reabsorbcija proksimaliniuose inkstų kanalėliuose,

Aldosterono sekrecija iš antinksčių žievės

vazopresino, endotelino-1 sekrecija,

renino išsiskyrimas,

Padidėjęs norepinefrino išsiskyrimas iš simpatinių nervų galūnių, suaktyvėja simpatinė-antinksčių sistema,

Kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių dauginimasis, intimos hiperplazija, kardiomiocitų hipertrofija, kraujagyslių ir širdies remodeliacijos procesų stimuliavimas.

Esant arterinei hipertenzijai, esant per dideliam RAAS aktyvavimui, angiotenzino II poveikis, kurį sukelia AT 1 receptoriai, tiesiogiai arba netiesiogiai prisideda prie kraujospūdžio padidėjimo. Be to, šių receptorių stimuliavimą lydi žalingas angiotenzino II poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai, įskaitant miokardo hipertrofijos vystymąsi, arterijų sienelių sustorėjimą ir kt.

Angiotenzino II poveikis, kurį sukelia AT 2 receptoriai, buvo atrastas tik pastaraisiais metais.

Daugybė AT 2 receptorių randami vaisiaus audiniuose (įskaitant smegenis). Postnataliniu laikotarpiu AT 2 receptorių skaičius žmogaus audiniuose mažėja. Eksperimentiniai tyrimai, ypač su pelėmis, kurių genas, koduojantis AT 2 receptorius, buvo sunaikintas, rodo, kad jos dalyvauja augimo ir brendimo procesuose, įskaitant ląstelių dauginimąsi ir diferenciaciją, embrioninių audinių vystymąsi ir tiriamojo elgesio formavimąsi.

AT 2 receptoriai randami širdyje, kraujagyslėse, antinksčiuose, inkstuose, kai kuriose smegenų srityse, reprodukciniuose organuose, įskaitant. gimdoje, atrezirovannyh kiaušidžių folikuluose, taip pat odos žaizdose. Įrodyta, kad AT 2 receptorių skaičius gali padidėti dėl audinių (įskaitant kraujagysles) pažeidimo, miokardo infarkto ir širdies nepakankamumo. Manoma, kad šie receptoriai gali dalyvauti audinių regeneracijos ir užprogramuotos ląstelių mirties (apoptozės) procesuose.

Naujausi tyrimai rodo, kad angiotenzino II poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai, kurį sukelia AT 2 receptoriai, yra priešingas AT 1 receptorių sužadinimo sukeliamam poveikiui ir yra gana silpnas. AT 2 receptorių stimuliavimą lydi vazodilatacija, ląstelių augimo slopinimas, įskaitant. ląstelių dauginimosi slopinimas (kraujagyslės sienelės endotelio ir lygiųjų raumenų ląstelės, fibroblastai ir kt.), kardiomiocitų hipertrofijos slopinimas.

Angiotenzino II II tipo receptorių (AT 2) fiziologinis vaidmuo žmonėms ir jų ryšys su širdies ir kraujagyslių homeostaze šiuo metu nėra visiškai suprantamas.

Susintetinti labai selektyvūs AT 2 receptorių antagonistai (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), kurie naudojami eksperimentiniuose RAAS tyrimuose.

Kiti angiotenzino receptoriai ir jų vaidmuo žmonėms ir gyvūnams buvo mažai ištirti.

Iš žiurkių mezangiumo ląstelių kultūros buvo išskirti AT 1 receptorių potipiai AT 1a ir AT 1b, kurie skiriasi savo afinitetu angiotenzino II peptido agonistams (šių potipių žmonėms nerasta). Iš žiurkių placentos buvo išskirtas AT 1c receptorių potipis, kurio fiziologinis vaidmuo dar nėra aiškus.

AT 3 receptoriai, turintys afinitetą angiotenzinui II, randami ant neuronų membranų, jų funkcija nežinoma. AT 4 receptoriai randami endotelio ląstelėse. Sąveikaujant su šiais receptoriais, angiotenzinas IV skatina 1 tipo plazminogeno aktyvatoriaus inhibitoriaus išsiskyrimą iš endotelio. AT 4 receptoriai taip pat randami ant neuronų membranų, įskaitant. hipotalamyje, tikriausiai smegenyse, jie tarpininkauja pažinimo funkcijoms. Be angiotenzino IV, angiotenzinas III taip pat turi tropizmą AT 4 receptoriams.

Ilgalaikiai RAAS tyrimai ne tik atskleidė šios sistemos svarbą reguliuojant homeostazę, vystant širdies ir kraujagyslių patologijas, įtakojančias tikslinių organų funkcijas, tarp kurių svarbiausios yra širdis, kraujagyslės, inkstai ir kt. smegenų, bet ir paskatino sukurti vaistus, tikslingai veikiančius atskiras RAAS dalis.

Mokslinis pagrindas sukurti vaistus, kurie blokuoja angiotenzino receptorius, buvo angiotenzino II inhibitorių tyrimas. Eksperimentiniai tyrimai rodo, kad angiotenzino II antagonistai, galintys blokuoti jo susidarymą ar veikimą ir taip sumažinti RAAS aktyvumą, yra angiotenzinogeno susidarymo inhibitoriai, renino sintezės inhibitoriai, AKF susidarymo ar aktyvumo inhibitoriai, antikūnai, angiotenzino receptorių antagonistai, įskaitant sintetinius nepeptidinius junginius, ypač blokuoja AT 1 receptorius ir kt.

Pirmasis angiotenzino II receptorių blokatorius, pradėtas gydyti 1971 m., buvo saralazinas, peptidinis junginys, panašus į angiotenziną II. Saralazinas blokavo angiotenzino II spaudimą ir sumažino periferinių kraujagyslių tonusą, sumažino aldosterono kiekį plazmoje, sumažino kraujospūdį. Tačiau iki aštuntojo dešimtmečio vidurio saralazino vartojimo patirtis parodė, kad jis turi dalinio agonisto savybių ir kai kuriais atvejais duoda prastai prognozuojamą poveikį (per didelės hipotenzijos ar hipertenzijos pavidalu). Tuo pačiu metu geras hipotenzinis poveikis pasireiškė esant sąlygoms, susijusioms su dideliu renino kiekiu, o esant žemam angiotenzino II kiekiui arba greitai suleidus kraujospūdį. Dėl agonistinių savybių, taip pat dėl ​​sintezės sudėtingumo ir parenterinio vartojimo poreikio saralazinas nebuvo plačiai pritaikytas praktiškai.

Dešimtojo dešimtmečio pradžioje buvo susintetintas pirmasis nepeptidinis selektyvus AT 1 receptorių antagonistas, veiksmingas vartojant per burną, losartanas, kuris buvo praktiškai pritaikytas kaip antihipertenzinis agentas.

Šiuo metu pasaulinėje medicinos praktikoje yra naudojami arba atliekami keli sintetiniai nepeptidiniai selektyvūs AT 1 blokatoriai – valsartanas, irbesartanas, kandesartanas, losartanas, telmisartanas, eprosartanas, olmesartanas medoksomilis, azilsartanas medoksomilis, zolarsartanas, tazosartanas ir ne tazosartanas. dar registruotas Rusijoje).

Yra keletas angiotenzino II receptorių antagonistų klasifikacijų: pagal cheminę struktūrą, farmakokinetines savybes, prisijungimo prie receptorių mechanizmą ir kt.

Pagal cheminę struktūrą nepeptidinius AT 1 receptorių blokatorius galima suskirstyti į 3 pagrindines grupes:

Tetrazolo bifenilo dariniai: losartanas, irbesartanas, kandesartanas, valsartanas, tazosartanas;

Bifenilo netetrazolo junginiai – telmisartanas;

Nebifenilo netetrazolo junginiai – eprosartanas.

Pagal farmakologinį aktyvumą AT 1 receptorių blokatoriai skirstomi į aktyvias dozavimo formas ir provaistus. Taigi patys valsartanas, irbesartanas, telmisartanas, eprosartanas turi farmakologinį aktyvumą, o kandesartano cileksetilas suaktyvėja tik po metabolinių transformacijų kepenyse.

Be to, AT 1 blokatoriai skiriasi priklausomai nuo to, ar juose yra ar nėra aktyvių metabolitų. Aktyvių metabolitų yra losartano ir tazosartano. Pavyzdžiui, aktyvus losartano metabolitas EXP-3174 turi stipresnį ir ilgiau trunkantį poveikį nei losartanas (farmakologiniu aktyvumu EXP-3174 lenkia losartaną 10-40 kartų).

Pagal prisijungimo prie receptorių mechanizmą AT 1 receptorių blokatoriai (taip pat ir jų aktyvūs metabolitai) skirstomi į konkuruojančius ir nekonkuruojančius angiotenzino II antagonistus. Taigi, losartanas ir eprosartanas grįžtamai jungiasi prie AT 1 receptorių ir yra konkuruojantys antagonistai (t. y. tam tikromis sąlygomis, pvz., padidėjus angiotenzino II kiekiui, reaguojant į BCC sumažėjimą, jie gali būti išstumti iš prisijungimo vietų). , o valsartanas, irbesartanas , kandesartanas, telmisartanas ir aktyvus losartano metabolitas EXP-3174 veikia kaip nekonkurencingi antagonistai ir negrįžtamai jungiasi prie receptorių.

