Šiuolaikiniai vaistai vaikams Tamara Vladimirovna Pariyskaya

Inhaliuojami gliukokortikoidai

Inhaliuojami gliukokortikoidai

Gliukokortikoidų hormonai, naudojami inhaliacijų forma, daugiausia vietinis veiksmas, mažina arba pašalina bronchų spazmą, padeda sumažinti patinimą ir uždegimą kvėpavimo takai. Jie taikomi, kai bronchų astma, astma, obstrukcinis bronchitas kartu su kitais inhaliaciniais bronchus spazmolitiniais vaistais (ventolinu, salamoliu, beroteku ir kt.).

Šiuo metu yra trijų tipų įkvėpimo sistemos:

1. Matuojamos dozės inhaliatorius (MRL) ir DLK su tarpikliu.

2. Miltelių inhaliatorius (DRU).

3. Purkštuvas.

Nebulizatoriuje skystis paverčiamas „rūku“ (aerozoliu), veikiant suslėgtam orui (suspaudimo purkštuvas) arba ultragarsu (ultragarsinis purkštuvas). Naudojant purkštuvą, vaistas gerai prasiskverbia į apatinius kvėpavimo takus ir veikia veiksmingiau. Purkštuvuose naudojamos tos pačios medžiagos, kaip ir kituose inhaliatoriuose, tačiau vaistus, skirtus purkštuvams, galima įsigyti specialiuose buteliukuose su lašintuvu arba plastikinėse ampulėse.

Išrašant inhaliacinius vaistus vyresniems nei 3 metų vaikams, inhaliatoriaus kandiklis turi būti 2–4 cm atstumu nuo plačiai atvertos burnos. Vožtuvas spaudžiamas tuo metu gilus įkvėpimas, iškvėpimas atliekamas po 10-20 sekundžių. Įkvėpimo trukmė yra 5 minutės. Minimalus intervalas tarp įkvėpimų yra 4 valandos. Inhaliuojamųjų kortikosteroidų vartojimo trukmė visa doze vidutiniškai yra 3-4 savaitės, palaikomoji dozė skiriama kelis mėnesius (iki 6 mėnesių ir ilgiau).

Vadove yra šie inhaliuojami gliukokortikoidai:

Aldecinas Sin.: Arumet; Beclasonas; Beklat; beklometazono dipropionatas; Bekodisk; Bakonazė; Becotid; Pliebecot 93

Beclazon 93, 135

Beclometas 137

Beconase 93, 138

Pulmicort 369

Fliksotidas Sin.: Cutiwait; Fliksonazė; Flutikazonas 462

Inhaliuojami gliukokortikosteroidai (IGCS) yra pirmosios eilės vaistai, naudojami ilgalaikis gydymas pacientų, sergančių bronchine astma (BA). Jie veiksmingai blokuoja uždegiminį procesą kvėpavimo takuose, ir klinikinis pasireiškimas Teigiamas ICS poveikis laikomas ligos simptomų sunkumo sumažėjimu ir atitinkamai sumažėjusiu poreikiu vartoti geriamuosius gliukokortikosteroidus (GCS), trumpai veikiančius β 2 -agonistus ir jų kiekio sumažėjimą. uždegiminių mediatorių kiekis skystyje bronchoalveolių plovimas, plaučių funkcijos rodiklių gerinimas, jų svyravimo kintamumo mažinimas. Skirtingai nuo sisteminių kortikosteroidų, inhaliaciniai kortikosteroidai turi didelį selektyvumą, ryškų priešuždegiminį ir minimalų mineralokortikoidų aktyvumą. Įkvėpus vaisto, maždaug 10-30% vardinės dozės nusėda į plaučius. Nusėdimo procentas priklauso nuo IGCS molekulės, taip pat nuo vaistų tiekimo į kvėpavimo takus sistemos (matuotų dozių aerozoliai arba sausi milteliai), o naudojant sausus miltelius, nusėdimo plaučiuose dalis padvigubėja, palyginti su dozuotais. dozuoti aerozolius, įskaitant tarpiklių naudojimą. Didžioji dalis ICS dozės yra nuryjama, absorbuojama iš virškinimo trakto ir greitai metabolizuojamas kepenyse, todėl inhaliuojamųjų kortikosteroidų terapinis indeksas yra aukštas, palyginti su sisteminiais kortikosteroidais.

Vietiniai inhaliaciniai vaistai yra flunizolidas (Ingacort), triamcinolono acetonidas (TAA) (Azmacort), beklometazono dipropionatas (BDP) (Becotide, Beclomet) ir šiuolaikinės kartos vaistai: budezonidas (Pulmicort, Benacort), flutikazono propionatas (FP) (Flixmetasonotoneide). furoatas (MF) ir ciklezonidas. Inhaliaciniams preparatams galima įsigyti aerozolių, sausų miltelių su atitinkamais įtaisais, taip pat tirpalų ar suspensijų, skirtų naudoti su purkštuvais, pavidalu.

Atsižvelgiant į tai, kad yra daug prietaisų, skirtų inhaliuoti ICS, taip pat dėl ​​to, kad pacientai neturi pakankamai galimybių naudoti inhaliatorius, reikia atsižvelgti į tai, kad ICS kiekis patenka į kvėpavimo takus aerozolių arba sausų pavidalu. miltelių kiekis nustatomas ne tik pagal vardinę gliukokortikosteroidų dozę, bet ir pagal vaistų tiekimo prietaisų charakteristikas – inhaliatoriaus tipą, taip pat paciento įkvėpimo techniką.

Nepaisant to, kad ICS turi vietinį poveikį kvėpavimo takams, yra prieštaringų pranešimų apie neigiamo sisteminio IKS poveikio (NE) pasireiškimą – nuo ​​jų nebuvimo iki ryškių apraiškų, keliančių pavojų pacientams, ypač vaikams. Tokie NE apima antinksčių žievės funkcijos slopinimą, poveikį medžiagų apykaitai kaulinis audinys, mėlynės ir odos suplonėjimas, kataraktos formavimasis.

