Neprarask. Prenumeruokite ir gaukite nuorodą į straipsnį savo el. paštu.

Organizmo valymas nuo kenksmingų medžiagų – problema, kuriai šiandien daug dėmesio skiria ne tik mokslininkai, bet ir paprasti žmonės. O ko žmonės nedaro, atrodytų, savo labui: geria išgrynintas sultis, laikosi detoksikuojančių dietų, geria didelius kiekius vandens, daro klizmas, vartoja visokius vaistus ir buriuoja virš viryklės, žiūrėdami popieriai su liaudies receptais.

Bet ar visa tai veiksminga? Žinoma, tinkama mityba, gėrimo režimas, grikiai ir avižiniai dribsniai yra naudingi, tačiau nereikia tikėtis, kad jie iš organizmo pašalins toksinus ir toksinus daug greičiau nei įprastas maistas. Ką daryti? O štai ką daryti – galite kreiptis į vis dar nelabai žinomą, bet labai veiksmingą organizmo valymo būdą, kurį, be kita ko, galite kontroliuoti ir patys.

Šis metodas susideda iš ... savęs valgymo! Taip, taip, jūs perskaitėte teisingai – apie savęs valgymą (arba savęs kanibalizmą). Bet geriau tai vadinti moksliniu terminu „autofagija“. Jei norite, galite išmokyti savo organizmą savarankiškai atsikratyti kenksmingų medžiagų. Bet neskubėkime ir papasakokime apie viską iš eilės.

Kas yra savarankiškas valgymas?

Terminas „autofagija“, išvertus iš graikų kalbos, reiškia „valgyti save“. Šio proceso esmė yra makromolekulių ir organelių (ląstelėms egzistuoti būtinų komponentų) panaudojimas (apdorojimas) ląstelių skyriuose (izoliuotose srityse), kurios susidaro susiliejus lizosomoms (ląstelinėms organelėms) su autofagosomomis (susidaro struktūromis). aplink pažeistas ląsteles). Tačiau tai yra grynai mokslinis apibrėžimas.

Paprasčiau tariant, autofagija yra ląstelių prisitaikymas prie sunkių sąlygų. Jei iš išorės gaunamų maisto medžiagų organizme nepakanka, ląstelė atiduoda dalį savo organelių ir makromolekulių, kad gautų monomerus – elementus, tinkamus naujų baltymų, nukleorūgščių, angliavandenių ir lipidų sintezei.

Autofagijos procesas yra labai svarbus norint iš ląstelių pašalinti pažeistus elementus, tokius kaip, pavyzdžiui, baltymų agregatai. Vykstant šiam procesui, pažeistos organelės ir makromolekulės, esančios citoplazmoje, patenka į specialų skyrių, kur suskaidomos į mažas molekules. Ir jau šios mažos molekulės, jei trūksta energijos ir bado, tampa ta statybine medžiaga, iš kurios susidaro nauji organeliai ir biopolimerai (baltymai, nukleino rūgštys, polisacharidai ir kiti organizmo darbui reikalingi elementai).

Autofagija lydi visų gyvybinę veiklą normalios ląstelės normaliomis sąlygomis. Tačiau per didelė autofagija gali sukelti ląstelių mirtį, todėl šiandien ji laikoma viena iš užprogramuotos ląstelių mirties formų kartu su tokiais procesais kaip nekropotozė ir apoptozė.

Ir galiausiai, kalbant gana paprastai, galime pasakyti taip: laikui bėgant „šiukšlės“ kaupiasi kiekvienoje mūsų kūno ląstelėje, o autofagija prisideda prie jų apdorojimo ir dėl to organizmo atjauninimo. Viskas elementaru. „Bet kaip tai yra? Kodėl niekas apie tai nekalba? Kodėl žiniasklaida netrimituoja viešai? yra visiškai pagrįsti klausimai. Bet jie apie tai kalba, žiniasklaida taip pat puikiai tai žino. Tiesiog stulbinantys rezultatai, vedantys į autofagiją, tapo žinomi visai neseniai.

Autofagijos atradimas: Christiano de Duve'o tyrimas

Apskritai autofagija, kaip būdas citoplazminei ląstelės medžiagai pristatyti į lizosomas tolimesniam skilimui, buvo žinoma nuo 1963 m. Tada šį terminą įvedė lizosomų atradėjas – belgų biochemikas Christianas de Duve'as. Ir čia vėl reikia grįžti prie mokslinės terminijos – tai labai svarbu atradimų istorijai.

Atlikęs tyrimus, de Duve'as nustatė, kad autofagijos metu citoplazmoje pirmiausia susidaro autofagosomų – ​​pūslelių, apsuptų dvisluoksne membrana ir kuriose yra dalis citoplazmos ir ląstelių organelių, tokių kaip fragmentai. endoplazminis tinklas, ribosomos ir mitochondrijos. Tada autofagosomos susijungia su lizosomomis ir sudaro autolizosomas. Juose, veikiant lizosominiams fermentams (hidrolazėms), suyra organelės ir makromolekulės.

Už šiuos atradimus struktūrinės ir funkcinės ląstelės organizavimo srityje 1974 m. de Duve'as gavo Nobelio premiją.

Tolesni autofagijos tyrimai: Yoshinori Ohsumi darbas

Ir ne taip tolimais 2016 m., puikus japonų mokslininkas - molekulinis biologas Yoshinori Ohsumi - pradėjo tirti mielių ląstelių autofagiją, naudodamas tam genetinį metodą. Dėl to jis rado daugiau nei tuziną genų, kurių inaktyvavimas (visiškas ar dalinis aktyvumo praradimas dėl medžiagos) sukėlė autofagosomų defektus. Rasti genai buvo ištirti ir klonuoti.

Tolesni šių genų baltymų produktų veikimo tyrimai leido išsiaiškinti autofagijos atsiradimo, eigos ir reguliavimo molekulinius mechanizmus. Beje, Osumio rasti genai vadinami ATG (iš anglų kalbos „autofagija susiję genai“), ir iki šiol jų rasta daugiau nei trisdešimt.

Yoshinori Ohsumi pademonstravo, kad autofagija yra užprogramuotas procesas, t.y. genome užkoduotu procesu. Jei išjungsite arba pakeisite autofagijai būtinus genus, šis procesas taps neįmanomas. Tačiau ką visa tai turi bendro su žmogaus sveikata pasauliečio požiūriu?

Faktas yra tas, kad mielių ir žinduolių homologiniai genai turi apčiuopiamą panašumą. Tokių genų baltyminiai produktai išsiskiria nedideliu aminorūgščių pakeitimų skaičiumi. Jei tam tikras mielėse esantis genas yra atsakingas už autofagiją, tikėtina, kad panašus genas atliks panašias funkcijas ir žmonėms.

Autofagijos genetika turėjo būti tiriama mielių ląstelėse – tai daug lengviau. Tačiau kartu su mielių autofagijos mechanizmų tyrimu savo laboratorijoje Osumi atrado kai kurių mielių ATG genų homologus žinduolių ląstelėse. Ištyrę jų baltymų, kuriuos koduoja šie genai, funkcionavimą, mokslininkai parodė, kad autofagijos molekulinių mechanizmų skirtumai tokiuose visiškai skirtinguose organizmuose kaip mielės ir žmogus yra nežymūs.

Po tam tikrų mokslinių manipuliacijų ir vėliau atradus naujas baltymo formas, Osumi komanda sukūrė transgeninę pelę, kuri paveldimą informaciją iš geno paverčia rekombinantiniu baltymu. Tai leido vizualizuoti autofagiją naudojant fluorescencinę mikroskopiją ir ištirti jos kinetiką bei intensyvumą skirtinguose pelės organuose nevalgius. Ir jau sekantys tyrimai, kuriems buvo sukurtos pelės, turinčios neįgalų ATG geną, padėjo išsiaiškinti, kad autofagija žinduolių, taip pat ir žmogaus, vystymuisi turi didelę fiziologinę reikšmę.

2016 metais Yoshinori Ohsumi buvo apdovanotas Nobelio premija už autofagijos mechanizmų atradimą. Štai trumpas vaizdo įrašas apie tai:

O 2017 metais jam buvo įteiktas medicinos proveržio apdovanojimas. Ir tai nėra atsitiktinumas, nes jo darbai gali perkelti visą pasaulio mediciną į iš esmės naują lygį. Tačiau prieš pradėdami nagrinėti autofagijos naudą žmonių sveikatai, turime pasakyti keletą žodžių apie jos rūšis.

Autofagijos tipai

Šiuolaikiniai mokslininkai išskiria tris autofagijos tipus - tai mikro- ir makroautofagija, taip pat chaperono autofagija:

• Mikroautofagija. Ląstelių membranų ir makromolekulių fragmentus fiksuoja lizosoma. Dėl to, kai trūksta statybinių medžiagų ir energijos (pavyzdžiui, kai žmogus badauja), ląstelė sugeba virškinti baltymus. Tačiau normaliomis sąlygomis aktyvuojami ir mikroautofagijos mechanizmai.
• Makroautofagija. Dalis citoplazmos (dažniausiai ta, kurioje yra organelių) yra apsupta membranos skyriaus. Dėl to ši dalis yra atskirta dviem membranomis nuo likusios citoplazmos ir virsta autofagosomomis. Jie susijungia su lizosomomis ir sudaro autofagolizosomas, kuriose virškinami organeliai ir kitas autofagosomų turinys. Tokio tipo autofagijos pagalba ląstelės gali atsikratyti organelių, kurios „attarnavo savo laiką“.
• Šaperono autofagija. Iš dalies denatūruoti baltymai tikslingai transportuojami iš citoplazmos į lizosomos ertmę, kad vėliau būtų virškinami. Šio tipo autofagija (beje, ji aprašyta tik žinduoliams) gali prasidėti esant stresui, pavyzdžiui, esant dideliam fiziniam krūviui ar badaujant.

O dabar pagaliau galime šiek tiek nutolti nuo specifinės mokslinės terminijos ir „žmogiška“ kalba pakalbėti konkrečiai apie autofagijos poveikį žmogaus organizmui.

Autofagijos nauda žmonėms

Teigiamas autofagijos vaidmuo žmogaus sveikatai, be abejo, nusveria neigiamą, kitaip ji nebūtų sulaukusi tiek daug dėmesio. Tačiau norint tinkamai įsivaizduoti jo teigiamą poveikį, reikia prisiminti kai ką apie jo atsiradimo pobūdį.

Kol nebuvo maisto produktų auginimo beveik bet kokiomis sąlygomis ir ilgalaikio saugojimo, priklausomai nuo klimato, tam tikrais laikotarpiais (ankstyvą pavasarį ir žiemą) technologijos, žmonės turėjo riboti savo mitybą. Tuo pačiu jie jautėsi puikiai, o apie bendrą tokių rimtų ligų, kaip Alzheimerio liga, vėžys ar tuberkuliozė, plitimą kalbėti nereikėjo. Ir kaip jau spėjome išsiaiškinti (nors iki šiol tai sakėme tik prabėgomis), ląstelės pradeda virškinti „atliekas“, toksinus ir toksinus būtent badavimo metu.

Remiantis tais pačiais moksliniais tyrimais (taip pat ir evoliucijos procesu), teigiamas autofagijos vaidmuo yra neabejotinas, nes. nekaloringa dieta prailgina žmogaus gyvenimo trukmę apie 30-40%. Mitybos apribojimai, moksliniu požiūriu, suaktyvina specialių genų, atsakingų už ilgaamžiškumą ir prisidedančių prie gyvenimo tęsimosi, gamybą organizme net ir gana prastos mitybos sąlygomis.

Yra pagrindo manyti, kad autofagija yra vidinė kenksmingų medžiagų apdorojimo organizme programa. Jis padidina organizmo efektyvumą, išlaisvindamas jį nuo neveikiančių dalelių, stabdydamas vėžinių ląstelių vystymąsi ir užkirsdamas kelią medžiagų apykaitos sutrikimams, tokiems kaip diabetas ar nutukimas.