Šios grupės vaistų farmakologinis poveikis yra dėl angiotenzino II poveikio širdies ir kraujagyslių sistemai pašalinimo, įskaitant. vazopresorius.

Manoma, kad angiotenzino II receptorių antagonistų antihipertenzinis ir kitas farmakologinis poveikis realizuojamas keliais būdais (vienu tiesioginiu ir keliais netiesioginiais).

Pagrindinis šios grupės vaistų veikimo mechanizmas yra susijęs su AT 1 receptorių blokavimu. Visi jie yra labai selektyvūs AT1 receptorių antagonistai. Įrodyta, kad jų afinitetas AT 1 - tūkstančius kartų viršija AT 2 receptorius: losartanui ir eprosartanui daugiau nei 1 tūkst. kartų, telmisartanui - daugiau nei 3 tūkst., irbesartanui - 8,5 tūkst., aktyviam metabolitui losartanas EXP-3174 ir kandesartanas - 10 tūkstančių kartų, olmesartanas - 12,5 tūkstančių kartų, valsartanas - 20 tūkstančių kartų.

AT 1 receptorių blokada neleidžia vystytis angiotenzino II poveikiui, kurį sukelia šie receptoriai, o tai apsaugo nuo neigiamo angiotenzino II poveikio kraujagyslių tonusui ir kartu su padidėjusiu kraujospūdžiu. Ilgai vartojant šiuos vaistus, susilpnėja angiotenzino II proliferacinis poveikis kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelėms, mezangialinėms ląstelėms, fibroblastams, sumažėja kardiomiocitų hipertrofija ir kt.

Yra žinoma, kad inkstų jukstaglomerulinio aparato ląstelėse esantys AT 1 receptoriai dalyvauja reguliuojant renino išsiskyrimą (neigiamo grįžtamojo ryšio principu). AT 1 receptorių blokada sukelia kompensacinį renino aktyvumo padidėjimą, angiotenzino I, angiotenzino II gamybos padidėjimą ir kt.

Esant padidėjusiam angiotenzino II kiekiui AT 1 receptorių blokados fone, pasireiškia šio peptido apsauginės savybės, kurios realizuojamos stimuliuojant AT 2 receptorius ir pasireiškia vazodilatacija, proliferacinių procesų lėtėjimu ir kt. .

Be to, padidėjus angiotenzinų I ir II kiekiui, susidaro angiotenzinas-(1-7). Angiotenzinas-(1-7) susidaro iš angiotenzino I, veikiant neutraliai endopeptidazei, ir iš angiotenzino II, veikiant prolilo endopeptidazei. Tai dar vienas RAAS efektorinis peptidas, turintis kraujagysles plečiantį ir natriuretinį poveikį. Angiotenzino-(1-7) poveikis pasireiškia per vadinamuosius, dar nenustatytus, AT x receptorius.

Naujausi hipertenzijos endotelio disfunkcijos tyrimai rodo, kad angiotenzino receptorių blokatorių poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai taip pat gali būti susijęs su endotelio moduliavimu ir poveikiu azoto oksido (NO) gamybai. Gauti eksperimentiniai duomenys ir atskirų klinikinių tyrimų rezultatai gana prieštaringi. Galbūt AT 1 receptorių blokados fone padidėja nuo endotelio priklausoma sintezė ir azoto oksido išsiskyrimas, o tai prisideda prie kraujagyslių išsiplėtimo, trombocitų agregacijos ir ląstelių proliferacijos sumažėjimo.

Taigi specifinė AT 1 receptorių blokada leidžia pasiekti ryškų antihipertenzinį ir organoprotekcinį poveikį. AT 1 receptorių blokados fone slopinamas neigiamas angiotenzino II (ir angiotenzino III, turinčio afinitetą angiotenzino II receptoriams) poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai ir, tikėtina, pasireiškia jo apsauginis poveikis (stimuliuojant AT 2 receptoriai), o veikimas taip pat vystosi.angiotenzino-(1-7) stimuliuojant AT x receptorius. Visi šie poveikiai prisideda prie kraujagyslių išsiplėtimo ir susilpnina angiotenzino II proliferacinį poveikį kraujagyslių ir širdies ląstelėms.

AT 1 receptorių antagonistai gali prasiskverbti pro hematoencefalinį barjerą ir slopinti mediatorių procesų aktyvumą simpatinėje nervų sistemoje. Blokuodami simpatinių neuronų CNS presinapsinius AT 1 receptorius, jie slopina norepinefrino išsiskyrimą ir mažina kraujagyslių lygiųjų raumenų adrenoreceptorių stimuliaciją, dėl kurios plečiasi kraujagyslės. Eksperimentiniai tyrimai rodo, kad šis papildomas kraujagysles plečiančio veikimo mechanizmas labiau būdingas eprosartanui. Duomenys apie losartano, irbesartano, valsartano ir kt. poveikį simpatinei nervų sistemai (kuri pasireiškė vartojant didesnes nei gydomąsias dozes) yra labai prieštaringi.

Visi AT 1 receptorių blokatoriai veikia palaipsniui, antihipertenzinis poveikis išsivysto sklandžiai, per kelias valandas po vienkartinės dozės išgėrimo ir trunka iki 24 val.. Reguliariai vartojant ryškus gydomasis poveikis paprastai pasiekiamas po 2-4 savaičių (iki 6 savaites) gydymo.

Dėl šios grupės vaistų farmakokinetinių savybių pacientams patogu juos vartoti. Šiuos vaistus galima vartoti valgio metu arba nevalgius. Norint užtikrinti gerą hipotenzinį poveikį per dieną, pakanka vienos dozės. Jie vienodai veiksmingi skirtingos lyties ir amžiaus pacientams, įskaitant vyresnius nei 65 metų pacientus.

Klinikiniai tyrimai rodo, kad visi angiotenzino receptorių blokatoriai turi didelį antihipertenzinį ir ryškų organoprotekcinį poveikį, gerą toleranciją. Tai leidžia juos kartu su kitais antihipertenziniais vaistais vartoti pacientams, sergantiems širdies ir kraujagyslių patologijomis.

Pagrindinė angiotenzino II receptorių blokatorių klinikinio vartojimo indikacija yra įvairaus sunkumo arterinės hipertenzijos gydymas. Galima monoterapija (su lengva arterine hipertenzija) arba kartu su kitais antihipertenziniais vaistais (su vidutinio sunkumo ir sunkiomis formomis).

Šiuo metu pagal PSO/IOH (Tarptautinės hipertenzijos draugijos) rekomendacijas pirmenybė teikiama kombinuotam gydymui. Racionaliausias angiotenzino II receptorių antagonistų derinys yra jų derinys su tiazidiniais diuretikais. Pridėjus mažos dozės diuretiko (pvz., 12,5 mg hidrochlorotiazido), gali pagerėti gydymo veiksmingumas, kaip rodo atsitiktinių imčių daugiacentrių tyrimų rezultatai. Sukurti preparatai, apimantys šį derinį - Gizaar (losartanas + hidrochlorotiazidas), Co-diovan (valsartanas + hidrochlorotiazidas), Coaprovel (irbesartanas + hidrochlorotiazidas), Atakand Plus (kandesartanas + hidrochlorotiazidas), Micardis Plus (telmisartanas + hidrochlorotiazidas) ir kt. .

Daugybė daugiacentrių tyrimų (ELITE, ELITE II, Val-HeFT ir kt.) parodė kai kurių AT 1 receptorių antagonistų veiksmingumą sergant ŠN. Šių tyrimų rezultatai yra prieštaringi, tačiau apskritai jie rodo didelį efektyvumą ir geresnį (palyginti su AKF inhibitoriais) toleravimą.

Eksperimentinių ir klinikinių tyrimų rezultatai rodo, kad AT1 potipių receptorių blokatoriai ne tik užkerta kelią širdies ir kraujagyslių remodeliacijos procesams, bet ir sukelia kairiojo skilvelio hipertrofijos (LVH) regresiją. Visų pirma, buvo įrodyta, kad ilgalaikio gydymo losartanu metu pacientams pasireiškė polinkis į kairiojo skilvelio dydžio sumažėjimą sistolės ir diastolės metu, padidėjusį miokardo susitraukimą. Pacientams, sergantiems arterine hipertenzija, ilgai vartojant valsartaną ir eprosartaną, buvo pastebėta LVH regresija. Nustatyta, kad kai kurie AT 1 potipio receptorių blokatoriai gerina inkstų funkciją, įskaitant. su diabetine nefropatija, taip pat centrinės hemodinamikos rodikliais sergant ŠN. Kol kas klinikinių stebėjimų, susijusių su šių vaistų poveikiu tiksliniams organams, yra nedaug, tačiau šios srities tyrimai aktyviai vyksta.