Sisteminio poveikio pasireiškimus daugiausia lemia vaisto farmakokinetika ir jie priklauso nuo bendro į sisteminę kraujotaką patenkančių kortikosteroidų kiekio (sisteminio biologinio prieinamumo, F) ir kortikosteroidų klirenso dydžio. Remiantis tuo, galima daryti prielaidą, kad tam tikrų NE apraiškų sunkumas priklauso ne tik nuo dozavimo, bet ir didesniu mastu nuo vaistų farmakokinetinių savybių.

Todėl pagrindinis veiksnys, lemiantis ICS veiksmingumą ir saugumą, yra vaisto selektyvumas kvėpavimo takų atžvilgiu – didelis vietinis priešuždegiminis aktyvumas ir mažas sisteminis aktyvumas (1 lentelė).

AT klinikinė praktika IGCS skiriasi terapinio indekso verte, kuri yra santykis tarp klinikinio (pageidaujamo) poveikio sunkumo ir sisteminio (nepageidaujamo) poveikio, todėl, esant aukštam terapiniam indeksui, yra geresnis poveikio ir rizikos santykis.

Biologinis prieinamumas

IGCS greitai absorbuojamas virškinimo trakte ir kvėpavimo takuose. Kortikosteroidų absorbcijai iš plaučių gali turėti įtakos įkvepiamų dalelių dydis, nes mažesnės nei 0,3 mikrono dalelės nusėda alveolėse ir absorbuojamos į plaučių kraujotaką.

Aerozolių įkvėpimas iš dozuotų inhaliatorių per didelio tūrio tarpiklį (0,75 l - 0,8 l) padidina vaisto patekimo į periferinius kvėpavimo takus procentą (5,2%). Naudojant dozuotus inhaliatorius su aerozoliais arba sausų miltelių GCS per diskhalerį, turbuhalerį ir kitus prietaisus, tik 10-20% įkvėptos dozės nusėda į kvėpavimo takus, o iki 90% dozės nusėda burnos ir ryklės ertmėje. regione ir prarytas. Be to, ši ICS dalis, absorbuojama iš virškinimo trakto, patenka į kepenų kraujotaką, kur didžioji dalis vaisto (iki 80% ar daugiau) yra inaktyvuota. IHC patenka į sisteminę kraujotaką daugiausia neaktyvių metabolitų pavidalu, išskyrus aktyvų BDP metabolitą - beklometazono 17-monopropionatą (17-BMP) (apie 26%) ir tik nedidelę dalį (nuo 23% TAA iki mažiau). nei 1% FP) – nepakitusio vaisto pavidalu. Todėl ICS sisteminis peroralinis biologinis prieinamumas (Fora1) yra labai mažas, praktiškai lygus nuliui.

Tačiau reikia atkreipti dėmesį, kad dalis ICS dozės [apie 20% nominaliai išgertos, o BDP (17-BMP) atveju - iki 36%], patekusi į kvėpavimo takus ir greitai rezorbuojama, patenka. sisteminė kraujotaka. Be to, ši dozės dalis gali sukelti ekstrapulmoninį sisteminį NE, ypač skiriant dideles ICS dozes, o naudojamo ICS inhaliatoriaus tipas čia turi didelę reikšmę, nes įkvėpus sausus budezonido miltelius per turbuhaliatorių, nusėdimas plaučiuose. vaisto kiekis padidėja 2 ar daugiau kartų, palyginti su įkvėpimu iš dozuotų aerozolių.

Šiuo būdu, aukštas procentas Vaisto nusėdimas intrapulmoniniuose kvėpavimo takuose paprastai suteikia geriausią terapinį indeksą tiems ICS, kurių sisteminis biologinis prieinamumas yra mažas, kai jie vartojami per burną. Tai taikoma, pavyzdžiui, BDP, kurio sisteminis biologinis prieinamumas yra absorbuojamas žarnyne, priešingai nei budezonidas, kurio sisteminis biologinis prieinamumas daugiausia yra absorbuojamas per plaučius.

ICS, kurių biologinis prieinamumas yra nulinis po geriamosios dozės (flutikazono), prietaiso pobūdis ir įkvėpimo technika lemia tik gydymo veiksmingumą, bet neturi įtakos terapiniam indeksui.

Todėl, vertinant sisteminį biologinį prieinamumą, būtina atsižvelgti į bendrą biologinį prieinamumą, ty ne tik mažą peroralinį (beveik nulis flutikazono ir 6-13% budezonido), bet ir įkvėpimo biologinį prieinamumą, vidutines kurie svyruoja nuo 20 (AF) iki 39% (flunizolido) () .

Esant didelei inhaliacinio biologinio prieinamumo dalis (budezonidas, FP, BDP), sisteminis biologinis prieinamumas gali padidėti. uždegiminiai procesai bronchų medžio gleivinėje. Tai buvo nustatyta lyginamajame sisteminio poveikio kortizolio kiekio kraujyje sumažėjimo lygiui tyrime po vienkartinio budezonido ir BDP vartojimo 2 mg doze per 22 valandas sveikiems rūkantiems ir nerūkantiems. Pažymėtina, kad įkvėpus budezonido, rūkančiųjų kortizolio lygis buvo 28% mažesnis nei nerūkančiųjų.

Tai leido daryti išvadą, kad esant uždegiminiams procesams kvėpavimo takų gleivinėje sergant astma ir lėtiniu obstrukciniu bronchitu, sisteminis biologinis prieinamumas tų ICS, kurie absorbuojasi iš plaučių (šiame tyrime tai budezonidas, bet ne BDP, kuris absorbuojasi žarnyne). ) gali keistis.