Taip pat yra įrodymų, kad autofagija yra svarbi kontrolei Imuninė sistema ir uždegiminiai procesai. Pagalvokite apie tas peles, kurių ATG genas buvo pažeistas – buvo pastebėta, kad jos buvo mieguistos ir nutukusios, turi smegenų sutrikimų ir pakeltas lygis cholesterolio. Ir visi žinome, kad tokie „ypatumai“ gali sukelti rimčiausių ir anaiptol ne džiugių pasekmių. Ir kadangi mes paminėjome vėžį, turėtume kalbėti apie jo ryšį su autofagija.

Autofagija ir vėžys

Pensilvanijos universiteto mokslininkai, ieškantys veiksmingo vėžio gydymo, žengė dar vieną svarbų žingsnį dėl autofagijos duomenų. Dabar jie gali pagrįstai teigti, kad tikrai veiksmingo kovos su vėžiu metodo sukūrimas nėra toli.

Visų pirma, mokslininkai dirbo su lizosominiu fermentu PPT1, o jo pagalba jiems pavyko sukurti vaistą, kuris parodė puikius rezultatus kovojant su tokiomis ligomis kaip gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžys, kasos navikas ir melanoma. Tačiau iki šiol visi eksperimentai buvo atlikti su pelėmis.

Tas pats PPT1 fermentas yra atsakingas už du svarbius vėžio ląstelių gyvenimo ir augimo procesus. Pirmasis procesas yra pati autofagija, kuri leidžia vėžinėms ląstelėms išgyventi, o antrasis – rapamicino (mTOR), atsakingo už nekontroliuojamą navikų augimą, taikinys. Beje, pastaraisiais metais vartojami vaistai taip pat yra skirti rapamicino taikiniui, tačiau jų skirtumas yra tas, kad jie neatsižvelgia į autofagijos procesą, dėl kurio neįmanoma paveikti vėžio ląstelių atsparumo. gydymas.

Dabar, dėka Yoshinori Ohsumi atradimų, kurie parodė, kad galima „priversti“ ląsteles valgyti pačias, atsikratyti pažeistų dalelių ir gauti naujų resursų atsigavimui, situacija kardinaliai pasikeitė. Mokslininkai nustatė, kad mTOR taip pat gali panaudoti autofagiją, kad aprūpintų save ištekliais, o veikiant PPT1 fermentui, pirmojo aktyvumas slopinamas, o autofagijos procesas blokuojamas. Dėl šios priežasties vėžinis navikas pradeda taikyti priešvėžinį gydymą.

Tačiau visi šie autofagijos pranašumai yra tik viena medalio pusė. Labai svarbu suprasti ir visada atsiminti, kad tai gali turėti įtakos organizmo būklei ir neigiamai. Tiesa, tai taikoma tik tam tikrai žmonių kategorijai.

Autofagijos žala žmonėms

Prieš nuspręsdami pradėti ir paskatinti autofagijos procesą savo kūne, įsitikinkite, kad neturite:

• Lėtinės ligos (ypač virškinamojo trakto ligos)
• gastritas
• Kūno svorio nukrypimai (atvejai, kai jis yra mažesnis už normą)
• imunodeficitas
• diabetas
• Išeminė širdies liga
• depresija
• Hipotenzija (žemas kraujospūdis)
• Psichiniai sutrikimai

Be to, griežtai draudžiama aktyvuoti autofagiją moterims, turinčioms problemų dėl vaisingumo ir žindymo, nėščioms moterims ir žmonėms, vartojantiems vaistus, kurie nesuderinami su badavimu. Jei nepaisysite šių kontraindikacijų, galite rimtai pabloginti savo kūno būklę, pabloginti esamus negalavimus ir rimtai pakenkti savo sveikatai. Priešingu atveju, pasak mokslininkų, autofagija yra visiškai saugus būdas apsivalyti ir atjauninti. Ne mažiau malonu tai, kad galite jį valdyti patys.

Kaip pradėti autofagiją: autofagija ir badas

Dauguma šiuolaikiniai žmonės Piktnaudžiaudami kaloringu, nesveiku ir nesveiku maistu jie patys pasidaro taip, kad autofagijos procesas tiesiog neprasidėtų. Ir tai, jei rimtai apie tai pagalvoji, lygiai taip pat sumažėja imunitetas, pagreitėja senėjimas ir netgi atsiranda visokių mutacijų ląstelių lygiu.

Jei priversite ląsteles badauti, jos automatiškai pradės naudoti išorinius resursus funkcionuoti, atsikratyti kenksmingų medžiagų ir atsigauti. Tačiau nuolatinė netinkama mityba gali sukelti degeneracinius procesus, nes autofagija tiesiog nesustos. Todėl prasminga iš dalies grįžti prie gydomojo badavimo idėjų.

Iš viso galima išskirti keletą jo tipų, tačiau mus domina tik du – tai protarpinis ir ilgalaikis badavimas. Būtent juos išsamiai aprašė garsus italų kilmės amerikiečių biogerontologas ir ląstelių biologas Walteris Longo, daug metų tyrinėjęs pasninko ir ribotos dietos poveikį gyvenimo trukmei ir sveikatai (turėkite omenyje, kad kai kalbame apie pasninką, mes turime omenyje maisto atsisakymą, bet ne vandens).

protarpinis badavimas

Protarpinio badavimo esmė: diena be maisto, po to 1-2 dienos normalios mitybos.

Moksliniai tyrimai rodo, kad protarpinis badavimas suaktyvina nervų ryšius ir gerina pažinimo funkciją, mažina arterinis spaudimas ir širdies susitraukimų dažnį, didina audinių jautrumą insulinui, atitolina navikų atsiradimą, užkerta kelią uždegiminėms ligoms, gerina kraujo regeneraciją, didina baltųjų kraujo kūnelių kiekį kraujyje ir stimuliuoja imuninę sistemą.

Jau ne kartą paminėti eksperimentai su pelėmis patvirtino protarpinio badavimo naudą kaip neurodegeneracinių, širdies ir kraujagyslių bei navikų ligų, taip pat cukrinio diabeto profilaktiką. O vėlesnis žmonių stebėjimas jau parodė, kad jis normalizuoja kraujospūdį ir gliukozės kiekį, mažina uždegiminių žymenų skaičių sergantiesiems bronchine astma.

Žinoma, dažnai ir po truputį atsisakyti šiandien populiarios mitybos mitybos normos nereikėtų, tačiau vis tiek reikia nepamiršti, kad dėl tokio režimo didėja insulino gamyba, todėl ląstelės praranda jam jautrumą, tai gali sukelti 2 tipo diabetą. . Tad ir šią normą (valgyti dažnai ir po truputį) pravartu karts nuo karto praskiesti protarpiniu badavimu.

Ilgalaikis badavimas

Ilgalaikio badavimo esmė: 2-3 (kartais daugiau) dienos nevalgius, po to daroma mažiausiai 7 dienų pertrauka prieš kitas 2-3 badavimo dienas.

Čia vėl atsiranda tyrimų rezultatai. Jie teigia, kad ilgalaikis badavimas sukelia autofagijos aktyvavimą, padidina navikų jautrumą terapijai, pagerina insulino (ir insulino tipo augimo faktoriaus 1) ir gliukozės kiekio reguliavimą.

Taip pat badaujant pagal šią schemą sumažėja kepenų masė ir leukocitų kiekis kraujyje. Tačiau pakartotinis maitinimas sukelia galingus regeneracijos procesus tiek imuninėje sistemoje, tiek kepenyse. Dėl šios priežasties ilgesnis badavimas leidžiamas tik prižiūrint specialistui. Šiuo atveju ypač atsargiai turi būti vyresni nei 65 metų asmenys, nes. šiame amžiuje baltymų trūkumas gali sukelti nepageidaujamą raumenų masės praradimą.

• Net ir visiškai atsisakius maisto dieną ar ilgiau, tai būtina
• Labai patogus ir saugus būdas stimuliuoti autofagiją – vengti 1–2 valgių (pvz., vakarienės ir/ar pietų) 2–3 kartus per savaitę.
• Imituojant protarpinį badavimą 5 dienas (dar vienas Walterio Longo patarimas), pirmąją dieną turite suvartoti ne daugiau kaip 100 kalorijų, o likusias keturias dienas – 500 kalorijų.

Ir, žinoma, kalbant apie dietą, mes negalėjome praleisti klausimo apie teisingumą ir netinkamą mitybą apskritai. Visi šimtą kartų girdėjome, kad po 18 valandų negalima valgyti. Ir atsižvelgiant į naujus duomenis apie Yoshinori Ohsumi autofagiją, šis teiginys dar kartą patvirtinamas, tačiau dažno dalinio valgymo naudos klausimas lieka atviras.

Grįžkime prie mūsų pelių, kurios labai padeda žmogaus sveikatos gerinimo tyrimams. Eksperimentai parodė, kad su tuo pačiu kalorijų skaičiumi per dieną pelės, kurios valgė kas 12 valandų, „rodė“ geresnius rezultatus nei tos, kurios valgė mažai ir dažnai. Taigi pirmosios grupės pelėms buvo pastebėtas cirkadinio ritmo pagerėjimas ir jos geriau miegojo, bet svarbiausia – nustojo vystytis ir netgi apsisuko medžiagų apykaitos ligos.

Tai dar kartą rodo, kad jei staiga dienos metu neturite laiko valgyti, turėdami galimybę valgyti tik ryte ir (arba) vakare, turėtumėte ne nusiminti, o džiaugtis, nes taip suaktyvinate autofagiją. nauda jūsų kūnui. Panašiai maitinimas su 12 valandų ar ilgesnėmis pertraukomis suaktyvina autofagiją. Kad ir kaip keistai tai skambėtų, tačiau tokia dieta padeda sumažinti riebalų masę neprarandant raumenų, mažina gliukozės ir cholesterolio kiekį kraujyje. O badavimas ilgiau nei 13 valandų nuo vakaro iki ryto sumažina riziką susirgti krūties vėžiu.

Tačiau čia norime atkreipti dėmesį: jokiu būdu autofagija neturėtų būti vartojama kaip vaistas. Dažniausiai tai yra įvairių negalavimų profilaktika, bet ne jų gydymas. Turėkite tai omenyje ir nedarykite klaidingų išvadų.

Beje, galite pažiūrėti filmuką „Pasninkas iš skirtingų kampų / Badavimas kaip gyvenimo pagrindas“, iš kurio sužinosite daug įdomių faktų apie badavimą ir jo poveikį organizmui:

Jei visai nejaučiate, kad badaujate, yra būdas pradėti autofagijos procesus neribojant savęs maistu. Norėdami tai padaryti, į savo racioną turite įtraukti tam tikrus produktus, kuriuose yra medžiagų, aktyvinančių reikiamus procesus. Šie produktai yra (medžiagos skliausteliuose):

• Granatų, braškių ir aviečių sultys, taip pat raudonasis vynas, brandintas ąžuolo statinėse (urolitinas A)
• Greipfrutas, sūris ir grybai (spermidinas)
• Kartieji agurkai (cucurbitacin)
• Soja (dioscinas)
• Raudonosios vynuogės (resveratrolis)
• Karis (kurkuminas)
• kakavos ir Žalioji arbata(katechinas ir epikatechinas)
• Ženšenio šaknis (Magnoflorinas)
• Rudieji ryžiai (gama-tokotrienolis)
• Graikiniai ir žemės riešutai, grybai, miežiai, ankštiniai augalai, avižos, duona ir balta mėsa (vitaminas B3)

Taip pat atkreipkite dėmesį į avižinius dribsnius, žuvų taukus, svarainius, alyvuogių aliejų, grietinę, špinatus, kopūstus, bruknes, kefyrą ir kiaušinius – šiuose produktuose esančios medžiagos skatina ląstelių atsinaujinimą.