Kontraindikacijos vartoti angiotenzino AT 1 receptorių blokatorius yra individualus padidėjęs jautrumas, nėštumas, žindymas.

Gyvūnų duomenys rodo, kad medžiagos, kurios tiesiogiai veikia RAAS, gali sukelti vaisiaus sužalojimą, vaisiaus ir naujagimio mirtį. Ypač pavojingas poveikis vaisiui II ir III nėštumo trimestrais, nes. galimas hipotenzijos, kaukolės hipoplazijos, anurijos, inkstų nepakankamumo ir vaisiaus mirties išsivystymas. Vartojant AT 1 receptorių blokatorius, tiesioginių požymių, kad tokie defektai išsivystytų, nėra, tačiau nėštumo metu šios grupės vaistų vartoti negalima, o nustačius nėštumą gydymo laikotarpiu, jų vartojimą reikia nutraukti.

Nėra informacijos apie AT 1 receptorių blokatorių gebėjimą prasiskverbti į moterų pieną. Tačiau atliekant eksperimentus su gyvūnais, buvo nustatyta, kad jie prasiskverbia į žindančių žiurkių pieną (žiurkių piene randama reikšminga ne tik pačių medžiagų, bet ir jų aktyvių metabolitų koncentracija). Šiuo atžvilgiu AT 1 receptorių blokatoriai nenaudojami žindančioms moterims, o jei gydymas yra būtinas motinai, žindymas nutraukiamas.

Reikėtų vengti šių vaistinių preparatų naudoti pediatrinėje praktikoje, nes jų saugumas ir veiksmingumas vaikams nenustatytas.

Gydymui AT1 angiotenzino receptorių antagonistais yra keletas apribojimų. Atsargiai reikia skirti pacientams, kuriems yra sumažėjęs BCC ir (arba) hiponatremija (gydant diuretikais, ribojant druskos suvartojimą su dieta, viduriuojant, vemiant), taip pat pacientams, kuriems atliekama hemodializė, tk. galimas simptominės hipotenzijos išsivystymas. Pacientams, sergantiems renovaskuline hipertenzija dėl dvišalės inkstų arterijos stenozės arba vieno inksto inkstų arterijos stenozės, būtina įvertinti rizikos ir naudos santykį, nes. per didelis RAAS slopinimas šiais atvejais padidina sunkios hipotenzijos ir inkstų nepakankamumo riziką. Atsargiai reikia vartoti esant aortos ar mitralinės stenozės, obstrukcinės hipertrofinės kardiomiopatijos atveju. Atsižvelgiant į sutrikusią inkstų funkciją, būtina stebėti kalio ir kreatinino koncentraciją serume. Nerekomenduojama pacientams, sergantiems pirminiu hiperaldosteronizmu, tk. šiuo atveju vaistai, slopinantys RAAS, yra neveiksmingi. Nėra pakankamai duomenų apie vartojimą pacientams, sergantiems sunkia kepenų liga (pvz., ciroze).

Šalutinis poveikis, apie kurį pranešta iki šiol vartojant angiotenzino II receptorių antagonistus, paprastai yra lengvas, trumpalaikis ir retai reikalauja gydymo nutraukimo. Bendras šalutinio poveikio dažnis yra panašus į placebo, kaip rodo placebu kontroliuojamų tyrimų rezultatai. Dažniausias nepageidaujamas poveikis yra galvos skausmas, galvos svaigimas, bendras silpnumas ir kt. Angiotenzino receptorių antagonistai tiesiogiai neveikia bradikinino, medžiagos P ir kitų peptidų metabolizmo, todėl nesukelia sauso kosulio, kuris dažnai pasireiškia gydymo metu. su AKF inhibitoriais.

Vartojant šios grupės vaistus, nepasireiškia pirmosios dozės hipotenzijos, kuri atsiranda vartojant AKF inhibitorius, poveikio, o staigus nutraukimas nėra lydimas atokvėpio hipertenzijos išsivystymo.

Daugiacentrių placebu kontroliuojamų tyrimų rezultatai rodo didelį angiotenzino II AT 1 receptorių antagonistų veiksmingumą ir gerą toleravimą. Tačiau kol kas jų naudojimą riboja duomenų apie ilgalaikį vartojimo poveikį trūkumas. Pasak PSO/MOH ekspertų, juos vartoti arterinei hipertenzijai gydyti patartina netoleruojant AKF inhibitorių, ypač jeigu yra buvęs AKF inhibitorių sukeltas kosulys.

Šiuo metu vyksta daugybė klinikinių tyrimų, įskaitant. ir daugiacentris, skirtas angiotenzino II receptorių antagonistų veiksmingumo ir saugumo, jų įtakos pacientų mirtingumui, trukmei ir kokybei tyrimui bei palyginimui su antihipertenziniais ir kitais vaistais gydant arterinę hipertenziją, lėtinį širdies nepakankamumą, aterosklerozę, ir tt

Preparatai

Pasiruošimas - 4133 ; Prekiniai pavadinimai - 84 ; Veikliosios medžiagos - 9

Angiotenzino receptorių blokatoriai (AT1 receptorių blokatoriai)

Pagal veikimo mechanizmą angiotenzino receptorių blokatoriai (ARB), kaip ir AKF inhibitoriai, veikia reninangiotenzino sistemą. Tačiau ši klasė veikia „tiksliau“, nes pašalina perteklinį angiotenzino ir aldosterono poveikį blokuodama AT receptorius, kuriuos veikia šios spaudimą skatinančios (kraujospūdį didinančios) medžiagos. BAR neleidžia susidaryti angiotenzinui, medžiagai, kuri sukelia vazokonstrikciją, ir kraujagyslės išsiplečia. Dėl to sumažėja kraujospūdis.

Šiuo metu gydytojų arsenale yra nemažai šios grupės atstovų. Plačiausiai naudojamas buvo pirmasis šios grupės atstovas – losartanas. Visų šios grupės vaistų poveikis yra panašus į efektyvumą ir trukmę (iki 24 valandų). Telmisartanas veikia ilgiausią (iki 36 valandų), todėl galima ilgai kontroliuoti kraujospūdį. Šis vaistas turi daugybę kitų savybių, nes jis teigiamai veikia angliavandenių apykaitą ir turėtų būti teikiamas pirmenybė sergant cukriniu diabetu. Jis skirtas pacientams, sergantiems inkstų liga.

Ar anksčiau vartojote AT1 receptorių blokatorius, AKF inhibitorius, kaip į juos reagavote, ar kankino sausas kosulys.

Ar jums buvo diagnozuoti inkstų ar kepenų pakitimai?

Ar esate nėščia ar artimiausiu metu norite susilaukti kūdikio, kokias kontraceptines priemones naudojate.

1982 metais japonų tyrinėtojai Furukawa ir kt. parodė, kad imidazolo dariniai gali veikti kaip angiotenzino II spaudimo antagonistai. Praėjusio amžiaus 80-ųjų pabaigoje ir 90-ųjų pradžioje buvo sintetinami vaistai, kurie turi selektyvesnį ir konkretesnį poveikį RAS aktyvavimo poveikiui. Tai yra AT 1 angiotenzino receptorių blokatoriai, kurie veikia kaip II antagonistai AT 1 receptoriams, kurie tarpininkauja pagrindiniam RAS aktyvacijos poveikiui širdies ir kraujagyslių sistemai bei inkstams.

Yra žinoma, kad ilgai vartojant AKF inhibitorius (taip pat ir kitus antihipertenzinius vaistus), atsiranda „pabėgimo“ efektas, kuris išreiškiamas jo poveikio neurohormonams sumažėjimu (aldosterono ir angiotenzino sintezės atkūrimas), nes pamažu pradeda aktyvuotis ne AKF AT II formavimosi kelias.

Kitas būdas sumažinti AT II poveikį yra selektyvus AT I receptorių blokavimas, kuris taip pat stimuliuoja AT 2 receptorius, o kalikreino-kinino sistemai (kurios sustiprėjimas lemia kai kuriuos teigiamus AKF inhibitorių poveikius) nėra jokio poveikio. Taigi, jei AKF inhibitoriai atlieka neselektyvų neigiamų AT II veiksmų blokavimą, tai AT II receptorių blokatoriai atlieka selektyvią (visišką) AT II poveikio AT 1 receptoriams blokadą.

Šiuo metu geriausiai ištirti dviejų tipų AT II receptoriai, atliekantys skirtingas AT 1 ir AT 2 funkcijas.

kraujagyslių susiaurėjimas;

aldosterono sintezės ir sekrecijos stimuliavimas;

vamzdinė Na + reabsorbcija;

Sumažėjusi inkstų kraujotaka

Lygiųjų raumenų ląstelių dauginimasis

Širdies raumens hipertrofija

· padidėjęs norepinefrino išsiskyrimas;

vazopresino išsiskyrimo stimuliavimas;

renino susidarymo slopinimas;

troškulio stimuliavimas.

vazodilatacija;

natriuretinis poveikis;

NO ir prostataciklino išsiskyrimas;

antiproliferacinis veikimas;

apoptozės stimuliavimas;

embrioninių audinių diferenciacija ir vystymasis.