Labai domina mometazono furoatas (MF), naujas ICS, pasižymintis labai dideliu priešuždegiminiu aktyvumu, kuriam trūksta biologinio prieinamumo. Yra keletas versijų, paaiškinančių šį reiškinį. Pagal pirmąjį iš jų 1 MF iš plaučių iš karto nepatenka į sisteminę kraujotaką, kaip budezonidas, kuris ilgą laiką išlieka kvėpavimo takuose, nes susidaro lipofiliniai konjugatai su riebalų rūgštys. Tai paaiškinama tuo, kad MF turi labai lipofilišką furoato grupę vaisto molekulės C17 padėtyje, todėl į sisteminę kraujotaką patenka lėtai ir tokiais kiekiais, kurių nepakanka nustatymui. Pagal antrąją versiją, MF greitai metabolizuojamas kepenyse. Trečioji versija sako: laktozės-MF aglomeratai sukelia mažą biologinį prieinamumą dėl sumažėjusio tirpumo laipsnio. Pagal ketvirtąją versiją, MF greitai metabolizuojamas plaučiuose, todėl įkvėpus nepasiekia sisteminės kraujotakos. Galiausiai, prielaida, kad MF nepatenka į plaučius, yra nepagrįsta, nes yra įrodymų, kad didelis efektyvumas MF 400 mikrogramų dozė pacientams, sergantiems astma. Todėl pirmosios trys versijos tam tikru mastu gali paaiškinti faktą, kad MF nėra biologiškai prieinamas, tačiau šią problemą reikia toliau tirti.

Taigi, sisteminis ICS biologinis prieinamumas yra įkvėpto ir geriamojo biologinio prieinamumo suma. Flunisolido ir beklometazono dipropionato sisteminis biologinis prieinamumas yra atitinkamai maždaug 60 % ir 62 %, o tai yra šiek tiek didesnis nei kitų ICS geriamojo ir inhaliacinio biologinio prieinamumo suma.

Neseniai buvo pasiūlyta naujas vaistas IGCS yra ciklezonidas, kurio biologinis prieinamumas per burną yra praktiškai lygus nuliui. Taip yra dėl to, kad ciklezonidas yra provaistas, jo afinitetas GCS receptoriams yra beveik 8,5 karto mažesnis nei deksametazono. Tačiau, patekusi į plaučius, vaisto molekulė yra veikiama fermentų (esterazių) ir pereina į aktyvią formą (aktyviosios vaisto formos afinitetas yra 12 kartų didesnis nei deksametazono). Šiuo atžvilgiu ciklezonidas neturi daugelio nepageidaujamų savybių nepageidaujamos reakcijos susiję su IGCS patekimu į sisteminę kraujotaką.

Ryšys su kraujo plazmos baltymais

IGCS turi gana didelį ryšį su plazmos baltymais (); vartojant budezonidą ir flutikazoną, šis ryšys yra šiek tiek didesnis (88 ir 90 %), palyginti su flunizolidu ir triamcinolonu – atitinkamai 80 ir 71 %. Paprastai farmakologinio aktyvumo pasireiškimui vaistai didelę reikšmę turi laisvosios vaisto frakcijos lygis kraujo plazmoje. Šiuolaikiniuose, aktyvesniuose ICS - budezonidas ir AF, jis yra atitinkamai 12 ir 10%, o tai yra šiek tiek mažesnis nei flunizolido ir TAA - 20 ir 29%. Šie duomenys gali rodyti, kad pasireiškiant budezonido ir AF aktyvumui, be laisvosios vaistų frakcijos lygio, svarbų vaidmenį atlieka ir kitos vaistų farmakokinetinės savybės.

Paskirstymo apimtis

ICS pasiskirstymo tūris (Vd) rodo vaisto pasiskirstymo ekstrapulmoniniame audiniuose laipsnį. Didelis Vd rodo, kad reikšmingesnė vaisto dalis pasiskirsto periferiniuose audiniuose. Tačiau didelis Vd negali būti didelio sisteminio ICS farmakologinio aktyvumo rodiklis, nes pastarasis priklauso nuo laisvosios vaisto frakcijos, kuri gali sąveikauti su HCC, kiekio. Pusiausvyros koncentracijos lygyje didžiausias Vd, kuris daug kartų viršija šį kitų ICS rodiklį, buvo nustatytas AF (12,1 l / kg) (); šiuo atveju tai gali reikšti didelį EP lipofiliškumą.

Lipofiliškumas

ICS farmakokinetines savybes audinių lygiu daugiausia lemia jų lipofiliškumas, pagrindinis komponentas selektyvumo pasireiškimui ir vaisto vėlavimo laikui audiniuose. Lipofiliškumas padidina inhaliuojamųjų kortikosteroidų koncentraciją kvėpavimo takuose, lėtina jų išsiskyrimą iš audinių, padidina afinitetą ir pailgina ryšį su GCR, nors optimalaus inhaliuojamųjų kortikosteroidų lipofiliškumo linija dar nenustatyta.

Labiausiai lipofiliškumas pasireiškia FP, tada BDP, budezonidas, o TAA ir flunizolidas yra vandenyje tirpūs vaistai. Labai lipofiliniai vaistai – FP, budezonidas ir BDP – greičiau pasisavinami iš kvėpavimo takų ir ilgiau išsilaiko kvėpavimo takų audiniuose, lyginant su neinhaliaciniais kortikosteroidais – hidrokortizonu ir deksametazonu, vartojamais inhaliacijos būdu. Galbūt šis faktas paaiškina palyginti nepatenkinamą antiastminį aktyvumą ir pastarųjų selektyvumą. Didelį budezonido selektyvumą liudija tai, kad jo koncentracija kvėpavimo takuose praėjus 1,5 valandos po 1,6 mg vaisto įkvėpimo yra 8 kartus didesnė nei kraujo plazmoje, o įkvėpus toks santykis išlieka 1,5-4 valandas. Kitas tyrimas atskleidė didelį AF pasiskirstymą plaučiuose, nes praėjus 6,5 valandos po 1 mg vaisto vartojimo, plaučių audinyje buvo nustatyta didelė AF koncentracija, o plazmoje – maža, santykiu 70:1 ir 165:1.