Be kita ko, pažymėtina ir tai, kad autofagijos procesą skatina ne tik badavimas ir tinkama mityba, bet ir fizinis aktyvumas bei sportas. Tačiau kad tai įvyktų, turite laikytis kai kurių principų.

Autofagija ir sportas

Yra žinoma, kad fizinių pratimų poveikis pasireiškia tik tada, kai kūnas patiria stresą. Autofagija atsiranda dėl tos pačios priežasties, todėl sportas yra dar vienas būdas ją pradėti ir padidinti.

Dėl fizinio aktyvumo atsiranda audinių ir raumenų mikropažeidimai, kurie atsigavę sustiprėja, stiprėja žmogaus organizmas. Pratimai taip pat leidžia detoksikuoti kūną prakaituojant, o to reikalauja bet kuri detoksikacijos programa. Be to, daugelis ekspertų mano, kad fizinis aktyvumas yra pagrindinis veiksmingos detoksikacijos veiksnys.

Pavyzdžiui, Vašingtono universiteto medicinos centre dirbantis ir medžiagų apykaitą tiriantis daktaras George Yu pataria mankštą derinti su apsilankymu pirtyje, taip pat vartoti niacino papildus. Taigi toksinai maksimaliai pasišalina per odą, išvengiama vėžio ir Alzheimerio ligos atsiradimo.

Kalbant apie pratimų kiekį autofagijai stimuliuoti, jis dar nėra tiksliai žinomas. Bet nustatyta, kad intensyvūs pratimai turi didžiausią efektą, vadinasi, verta kuriam laikui pamiršti nedidelį krūvį.

Nors vidutinio sunkumo 150–450 minučių per savaitę mankšta (ji sumažina ankstyvos mirties riziką daugiau nei 30%) prisideda prie ilgaamžiškumo, jei bent 30% treniruotės laiko skirsite didelio intensyvumo pratimams, galite sukelti autofagiją ir padidinti savo gyvenimo trukmę dar 13%. Taigi treniruokitės sunkiai (žinoma, sveikai) ir netruksite įgyti jėgos (nepamirškite paskaičiuoti jėgų ir atsižvelgti į esamą fizinę būklę).

Ir galiausiai dar kartą priminsime, kad autofagija jokiu būdu nėra vaistas ir negali būti laikoma panacėja nuo visų ligų. Privalai apie tai žinoti ir panaudoti organizmo valymui bei gyvenimo pratęsimui, tačiau tai daryti reikia išmintingai, būdami dėmesingi savo dabartinei būsenai ir nepaisydami principų. sveika mityba ir apskritai kalbant.

Jei pageidaujate, internete galite rasti daug oficialių duomenų, tyrimų rezultatų ir kitos papildomos informacijos apie autofagiją. Mes savo ruožtu linkime geros sveikatos ir ilgo gyvenimo!

© POTAPNEV M.P., 2014 UDC 612.014.3.017.1

Potapnevas M.P.

AUTOFAGIJA, APOPTOZĖ, LĄSTELIŲ NEKROZĖ IR IMUNINĖS ATPAŽINIMAS

savo ir kažkieno kito

Baltarusijos valstybinis medicinos universitetas prie Baltarusijos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, 220116, Minskas

Literatūros apžvalgoje pateikiami duomenys apie pagrindinių ląstelių mirties tipų vaidmenį formuojant imuninį atsaką į patogenus ir savo antigenus. Nagrinėjami pagrindiniai ląstelių autofagijos, apoptozės ir nekrozės mechanizmai, susidarančių ląstelių produktų reikšmė imuninio atsako sukėlimui. Pastebėtas autofagijos, kaip ląstelių autonominės gynybos sistemos nuo patogenų ir ląstelių streso, vaidmuo. Nustatytas pagrindinis apoptozės, su apoptoze susijusių molekulinių vaizdų (modelių) vaidmuo imunologinės tolerancijos indukcijoje. Pabrėžiama esminė savų ląstelių nekrozės ir pažeidimo produktų svarba skatinant makroorganizmo uždegiminę reakciją ir efektyvų imuninį atsaką į nuosavus antigenus, patogenus ir patogenų molekulinius atvaizdus (modelius). Aptariama įvairių ląstelių mirties tipų sąveika patologinėmis sąlygomis.

Raktažodžiai: autofagija; apoptozė; nekrozė; ląstelių mirtis; patogenai; uždegimas; Imuninis atsakas. Potapnevas M.P.

AUTOFAGIJA, APOPTOZĖ, NEKROZĖ IR IMUNINIS SAVĘS IR SAVĘS ATPAŽINIMAS

Baltarusijos valstybinis medicinos universitetas, Visuomenės sveikatos ministerija, 220116, Minskas, Baltarusija

Literatūros apžvalgoje aptariamas svarbiausių ląstelių mirties tipų (autofagija, apoptozė, nekrozė) vaidmuo sukeliant imuninį atsaką į patogenus ir savo antigenus. Buvo pranešta apie pagrindinius ląstelių mirties mechanizmus ir ląstelių produktų, išsiskiriančių autofagijos, apoptozės, nekrozės metu, biologines charakteristikas. Buvo pabrėžtas autofagijos, kaip ląstelių savigynos sistemos nuo patogenų ir ląstelių streso, vaidmuo. Buvo aprašyta receptorių ir ligandų sąveika, sukelianti apoptotinių ląstelių imuninę toleranciją, ir su apoptotinėmis ląstelėmis susijusių molekulinių modelių (ACAMP) ir dendritinių ląstelių vaidmuo. Buvo atliktas trumpas nekrozinių ląstelių sukelto uždegimo ir imuninio atsako mechanizmų aprašymas, taip pat pagrindinis su pažeidimu susijusių molekulinių modelių / DAMP vaidmuo. Aprašyta DAMP ir su patogenais susijusių molekulinių modelių / PAMP sąveika skatinant šeimininko apsaugą nuo patogenų. Padaryta išvada, kad priklausomai nuo pavojaus signalo, veikiančio ląsteles ir jų funkciją, stiprumo gali atsirasti diferencinio tipo ląstelių mirtis.

Raktažodžiai: autofagija; apoptozė; nekrozė; ląstelių mirtis; patogenai; uždegimas; Imuninis atsakas.

Manoma, kad pagrindinis imuninės sistemos principas – atpažinti svetimą ar pasikeitusį savąjį ir tada jį pašalinti. Klasikinis svetimo žmogaus imuninio atpažinimo pavyzdys – įgimto ir įgyto imuniteto reakcija prieš mikroorganizmus (bakterijas, virusus). Imuninis pakitusio savęs atpažinimas yra susijęs su autoimuninėmis ligomis. Tobulėjant idėjoms apie (už) programuotą ląstelių mirtį (PCD), tapo svarbu įvertinti ryšį tarp imuniteto ir ląstelių homeostazės palaikymo makroorganizme. Bet kokie ląstelių pokyčiai augimo ir diferenciacijos metu, senėjimas, natūrali mirtis, medžiagų apykaitos sutrikimai, stresas, poveikis patologinis procesas(infekcija, sterilus uždegimas) imuninė sistema turėtų laikyti ląstelių homeostazės pažeidimu. Ši apžvalga skirta PCD vaidmens sukeliant imuninį atsaką įvertinimui.

Remiantis morfologiniais ir biocheminiais kriterijais, išskiriami trys pagrindiniai PCS tipai: apoptozė (I tipo PCS), autofagija (II tipo PCS) ir nekrozė (III tipo PCS). I ir II tipo PCD turi tam tikrus genetinius mechanizmus

Potapnevas Michaelas Petrovičius, el. [apsaugotas el. paštas]

mes esame realizacijos, todėl ir vadinami aktyviais. III tipo PCS (pirminė nekrozė dėl išorinio pažeidimo) yra nekontroliuojama, todėl vadinama pasyvia. Be to, antrinė nekrozė išskiriama kaip galutinis apoptozės, kontroliuojamos nekrozės (nekroptozės) ir kitų ląstelių mirties būdų rezultatas. Žinomų (13) ląstelių mirties tipų sąrašą reglamentuoja Nomenklatūros komitetas. Trijų pagrindinių PCS tipų charakteristikos pateiktos lentelėje.

Imunologų dėmesį ląstelių žūčiai lemia tai, kad ne tik infekciniai antigenai ir patogenų molekuliniai atvaizdai (modeliai) (su patogenais susiję molekuliniai modeliai – PAMP), išskiriantys jį nuo makroorganizmo, bet ir jo paties pažeidimo produktai. ląstelės (su pažeidimais susiję molekuliniai modeliai – DAMP) sukelia uždegimą ir imuninį atsaką. P. Matzingeris pabrėžė, kad imuninei sistemai svarbu atpažinti ir reaguoti į pavojaus signalus, kylančius dėl audinių (ląstelių) pažeidimo, o ne aiškintis skirtumus tarp savų ir svetimų.

autofagija

Autofagija yra visą gyvenimą trunkantis metabolitų pakeisto citoplazminio turinio panaudojimo (skilimo lizosomomis) procesas, siekiant palaikyti ląstelių ir energijos homeostazę. Svarstoma autofagija

IMUNOLOGIJA № 2, 2014

Pagrindiniai ląstelių mirties tipai

Veikėjai – ląstelių mirties tipas

lipni autofagijos apoptozės nekrozė

Tikslas Pažeistų organelių ir baltymų skaidymas ir panaudojimas ląstelėse nepažeidžiant ląstelės. Pernelyg didelės degradacijos, ląstelių mirties atveju mirštančių ląstelių degradacija be uždegiminio ir imuninio organizmo atsako Negyvybingo audinio židinio ribojimas uždegimu ir imuniniu atsaku į toksinį ir grėsmingą poveikį organizmui.

Ląstelių morfologija Ląstelės citoplazmos vakuolizacija Ląstelės kondensacija ir sutirštėjimas, chromatino kondensacija, branduolio suskaidymas, apoptozinių kūnų susidarymas Organelių pabrinkimas, vėliau vidinės ir išorinės membranos plyšimas. Patinimas ir vėlesnė ląstelių lizė

Veikimo mechanizmas Nuoseklus fagoforų, autofagosomų, autolizosomų arba chaperonų suliejimas su lizosomomis citoplazmoje. Nuo kaspazės priklausomi (receptorių) arba nuo mitochondrijų priklausomi DNR degradacijos keliai Nekontroliuojamas ląstelių pažeidimas arba priklausomas nuo receptorių (RAGE, TLR, CD91 ir kt. .) ląstelių destrukcijos kelias

Žymeklis LC3-II, ULK 1, ATG12, ATG4, GABARAP DNR fragmentai 50 kbp, išorinė membrana PS, FAS, CASP 3, APAF1 LDH, HBGH1, S100 baltymai, ATP, HSP90

Dalyvavimas fagocitoze Nėra Dabar yra

kaip daugiausia „užprogramuotas ląstelių išgyvenimas“. Stresas sukelia autofagiją, o per didelis autofagijos aktyvumas sukelia ląstelių mirtį. Autofagijos trūkumas provokuoja metabolitų, susijusių su senėjimu, kaupimąsi, degeneracinius nervų audinio ir kepenų procesus, autoimunines, plaučių ligas (ypač rūkymo fone). Įrodytas autofagijos ryšys su Krono liga, cistine fibroze, nutukimu, sepsiu.