AT 1 receptoriai yra lokalizuoti kraujagyslių sienelėje, antinksčiuose ir kepenyse. Per AT 1 receptorius realizuojamas nepageidaujamas AT II poveikis. AT 2 receptoriai taip pat plačiai atstovaujami organizme: CNS, kraujagyslių endotelyje, antinksčiuose, reprodukciniuose organuose.

AKF inhibitoriai, blokuojantys AT II susidarymą, slopina AT 1 ir AT 2 receptorių stimuliavimo poveikį. Tuo pačiu metu blokuojamas ne tik nepageidaujamas, bet ir fiziologinis AT II poveikis, tarpininkaujantis per AT 2 receptorius, ypač atstatymas, regeneracija, antiproliferacinis poveikis ir papildoma vazodilatacija. AT II receptorių blokatoriai yra selektyvūs tik AT 1 receptoriams, todėl blokuoja žalingą AT II poveikį.

AT1-angiotenzino receptorių blokatorių antihipertenzinis ir kitas farmakologinis poveikis grindžiamas keliais mechanizmais – vienu tiesioginiu ir mažiausiai dviem netiesioginiais (tarpininkaujant).

Tiesioginis AT1-angiotenzino receptorių blokatorių farmakologinio poveikio mechanizmas yra susijęs su angiotenzino II (ir angiotenzino III) poveikio, kurį sąlygoja AT1-angiotenzino receptoriai, susilpnėjimu.

Netiesioginiai AT 1 -angiotenzino receptorių blokatorių farmakologinio poveikio mechanizmai yra susiję su reaktyvia RAS hiperaktyvacija AT 1 receptorių blokados sąlygomis, dėl kurios susidaro angiotenzinas II, taip pat angiotenzinas III ir angiotenzinas IV. Visi RAAS efektoriniai peptidai AT 1 receptorių blokados sąlygomis papildomai stimuliuoja AT 2 - AT 3 - AT 4 ir AT x receptorius (1 lentelė)

1 lentelė

AT 1 blokatorių farmakologinis poveikis, susijęs su blokada

AT 1 receptoriai ir netiesioginis AT 2 receptorių stimuliavimas

Paskutiniais XIX amžiaus dešimtmečiais buvo gauta įtikinamų įrodymų, kad padidėjęs renino-angiotenzino sistemos (RAS) aktyvumas kraujyje ir ypač audiniuose vaidina svarbų vaidmenį ne tik renovaskulinės hipertenzijos ir hipertenzijos (AH) patogenezėje. bet ir lėtinis širdies nepakankamumas (CHF). ) ir diabetinė nefropatija. Remiantis kai kuriais stebėjimais, didelis renino aktyvumas ir padidėjęs angiotenzino II kiekis kraujo plazmoje yra nepalankios prognozės rodikliai tiek pacientams, sergantiems hipertenzija, tiek pacientams, sergantiems ŠN. Visų pirma, M. Alderman ir kt. skaičiavimais, AH sergantiems pacientams, kurių plazmos renino aktyvumas yra didelis, rizika susirgti miokardo infarktu yra beveik 4 kartus didesnė nei pacientams, kurių renino aktyvumas mažas. E. Roig ir kt. parodė, kad pacientams, sergantiems ŠN ir gydytiems angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) inhibitoriais, padidėjęs kito RAS aktyvacijos žymens – angiotenzino II – kiekis rodo prastą prognozę.
Iki šiol padidėjusiam RAS aktyvumui HD slopinti buvo naudojamos 3 vaistų klasės – simpatolitikai, tokie kaip rezerpinas, centrinių 2-adrenerginių receptorių agonistai ir β-adrenerginių receptorių blokatoriai.
1982 metais japonų tyrinėtojai Y.Furukawa ir kt. parodė, kad imidazolo dariniai gali veikti kaip angiotenzino II spaudimo antagonistai. Praėjusio amžiaus 80-ųjų pabaigoje – 90-ųjų pradžioje buvo sintetinami vaistai, kurie turi selektyvesnį ir konkretesnį poveikį RAS aktyvavimo poveikiui. Tai 1 tipo AT-angiotenzino receptorių blokatoriai, kurie veikia kaip angiotenzino II antagonistai AT1 receptoriams, kurie tarpininkauja pagrindiniam RAS aktyvacijos poveikiui širdies ir kraujagyslių sistemai bei inkstams.
AT1-angiotenzino receptorių blokatoriai turi daug svarbių pranašumų, palyginti su AKF inhibitoriais, todėl jie yra perspektyvūs gydant hipertenziją.
Pirma, AT1-angiotenzino receptorių blokatoriai yra veiksmingesni už AKF inhibitorius slopinant RAS aktyvacijos poveikį širdies ir kraujagyslių sistemai bei inkstams. Iš tiesų, skirtingai nuo AKF inhibitorių, kurie veikia tik vieną iš pagrindinio RAS efektoriaus peptido – angiotenzino II – susidarymo būdų, jie veikia kaip angiotenzino II antagonistai, nepaisant to, kaip susidarė angiotenzinas II.
Antra, AT1-angiotenzino receptorių blokatorių veikimas yra specifiškesnis nei AKF inhibitorių. Iš tiesų, skirtingai nei AKF inhibitoriai, AT1-angiotenzino receptorių blokatoriai neveikia kitų neurohumoralinių sistemų, kurios yra susijusios su tokiais AKF inhibitoriams būdingais šalutiniais poveikiais kaip sausas kosulys ir angioedema.
Pirmasis AT1-angiotenzino receptorių blokatorius, veiksmingas vartojant per burną, yra losartanas, kuris buvo susintetintas 1988 m. Praėjusio amžiaus 90-aisiais buvo sukurti kiti AT1 angiotenzino receptorių blokatoriai, kurie skiriasi nuo losartano chemine struktūra, farmakokinetika ir, svarbiausia, ilgesnis veiksmas.

Blokatorių veikimo mechanizmai ir farmakologinis poveikis
AT1 angiotenzino receptoriai
AT1-angiotenzino receptorių blokatorių antihipertenzinis ir kitas farmakologinis poveikis grindžiamas keliais mechanizmais – vienu tiesioginiu ir mažiausiai dviem netiesioginiais (tarpininkaujant).
Tiesioginis AT1-angiotenzino receptorių blokatorių antihipertenzinio veikimo mechanizmas yra susijęs su angiotenzino II poveikio, kurį sąlygoja AT1-angiotenzino receptoriai, susilpnėjimu. Blokuodami AT1 receptorius, AT1-angiotenzino blokatoriai mažina angiotenzino II sukeltą arterijų vazokonstrikciją, mažina padidėjusį hidraulinį slėgį inkstų glomeruluose, taip pat mažina tokių vazokonstrikcinių ir antinatriuretinių medžiagų kaip aldosterono, arginino-vazopresino, endotelino-1 ir norepinefrino sekreciją. Ilgai vartojant, AT1-angiotenzino receptorių blokatoriai susilpnina angiotenzino II, taip pat aldosterono, arginino-vazopresino, endotelino-1 ir norepinefrino proliferacinį poveikį kardiomiocitams ir kraujagyslių sienelės lygiųjų raumenų ląstelėms, taip pat fibroblastams ir mezangialinėms ląstelėms.
Netiesioginiai AT1-angiotenzino receptorių blokatorių farmakologinio poveikio mechanizmai yra susiję su reaktyvia RAS hiperaktyvacija AT1 receptorių blokados sąlygomis, dėl kurios ypač padidėja angiotenzino II ir angiotenzino (1-7) gamyba. Šie RAS efektoriniai peptidai AT1 receptorių blokados sąlygomis sukelia papildomą AT2 ir ATC receptorių stimuliavimą. Sergant hipertenzija, naudingi bent jau tokie angiotenzino II ir angiotenzino-(1-7) poveikiai, kaip arterijų vazodilatacija, natriurezė, antiproliferacinis poveikis, kurį skatina AT2- ir ATX-angiotenzino receptoriai.
Inkstuose AT1-angiotenzino receptorių blokatorių poveikis yra palankus, susijęs tiek su AT1 receptorių blokavimu, tiek su AT2 receptorių stimuliavimu. Taigi, AT1-angiotenzino receptorių blokada inkstų glomerulų eferentinėse (eferentinėse) arteriolėse sumažina hidraulinį slėgį juose ir stimuliuoja AT2 receptorius inkstų glomerulų aferentinėse (atnešančiose) ir eferentinėse (eferentinėse) arteriolėse. kartu su veiksmingo inkstų plazmos srauto padidėjimu.
AT1-angiotenzino receptorių blokatoriai gali prasiskverbti pro kraujo-smegenų barjerą ir slopinti simpatinių neuronų presinapsinių AT1 receptorių, kurie teigiamo grįžtamojo ryšio mechanizmu reguliuoja norepinefrino išsiskyrimą į sinapsinį plyšį, aktyvumą.
Šį gebėjimą daugiausia lemia AT1 blokatorių lipofilinės savybės. Pavyzdžiui, labiau lipofiliniai AT1 blokatoriai kandesartanas ir telmisartanas lengviau prasiskverbia pro kraujo ir smegenų barjerą nei mažiau lipofiliniai vaistai, tokie kaip losartanas ir irbesartanas. Dėl gebėjimo prasiskverbti į smegenis šie AT1 blokatoriai, vartojami sistemiškai, gali susilpninti į smegenų skilvelius suleisto angiotenzino II spaudimą. Tuo pačiu metu šie lipofiliniai AT1 blokatoriai netiesiogiai padidina AT2 angiotenzino receptorių stimuliaciją angiotenzinu II, kurio smegenyse susidaro perteklinis kiekis AT1 receptorių blokados sąlygomis. Manoma, kad AT2 receptorių stimuliavimas yra AT1-angiotenzino receptorių blokatorių smegenų apsauginio poveikio pagrindas, kuris eksperimentiškai pasireiškia išemijos sąlygomis.
Taigi AT1-angiotenzino receptorių blokatoriai turi įvairų apsauginį poveikį – inkstams, širdžiai, smegenims ir kraujagyslėms. Šis organoprotekcinis AT1 blokatorių poveikis yra susijęs ir su AT1 receptorių blokavimu, ir su AT2 receptorių ir ATC receptorių stimuliavimu.