Todėl logiška manyti, kad daugiau lipofilinių ICS gali nusėsti ant kvėpavimo takų gleivinės vaistų „mikrodepo“ pavidalu, o tai leidžia pailginti jų vietinį priešuždegiminį poveikį, nes ištirpti reikia daugiau nei 5–8 valandas. BDP ir FP kristalai bronchų gleivėse, o budezonido ir flunizolido, kurie greitai tirpsta, šis skaičius yra atitinkamai 6 minutės ir mažiau nei 2 minutės. Įrodyta, kad kristalų tirpumas vandenyje, užtikrinantis GCS tirpumą bronchų gleivėse, yra svarbus turtas pasireiškus vietiniam IGCS aktyvumui.

Kitas svarbus ICS priešuždegiminio aktyvumo pasireiškimo komponentas yra vaistų gebėjimas išlikti kvėpavimo takų audiniuose. In vitro tyrimai, atlikti su plaučių audinio preparatais, parodė, kad IGCS gebėjimas išlikti audiniuose gana glaudžiai koreliuoja su lipofiliškumu. Jis yra didesnis AF ir beklometazonui nei budezonido, flunizolido ir hidrokortizono. Tuo pačiu metu in vivo tyrimai parodė, kad budezonidas ir FP išlieka ant žiurkių trachėjos gleivinės ilgiau nei BDP, o budezonidas ilgiau nei AF. Per pirmąsias 2 valandas po intubacijos budezonidu, FP, BDP ir hidrokortizonu radioaktyvioji žymė (Ra žymė) iš budezonido trachėjos išsiskyrė lėtai ir sudarė 40 %, palyginti su 80 % AF ir BDP ir 100 %. dėl hidrokortizono. Per kitas 6 valandas budezonido išsiskyrimas dar labiau padidėjo 25%, o BDP - 15%, o FP Ra-ženklo išsiskyrimas toliau nepadidėjo.

Šie duomenys prieštarauja visuotinai priimtai nuomonei, kad yra ryšys tarp ICS lipofiliškumo ir jų gebėjimo prisijungti prie audinių, nes mažiau lipofilinis budezonidas išlieka ilgiau nei AF ir BDP. Šį faktą reikėtų paaiškinti tuo, kad veikiant acetilkofermentui A ir adenozino trifosfatui, budezonido hidroksilo grupė anglies atome 21 padėtyje (C-21) pakeičiama riebalų rūgšties esteriu, tai yra esterifikacija. budezonido susidaro susidarant budezonido ir riebalų rūgščių konjugatams. Šis procesas vyksta intraląsteliniu būdu plaučių ir kvėpavimo takų audiniuose bei kepenų mikrosomose, kur buvo identifikuoti riebalų rūgščių esteriai (oleatai, palmitatai ir kt.). Budezonido konjugacija kvėpavimo takuose ir plaučiuose vyksta greitai, nes jau praėjus 20 minučių po vaisto vartojimo 70-80% Ra-ženklo buvo nustatyta konjugatų pavidalu, o 20-30% - nepažeisto budezonido pavidalu. , o po 24 valandų trachėjoje ir plaučiuose buvo aptikta tik 3,2% pradinio konjugacijos lygio konjugatų, o tai rodo nenustatytų metabolitų nebuvimą. Budezonido konjugatai turi labai mažą afinitetą GCR, todėl neturi farmakologinio aktyvumo.

Budezonido tarpląstelinė riebalų rūgščių konjugacija gali vykti daugelyje ląstelių tipų, o budezonidas gali kauptis neaktyvia, bet grįžtama forma. Lipofiliniai budezonido konjugatai plaučiuose susidaro tokiomis pačiomis proporcijomis kaip ir trachėjoje, o tai rodo, kad nenustatytų metabolitų nėra. Budezonido konjugatai plazmoje ir periferiniuose audiniuose neaptinkami.

Konjuguotas budezonidas yra hidrolizuojamas tarpląstelinių lipazių, palaipsniui išskiriant farmakologiškai aktyvų budezonidą, kuris gali pailginti receptoriaus prisotinimą ir pailginti vaisto gliukokortikoidinį aktyvumą.

Jei budezonidas yra maždaug 6–8 kartus mažiau lipofiliškas nei FP ir atitinkamai 40 kartų mažiau lipofiliškas nei BDP, tai budezonido konjugatų su riebalų rūgštimis lipofiliškumas yra dešimtis kartų didesnis nei nepažeisto budezonido lipofiliškumas (3 lentelė). paaiškina jo buvimo kvėpavimo takų audiniuose trukmę.

Tyrimai parodė, kad budezonido riebalų rūgščių esterifikacija pailgina jo priešuždegiminį aktyvumą. Pulsuojant budezonidą, priešingai nei AF, pailgėjo GCS poveikis. Tuo pačiu metu in vitro tyrime, kuriame nuolat buvo EP, jis pasirodė esąs 6 kartus veiksmingesnis už budezonidą. Galbūt taip yra dėl to, kad FP lengviau ir greičiau pašalinamas iš ląstelių nei labiau konjuguotas budezonidas, todėl FP koncentracija ir atitinkamai jo aktyvumas sumažėja maždaug 50 kartų).

Taigi įkvėpus budezonido, kvėpavimo takuose ir plaučiuose susidaro neaktyvaus vaisto „depas“ grįžtamųjų konjugatų su riebalų rūgštimis pavidalu, kuris gali pailginti jo priešuždegiminį aktyvumą. Tai, be abejo, labai svarbu gydant pacientus, sergančius AD. Kalbant apie BDP, kuris yra lipofiliškesnis nei FP (4 lentelė), jo sulaikymo laikas kvėpavimo takų audiniuose yra trumpesnis nei FP ir sutampa su šiuo deksametazono rodikliu, kuris, matyt, yra BDP hidrolizės iki 17 rezultatas. - BMP ir beklometazono, pastarojo ir deksametazono lipofiliškumas yra toks pat. Be to, in vitro tyrime Ra-ženklo buvimo laikas trachėjoje po BDP įkvėpimo buvo ilgesnis nei po jo perfuzijos, o tai yra susiję su labai lėtu BDP kristalų, nusėdusių kvėpavimo spindyje, ištirpimu įkvėpimo metu.

ilgalaikės farmakologinės ir terapinis poveikis IGCS paaiškinama GCS jungtimi su receptoriumi ir GCS + GCR komplekso susidarymu. Iš pradžių budezonidas prie HCR jungiasi lėčiau nei AF, bet greičiau nei deksametazonas, tačiau po 4 valandų bendro budezonido ir AF prisijungimo prie HCR kiekio skirtumas nebuvo aptiktas, o deksametazonui – tik 1/3 surišta AF ir budezonido frakcija.