Pagrindinis autofagijos tipas yra makroautofagija, apimanti iniciacijos, branduolio susidarymo, pailgėjimo ir susiliejimo (su lizosoma) etapus. Pasikeitę citoplazmos baltymai (dėl streso, energijos tiekimo stokos), pažeistos mitochondrijos, perteklinis endoplazminis tinklas (ER), peroksisomos persikelia į organelių membranas dėl komplekso su ULK 1/2, Atg13, Atg101, fIp-200 baltymais. Organelių membranose (ER, mitochondrijos, Golgi aparatas) šie baltymai sudaro kompleksą I, kuriame papildomai yra baltymai Vps34, Beclin

Aš, Vps15, Atg14L. I kompleksą supa vidinė fagoforos membrana. Norint suformuoti autofagosomą (0,3–1 μm skersmens) su dviguba membrana, reikia dalyvauti LC3

II, susidaręs dėl citozolinio baltymo LC3 lipolizavimo fosfatidiletanolaminu ir Atg5-Atg12/Atg16L1 baltymų kompleksu. Vėlesnis autofagosomos subrendimas į autofagolizosomą atliekamas suliejant su lizosomomis, naudojant II baltymų kompleksą, įskaitant Vps34, Beclin 1, UVRAG. Autofagolizosomoje pakitusių baltymų skaidymas vyksta veikiant hidrolazėms ir į citoplazmą išsiskiriant maistinėms ir daug energijos reikalaujančioms medžiagoms. Be makroautofagijos, išskiriama mikroautofagija (kai citoplazmos turinį užfiksuoja lizosomos membranos invaginacija) ir chaperono tarpininkaujama autofagija (kai citoplazminė medžiaga tiekiama į lizosomas naudojant chaperono baltymus).

Kadangi ląstelės citoplazmoje yra pakitusių vietinių ir svetimų makromolekulių, autofagijos procesas, būdamas metabolinis, taip pat veikia kaip tarpląstelinių mikroorganizmų (virusų, bakterijų, pirmuonių), turinčių PAMP, atpažinimo ir panaudojimo mechanizmas. Mikroorganizmų ir jų produktų įsiskverbimas į citoplazmą suaktyvina autofagijos mechanizmus kaip ląstelių autonominę gynybos sistemą. Ląstelės citoplazmos padalijimas į atskirus regionus ir organeles, apribotas (endo) membranomis (t. Taip sukuriama daugiapakopė apsaugos nuo patogenų, kurie prasiskverbia, sistema

shih kameros viduje. Kiekviename patogeno plitimo ląstelėje etape atpažįstama DNR, agreguoti savarankiški baltymai, mikrobų ir serumo baltymų kompleksas. Sukėlėjas susiduria su įvairiais fermentais; NO ir H2O2; maistinių medžiagų buvimas ar trūkumas. Mikrobai aktyvuoja citoplazmos endomembranos receptorius, todėl susidaro uždegimas, susidaro interleukinas (IL)-1p ir IL-18. Patogeno patekimas į autofagolizosomas dramatiškai pakeičia jo egzistavimo sąlygas dėl pH, hidrolazių ir superoksido anijonų veikimo. Tokiu atveju galimas patogeno išlikimas (ilgalaikis M. tuberculosis, trumpinys – kitos bakterijos) autofagosomose arba patogeno sunaikinimas autofagolizosomose. Į rinkliavą panašūs receptoriai (TLR) atpažįsta bakterinį lipopolisacharidą (LPS), virusinę vienagrandę ribonukleino rūgštį (sRNR) ir kitas polimerines nukleorūgštis, patekusias į makrofagų citoplazmą. Autofagijos metu TLR, RLR (retinoidinės rūgšties indukuojami geno I tipo receptoriai), NLR (nukleotidų oligomerizacijos domeno tipo receptoriai) dalyvauja intraląstelinių patogenų (Str. pyogenes, M. tuberculosis, BCG, Salmonella, virusų) atpažinime. TLR3, atpažįstantis virusinę RNR, yra lokalizuotas ląstelių endosomose; TLR7, TLR8, TLR9, atpažįstantys virusų ir bakterijų RNR ir DNR, mikrobinės kilmės nukleorūgščių CpG motyvus – endolizosomose. Citoplazmoje yra RLR, atpažįstantys virusinę RNR, ir NLR, atpažįstantys bakterijų, virusų, cheminio poveikio ir UV spinduliuotės PAMP (muramilo dipeptidą, toksinus, druskų kristalus, kitus komponentus). Svarbi TLR funkcija yra užtikrinti griežtą normalios (komensalinės) žarnyno mikrofloros kontrolę.

TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6 atpažinti PAMP skatina uždegiminių citokinų IL-f ir IL-18 susidarymą uždegiminėje skiltyje. TLR7, TLR9 atpažinti PAMP skatina interferono-a (IFNa) ir IFNr gamybą, o tai prisideda prie Th1 imuninio atsako susidarymo. IL-1R ir IL-18 gamyba apsaugo ląsteles atitinkamai nuo gripo viruso ir Shigella bakterijų. O piroptozė (ląstelių mirtis su apoptozės ir nekrozės požymiais), kurią sukelia uždegimų suaktyvėjimas, kenkia salmonelėms, legionelėms ir kitoms bakterijoms. TLR4 aktyvinimas sunaikina Bcl-2 prisijungimą prie Beclin 1 baltymo, dėl kurio iš fagoforo susidaro fagosoma. TLR aktyvinimas sukelia greitą Lc3 perėjimą iš citoplazmos į fagosomą, ląstelių aktyvavimą, skatina fagosomos brendimą ir jos susiliejimą su lizosoma. L. monocytogenesis ląstelės citoplazmoje atpažįsta NLR ir TLR2, o S. flexneri atpažįsta NLR, o tai lemia mikrobų degradaciją autofagijos mechanizmais, apimančiais uždegimus. Kai užfiksuotas

gyvos bakterijos (priešingai nei negyvos), mikrobų mRNR patenka į užkrėstą ląstelę, kuri sukuria papildomą pavojaus signalą (vita-PAMP), aktyvuoja NLRP3 tipo uždegimus ir nuo TRIF priklausomą IFNr gamybą. Taigi autofagija veikia kaip mikroorganizmų skaidymo mechanizmas, kai jie patenka į ląstelės citoplazmą ir yra atpažįstami su patogenais susijusių receptorių.

Autofagija yra susijusi su antigenų pristatymu T ląstelėms. Su ER susijusių proteasomų arba autofagosomų susidarymas sudaro palankias sąlygas su membranomis susietoms I arba II klasės MHC molekulėms kontaktuoti su peptidais ir vėliau jų kompleksams pernešti į išorinę antigeną pateikiančių ląstelių membraną, kad atitinkamai sukeltų CD8- arba nuo CD4 priklausomi T ląstelių atsakai. Autofagijos baltymai LC3 ir GABARAP autofagosomose padidina savo ir svetimų peptidų afinitetą MHC II klasės molekulėms 20 kartų. Atg5 autofagijos geno blokavimas slopina CD4+ T-ląstelių (Th1) atsako į herpes simplex virusą arba ŽIV-1 susidarymą, taip pat trukdo atpažinti Epstein-Barr virusu užkrėstas B ląsteles.

Autofagija užkrūčio liaukos epitelyje yra neigiamos autoreaktyvių T ląstelių atrankos pagrindas. Atg5 autofagijos geno blokavimas sukelia autoimuninę CD4+ T ląstelių proliferacinę ligą pelėms ir apoptotinių CD4+ ir CD8+ T ląstelių kaupimąsi. Autofagijos trūkumas periferinėse T ląstelėse sukelia pagreitintą naivių, bet ne atminties T ląstelių mirtį, kuri yra susijusi su superoksido anijonų gamyba aktyvavus naivias T ląsteles. Svarbi autofagijos funkcija yra pažeistų mitochondrijų, kurios generuoja superoksido anijonus, kaip streso ir pačios ląstelės pažeidimo (iki mirties) šaltinį, išskyrimas.

Autoimuninis atsakas į diabetas ir autoimuninis hepatitas sukelia autoantigenus GAD65 (glutamato dekarboksilazę 65) ir SMA (mutantinius k-lengvosios grandinės imunoglobulinus), kurie citoplazmoje patiria chaperono sukeltą autofagiją, dalyvaujant atitinkamai HSC70 ir su lizosomomis susijusiam membraniniam baltymui LAMP-2A. Po degradacijos lizosomose jos kartu su MHC II klasės molekulėmis pateikiamos autoreaktyvioms cD4+ T ląstelėms. Citruliuotų peptidų susidarymas autofagolizosomose, veikiant peptidilarginino deaminazėms ir jų kompleksų su II klasės MHc molekulėmis susidarymas yra autoimuninio cD4+ T-ląstelių atsako pagrindas. reumatoidinis artritas- RA. MRL pelių, turinčių limfoproliferacinį sindromą, T ląstelėse – žmogaus sisteminės raudonosios vilkligės (SRV) analogą – T ląstelėse aptinkama nemažai autofagosomų, o tai paaiškinama ilgu jų išgyvenimu.

Superoksido anijonų gamyba makrofagų mitochondrijose skatina bakterijų virškinimą per autofagijos procesą. NLR atpažintos bakterijos stimuliuoja fibroblastų autofagiją. Dendritinėse ląstelėse (DC) tai lemia bakterijų peptidų pristatymą kartu su II klasės MHC molekulėmis CD4+ T ląstelėms. Svarbu apsauginė funkcija autofagija yra gebėjimas sumažinti vidinių DAMP lygį citoplazmoje ir slopinti IL-f ir IL-18 sekreciją reaguojant į išorinius DAMP šaltinius. Autofagijos mechanizmai užtikrina uždegimų, baltymų komplekso, paverčiančio pro-kaspazę-1 į kaspazę-1, skaidymą, o tai paverčia pro-IL-p ir pro-IL-18 į išskiriamus aktyvius citokinus. Autofagijos geno Atg16L1 blokavimas pelėse padidina IL-f ir IL-18 gamybą, uždegimą ir padidina mirtingumą antigeninės stimuliacijos dekstrano sulfatu metu.

Ekstraląsteliniai citokinai veikia bakterijų autofagijos procesus ir jų virškinimą fagolizosomose. Nuo Th1 priklausomo atsako IFNy citokinai ir naviko nekrozės faktorius a (TNFa) stimuliuoja autofagiją. Priklauso nuo citokinų №2

atsakas IL-4 ir IL-13, priešingai, sumažina fagolizosomų susidarymą ir padidina M. tuberculosis intracelulinį išgyvenamumą. T ląstelių diferenciacijai į Th1 ir Th2 in vitro būdinga atitinkamai didesnė ir mažesnė autofagosomų gamyba. Intraląsteliniai infekcijų sukėlėjai (citomegalovirusas, ŽIV, herpes simplex virusas I, gripo A virusas, Yersinia, Listeria, Shigella, Salmonella, E. coli ir kt.) išvengia imuninio atsako, nes susilpnina autofagijos procesą.

Autofagija yra fiziologinis ląstelių atsinaujinimo procesas, kuris stresinėmis sąlygomis gali sukelti ląstelių mirtį. Tuo pačiu metu natūrali ląstelių mirtis (žmonėms – nuo ​​50 iki 500 milijardų ląstelių per dieną) daugiausia vyksta apoptozės būdu.