Kandesartano farmakokinetikos ypatybės
Pagal kandesartano cheminę struktūrą cileksetilas, kaip ir pirmasis AT1-angiotenzino receptorių blokatorius losartanas, yra tetrazolo bifenilo darinys, tačiau pasižymi didesniu lipofiliškumu. Daroma prielaida, kad dėl didelio lipofiliškumo kandesartanas gali lengvai prasiskverbti į audinius ir susilpninti ne tik cirkuliuojančios, bet ir audinių (vietinės) RAS aktyvinimo poveikį.
Skirtingai nuo losartano, kandesartano cileksetilas yra provaistas. Išgėrus kandesartano, cileksetilas (TCV-116) kraujyje praktiškai neaptinkamas, nes absorbcijos virškinimo trakte metu dėl deesterifikacijos jis beveik visiškai virsta aktyviu kandesartano AT1-angiotenzino receptorių blokatoriumi. CV-11974).
Kandesartanas yra labai selektyvus ir stiprus ilgai veikiantis AT1 angiotenzino receptorių blokatorius. Kandesartano AT1 selektyvumas yra didesnis nei 10 000:1, o tai yra didesnis nei losartano (1000:1), telmisartano (3000:1) ir irbesartano (>1000:1).
Kandesartano afinitetas AT1 receptoriams yra maždaug 80 kartų didesnis nei losartano, 10 kartų didesnis nei aktyvaus metabolito EXP-3174 ir 250 kartų didesnis nei kandesartano cileksetilo.
Dėl savo gebėjimo išstumti angiotenziną II nuo susiejimo su žmogaus AT1 receptoriais kandesartanas taip pat yra pranašesnis už kitus AT1 angiotenzino receptorių blokatorius. Angiotenzino II išstūmimo jėga įvairiuose AT1 blokatoriuose mažėja tokia seka: kandesartanas> EXP-3174> irbesartanas> losartanas.
Kandesartanas stipriai jungiasi prie AT1 receptorių ir lėtai nuo jų atsiskiria. Angiotenzino II perteklius negali išstumti kandesartano iš jo ryšio su AT1 receptoriais. Tai rodo, kad kandesartanas, kaip ir valsartanas ir irbesartanas, sukelia negrįžtamą (neatsispiriamą) AT1 receptorių blokadą. Lėtas kandesartano disociacija nuo jo ryšio su receptoriais prisideda prie jo kaupimosi aplinkoje ir vėl prisijungimo prie AT1 receptorių.
Kandesartano prisijungimo prie AT1-angiotenzino receptorių stiprumas, lėtas atsiribojimas nuo jų ryšio su jais ir pakartotinis prisijungimas paaiškina, kodėl kandesartanas turi ryškesnį ir ilgesnį antihipertenzinį poveikį nei losartanas, valsartanas ir irbesartanas, kuris trunka 36-48 valandas.
Vartojant per burną, kandesartano biologinis prieinamumas svyruoja nuo 34 iki 56%, vidutiniškai 42%. Vartojant su maistu, kandesartano biologinis prieinamumas nekinta, o kartu su hidrochlorotiazidu padidėja (20%). Išgėrus kandesartano, didžiausia koncentracija plazmoje pasiekiama praėjus 3-5 valandoms. Daugiau nei 99% kandesartano cirkuliuoja kraujyje kartu su baltymais.
Kandesartano pusinės eliminacijos laikas kraujo plazmoje yra vidutiniškai 9 valandos (nuo 8 iki 13 valandų), tai yra daugiau nei losartano ir jo aktyvaus metabolito EXP-3174, taip pat nei kandesartano cileksetilo (3,5-4 valandos). .. Vyresnio amžiaus žmonėms kandesartano pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 2-3 kartus ilgesnis nei jaunų žmonių. Tačiau vyresnio amžiaus žmonėms kandesartanas nesikaupia.
Iš kraujagyslių sienelės kandesartanas šalinamas lėčiau nei iš kraujo plazmos, o tai susiję su labai dideliu jo lipofiliškumu ir ryšiu su AT1 receptoriais. Kandesartano išlikimas kraujagyslių sienelėje paaiškina jo ilgesnį antihipertenzinį poveikį (daugiau nei 24-36 valandas), nei būtų galima tikėtis, atsižvelgiant į jo pusinės eliminacijos laiką kraujo plazmoje.
Iš organizmo kandesartanas išsiskiria daugiausia nepakitęs, didžioji dalis (60-70%) per inkstus, o likusi dalis (20-40%) – su tulžimi. Nedidelę kandesartano dalį inaktyvuoja citochromo P-450 (2C9) kepenų citochromo fermentai, todėl susidaro neaktyvus metabolitas CV-15959, kuris pašalinamas su šlapimu ir tulžimi. Todėl, skirtingai nuo losartano, ilgą laiką vartojamo kandesartano farmakokinetika nepasikeičia daugeliui pacientų, sergančių kepenų ciroze, taip pat vartojant kartu su citochromo kepenų fermentų induktoriais ar inhibitoriais. Tik pacientams, sergantiems sunkiu kepenų ir inkstų nepakankamumu, pradinę kandesartano dozę rekomenduojama mažinti per pusę (iki 4 mg). Esant inkstų nepakankamumui, kandesartano klirensas sulėtėja, tačiau dozę mažinti būtina tik pacientams, kuriems yra sunkus inkstų nepakankamumas.

Kandesartano šalutinis poveikis ir toleravimas
Keliuose placebu kontroliuojamuose tyrimuose buvo įvertintas kandesartano toleravimas nuo 4 iki 16 mg per parą. pacientams, sergantiems GB. Remiantis apibendrintais duomenimis iš 1724 HD sergančių pacientų, bendras nepageidaujamų reiškinių dažnis pacientams, gydytiems kandesartanu (34,9 %) ir placebu (33,5 %), buvo panašus. Dažniausi nepageidaujami reiškiniai buvo galvos skausmas (10 % vartojusių kandesartaną ir 10 % placebą), galvos svaigimas ir silpnumas. Kosulys, kuris yra būdingas AKF inhibitorių šalutinis poveikis, pasireiškė vienodai dažnai kandesartanu (1,6 %) ir placebą vartojusiems pacientams (1,1 %). Daugiau placebą vartojusių pacientų (2,6 %) turėjo nutraukti tyrimą dėl šalutinio poveikio, palyginti su kandesartanu gydytų pacientų (2,4 %). Kandesartano vartojimo nutraukimo dažnis nepriklausė nuo jo dozės ir sudarė atitinkamai 1,6, 2,2 ir 1,6%, skiriant vaisto 4, 8 ir 16 mg per parą dozę. Tai rodo, kad kandesartanas yra šiek tiek geriau toleruojamas nei placebas dėl jo antihipertenzinio poveikio, skirtingai nei placebas.
Keletas lyginamųjų tyrimų parodė, kad AT1 blokatoriai yra daug geriau toleruojami nei kitų klasių antihipertenziniai vaistai, retai pasitaiko ne tik kosulio, bet ir kitokio šalutinio poveikio. Pavyzdžiui, 12 savaičių trukmės lyginamasis tyrimas parodė, kad AT1 blokatoriumi kandesartanu gydomoms moterims, sergančioms hipertenzija, šalutinio poveikio pasireiškimo dažnis yra mažesnis nei gydant AKF inhibitoriumi enalapriliu ir diuretiku hidrochlorotiazidu (1 lentelė). Vartojant kandesartaną ir hidrochlorotiazidą, kosulys buvo daug rečiau nei vartojant enalaprilį (atitinkamai 2 ir 4 %, palyginti su 13 %; p.<0,001). Гиперурикемия чаще сочеталась с лечением гидрохлортиазидом (p<0,001).