Receptoriaus disociacija nuo GCS + GCR komplekso skyrėsi budezonidui ir AF, budezonidas greičiau atsiskiria nuo komplekso, lyginant su AF. Budezonido + receptorių komplekso trukmė in vitro yra 5-6 valandos, šis rodiklis yra mažesnis, palyginti su AF (10 valandų) ir 17-BMP (8 valandos), bet didesnis nei vartojant deksametazoną. Iš to išplaukia, kad budezonido, FP, BDP vietinio audinių ryšio skirtumai nėra nustatomi receptorių lygyje, o nespecifinio GCS ryšio su ląstelinėmis ir tarpląstelinėmis membranomis laipsnio skirtumai turi vyraujančią įtaką rodiklių skirtumams. .

Kaip parodyta aukščiau (), AF afinitetas GCR yra didžiausias (maždaug 20 kartų didesnis nei deksametazono, 1,5 karto didesnis nei 17-BMP ir 2 kartus didesnis nei budezonido). ICS afinitetą GCS receptoriui taip pat gali paveikti GCS molekulės konfigūracija. Pavyzdžiui, budezonide jo dešinėn ir dešinėn sukantys izomerai (22R ir 22S) turi ne tik skirtingą afinitetą HCR, bet ir skirtingą priešuždegiminį aktyvumą (4 lentelė).

22R afinitetas HCR yra daugiau nei 2 kartus didesnis nei 22S afinitetas, o budezonidas (22R22S) šioje gradacijoje užima tarpinę padėtį, jo afinitetas receptoriui yra 7,8, o edemos slopinimo galia yra 9,3 (deksametazono parametrai) imtasi kaip 1,0 ) (4 lentelė).

Metabolizmas

BDP greitai metabolizuojamas kepenyse per 10 minučių, kad susidarytų vienas aktyvus metabolitas 17-BMP ir du neaktyvūs metabolitai – beklometazono 21-monopropionatas (21-BMN) ir beklometazonas.

Plaučiuose dėl mažo BDP tirpumo, kuris yra lemiamas veiksnys, lemiantis 17-BMP susidarymo iš BDP laipsnį, aktyvaus metabolito susidarymas gali sulėtėti. 17-BMP metabolizmas kepenyse yra 2-3 kartus lėtesnis nei, pavyzdžiui, budezonido metabolizmas, o tai gali būti ribojantis veiksnys BDP pereinant prie 17-BMP.

TAA metabolizuojama ir susidaro 3 neaktyvūs metabolitai: 6β-trioksitriamcinolono acetonidas, 21-karboksitriamcinolono acetonidas ir 21-karboksi-6β-hidroksitriamcinolono acetonidas.

Flunisolidas sudaro pagrindinį metabolitą - 6β-hidroksiflunizolidą, kurio farmakologinis aktyvumas yra 3 kartus didesnis už hidrokortizono aktyvumą ir kurio T1/2 yra 4 valandos.

PP greitai ir visiškai inaktyvuojamas kepenyse, kai susidaro vienas iš dalies aktyvus (1 % EP aktyvumo) metabolitas – 17β-karboksirūgštis.

Budezonidas greitai ir visiškai metabolizuojamas kepenyse dalyvaujant citochromui p450 3A (CYP3A) ir susidaro 2 pagrindiniai metabolitai: 6β-hidroksibudezonidas (sudaro abu izomerus) ir 16β-hidroksiprednizolonas (sudaro tik 22R). Abu metabolitai turi silpną farmakologinį aktyvumą.

Mometazono furoatas (vaisto farmakokinetiniai parametrai tirti 6 savanoriams įkvėpus 1000 mcg – 5 inhaliacijos sausų miltelių su radioaktyviuoju žymeniu): 11 % radioaktyvaus žymens plazmoje nustatyta po 2,5 val., šis skaičius padidėjo iki 29 % po 48 74% ir šlapime 8%, bendras kiekis po 168 valandų pasiekė 88%.

Ketokonazolas ir cimetidinas gali padidinti budezonido koncentraciją plazmoje išgėrus dozę dėl CYP3A blokados.

Klirensas ir pusinės eliminacijos laikas

Inhaliuojami kortikosteroidai pasižymi greitu klirensu (CL), jo reikšmė maždaug sutampa su kepenų kraujotakos reikšme, ir tai yra viena iš minimalių sisteminio NE pasireiškimų priežasčių. Kita vertus, greitas klirensas suteikia ICS aukštą terapinį indeksą. IGCS klirensas svyruoja nuo 0,7 l/min (TAA) iki 0,9-1,4 l/min (AF ir budezonido, pastaruoju atveju yra priklausomybė nuo išgertos dozės). Sisteminis 22R klirensas yra 1,4 l/min, o 22S – 1,0 l/min. Greičiausias klirensas, viršijantis kepenų kraujotakos greitį, nustatytas esant BDP (150 l/val., o pagal kitus šaltinius – 3,8 l/min, arba 230 l/val.) (), o tai rodo, kad BDP metabolizuojama ekstrahepatiškai. šiuo atveju plaučiuose, todėl susidaro aktyvus metabolitas 17-BMP. 17-BMP klirensas yra 120 l / h.