Apoptozė. Apoptozė užtikrina mirštančių ląstelių pašalinimą fagocitozės būdu be uždegimo, kuris kenkia makroorganizmui, arba lydi uždegimo židinį, kad jį apribotų ir galiausiai išgytų. Imuninės sistemos formavimąsi ir antigenui specifinių T ir B limfocitų brendimą taip pat lydi didžiulė ląstelių apoptozė. Apoptozė palaiko ląstelių homeostazę, skatina ląstelių regeneraciją ir gydo žaizdas. Apoptotines ląsteles (AC) naudoja kaimyninės epitelio, endotelio, fibroblastų, makrofagų, nuolatinės srovės ląstelės. Sergant ligomis ir perpylus sukauptą donoro kraują periferiniame kraujyje, limfmazgiuose, kaulų čiulpuose, aptinkami 0,2 μm skersmens apoptoziniai kūnai, susidarę iš AK. AA išskiriami lipidų mediatoriai (lizofosfatidilcholinas, sfingozino-1-fosfatas), ribosominis dRP S19, endotelio ląstelė EMAP II, TyrRS sintetazė, trombospondinas 1, tirpūs IL-6 receptoriai, fraktalkinas (CX3-CR1L), traukiantys ATP-nukleotidus ir UTP. Tuo pačiu metu laktoferinas, kurį apoptozės metu išskiria gleivinės ląstelės ir neutrofilai, selektyviai slopina neutrofilų, bet ne makrofagų, chemotaksę. Fosfatidilserino (PS), kitų oksiduotų lipidų ir kalretikulino paviršiaus ekspresija yra ankstyvųjų AK, kurias atpažįsta makrofagų receptoriai (stabilin-2, CR3, scavenger receptoriai, CD91, CD31, TIM4, CD36, steroidų receptorių aktyvatorius 1; TAM receptoriai) požymis. (Ty-ro2, Ax1, Mer); LRP-1). AK molekuliniai žymenys buvo bendrai vadinami apoptotiniais su ląstelėmis susijusiais molekuliniais modeliais (ACAMP). Makrofagai atpažįsta apoptotines ląsteles per kelis su apoptoze susijusius receptorius vienu metu, kad greitai pašalintų ląsteles ankstyvosiose apoptozės stadijose. Paviršiaus CD31 (ir (arba) CD47) ekspresija ant AK neleidžia jų įsisavinti makrofagams. Svarbu tai, kad makrofagų receptoriai, atpažįstantys AA ir apoptotinius kūnus, skiriasi nuo receptorių, atpažįstančių PAMP ir DAMP. Be to, receptorių, skiriančių AA ir apoptotinius kūnus, aktyvinimas prisideda prie PAM-Ps makrofagų atpažinimo infekcinių agentų per TLR slopinimo.

AK ir apoptotinių kūnų atpažinimą palengvina serumo opsoninai Gas6, MFG-E8, P2GP1, aneksinas I, C reaktyvusis baltymas (CRP), pentraksinas PTX-3, kolektinai, komplementas dq, aktyviosios paviršiaus medžiagos SP-A ir SP -D (plaučių audinyje) ir kt. Tuo pačiu metu opsoninas MFG-E8, kuris dalyvauja makrofagų AA gaudime, tuo pačiu metu slopina nekrozinių ląstelių (NC) fagocitozę ir jų imunogeniškumą DC. C1q sąveikauja su ankstyvųjų AA PS, o manozę surišantis lektinas (MBL) kolektinas sąveikauja su vėlyvaisiais AA. Kalretikulinas (komplekse su CD91), pentraksinai CRP, SAP (serumo amiloido P komponentas); fi-kolinai sąveikauja su vėlyvaisiais AA. Komplemento sistemos ir natūralių antikūnų vaidmens AK klirensui vertinimas. Nemažai autorių nustatė, kad AA paviršiuje atsirandantis (ir iš dalies išskiriamas) lizofosfatidilcholinas yra natūralių antikūnų – IgM, taip pat manozę jungiančių baltymų ir kitų kolektinų taikinys. Jų sąveika, savo ruožtu, veda prie surišimo

IMUNOLOGIJA № 2, 2014

su C1q, C3b/bi. Dėl to AK yra fagocituojami nesuaktyvinant makrofagų priešuždegiminių citokinų išsiskyrimo. Priešingai, autoimuninės reakcijos, susijusios su G klasės antikardiolipino antikūnais, vyksta dalyvaujant komplementui ir autoantikūnams prieš vėlyvųjų AK membraninius fosfolipidus. Svarbu, kad apoptoziniai kūnai ankstyvosiose apoptozės stadijose būtų padengti PS turinčios išorinės ląstelės membranos elementais, o vėlesnėse stadijose – endoplazminių membranų elementais. Ir jei ankstyvųjų apoptozinių kūnų antigeninis pateikimas sukelia imunoreguliacinių T ląstelių (Treg) susidarymą, vėlyvųjų apoptozinių kūnų kontaktas su DC sukelia Th17 ląstelių susidarymą. Apoptoziniai neutrofilai (ir lizuotų neutrofilų išorinės membranos) skatina makrofagų transformuojančio augimo faktoriaus (TRF) gamybą, o lizuotų neutrofilų vidinis kiekis – IL-8, TNFa ir chemokino MIP-2 susidarymą. Uždegimo židinyje patys neutrofilai demonstruoja „kanibalizmą“, fagocituodami apoptozinius neutrofilus (pavyzdžiui, sukeltus UV spinduliuotės). Tai palengvina papildomas efektorinių neutrofilų ir citokinų TNFa ir granulocitų-makrofagų kolonijas stimuliuojančio faktoriaus (GM-CSF), bet ne IL-1-p, IL-6, IL-8, IL-12, IL- TLR aktyvinimas. 17. Uždegimo židinyje makrofagai yra pagrindiniai AK fagocitai. Tai nesukelia uždegimą skatinančių citokinų (IL-1p, TNFa, IL-6, IL-12) gamybos, bet sukelia imunosupresinių IL-10, TRGF, prostaglandinų E2 (PGE2) susidarymą. Susiformuoja imuninė tolerancija AA antigenams ir kartu kitiems antigenams, įskaitant mikroorganizmų PAMP, kurią tarpininkauja SE8a + DC. AK stimuliuojami DC pateikia antigeną (-us) tik CD8+ T ląstelėms, o NA stimuliuojami DC pateikia antigeną (-us) CD4+ ir CD8+ T ląstelėms. Imunosupresija, kuri išsivysto dėl masinio AA susidarymo ir jų gaudymo makrofagais. terapinis poveikis ekstrakorporinė fotoferezė pacientams, sergantiems lėtinėmis uždegiminėmis ligomis.

Ilgalaikis apoptozės procesas uždegimo židinyje gali sukelti fibrozės susidarymą, kuris yra susijęs su makrofagų, kurie fagocitavo AA, gebėjimu išskirti TRGF ir kitus augimo faktorius. Tuo pačiu metu uždegimo slopinimas, reparacinių procesų stiprinimas AK fagocitozės metu lemia genetinį polinkį į autoimunines ligas (SRV, lėtinę obstrukcinę plaučių ligą). Paprastai B1 tipo ląstelės, turinčios CD43+CD27-IgM+ arba cD24++cD38++cD27-IgM+ fenotipą, yra pagrindinis natūralių antikūnų prieš paviršiaus AA molekules šaltinis. Didelis AA kiekis gemaliniuose limfmazgių centruose pacientams, sergantiems SRV, užtikrina ilgalaikį autoreaktyvių B ląstelių, aktyvuotų viengrandžių DNR, nukleozomų ir kitų ląstelių antigenų, išgyvenimą ir kostimuliaciją. Taip yra dėl nuo Oq priklausomo genetinio defekto greito ankstyvųjų AK pašalinimo ir vėlyvųjų AK su antrinės nekrozės požymiais kaupimosi. Susidarę mažo afiniteto IgM klasės antikūnai sąveikauja su ląstelėmis ankstyvose apoptozės stadijose, o didelio afiniteto IgG klasės antikūnai sąveikauja su ląstelėmis vėlyvose apoptozės stadijose. Plazmacitoidiniai DC ir DNR surišančių TLR9 B ląstelių aktyvinimas užtikrina nuo T nepriklausomą autoantikūnų susidarymą. AK sukelta imunosupresinio IL-10 gamyba žymiai sumažėja, kai B ląstelės stimuliuojamos imuniniais kompleksais, įskaitant chromatiną, arba apoptoziniais kūnais, susiformavusiais vėlyvose apoptozės stadijose.

AA pašalinimas daugiausia atliekamas ankstyvosiose apoptozės stadijose, kai PS ir kalretikulino ekspresija išorinėje membranoje signalizuoja apie „pasikeitimą“. Ankstyvosios apoptozės stadijos yra grįžtamos, jų pailgėjimas užtikrina daugumos AA fagocitozę ir imuninės sistemos tolerancijos formavimąsi. Ląstelių perėjimas į vėlesnius etapus

apoptozei būdingas paviršiaus molekulių glikozilinimo lygio sumažėjimas, branduolio DNR fragmentacija ir antrinės nekrozės, sukeliančios uždegimą ir imuninį atsaką, požymiai.

Pagrindiniai ląstelių apoptozės sukėlimo būdai yra receptoriai (išoriniai), kuriuos sukelia išoriniai poveikiai, arba streso sukeltas (vidinis), susijęs su vidine įtaka. Ląstelių apoptozės sužadinimo receptorių kelią tarpininkauja mirties receptoriai, įskaitant Fas, TNFR (I tipo TNFa receptorius), TRAIL, Apo2/Apo3. Kaspazės aktyvinimas yra raktas į apoptozę, o jų aktyvavimo seka yra gerai aprašyta literatūroje. Streso sukeltas (mitochondrijų) apoptozės kelias yra susijęs su citochromo C išsiskyrimu iš mitochondrijų ir yra reguliuojamas Bcl2 šeimos baltymų. Nuo kaspazės priklausomas aktyvinimas ir superoksido anijonų kiekio padidėjimas (daugiausia dėl mitochondrijų pažeidimo) lemia imunosupresinį AA poveikį. Manoma, kad tolerogeninį AA poveikį lemia Heg ląstelės, kurios sukelia TRAIL sukeltą CD4+ T pagalbinių ląstelių mirtį [52]. Abu apoptozės keliai sukelia PS paviršiaus ekspresiją, branduolio DNR fragmentaciją, apoptozinių kūnų susidarymą ir greitą jų fagocitozę. Tai užkerta kelią imuniniam atsakui į mirštančią ląstelę, makrofagų uždegiminių citokinų gamybą ir ląstelių antigenų pateikimą DC.

Užkrėstos ląstelės rodo ankstyvos apoptozės požymius (PS ekspresija ląstelių membranose, DNR fragmentacijos pradžia) ir nuo NF-kB priklausomą ląstelių aktyvacijos kelią. Tuo pačiu metu ląstelės slopina patogenų replikaciją nesudarant DAMP, būdingų nekrozinėms ląstelėms. Apoptozės grandžių defektai (daugiausia nuo mitochondrijų priklausomas aktyvacijos kelias) arba uždelsta apoptozės pradžia lemia infekcijos plitimą (sukelia Legionella pneumonija, Pseudomonas aeroginosa, Helicobacter pylori), sepsį. Daugelyje virusų yra kaspazės inhibitorių, o Chlamydiae ir Coxiella burnetii blokuoja citochromo c išsiskyrimą iš mitochondrijų ir ląstelių apoptozę, o tai užtikrina patogeno gyvavimo ciklą ankstyvose infekcijos stadijose. Bakterijų turinčių AK užfiksavimas sukelia nuolatinės srovės brendimą, uždegimą ir visavertį (Th17) imuninį atsaką; užfiksavus neužkrėstus AK, DC brendimo ir uždegimo požymių nebūna, susidaro imunosupresija. Riboto patogeno replikacijos strategija AK yra naudinga, nes nėra stipraus imuninio atsako į ląstelių nekrozę ir masinio bakterijų išsiskyrimo į tarpląstelinę erdvę.

Nekrozė. Ląstelės, kurios miršta dėl traumų, degeneracinių procesų ir patogeno poveikio, yra efektyviai panaudojamos nekrozei. Nekrozė riboja negyvybingus audinius, kurie turi būti sunaikinti ir tada pataisyti. Ląstelių nekrozė visada lydima uždegimo ir sukelia ryškų imuninį atsaką ir vėlesnį audinių atstatymą. NC būdingas išorinės ląstelės membranos sunaikinimas ir latentinių tarpląstelinių molekulių patekimas į tarpląstelinę erdvę (žr. lentelę), o tai sukelia toksinę aplinkinių sveikų ląstelių reakciją ir imuninį atsaką. Pirminė ląstelių nekrozė nepriklauso nuo kaspazių veikimo ir yra tiesioginė išorinio trauminio sužalojimo arba genetiškai užprogramuotų įvykių, susijusių su mitochondrijų matricos baltymo ciklofilino D pažeidimu, pasekmė; poveikis mirties receptoriams arba TLR3/TLR4 ir nuo receptorių nepriklausomi DNR pažeidimai. Ląstelių oksidacinis stresas, reaktyviosios deguonies rūšys yra (kontroliuojamos) nekrozės induktoriai. Antrinė nekrozė yra galutinis vėlyvosios apoptozės rezultatas ir dažnai yra autoimuninės patologijos (SLE ir kt.) pagrindas.