Todėl moterims, sergančioms HD, AT1 receptorių blokatorius kandesartanas yra aiškiai geriau toleruojamas nei AKF inhibitorius enalaprilis, ir tiazidinis diuretikas hidrochlorotiazidas. Ypač kosulys gydymo kandesartanu metu yra daug rečiau paplitęs nei vartojant AKF inhibitorių enalaprilį ir netgi vartojant hidrochlorotiazidą.
Didelę klinikinę reikšmę turi tai, kad kandesartanas, kaip ir kiti AT1 angiotenzino receptorių blokatoriai, kurių antihipertenzinis efektyvumas yra toks pat, yra daug geriau toleruojamas nei AKF inhibitoriai. Taigi, placebu kontroliuojamame tyrime, kuriame lyginamas kandesartanas ir enalaprilis, reikšmingų skirtumų tarp vaistų nuo hipertenzijos veiksmingumo nenustatyta, tačiau šalutinis poveikis gydant kandesartanu buvo daug retesnis nei gydant enalapriliu (11,3 % ir 23,5). %), o ne žymiai rečiau nei placebas (11,3 %, palyginti su 15,9 %). 3,7 % pacientų enalaprilio vartojimą teko nutraukti dėl kosulio, tačiau nė vienas kandesartanu gydytas pacientas.
Lyginant kandesartaną ir kalcio antagonistą amlodipiną, reikšmingų skirtumų nei antihipertenzinis veiksmingumas, nei šalutinio poveikio dažnis nenustatyta.
Atsižvelgiant į tai, kad AKF inhibitoriais gydomoms moterims kosulys yra dažnesnis nei vyrams, šie duomenys rodo, kad moterims pradiniam hipertenzijos gydymui gali būti geresni AT1-angiotenzino receptorių blokatoriai, o ne AKF inhibitoriai ar tiazidiniai diuretikai.
Kandesartano, kaip ir kitų AT1-angiotenzino receptorių blokatorių, vartojimas gali būti daug žadantis toms pačioms indikacijoms, kurioms šiuo metu vartojami AKF inhibitoriai, būtent: ŠN, diabetinė nefropatija ir nediabetinė inkstų liga.
Patirtis su Candesartan gydant HD
Be puikaus toleravimo, kandesartanas, kaip ir kiti AT1-angiotenzino receptorių blokatoriai, pasižymi dideliu antihipertenziniu veiksmingumu. Dideliuose placebu kontroliuojamuose ir lyginamuosiuose tyrimuose nustatyta, kad pacientams, sergantiems lengva ar vidutinio sunkumo hipertenzija, kandesartanas skiriama nuo 4 iki 16 mg per parą. vartojamas kaip monoterapija, žymiai sumažina sistolinį kraujospūdį (SKS) ir diastolinį kraujospūdį (DKS) – vidutiniškai 6-16,9 / 4-10,3 mm Hg. Art. palyginti su pradiniu lygiu.
Antihipertenzinis kandesartano poveikis pasireiškia po pirmosios gydymo savaitės ir sustiprėja kitą savaitę. Maždaug 2/3 viso vaisto antihipertenzinio poveikio pasiekiama per 1 gydymo savaitę, 80 ir 90% – po 2 ir 4 savaičių. gydymas, atitinkamai.
Skirtingai nuo losartano ir kai kurių kitų AT1 angiotenzino receptorių blokatorių, kandesartano antihipertenzinio poveikio stiprumas aiškiai priklauso nuo vaisto dozės. Vienas tyrimas parodė, kad, pakoregavus placebo efektą, DBP sumažėjo vidutiniškai 4 mmHg. Art. Praėjus 24 valandoms po 4 mg kandesartano per parą dozės, 6 mm Hg. Art. išgėrus vaisto 8 mg per parą dozę. ir 7,8 mm Hg. Art. 16 mg per parą dozė.
Svarbus kandesartano privalumas yra jo gebėjimas, vartojamas vieną kartą per dieną, efektyviai sumažinti kraujospūdį ilgiau nei 24 valandoms ir užkirsti kelią kraujospūdžio padidėjimui anksti ryte. Vartojant per burną kandesartano 16 mg paros dozę, jo antihipertenzinis poveikis išlieka iki 36-48 valandų.
Kaip žinoma, objektyviai įvertinti pastarųjų metų vaistų antihipertenzinio poveikio trukmę ir vienodumą naudojamas liekamojo (galutinio) poveikio ir didžiausio (piko) poveikio santykis. Manoma, kad naujų antihipertenzinių vaistų liekamojo poveikio ir didžiausio (OE / NE) santykio vertė turi būti ne mažesnė kaip 50% (arba 0,50). P. Meredith teigimu, idealiu atveju OE/NE santykio reikšmė turėtų viršyti 60 proc. Kuo OE/NE santykio vertė artimesnė 100 % (arba 1,00), tuo vienodesnis antihipertenzinis vaisto poveikis per dieną, taigi ir kraujospūdžio kintamumas, kuris, kaip žinoma, yra vienas iš rizikos veiksnių, yra mažesnis. širdies ir kraujagyslių komplikacijų išsivystymo veiksniai.
Remiantis apibendrintais kontroliuojamų tyrimų duomenimis, kandesartano DBP OE / NE santykio vidurkis yra beveik 100%, o tai yra žymiai didesnis nei losartano (60-70%), valsartano (65-70%). ), irbesartanas (55–77 %) ir eprosartanas (70–90 %).
Tai rodo, kad kandesartanas tolygiau mažina kraujospūdį visą dieną nei losartanas ir dauguma kitų AT1 angiotenzino receptorių blokatorių.
Kandesartanas vienodai sumažina kraujospūdį vyrams ir moterims, vidutinio ir vyresnio amžiaus pacientams, nepriklausomai nuo to, ar yra cukrinis diabetas (DM) ir nutukimas. Vartojant 8–16 mg paros dozę, kandesartanas suteikia gerą antihipertenzinį poveikį 55–70 % pacientų. Tiazidiniai diuretikai ir kalcio antagonistai sustiprina kandesartano, taip pat kitų AT1 angiotenzino receptorių blokatorių antihipertenzinį poveikį.
Ilgai vartojant kandesartanas sukelia hipertenzija sergančių pacientų kairiojo skilvelio hipertrofijos (LVH) regresiją. LVH regresiją lydi jo diastolinės funkcijos pagerėjimas.
Lyginamojo atsitiktinių imčių CATCH tyrimo metu buvo įrodyta, kad AT1 angiotenzino receptorių blokatorius kandesartanas ir AKF inhibitorius enalaprilis vienodai sukelia LVH regresiją pacientams, sergantiems hipertenzija. Tai suteikia pagrindo kandesartaną laikyti pirmos eilės vaistu ilgalaikiam pacientų, sergančių LVH, hipertenzijai gydyti.
Šio šimtmečio pradžioje buvo baigti keli dideli kontroliuojami tyrimai, kurie davė vienareikšmišką atsakymą į klausimą, ar AT1-angiotenzino receptorių blokatoriai gali sulėtinti 2 tipo diabeto atsiradimą.Įtikinamiausi įrodymai apie antidiabetogeninį AT1- angiotenzino receptorių blokatoriai buvo gauti atsitiktinių imčių ALPINE (2003), SCOPE (2003) ir CHARM (2003) tyrimuose, kuriuose buvo įvertintas ilgalaikis kandesartano poveikis (2 lentelė).