Pusinės eliminacijos laikas (T1/2) iš kraujo plazmos priklauso nuo pasiskirstymo tūrio ir sisteminio klirenso dydžio ir rodo, kad laikui bėgant keičiasi vaisto koncentracija. IGCS kraujo plazmos T1/2 labai skiriasi - nuo 10 minučių (BDP) iki 8-14 valandų (AF) (). Kitų IGCS T1/2 yra gana trumpas - nuo 1,5 iki 2,8 valandos (TAA, flunizolidas ir budezonidas) ir 2,7 valandos 17-BMP. Flutikazono T1/2 suleidus į veną yra 7-8 valandos, o įkvėpus iš periferinės kameros šis skaičius yra 10 valandų. Yra ir kitų duomenų, pavyzdžiui, jei T1/2 iš kraujo plazmos suleidus į veną buvo lygus 2,7 (1,4-5,4) valandos, tai T1/2 iš periferinės kameros, skaičiuojant pagal trifazį modelį, buvo vidutiniškai 14 . 4 val. (12,5-16,7 val.), kuri yra susijusi su gana greita vaisto absorbcija iš plaučių - T1 / 2 2 (1,6-2,5) val., palyginti su lėta jo sistemine eliminacija. Pastarasis gali sukelti vaisto kaupimąsi ilgą laiką vartojant, o tai buvo parodyta po septynių dienų AF vartojimo per Diskakhaler 1000 μg dozę 2 kartus per dieną 12 sveikų savanorių, kuriems buvo nustatyta AF koncentracija. kraujo plazmoje padidėjo 1,7 karto, palyginti su koncentracija po vienkartinės 1000 mcg dozės. Kartu su kaupimu padidėjo kortizolio slopinimas plazmoje (95%, palyginti su 47%).

Išvada

Inhaliuojamųjų kortikosteroidų biologinis prieinamumas priklauso nuo vaisto molekulės, nuo vaisto tiekimo į kvėpavimo takus sistemos, nuo įkvėpimo technikos ir kt. Vietiškai vartojant ICS, vaistai iš kvėpavimo takų pasisavinami daug geriau. traktą, jie ilgiau išlaikomi kvėpavimo takų audiniuose, užtikrinamas didelis vaistų, ypač flutikazono, selektyvumas.propionatas ir budezonidas, geresnis poveikio/rizikos santykis ir aukštas vaistų terapinis indeksas. Budezonido tarpląstelinis esterifikavimas riebalų rūgštimis kvėpavimo takų audiniuose sukelia vietinį neaktyvaus, bet lėtai atsinaujinančio budezonido susilaikymą ir „depo“ susidarymą. Be to, didelis intracelulinis konjuguoto budezonido tiekimas ir laipsniškas laisvo budezonido išsiskyrimas iš konjuguotos formos gali pailginti receptoriaus prisotinimą ir budezonido priešuždegiminį aktyvumą, nepaisant mažesnio afiniteto GCS receptoriams, palyginti su flutikazono propionatu ir beklometazonu. monopropionatas. Iki šiol yra pavienių duomenų apie labai perspektyvaus ir labai veiksmingo vaisto mometazono furoato, kuris, nesant biologinio prieinamumo įkvėpus, turi didelį priešuždegiminį aktyvumą astma sergantiems pacientams, farmakokinetinius tyrimus.

Ilgalaikis poveikis ir uždelstas receptorių prisotinimas pailgina budezonido ir flutikazono priešuždegiminį aktyvumą kvėpavimo takuose, o tai gali būti pagrindas išrašyti vieną vaistą.

Literatūros klausimais kreipkitės į redaktorių

Literatūra

IGCS yra pagrindinė vaistų, skirtų bronchinei astmai gydyti, grupė. Toliau pateikiama inhaliuojamųjų gliukokortikosteroidų klasifikacija pagal cheminę struktūrą:

Nehalogeninti: budezonidas (Pulmicort, Benacort), ciklezonidas (Alvesco)

Chloruotas: beklometazono dipropionatas (Becotide, Beclodjet, Clenil, Beclazone Eco, Beclazone Eco Easy Breath), mometazono furoatas (Asmonex)

Fluoruotas: flunizolidas (Ingacort), triamcenolono acetonidazmokortas, flutikazono propionatas (flixotide)

Gliukokortikosteroidai sisteminiam vartojimui

Sisteminiai gliukokortikosteroidai arba sisteminio poveikio prednizoloniniai gliukokortikosteroidai (SGCS) gali būti vartojami į veną mažomis dozėmis esant astmos paūmėjimui, per burną trumpais kursais arba ilgą laiką. Daug rečiau naudojamas į veną didelės SGCS (pulsinės terapijos) dozės.

Antileukotrieniniai vaistai

Šiuo metu žinomi šie leukotrieno antagonistai: zafirlukast (Acolat) montelukast (Singular) pranlukast

Šios grupės vaistai greitai pašalina bazinį kvėpavimo takų tonusą, kurį sukelia leukotrienai dėl lėtinio 5-lipoksigenazės fermentų sistemos aktyvavimo. Dėl šios priežasties šios grupės vaistai buvo plačiai naudojami aspirininei bronchinei astmai, kurios patogenezėje suaktyvėja 5-lipoksigenazės sistema ir padidėjęs jautrumas leukotrieno receptoriai. Leukotrienų antagonistai ypač veiksmingi sergant šia astmos forma, kurią dažnai sunku gydyti.

Zafirlukastas žymiai pagerina FEV1, PEF ir simptomų palengvėjimą, kai pridedamas prie inhaliuojamųjų kortikosteroidų, palyginti su placebu.