NK fagocituojami makropinocitozės būdu, kai išnyksta paviršiaus CD31 ir CD47 molekulės, blokuojančios fagocitozę. NK, skirtingai nei AA, sukelia nuolatinės srovės brendimą

ir (Th1) imuninis atsakas. NK išskiria tarpląstelines molekules, kurios provokuoja uždegimą ir imuninį atsaką, todėl jos vadinamos alarminais (alarminais) arba DAMP. Jie pritraukia neutrofilus į nekrozės vietą. NK išskiria karščio šoko baltymus (HSP70, HSP90, gp96), kalgranulinus, citokinus (IL-1a, IL-6), mitochondrijų formilpeptidus, RNR, dvigrandę (genominę) DNR ir kitas molekules. Branduolinio baltymo HMGB1 (didelio mobilumo grupės 1 dėžutė), paprastai siejamo su chromatinu, išskyrimas yra pagrindinis (pirminės) ląstelių nekrozės žymuo. Apoptozės ir antrinės nekrozės metu HMGB1 išlieka branduolyje arba yra citoplazmoje arba ekstraląstelėje neaktyvioje (oksiduotoje) būsenoje dėl superoksido anijonų veikimo. Pats HMGB1 yra mitogenas ir chemoatraktantas, tačiau jo suformuoti kompleksai su viengrande DNR, bakterijų LPS ir nukleosoma sukelia uždegiminių citokinų TNFa, IL-1p, IL-6, chemokinų IL-8, MIP- sekreciją. 1a, MIP-ip pagal makrofagus. Aukštas HMGB1 kiekis kraujyje yra susijęs su masine kūno ląstelių nekroze ir yra sisteminio uždegimo žymuo. HMGB1 yra galingas didelio afiniteto antikūnų susidarymo ir nuolatinės srovės brendimo adjuvantas. Neoksiduotas (aktyvus) HMGB1, cirkuliuojantis kraujyje, sąveikauja su TLR2, TLR4, TLR9 ir RAGE (pažangių glikacijos galutinių produktų receptorių) fagocitais, sukeldamas uždegiminį atsaką. Tuo pačiu metu HMGB1 (taip pat HSP) sąveikauja su CD24 ir Siglec-10 fagocitų paviršiuje, o tai riboja uždegimą, kurį sukelia DAMP, bet ne PAMP. Skirtumas tarp imuninio atsako į su patogenais susijusius PAMP ir DAMP, susijusius su savęs žalojimu, atsiranda ląstelių receptorių lygyje. Tipiškas DAMP receptorius yra RAGE imuninės ir nervų sistemos ląstelėse, endotelio ląstelėse ir kardiomiocituose. RAGE atpažįsta baltymus ir lipidus, modifikuotus dėl nefermentinio glikozilinimo ir atsirandančius sergant lėtinėmis uždegiminėmis ligomis dėl oksidacinio streso. RAGE atpažįsta NK produktus, tokius kaip HMGB1 ir kalgranulinai (S 100 šeimos baltymai).

NK išskiria nukleino rūgštis. Tuo pačiu metu RNR tampa dvigrandė, sąveikauja su TLR3 DC, o dvigrandė DNR - su fagocitų TLR9, dėl ko susidaro IFNu, CXCL10 (IP-10), IL-1R, kostimuliacinė ekspresija. molekulių (cD40, cD54, cD69, MHc II klasės) makrofagų ir DC paviršiuje. Kad nesukeltų uždegimo, apoptozės metu DNR molekulės yra fermentiškai skaidomos, pavyzdžiui, kaspazė. DNazių, kurios supjausto dvigrandę DNR, defektas pelėms sukelia autoimunines ligas (SRV, poliartritą). Nukleotidai ATP ir UTP, kurie paprastai randami citoplazmoje, ląstelių nekrozės metu išsiskiria į tarpląstelinę erdvę. Veikdami purinerginius DC receptorius, jie sukelia nesubrendusių DC chemotaksį, NALP3 uždegimų susidarymą ir IL-1p, Th2 imuninio atsako, sekreciją. ATP poveikis alergenų aktyvuotai mieloidinei DC provokuoja plaučių alergijos vystymąsi ir palaiko bronchų astma. Branduoliniai ribonukleoproteinai (jų trumpi fragmentai) išsiskiria naikinant NA ir veikia kaip DAMP, skatina citokinų ir a-chemokinų susidarymą. Urato druskos, susidarančios iš šlapimo rūgšties naikinant endogeninę branduolinę ar mikrobinę DNR citoplazmoje ir ekstraląstelinės erdvės natrio jonus, skatina makrofagų ir nuolatinės srovės uždegimų susidarymą, citokinų IL-1R, IL-18, IL-33 sintezę. , neutrofilų infiltracija, DC brendimas, antigenui specifinio T-ląstelių atsako stiprinimas.

Streso sukelti citoplazminiai chaperono baltymai HSP70, HSP90 patenka į tarpląstelinę erdvę ląstelių nekrozės (bet ne apoptozės) metu. Ekstraląsteliniai HSP70, HSP90 skatina uždegiminių citokinų (TNFa, IL-1R, IL-6, IL-12) susidarymą. Antigenui specifinis imuninis atsakas į peptido-HSP kompleksą žymiai padidėja. Ląsteliniai HSP receptoriai yra cD91,

CD40, TLR2/TLR4/CD14, šalinimo receptoriai, LOX-1. NK išskiria kalgranulinus (S100 baltymus), kuriuos atpažįsta endotelio ląstelių, mikroglijų, monocitų RAGE receptoriai ir tampa uždegimo žymenimis (sergant pneumonija, poliartritu ir kt.). Citokinų (IL-1, IL-6, IL-33) išsiskyrimas taip pat gali būti ląstelių streso ir jų nekrozinės mirties rezultatas. Iš NK išsiskiriančios proteazės ir biologiškai aktyvios molekulės veikia aplinkinius audinius ir atskiria iš jų mažos molekulinės masės fragmentus (hialurono rūgštį, fibrilinį baltymą, kolageną, heparano sulfatą), kurie taip pat sukelia uždegimą.

Kaip ir naudojant AK, serumo faktoriai (kolektinas MBL) jungiasi prie NK, sustiprindami jų atpažinimą ir prisijungimą prie kalretikulino makrofagų paviršiuje. Makrofagai atpažįsta nekrozines ląsteles per TLR, lektino C tipo receptorius Clec9A, RAGE; CD14, CD91, CD40, Mincle (sąveika su SAP-130) ir kt. Svarbu, kad fagocitų receptoriai, atpažįstantys NK, neatpažintų AA ir (iš dalies) atpažintų patogenų (mikobakterijų, grybų ir kt.) molekules (PAMP).

Reguliuojama ląstelių nekrozė (nekroptozė) yra susijusi su RIPK1 ir RIPK3 kinazių aktyvumu, pasireiškiančiu sparčiu ląstelių membranų pralaidumo padidėjimu ir tarpląstelinių DAMP išsiskyrimu į tarpląstelinę erdvę. Odos ląstelių, gleivinių, leukocitų nekroptozė išeminės reperfuzijos metu sukelia stiprų uždegiminį atsaką. Tuo pačiu metu jis veikia kaip apsauginis mechanizmas virusinės infekcijos metu (esant virusiniams kaspazės 8 inhibitoriams), taip pat dalyvauja palaikant T-limfocitų homeostazę. Užkrėstos ląstelės nekroptozė reiškia staigų viduląstelinių patogenų buveinės pasikeitimą, kuris yra jiems žalingas. Ląstelių piroptozei, kuriai būdingi apoptozės ir nekrozės bruožai, būdingas uždegiminių liaukų, kaip aktyvuotų kaspazių komplekso ir uždegiminių citokinų IL-1R ir IL-18 gamintojų susidarymas. Piroptozė veiksmingai apsaugo ląsteles nuo S. aureus, S. ty-phimurium, P. aeruginosa, L. pneumophila, F. tularensis, B. an-thracis. Tuo pačiu metu, reaguojant į gyvas bakterijas, jų toksinus, LPS, sporas, flagelliną, DNR, virusų ir bakterijų RNR, susidaro įvairių tipų specializuotos uždegiminės masės. Ląstelių nekrozė apibūdina pažengusias (ne ankstyvas) infekcinio proceso stadijas, kai patogenai (Shigella, Salmonella, Yersinia, M.tuberculosis) nuo išgyvenimo apoptozinėse ląstelėse taktikos pereina prie ląstelių naikinimo ir tarpląstelinio plitimo taktikos.

Antrinė nekrozė, kaip ląstelių apoptozės pasekmė, pasižymi DAMP nukleozomų (180 bazinių porų genominių DNR fragmentų), HMGB1, išsiskyrimu. Imunostimuliatorius -

Įvairių tipų ląstelių mirties indukcija „pavojaus signalais“. Ištisinės linijos yra pagrindinis veiksmas, punktyrinė yra papildomas veiksmas (su silpnu poveikiu), -I reiškia ląstelių mirties slopinimą. Kiti pavadinimai tekste.

IMUNOLOGIJA № 2, 2014

Tokių DAMP slegiantis poveikis yra susijęs su nukleozomų kompleksų su HMGB1 susidarymu, kurie būdingi pacientams, sergantiems SLE. Antrinę nekrozę lydi didžiulis modifikuotų (dėl fermentinio apdorojimo, oksidacijos) autoantigenų išsiskyrimas, kurie kartu su HSP (ir kitais DAMP) sukelia antigenui specifinį imuninį atsaką. Tačiau tik genetinės polinkio buvimas lemia autoimuninės patologijos formavimąsi.

Sąveika tarp ląstelių mirties būdų.

Autofagija ir ląstelių apoptozė laikomi mechanizmais, padedančiais palaikyti daugialąsčio organizmo gyvybingumą, o uždegimų susidarymas ir nesukeltas uždegimas laikomi ribotos audinių mirties mechanizmais, siekiant išsaugoti makroorganizmą. DAMP atpažinimas autofagijos metu sukuria papildomą makroorganizmo ląstelių draudimą apsisaugoti nuo patogenų su nežinomais PAMP. Dėl L. pneumophila makrofagų infekcijos uždegimo aktyvacija sukelia piroptozę ir autofagiją, kuri apsaugo ląstelę nuo piroptozės ir patogeno. Tačiau autofagijos nepakankamumas kovoti su patogenu sukelia užkrėstą ląstelę į piroptozę. Nuo PIRK1-3 priklausomo nekroptozės mechanizmo suaktyvėjimas rodo, kad iš pradžių buvo didelis pažeistų mitochondrijų autofagijos lygis ir, jei jis neveiksmingas, vėlesnis ląstelių skilimas. Autofagija veikia kaip makrofagų ir DC panaudojimo fagocituotų apoptotinių kūnų mechanizmas. HMGBT lygio padidėjimas citoplazmoje ląstelių nekrozės metu kartu su HSP27 stimuliuoja mitochondrijų autofagiją (mitofagiją) ir slopina apoptozę. Kiti DAMP (ATP, S100 baltymai/kalgranulinai, dvigrandė DNR), sąveikaujantys su TLR, taip pat skatina autofagiją apoptozės židiniuose. Yra žinoma, kad pagrindinis nuo Beclin 1 priklausomas autofagijos kelias (makroautofagija) gali būti slopinamas Bcl-2 šeimos anti-apoptotiniais baltymais ir NLRP3-uždegiminių ląstelių susidarymas, t. per didelę autofagiją, dėl kurios ląstelės miršta. Ląstelių, mirusių dėl autofagijos ar apoptozės, fagocitozės metu uždegimo nėra. Blokuojant autofagiją ląstelėje, citoplazmoje kaupiasi pažeistos mitochondrijos ir superoksido anijonai, suaktyvėja NALP3 uždegimas ir uždegimas. DAMP sąveika su RAGE receptoriais stimuliuoja autofagiją ir slopina ląstelių apoptozę. Nepakankamai išskiriant DAMP iš NC pažeidimo vietoje, apoptotinės ląstelės sukelia tolerancijos būseną ir mažina uždegimą. DC brendimą sukelia DAMP iš NK, bet ne ACAMP iš AC. AK fagocituojami makrofagai išskiria TRFR, dėl kurio susidaro Teg ląstelės. E. coli infekuoto AK fagocitozės metu makrofagai išskiria TRGF ir IL-6, dėl kurių susidaro Th17 ląstelės, o fagocitozės metu NK - Th1 imuninis atsakas. Bendrai veikiant PAMP ir DAMP, pastarieji veikia kaip adjuvantas. Yra žinoma, kad, priklausomai nuo poveikio dozės (pavyzdžiui, TNFa), ląstelė miršta dėl apoptozės (esant mažoms koncentracijoms) arba nekrozei (esant didelėms koncentracijoms). Apoptozės ir ląstelių nekrozės ryšį taip pat lemia tarpinių ląstelių mirties potipių – nekroptozės ir kitų – buvimas.