Nedidelio, 1 metų trukmės atsitiktinių imčių ALPINE tyrime 392 pacientai, sergantys HD (vidutinis amžius 55 metai), vartojo kandesartaną (± kalcio antagonistą felodipiną) arba hidrochlorotiazidą (± blokatorių atenololį). Antihipertenzinio gydymo sunkumo skirtumų tarp grupių nebuvo. Nepaisant to, diuretiku gydytų pacientų grupėje išsivystė 8 nauji DM atvejai, o tarp kandesartanu gydytų pacientų – tik 1 atvejis (p = 0,030). Metabolinis sindromas diagnozuotas 18 pacientų, gydytų diuretiku, bet tik 5 pacientams, gydytiems kandesartanu (p=0,007) (žr. 2 lentelę).
Vilčių teikiančius ALPINE tyrimo rezultatus patvirtino 2 didelių atsitiktinių imčių tyrimų SCOPE ir CHARM duomenys. Pavyzdžiui, placebu kontroliuojamame SCOPE tyrime, kuriame dalyvavo vyresnio amžiaus pacientai, sergantys hipertenzija (amžiaus vidurkis 76 metai), nustatytas reikšmingas, bet statistiškai nereikšmingas 2 tipo cukrinio diabeto rizikos sumažėjimas (20 %), kai jie buvo gydomi kandesartanu. 8 mg per parą), palyginti su kontroline grupe. Galima daryti prielaidą, kad taip yra dėl to, kad buvo paskirta palyginti maža kandesartano dozė arba kad senyviems pacientams antidiabetogeninis kandesartano poveikis yra silpnesnis. Ši prielaida atitinka placebu kontroliuojamo CHARM tyrimo rezultatus.
Didelėje tyrimų programoje CHARM kandesartanas buvo lyginamas su placebu 7599 pacientams, sergantiems įvairiomis ŠKL formomis (amžiaus vidurkis 66 metai). Kandesartano buvo paskirta iki 32 mg per parą dozė. Stebėjimo laikotarpis buvo daugiau nei 3 metai. Pacientams, nesergantiems DM, gydymo kandesartanu įtakoje jo atsiradimo tikimybė stebėjimo laikotarpiu reikšmingai (22%) sumažėjo. Tolesnė analizė parodė, kad kandesartanas turėjo skirtingą poveikį naujų DM atvejų dažniui skirtingų kategorijų pacientams, sergantiems ŠN ir kuriems buvo skirtas skirtingas gydymas.
Taigi, CHARM-Added, kai prie AKF inhibitorių gydymo buvo pridėtas kandesartanas arba placebas, antidiabetogeninio kandesartano poveikio nenustatyta. Tai rodo, kad AT1-angiotenzino receptorių blokatoriai ir AKF inhibitoriai veikia tuos pačius 2 tipo DM patogenezinius mechanizmus, todėl kandesartano pridėjimas prie AKF inhibitorių nesumažina naujų DM atvejų pacientams, sergantiems ŠN.
Kitas dalykas – atvejai, kai AKF inhibitorių nevartojantiems pacientams skiriami AT1-angiotenzino receptorių blokatoriai. Tokiais atvejais kandesartanas turi antidiabetogeninį poveikį, sumažindamas diabeto išsivystymo tikimybę 21 % CHARM-Alternative tyrimo metu ir 40 % CHARM-Preserved tyrimo metu (žr. 2 lentelę).
Įdomūs yra kandesartano poveikio DM išsivystymo rizikai pacientams, sergantiems ŠN, analizės rezultatai CHARM tyrimų programoje, priklausomai nuo kitų veiksnių. Paaiškėjo, kad antidiabetogeninis kandesartano poveikis silpnėja su amžiumi ir praktiškai neaptinkamas 75 metų ir vyresniems pacientams. Kandesartanas sumažina DM išsivystymo tikimybę pacientams, sergantiems II funkcine ŠKL funkcine klase (FC), tačiau neturi įtakos pacientams, sergantiems SŠN III. Galbūt taip yra dėl to, kad pacientai, sergantys CHF III FC, dažniau gauna AKF inhibitorių ir diuretikų, kurie silpnina antidiabetogeninį kandesartano poveikį.
Taigi yra įrodymų, kad AT1 angiotenzino receptorių blokatorius kandesartanas gali užkirsti kelią DM išsivystymui (ir galbūt jo progresavimui), todėl gali būti laikomas pirmos eilės vaistu ilgalaikiam hipertenzijos gydymui pacientams, sergantiems metaboliniu sindromu. arba DM.
Kandesartanas teigiamai veikia inkstų funkciją, kas įtikinamai įrodyta eksperimentiniais tyrimais. Nepaisant sisteminio kraujospūdžio sumažėjimo, gydymo kandesartanu metu inkstų kraujotaka ir glomerulų filtracijos greitis nesumažėja arba net nepadidėja. Žmonėms renoprotekcinis vaisto poveikis ryškiausias sergant diabetine nefropatija.
Atsitiktinių imčių CALM tyrime buvo lyginamas kandesartano ir lizinoprilio poveikis inkstams 197 pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu, sergantiems mikroalbuminurija ir hipertenzija. Per 12 savaičių. viena pusė vartojo kandesartano (16 mg per parą), kita pusė – lizinoprilį (20 mg per parą). Po 12 savaičių po atsitiktinės atrankos 1/3 pacientų, gydytų kandesartanu, buvo pridėta lizinoprilio, o 1/3 pacientų, gydytų lizinopriliu, – kandesartano. Dėl to nuo 12 iki 24 savaitės 1/3 pacientų vartojo kandesartaną (n=66), trečdalis – lizinoprilį (n=64) ir trečdalis – kandesartano ir lizinoprilio derinį (n=67). .
Kandesartano ir lizinoprilio monoterapijos antihipertenzinis ir antialbuminurinis poveikis reikšmingų skirtumų nenustatyta. Tuo pačiu metu buvo nustatytas kandesartano ir lizinoprilio antihipertenzinis ir antialbuminurinis poveikis pacientams, sergantiems diabetine nefropatija. Pavyzdžiui, pacientams, gydytiems kandesartano ir lizinoprilio deriniu, DBP sumažėjo vidutiniškai 16,3 mm Hg. Art. palyginti su 10,4 mmHg Art. ir 10,7 mm Hg. Art. pacientų grupėse, vartojusiose monoterapiją kandesartaną ir lizinoprilį. Vidutinis albumino išsiskyrimas su šlapimu sumažėjo 50 % po kombinuoto gydymo, palyginti su atitinkamai 24 % ir 39 % po monoterapijos kandesartanu ir lizinopriliu.
Gauti rezultatai rodo, kad AT1-angiotenzino receptorių blokatorių ir AKF inhibitorių renoprotekcinis poveikis yra toks pat sunkus. Pirmą kartą pacientams, sergantiems DM, buvo įrodytas AT1 angiotenzino receptorių blokatoriaus kandesartano ir AKF inhibitoriaus lizinoprilio hemodinaminio ir inkstų poveikio adityvus.
Didelis atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamas SCOPE tyrimas parodė, kad kandesartanas gali užkirsti kelią insulto išsivystymui vyresnio amžiaus pacientams, sergantiems hipertenzija. Kaip žinoma, į SCOPE tyrimą buvo įtraukti 4973 70 metų ir vyresni vyrai ir moterys, iš kurių pusei buvo paskirtas kandesartanas. Kiti antihipertenziniai vaistai buvo naudojami kraujospūdžiui kontroliuoti visiems pacientams, ypač dėl etinių priežasčių 85% pacientų iš placebo grupės turėjo pridėti antihipertenzinių vaistų (dažniausiai diuretikų, β adrenoblokatorių ar kalcio antagonistų). Dėl to paaiškėjo, kad SCOPE tyrime buvo lyginamas kandesartanu gydytų pacientų ir kontrolinės grupės pacientų, gydytų kitais antihipertenziniais vaistais, terapijos efektyvumas. Po 3,7 metų stebėjimo didelių širdies ir kraujagyslių reiškinių dažnis kandesartano grupėje buvo nereikšmingai (11 %) mažesnis nei placebo grupėje, o nemirtino insulto dažnis buvo reikšmingai (28 %) mažesnis (p. =0). .04). Be to, tarp pacientų, gydytų kandesartanu, reikšmingai, bet statistiškai nereikšmingai sumažėjo (20 %) naujų diabeto atvejų (p = 0,09).
Keliuose kontroliuojamuose tyrimuose kandesartano antihipertenzinis veiksmingumas buvo lyginamas su kitais antihipertenziniais vaistais. Šie tyrimai rodo, kad antihipertenzinis kandesartano veiksmingumas yra nuo 4 iki 16 mg per parą. panašus į hidrochlorotiazidą (12,5-25 mg per parą), enalaprilį (10-20 mg per parą) ir amlodipiną (5 mg per parą).
Placebu kontroliuojamas lyginamasis tyrimas CANDLE parodė, kad kandesartano dozė yra 8 ir 16 mg per parą. sukelia reikšmingą kraujospūdžio sumažėjimą, palyginti su placebu. DBP ir SBP sumažėjimo laipsnis paciento sėdimoje padėtyje praėjus 24 valandoms po 16 mg kandesartano pavartojimo yra statistiškai didesnis nei pavartojus 50 mg ir 100 mg losartano.
Didelis antihipertenzinis kandesartano veiksmingumas moterims, sergančioms HD, neseniai buvo įrodytas dideliame lyginamajame tyrime. K. Malmquist ir kt. įvertino kandesartano antihipertenzinį veiksmingumą ir toleravimą, palyginti su enalapriliu ir hidrochlorotiazidu 429 moterims. Po atsitiktinės atrankos pacientai per 6 sav. vartojo 8 mg kandesartano per parą, 10 mg enalaprilio per parą. arba hidrochlorotiazidas 12,5 mg per parą. 6-osios savaitės pabaigoje dozes buvo leista padvigubinti. Gydymas tęsėsi iš viso 12 savaičių. Antihipertenzinis kandesartano poveikis buvo ryškesnis nei enalaprilio ir hidrochlorotiazido poveikis tiek pradinėmis, tiek dvigubomis dozėmis (3 lentelė).