Montelukasto vartojimas kartu su ICS ir ilgai veikiančiais β2 agonistais, ypač esant Alerginė sloga, leidžia greitai pagerinti ligų kontrolę, sumažinti IKS dozę

β2 agonistai ilgai veikiantis

Šiuo metu ilgai veikiantys β2 agonistai yra formoterolis (Oxis, Foradil), salmeterolis (Serevent) indakaterolis.

ilgai veikiantys metilksantinai – teofilinas (teopec, teotard)

Priepuolių palengvinimas

trumpo veikimo β2 agonistai

Trumpo veikimo β2 agonistų asortimentą sudaro šie vaistai: fenoterolis (berotekas) salbutamolis (ventolinas)

terbutalinas (brikanilis)

Anticholinerginiai vaistai

- ipratropio bromidas (atroventas)

Trumpo veikimo metilksantinai

Eufilinas į / in

Sisteminis GCS

Bilietas 29

9. Gastroezofaginio refliukso liga. Apibrėžimas. Klasifikacija. Ekstraezofaginės ir stemplės apraiškos. Diagnostika.

GERL (gastroezofaginio refliukso liga) yra viena iš labiausiai paplitusių lėtinės ligos viršutinis skyrius Virškinimo sistema dėl gastroezofaginio refliukso. Refliuksas – tai retrogradinis skrandžio turinio refliuksas ir dvylikapirštės žarnosį stemplę. Skrandžio sultys, fermentai pažeidžia jos gleivinę, o kartais ir viršutinius organus (trachėją, bronchus, ryklę, gerklas).

Dažniausios GERL priežastys: sumažėjęs apatinio stemplės sfinkterio tonusas; padidėjęs spaudimas pilvo ertmėje (nėštumo metu, nutukimas, ascitas); diafragminė išvarža; persivalgymas ar skubotas valgymas, dėl kurio praryjamas didelis oro kiekis; skrandžio ir dvylikapirštės žarnos pepsinė opa; valgyti maistą, kuris ilgiau virškinamas ir dėl to užsitęsia skrandyje.

Yra dviejų tipų GERL: neerozinė refliukso liga ir erozinis ezofagitas.

Neerozinė refliukso liga – tai liga, kurią sukelia dažni skrandžio turinio refliukso į stemplę epizodai, tačiau gastroskopija (EGD) stemplės gleivinės pakitimų nerodo. Tai yra, pacientas 3 mėnesius turi tik rėmens simptomus, tačiau reikšmingų stemplės sienelės pokyčių dar neįvyko.

Erozinis ezofagitas - šiuo variantu skrandžio turinys taip pat metamas į stemplę, bet čia jau su EGD yra erozinis ar opinis stemplės gleivinės pažeidimas, nustatomi gleivinės defektai, perkeltine prasme jie gali būti pavaizduoti kaip įbrėžimai.

Savo ruožtu erozinis ezofagitas skirstomas į šiuos etapus:

A laipsnis: vienas ar keli stemplės gleivinės pažeidimai, ne didesni kaip 5 mm ir apimantys ne daugiau kaip vieną gleivinės raukšlę.

B laipsnis: vienas ar keli stemplės gleivinės pažeidimai, didesni nei 5 mm ir apimantys ne daugiau kaip vieną raukšlę.

C laipsnis: vienas ar keli stemplės gleivinės pažeidimai, apimantys daugiau nei vieną raukšlę, bet ne daugiau kaip 75 % stemplės perimetro.

D etapas: stemplės gleivinės pažeidimas, apimantis daugiau nei 75% stemplės perimetro.

GERL simptomai

Rėmuo – tai deginimo pojūtis už krūtinkaulio, atsirandantis praėjus 1-1,5 valandos po valgio arba naktį. Deginimas gali pakilti iki epigastrinio regiono, sukelti kaklą ir tarpkapulinę sritį. Diskomfortas gali padidėti po fizinio krūvio, persivalgius, geriant gazuotus gėrimus, stiprią kavą. Raugėjimas yra reiškinys, kurį sukelia skrandžio turinio patekimas per apatinę stemplės sfinkteris tiesiai į stemplę, o po to į burnos ertmė. Dėl raugėjimo burnoje atsiranda rūgštus skonis. Raugėjimas dažniausiai pasireiškia horizontalioje padėtyje, liemuo pakrypsta. Skausmas ir sunkumo ryjant pojūtis. Šie simptomai dažnai atsiranda išsivysčius ligos komplikacijoms (stemplės susiaurėjimui ar patinimui) ir atsiranda dėl nuolatinio uždegimo pažeistoje stemplės gleivinėje. Stemplės vėmimas yra GERL požymis, kuris taip pat atsiranda, kai atsiranda komplikacijų. Vėmimas yra nesuvirškintas maistas, valgomas prieš pat vėmimą. Žagsėjimas yra ligos požymis, kurios išsivystymą sukelia freninio nervo dirginimas, dėl kurio dažnai susitraukia diafragma.

GERL būdingas aukščiau aprašytų stemplės simptomų padažnėjimas horizontalioje kūno padėtyje, lenkiant į priekį ir fizinio krūvio metu. Šias apraiškas galima sumažinti vartojant šarminį preparatą mineraliniai vandenys arba pieno. Kai kuriems pacientams taip pat stebimi ekstrastempliniai ligos simptomai. Pacientai gali jausti skausmą už krūtinkaulio, o tai gali būti laikoma širdies ligos (ūminio koronarinio sindromo) požymiais. Skrandžio turiniui patekus į gerklas, ypač naktį, pacientus pradeda varginti sausas kosulys, gerklės skausmas, užkimimas. Skrandžio turinys gali išmesti į trachėją ir bronchus, todėl gali išsivystyti obstrukcinis bronchitas ir aspiracinė pneumonija. Gastroezofaginio refliukso požymius galima pastebėti visiškai sveikų žmonių, šiuo atveju refliuksas nesukelia patologinių pokyčių stemplės ir kitų organų gleivinėje.

GERL diagnozė

Diagnozei patikslinti atliekami šie tyrimai: Kasdienis intrasofaginio pH stebėjimas yra pagrindinis tyrimo metodas, patvirtinantis paciento GERL. Šio tyrimo metu nustatomas refliuksų skaičius ir trukmė per dieną, taip pat laikas, per kurį pH lygis nukrenta žemiau 4. Protonų siurblio inhibitorių testas. Pacientui skiriamas vaistas iš protonų siurblio inhibitorių grupės (omez, nexium) standartine doze 2 savaites. Terapijos veiksmingumas yra ligos patvirtinimas. Be šių diagnostikos metodų, pacientui gali būti paskirti ir kiti tyrimai. Dažniausiai jie būtini norint įvertinti stemplės ir kitų virškinimo sistemos organų būklę, nustatyti gretutinės ligos, taip pat pašalinti ligas su panašiomis klinikinis vaizdas: FEGDS (fibroezofagogastroduodenoskopija) su ureazės tyrimu; stemplės chromendoskopija; stemplės ir skrandžio rentgeno tyrimai naudojant kontrastą; EKG ir 24 valandų EKG stebėjimas; pilvo organų ultragarsinis tyrimas.