Skirtingi ląstelių mirties tipai, atsirandantys dėl ląstelių atsako į išorinius (įskaitant mikroorganizmus) ir vidinius poveikius, gali vykti vienu metu ir reguliuoti vienas kitą (žr. diagramą). Ląstelių žūties kelio pasirinkimą lemiantys mechanizmai nėra visiškai aiškūs, tačiau kuo stipresnis poveikis, tuo stipresnis atsakas ląstelių nekrozės forma – galingas uždegiminis ir imuninis makroorganizmo atsakas. Silpnas poveikis (dėl autologinių apoptotinių ląstelių susietų molekulinių modelių (AcAMP) arba DAMP, normalios mikrofloros PAMP) sukelia autofagijos ir ląstelių apoptozės sustiprėjimą be akivaizdžių uždegiminių ir imuninių atsakų.

Išvada. Makroorganizmo ląstelių (žmogaus,

gyvūnai), sukeltas išorinių ar vidinių priežasčių, sukelia imuninį atsaką į sužalojimą. Tuo pačiu metu mikrobų poveikį visada dozuoja patogeno, jo tirpių produktų koncentracija ir gyvybingumas bei pažeidimo lokalizacija. Bendras PAMP ir DAMP veikimas, kuris yra labiausiai paplitęs realiomis sąlygomis, taip pat tolerogeninių apoptozinių ląstelių poveikis jų sąveikai reikalauja tolesnio tyrimo ir imunologinių pasekmių įvertinimo.

literatūra

1. Yarilin A.A. Apoptozė. Reiškinio prigimtis ir jo vaidmuo organizmo vientisumui. patologinė fiziologija. 1998 m.; 2:38-48.

3. Bra M., Quinan B., Suzin S.A. Mitochondrijos užprogramuotoje ląstelių mirtyje: skirtingi mirties mechanizmai. Biochemija. 2005 m.; 70(2): 284-93.

4. Černikovas V.P., Belousova T.A., Kaktursky L.V. Morfologiniai ir biocheminiai ląstelių mirties kriterijai. Patologijos archyvas. 2010 m.; 72(3):48-54.

5. Galluzzi L., Vitale I., Abrams J.M., Alnemri E.S., Baehrecke E.H., Blagosklonny M.V ir kt. Ląstelių mirties paprogramių molekulinis apibrėžimas: Ląstelių mirties nomenklatūros komiteto rekomendacijos 2012. Ląstelių mirtis skiriasi. 2012 m.; 19(1):107-20.

9. Manskikh V.N. Ląstelių žūties keliai ir jų biologinė reikšmė. Citologija. 2007 m.; 49(11): 909-15.

11. Chaitovas R.M., Paščenkovas M.V., Pinegin B.V. Modelio atpažinimo receptorių vaidmuo įgimtame ir adaptaciniame imunitete. Imunologija. 2009 m.; 1:66-76.

15. Romao S., Gannage M., Munz C. Patikrinti, ar šiukšlių dėžėje nėra problemų namuose, arba kaip autofagija padeda pateikti antigeną imuninei sistemai. Semin. Vėžio biol. 2013 m.; 23(5):391-6.

16. Rubinsztein D.C., Marino G., Kroemer G. Autofagija ir senėjimas. ląstelė. 2011 m.; 146(5): 682-95.

19. Walsh C.M., Edinger A.L. Sudėtinga autofagijos, apoptozės ir nekrozinių signalų sąveika skatina T-ląstelių homeostazę. Immunol. Rev. 2010 m.; 236(1): 95-109.

20. Amre D.K., Mack D.R., Morgan K., Krupoves A., Costea I., Lambrette P. ir kt. Autofagijos genas ATG16L1, bet ne IRGM, yra susijęs su Krono liga Kanados vaikams. Uždegimas. BowelDis. 2009 m.; 15(4):501-7.

21. Salminen A., Kaarniranta K., Kauppinen A. Beclin 1 interactome kontroliuoja skersinio pokalbio apoptozę, autofagiją ir uždegiminį aktyvavimą: poveikis senėjimo procesui. Aging Res. Rev 2012; 12(2): 520-34.

24. Mostowy S., Cossart P. Bakterinė autofagija: bakterijų dauginimosi apribojimas ar skatinimas? Trends Cell Biol. 2012 m.; 22(6):283-91.

25. Randow F., MacMicking J.D., James L.C. Ląstelių savigyna:

kaip ląstelių autonominis imunitetas apsaugo nuo patogenų. Mokslas. 2013 m.; 340 (6133): 701-6.

26. Lamkanfi M., Dixit prieš M. Manipuliavimas šeimininko ląstelių mirties keliais mikrobinių infekcijų metu. Ląstelės šeimininko mikrobas. 2010 m.; 8(l): 44-54.

30. Bonarenko V.M., Likhoded V.G. Kommensalinės mikrofloros atpažinimas pagal modelio atpažinimo receptorius žmogaus fiziologijoje ir patologijoje. Mikrobiologijos, epidemiologijos ir imunologijos žurnalas. 2012 m.; 3:82-9.

31. Paul-Clark M.J., George P.M., Gatheral T., Parzych K., Wright W.R., Crawford D. ir kt. Modelio atpažinimo receptorių farmakologija ir terapinis potencialas. Pharmacol. Ten 2012 m.; 135(2): 200-15.

40. Byrne B.G., Dubuisson J.-F., Joshi A.D., Persson J.J., Swanson M.S. Uždegiminiai komponentai koordinuoja autofagą ir piroptozę kaip makrofagų atsaką į infekciją. mBio.2013; 4(1): e00620-

12. Galima rasti adresu http://mbio.asm.org/content/4/1/e00620-12.full. pdf+html

41. Kleinnijenhuis J., Oosting M., Platinga T.S., van der Meer J.W.M., Joosten L.A.B., Crevel R.V ir kt. Autofagija moduliuoja Mycobacterium tuberculosis sukeltą citokinų atsaką. Imunologija. 2011 m.; 134(3): 341-8.

42. Garib F.Yu., Rizopulu A.P. Patogeninių bakterijų sąveika su šeimininko įgimtu imuniniu atsaku. Infekcija ir imunitetas. 2012 m.; 2(3): 581-96.

47. Saas P., Angelot F., Bardiaux L., Seilles E., Garnache-Ottou F., Perruche S. Fosfatidilseriną ekspresuojantys ląstelių šalutiniai produktai perpylimo metu: priešuždegiminis ar priešuždegiminis poveikis? Transfuzė. Clin. Biol. 2012 m.; 19(3):90-7.

54. Miles K., Heaney J., Sibinska Z., Salter D., Savill J., Gray D. ir kt. Tolerogeninį Toll tipo receptoriaus 9 vaidmenį atskleidžia B ląstelių sąveika su DNR kompleksais, išreikštais apoptozinėse ląstelėse. Proc. Natl Akad. sci. JAV. 2012 m.; 109(3): 887-92.

59. Proskuryakov S.Ya., Gabai V.L., Konoplyannikov A.G. Nekrozė yra kontroliuojama užprogramuotos ląstelių mirties forma. Biochemija. 2002 m.; 67(4):467-91.

63. Blender J.M., Sander L.E. Be modelio atpažinimo: penki imuniniai kontroliniai taškai, skirti mikrobų grėsmei sumažinti. Gamtos kun. Immunol. 2012 m.; 12(3):215-25.

1. Yarilin A.A. apoptozė. Reiškinio pobūdis ir jo vaidmuo visame organizme. Patologinė fiziologija. 1998 m.; 2: 38-48 (rusų kalba).

2. Žalioji D.R. Pabaiga ir po to: kaip mirštančios ląstelės veikia gyvą organizmą. imunitetas. 2011 m.; 35(4):441-5.

3. Bras M., Queenan B., Susin S.A. Užprogramuota ląstelių mirtis per mitochondrijas: skirtingi mirties būdai. Biokhimija. 2005 m.; 70 (2): 231-9 (rusų kalba).

4. Černikovas V.P., Belousova T.A., Kaktursky L.V. Morfologiniai ir biocheminiai ląstelių mirties kriterijai. Archivo patologija. 2010 m.; 72 (3): 48-54 (rusų kalba).

5. Galluzzi L., Vitale I., Abrams J.M., Alnemri E.S., Baehrecke E.H., Blagosklonny M.V. ir kt. Ląstelių mirties paprogramių molekulinis apibrėžimas: Ląstelių mirties nomenklatūros komiteto rekomendacijos 2012. Ląstelių mirtis skiriasi. 2012 m.; 19(1):107-20.

6. Peter C., Wesselborg S., Herrman M., Lauber K. Pavojinga trauka: fagocitų pritraukimas ir apoptotinių bei nekrozinių ląstelių pavojaus signalai. apoptozė. 2010 m.; 15(9): 1007-28.

7. Kaczmarek A., Vandenabeele P., Krysko D.V. Nekroptozė: su pažeidimu susijusių molekulinių modelių išsiskyrimas ir jo fiziologinė svarba. imunitetas. 2013 m.; 38(2):209-23.

8. Rock K.L., Lai J.-J., Kono H. Įgimtas ir adaptyvus imuninis atsakas į ląstelių mirtį. Immunol. Rev. 2011 m.; 243(1): 191-205.

9. Manskikh V.N. Ląstelių mirties keliai ir jų biologinė svarba. Tsitologija. 2007 m.; 49 (11): 909-15 (rusų kalba).

10 Janeway C.A. Jr., Medžitovas R. Įgimtas imuniteto atpažinimas. Ann. Rev. Immunol. 2002 m.; 20(1): 197-216.

11. Chaitovas R.M., Paščenkovas M.V., Pinegin B.V. Modelį atpažįstančių receptorių vaidmuo įgimtame ir aktyviame imunitete. Imunologija. 2009 m.; 1: 66-76 (rusų kalba).

12. Seong S.Y., Matzinger P. Hidrofobiškumas: senovės su pažeidimais susijęs molekulinis modelis, kuris inicijuoja įgimtą imuninį atsaką. Gamtos kun. Immunol. 2004 m.; 4(6):469-78.

13. Chen G.Y., Nunez G. Sterilus uždegimas: pažeidimo jutimas ir reakcija. Gamtos kun. Immunol. 2010 m.; 10(12): 826-37.

14. Kuballa P., Nolte W.M., Castoreno A.B., Xavier R.J. Autofagija ir imuninė sistema. Ann. Rev. Immunol. 2012 m.; 30:611-46.