Taigi, moterys, sergančios HD, kandesartanas buvo ne tik geriau toleruojamas nei AKF inhibitorius enalaprilis ir tiazidinis diuretikas hidrochlorotiazidas, bet ir pranoko jų antihipertenzinį veiksmingumą. Šie duomenys rodo, kad kandesartanas ir kiti AT1-angiotenzino receptorių blokatoriai gali būti perspektyvesni ilgalaikiam moterų hipertenzijos gydymui nei tiazidiniai diuretikai ar AKF inhibitoriai.
R. Fogari ir kt. palygino keturių AT1 blokatorių – losartano, valsartano, irbesartano ir kandesartano – antihipertenzinį veiksmingumą 40 pacientų, sergančių lengva ir vidutinio sunkumo hipertenzija. Vartojant rekomenduojamą pradinę dozę, valsartanas (80 mg per parą) ir irbesartanas (150 mg per parą) buvo veiksmingesni už losartaną (50 mg per parą): sumažino kraujospūdį vidutiniškai 13,8/9,8 ir 14,1/9,9 mmHg. Art. palyginti su 9,9/6,9 mmHg Art. Vartojant kandesartaną (8 mg per parą), kraujospūdis sumažėjo vidutiniškai 10,8/7,9 mm Hg. Art. ir reikšmingai nesiskyrė nuo kitų tirtų AT1 angiotenzino receptorių blokatorių.
Padvigubėjus pradinę dozę, reikšmingų 4 palygintų AT1 blokatorių antihipertenzinio veiksmingumo skirtumų nebuvo. Kaip rodo skaičiavimai, ekvipotentinės AT1-angiotenzino receptorių blokatorių paros dozės yra: 80,2 mg losartano, 115,5 mg valsartano, 216,6 mg irbesartano ir 13,7 mg kandesartano. Palyginti su placebu, pacientų, vartojančių AT1 blokatorius, plazmos renino aktyvumas reikšmingai padidėjo: didžiausias renino kiekis buvo vartojant kandesartaną, o mažiausias - vartojant losartaną (atitinkamai 248 ± 85 ir 152 ± 53 pg/ml, palyginti su 41 ± 16 pg/ml vartojant placebą). ).
Atsižvelgiant į tai, kad reaktyviosios hiperreninemijos sunkumas gydant AT1 blokatorius atspindi RAS aktyvumo slopinimo laipsnį, gauti duomenys netiesiogiai patvirtina eksperimentinių tyrimų rezultatus, kurie rodo, kad kandesartanas stipriau ir ilgiau jungiasi prie AT1 angiotenzino receptorių. nei losartanas, valsartanas ar irbesartanas.
Taigi naujasis AT1-angiotenzino receptorių blokatorius kandesartanas turi ryškų antihipertenzinį poveikį, kuris išlieka ilgiau nei 24-36 valandas ir kuris nepriklauso nuo pacientų lyties, amžiaus ir kūno svorio. Ilgai vartojant kandesartanas sukelia LVH regresiją, turi renoprotekcinį poveikį ir neleidžia išsivystyti smegenų insultui. Kartu su dideliu antihipertenziniu veiksmingumu kandesartanas puikiai toleruoja, todėl jis plačiai naudojamas gydant arterinę hipertenziją (AH). CALM tyrimo rezultatai leidžia tikėtis, kad kandesartanas bus naudingas gydant diabetinę nefropatiją.

Patirtis su Candesartan gydant ŠN
ŠN gydymas yra dar viena perspektyvi kandesartano ir kitų AT1 angiotenzino receptorių blokatorių klinikinio taikymo sritis. Kandesartano vieta šiuolaikinėje ŠN terapijoje buvo nustatyta atliekant 3 atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamus tyrimus, atliktus pagal didelę tyrimų programą CHARM, kurios rezultatai buvo neseniai paskelbti.
Kaip žinoma, pagal mokslinių tyrimų programą CHARM (Candesartan cilexetil in HeArt failure Reduction in Mortality and morbidity, 1999-2003) buvo atlikti 3 nepriklausomi placebu kontroliuojami tyrimai: 1) CHARM-Added tyrimas – 2548 pacientai, sergantys KS sistoliniu kraujospūdžiu. disfunkcija (išstūmimo frakcija LV 40%), vartojant AKF inhibitorius tinkamomis dozėmis; 2) CHARM-Alternative tyrimas – 2048 pacientai, turintys KS sistolinę disfunkciją (KS išstūmimo frakcija 40 proc.), kurie netoleravo AKF inhibitorių; 3) CHARM-Preserved tyrimas – 3023 pacientai, kurių KS sistolinė funkcija išsaugota (išstūmimo frakcija >40%).
Kandesartano (32 mg/d.) įtakoje pacientų, sergančių ŠN, mirtingumas reikšmingai sumažėjo - vidutiniškai 10% (p=0,032). Tuo pačiu metu mirtingumas nuo širdies ir kraujagyslių ligų sumažėjo 13 proc. (p=0,006). Ypač reikšmingas buvo bendro mirtingumo ir mirtingumo nuo širdies ir kraujagyslių ligų sumažėjimas tarp pacientų, kuriems buvo KS sistolinė disfunkcija (sumažėjimas atitinkamai 12 % ir 16 %).
Pirminės vertinamosios baigties (mirties dėl širdies ir kraujagyslių priežasčių arba hospitalizavimo dėl ŠN) dažnis pacientams, sergantiems ŠN ir gydytiems kandesartanu, sumažėjo vidutiniškai 16 % (p.<0,0001), в том числе на 15% в исследовании CHARM-Added.
Praktinę reikšmę turi atskirų studijų, atliktų pagal CHARM tyrimų programą, rezultatų analizė. Taigi CHARM-Alternative tyrimo duomenys patvirtino, kad kandesartanas ir kiti AT1 angiotenzino receptorių blokatoriai gali būti laikomi alternatyva AKF inhibitoriams pacientams, sergantiems ŠN, ir gali būti sėkmingai naudojami netoleruojant AKF inhibitorių. CHARM-Preserved tyrimas parodė, kad kandesartanas ir kiti AT1 angiotenzino receptorių blokatoriai gali būti naudingi gydant ŠN pacientams, kurių KS sistolinė funkcija išsaugota (išstūmimo frakcija >40 %).
Analizuojant CHARM-Added tyrimo rezultatus, buvo pasiūlyta, kad pacientams, sergantiems ŠN dėl KS sistolinės disfunkcijos, kandesartano pridėjimas prie AKF inhibitorių neturėtų didelės naudos, jei kaip pagrindinis gydymas būtų naudojamos didžiausios AKF inhibitorių dozės. Kitaip tariant, buvo daroma prielaida, kad AT1-angiotenzino receptorių blokatoriai toliau slopina RAS aktyvumą tais atvejais, kai jo negalima tinkamai nuslopinti dėl santykinai mažų AKF inhibitorių dozių.
Speciali CHARM-Added tyrimo rezultatų analizė parodė, kad taip nėra. Paaiškėjo, kad pacientams, sergantiems ŠN dėl KS sistolinės disfunkcijos, pridėjus kandesartano, bendras mirčių nuo širdies ir kraujagyslių ligų ir hospitalizavimo dėl ŠN (pirminė vertinamoji baigtis) skaičius sumažėja ne tik apskritai (15 proc.), bet ir pacientams, vartojantiems didžiausias rekomenduojamas AKF inhibitorių dozes (vidutiniškai 25 %). Teigiamas kandesartano pridėjimo prie AKF inhibitorių poveikis SŠN eigai išliko net pacientams, kurie papildomai vartojo b-blokatorius.
Todėl pacientams, sergantiems ŠN dėl KS sistolinės disfunkcijos ir vartojantiems AKF inhibitorius ir b-blokatorius, kandesartano (ir, matyt, kitų AT1 angiotenzino receptorių blokatorių) papildymas yra ne tik saugus, bet ir teigiamai veikia eigą bei ligos pasekmės.
Taigi, vykdant CHARM tyrimo projektą, buvo gauti neginčijami įrodymai, kad ilgai veikiantis AT1-angiotenzino receptorių blokatorius kandesartanas pagerina ilgalaikę ŠN sergančių pacientų, kurių KS sistolinė funkcija sutrikusi ir išlikusi, gyvenimo prognozę. Prognozės pagerėjimas, matyt, nepriklauso nuo pacientų lyties ir amžiaus, nei nuo ŠN etiologijos, nei nuo kartu skiriamo gydymo.
Taigi AT1-angiotenzino receptorių blokatorius kandesartanas turi ryškų antihipertenzinį poveikį, kuris išlieka ilgiau nei 24-36 valandas ir nepriklauso nuo pacientų lyties, amžiaus ir kūno svorio. Ilgai vartojant kandesartanas sukelia LVH regresiją, turi antidiabetogeninį ir renoprotekcinį poveikį, neleidžia išsivystyti smegenų insultui. Kartu su dideliu antihipertenziniu veiksmingumu kandesartanas puikiai toleruoja, todėl jis plačiai naudojamas gydant hipertenziją. Kandesartano klinikinio naudojimo patirtis rodo, kad jį galima naudoti ne tik esant įvairioms hipertenzijos formoms, bet ir sergant ŠN, diabetine nefropatija ir nediabetinėmis inkstų ligomis.