GERL gydymas

Visų pirma, pacientas turi pakeisti savo gyvenimo būdą, būtent tokio atsisakyti Blogas įprotis kaip rūkymas ir gėrimas alkoholiniai gėrimai. Šie veiksniai prisideda prie refliukso atsiradimo. Nutukusiems žmonėms reikia normalizuoti kūno svorį specialiai parinktos dietos ir fizinių pratimų komplekso pagalba. Dietos ir dietos laikymasis. Maistą reikia valgyti mažomis porcijomis 5-6 kartus per dieną, vengti persivalgymo. Pavalgius rekomenduojama vengti keletą valandų fizinė veikla ir horizontalią kūno padėtį. Iš raciono reikia pašalinti stiprią kavą ir arbatą, gazuotus gėrimus, šokoladą, citrusinius vaisius, aštrius patiekalus ir prieskonius, taip pat maistą, skatinantį dujų susidarymą (ankštinius augalus, kopūstus, šviežią juodą duoną). Vaistų terapija yra skirta sustabdyti ligos simptomus ir užkirsti kelią komplikacijoms. Pacientams skiriami protonų siurblio inhibitoriai (omez, nexium), H2-histamino receptorių blokatoriai (ranitidinas, famotidinas). Dėl tulžies refliukso skiriama ursodeoksicholio rūgštis (ursofalk) ir prokinetikai (trimedatas). Kartais rėmeniui atsikratyti galima vartoti antacidinius vaistus (almagelį, fosfalugelį, gaviskoną).

Inhaliuojamieji gliukokortikosteroidai (IGCS)

Jie yra pagrindinė vaistų, skirtų astmos priepuolių profilaktikai, grupė.

Pagrindinis privalumas yra stiprus vietinis priešuždegiminis poveikis be ryškaus sisteminio poveikio. Kaip ir bet kuris GCS, jie veikia ankstyvosiose uždegimo stadijose, sutrikdydami jo mediatorių (arachidono rūgšties, interleukinų, T ir B limfocitų kooperacijos) gamybą. Vaistai stabilizuoja putliųjų ląstelių membranas, slopina mediatorių išsiskyrimą iš leukocitų, turi stiprų priešuždegiminį, antiedeminį poveikį, gerina mukociliarinį klirensą, atkuria β-adrenerginių receptorių jautrumą katecholaminams. Sumažinti bronchų hiperaktyvumą, slopinti eozinofiliją. Jie gali būti naudojami gana ankstyvose ligos stadijose. Jie gali būti naudojami sisteminių kortikosteroidų vartojimo nutraukimo sindromui sustabdyti.

Pirmasis narkotikas buvo beklometazono dipropionatas ( bekotidas, beklometas, aldecinas ir kt.). Įprasta beklometazono dozė yra 400-800 mcg per parą 4, rečiau 2 dozėmis (1 įkvėpimas – 50 mcg). Manoma, kad jo veiksmingumas prilygsta maždaug 15 mg prednizolono. Vaikams - 100-600 mcg. Esant lengvam BA kursui, galimas arba ilgalaikis santykinai mažų dozių skyrimas (gali sukelti remisiją 5 ar daugiau metų), arba trumpalaikės didelės dozės. Ilgalaikis didelių dozių vartojimas atliekamas su sunkesniu kursu. Tokiu atveju galite vartoti vaistą beklokortas su padidinta beklometazono doze (200 mcg per 1 įkvėpimą). Vartojant labai dideles ICS dozes, proporcingas poveikio padidėjimas nepastebimas.

Šalutinis poveikis yra retas (dažniausiai, jei kasdieninė dozė viršija 1200 mcg) ir daugiausia yra vietinio pobūdžio: burnos ir ryklės kandidozė, dažniau vyresnio amžiaus žmonėms (šiuo atveju nistatinas po liežuviu skiriamas 4 kartus per dieną, galimas skalavimas tokiais vaistais kaip chlorheksidinas), disfonija, matyt, dėl steroidinės miopatijos. gerklų (sumažinti dozę, kalbos krūvį), kosulį ir kvėpavimo takų gleivinės dirginimą.

Beklometazonas turi keletą naujesnių analogų:

Budezonidas ( pulmicort, benacort) - maždaug 2-3 kartus aktyvesnis nei beklometazonas, gerai prasiskverbia į ląsteles; Tai ilgai veikiantis vaistas. Budezonidas yra lipofiliškiausias ICS, kuris padidina jo susilaikymą bronchų gleivinėje. Vartojant purkštuvu, vaistas gali pagerinti vaikų ūminio laringotracheobronchito (netikras krupas), taip pat kartu su uždusimo simptomais, situaciją.

Pastebėta minimali sisteminė absorbcija flutikazono propionatas ( fliksotidas). Galingas vaistas. Dėl santykinio saugumo galima skirti iki 2000 mcg per dieną, gali būti veiksminga sergant sunkesniu BA.

Iš pradžių skiriamos vidutinės dozės, kurias vėliau galima sumažinti arba padidinti moderni tendencija- į pradinis gydymas didelės (veiksmingos) ICS dozės, po to sumažinimas iki palaikomojo. Po trijų mėnesių stabilios paciento būklės dozės sumažinamos 25-50%.

Inhaliuojami kortikosteroidai nepalengvina astmos priepuolio, jie nėra veiksmingi sergant astma. Jei poveikio nėra, pacientas gydomas sisteminiais kortikosteroidais pagal bendrąsias taisykles.