15. Romao S., Gannage M., Munz C. Patikrinti, ar šiukšlių dėžėje nėra problemų namuose, arba kaip autofagija padeda antigenui

IMUNOLOGIJA № 2, 2014

pristatymas imuninei sistemai. Semin. Vėžio biol. 2013 m.; 23(5):391-6.

16. Rubinsztein D.c., Marino G., Kroemer G. Autofagija ir senėjimas. ląstelė. 2011 m.; 146(5): 682-95.

17. Tang D., Kang R., Coyne C.B., Zeh H.J., Lotze M.T. PAMP ir DAMPS: signalas Os, skatinantis autofagiją ir imunitetą. Immunol. Rev. 2012 m.; 249(1): 158-75.

18. Zelenay S., Reis e Sousa C. Adaptyvus imunitetas po ląstelių mirties. Trends Immunol. 2013 m.; 34(7):329-35.

19. Walsh C.M., Edinger A.L. Sudėtinga autofagijos, apoptozės ir nekrozinių signalų sąveika skatina T-ląstelių homeostazę. Immunol. Rev. 2010 m.; 236(1): 95-109.

20. Amre D.K., Mack D.R., Morgan K., Krupoves A., Costea I., Lambrette P. ir kt. Autofagijos genas ATG16L1, bet ne IRGM, yra susijęs su Krono liga Kanados vaikams. Uždegimas. Žarnyno Dis. 2009 m.; 15(4):501-7.

21. Salminen A., Kaarniranta K., Kauppinen A. Beclin 1 interactome kontroliuoja skersinio pokalbio apoptozę, autofagiją ir uždegiminį aktyvavimą: poveikis senėjimo procesui. Aging Res. Rev. 2012 m.; 12(2): 520-34.

22. Levine B., Mizushima N., Virgin H.W. Autofagija imunitetui ir uždegimams. Gamta. 2011 m.; 469 (7330): 323-35.

23. Liu G., Bi Y., Wang R., Wang X. Savarankiškas valgymas ir savigyna: autofagija kontroliuoja įgimtą imunitetą ir adaptyvųjį imunitetą. J. Leukoc. Biol. 2013 m.; 93(4): 511-9.

24. Mostowy S., Cossart P. Bakterinė autofagija: bakterijų dauginimosi apribojimas ar skatinimas? Trends Cell Biol. 2012 m.; 22(6):283-91.

25. Randow F., MacMicking J.D., James L.C. Ląstelių savigyna: kaip ląstelių autonominis imunitetas apsaugo nuo patogenų. Mokslas. 2013 m.; 340 (6133): 701-6.

26. Lamkanfi M., Dixit V.M. Manipuliavimas šeimininko ląstelių mirties keliais mikrobinių infekcijų metu. Ląstelės šeimininko mikrobas. 2010 m.; 8(1):44-54.

27. Minternas J.D., Villadangos J.A. Autofagija ir veiksmingo imuniteto mechanizmai. priekyje. Immunol. 2012 m.; 3:60.

28. Travassos L.H., Carneiro L.A.M., Ramjeet M., Hussey S., Kim Y.-G., Magalhaes J.G. ir kt. Nod1 ir Nod2 nukreipia autofagiją, įdarbindami ATG16L1 į plazmos membraną bakterijų patekimo vietoje. Gamta Immunol. 2010 m.; 11(1):55-62.

29. Kumar H., Kawai T., Akira S. Patogeno atpažinimas pagal įgimtą imuninę sistemą. Tarpt. Rev. Immunol. 2011 m.; 30(1): 16-34.

30. Bondarenko V.M., Likhoded V.G. Kommensalinės mikrofloros atpažinimas pagal modelio atpažinimo receptorius žmogaus fiziologijoje ir patologijoje. Žurnalinė mikrobiologija, epidemiologija ir imunologija. 2012 m.; 3: 82-9 (rusų kalba).

31. Paul-Clark M.J., George P.M., Gatheral T., Parzych K., Wright W.R., Crawford D. ir kt. Modelio atpažinimo receptorių farmakologija ir terapinis potencialas. Pharmacol. Ten. 2012 m.; 135(2): 200-15.

32. Strowig T., Henao-Mejia J., Elinav E., Flavell R. Inflammasomes in health and disease. Gamta. 2012 m.; 481 (7381): 278-86.

33. Underhill D.M., Goodridge H.S. Informacijos apdorojimas fagocitozės metu. Gamtos kun. Immunol. 2012 m.; 12(7): 492-502.

34 Sander L.E., Davis M.J., Boekschoten M.V., Amsen D., Dascher C.C., Ryffel B. ir kt. Prokariotinės mRNR aptikimas reiškia mikrobų gyvybingumą ir skatina imunitetą. Gamta. 2011 m.; 474 (7351): 385-9.

35. Schmid D., Pypaert M., Munz C. Antigenų pakrovimo skyriai pagrindinėms II klasės histokompatibilumo komplekso molekulėms nuolat gauna įvesties iš autofagosomų. imunitetas. 2007 m.; 26(1):79-92.

36. Paludan C., Schmid D., Landthaler M., Vockerodt M., Kube D., Tuschl T. ir kt. Endogeninis MHC II klasės viruso branduolinio antigeno apdorojimas po autofagijos. Mokslas. 2005 m.; 307 (5709): 593-6.

37. Pua H.H., Guo J., Komatsu M., He Y.W. Autofagija yra būtina mitochondrijų klirensui brandžiuose T limfocituose. J. Immunol. 2009 m.; 182(7): 4046-55.

38. Lu J.V., Walsh C.M. Užprogramuota nekrozė ir autofagija imuninėje funkcijoje. Immunol. Rev. 2012 m.; 249(1):205-17.

39. Gros F., Arnold J., Page N., Decossas M., Korganow A.-S., Martin T. ir kt. Makroautofagija yra panaikinta pelių ir žmogaus vilkligės T limfocituose. autofagija. 2012 m.; 8(7):1113-23.

40. Byrne B.G., Dubuisson J.-F., Joshi A.D., Persson J.J., Swanson M.S. Uždegiminiai komponentai koordinuoja autofagą ir piroptozę kaip

makrofagų atsakas į infekciją. mBio. 2013 m.; 4(1): e00620-12. Galima rasti adresu http://mbio.asm.org/content/4/1/e00620-12.full.pdf+html

41. Kleinnijenhuis J., Oosting M., Platinga T.S. , van der Meer J.W.M., Joosten L.A.B., Crevel R.V ir kt. Autofagija moduliuoja Mycobacterium tuberculosis sukeltą citokinų atsaką. Imunologija. 2011 m.; 134(3): 341-8.

42. Garib F.Yu., Rizopulu A.P. Patogeninių bakterijų sąveika su įgimtomis šeimininko imuninėmis reakcijomis. Infekcija ir imunitetas. 2012 m.; 2 (3): 581-96 (rusų kalba).

43. Majai G., Petrovski G., Fesus L. Inflammation and the apopto-phagocytic system. Immunol. Lett. 2006 m.; 104(1-2): 94-101.

44. Janssenas W.J., Hensonas P.M. Ląstelinis uždegiminio atsako reguliavimas. Toksikolis. Pathol. 2012 m.; 40(2): 166-73.

45. Zitvogel L., Kepp O., Kroemer G. Ląstelių mirties signalų dekodavimas esant uždegimui ir imunitetui. 2010 m.; 140(6): 798-804.

46. ​​Bekeredjian-Ding I. B ląstelės susiduria su apoptozinėmis ląstelėmis. autoimunitetas. 2013 m.; 46(5): 307-11.

47. Saas P., Angelot F., Bardiaux L., Seilles E., Garnache-Ottou F., Perruche S. Fosfatidilseriną ekspresuojantys ląstelių šalutiniai produktai perpylimo metu: priešuždegiminis ar priešuždegiminis poveikis? Transfuzė. Clin. Biol. 2012 m.; 19(3):90-7.

48. Jeannin P., Jaillon S., Delneste Y. Modelių atpažinimo receptoriai imuniniame atsake prieš mirštančias ląsteles. Curr. Nuomonė. Immunol. 2008 m.; 20(5):530-7.

49. Lauber K., Blumenthal S.B., Waibel M., Wesselborg S. Apoptozinių ląstelių pašalinimas: lavonų atsikratymas. Mol. ląstelė. 2004 m.; 14(3):277-87.

50. Fadokas V.A., Brattonas D.L., Guthrie L., Hensonas P.M. Skirtingas apoptotinių ir lizuotų ląstelių poveikis citokinų makrofagų gamybai: proteazių vaidmuo. J. Immunol. 2001 m.; 166(11): 6847-54.

51. Hellberg L., Fuchs S., Gericke C., Sarkar A., ​​​​Behhen M., Solbach W. ir kt. Priešuždegiminiai dirgikliai sustiprina apoptozinių ląstelių fagocitozę neutrofilų granulocitais. Mokslininkas. Pasaulis J. 2011; 11:2230-6.

52. Ferguson T.A., Choi J., Green D.R. Ginkluotas atsakas: kaip mirštančios ląstelės veikia T ląstelių funkcijas. Immunol. Rev. 2011 m.; 241(1): 77-88.

53. Douglas I. S., Diaz del Valle F., Winn R. A., Voelkel N. F. P-kateninas fibroproliferaciniame atsake į ūminį plaučių pažeidimą. Esu. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2006 m.; 34(3): 274-85.

54. Miles K., Heaney J., Sibinska Z., Salter D., Savill J., Gray D. ir kt. Tolerogeninį Toll tipo receptoriaus 9 vaidmenį atskleidžia B ląstelių sąveika su DNR kompleksais, išreikštais apoptozinėse ląstelėse. Proc. Natl Acad Sci. JAV. 2012 m.; 109(3): 887-92.

55. Ashida H., Mimuro H., Ogawa M., Kobayashi T., Sanada T., Kim M. ir kt. Ląstelių mirtis ir infekcija: dviašmenis kardas šeimininko ir patogeno išgyvenimui. J. Cell Biol. 2011 m.; 195(6): 931-42.

56. Manfredi A.A., Capobianco A., Bianchi M.E., Rovere-Querini P. Dendritinių ir T-ląstelių likimo reguliavimas su pažeidimais susijusiais endogeniniais signalais. Krit. Rev. Immunol. 2009 m.; 29(1): 69-86.

57. Torchinsky M.B., Garaude J., Martin A.P., Blender J.M. Įgimtas užkrėstų apoptotinių ląstelių imuninis atpažinimas nukreipia T(H)17 ląstelių diferenciaciją. Gamta. 2009 m.; 458 (7234): 78-82.

58. Bianchi M.E. HMGB1 mėgsta kompaniją. J. Leukoc. Biol. 2009 m.; 86(3):573-6.

59. Proskuryakov S.Ya., Gabai V.L., Konoplyannikov A.G. Nekrozė – aktyvi, reguliuojama užprogramuotos ląstelių mirties forma (apžvalga). Biokhimija. 2002 m.; 67 (4): 467-91 (rusų kalba).

60. Idzko M., Hammad H., van Nimwegen M., Kool M., Willart M.A.M., Muskens F. ir kt. Ekstraląstelinis ATP sukelia ir palaiko astminį kvėpavimo takų uždegimą, aktyvindamas dendritines ląsteles. gamtos medicinos. 2007 m.; 13(8):913-9.

61. Kono H., Rokas K.L. Kaip mirštančios ląstelės įspėja imuninę sistemą apie pavojų. Gamtos kun. Immunol. 2008 m.; 8(4):279-89.

62. Eigenbrod T., Park J.-H., Harder J., Iwakura Y., Nunez G. Pažanga: kritinis mezotelio ląstelių vaidmuo nekrozės sukeltame uždegime atpažįstant IL-1a, išsiskiriantį iš mirštančių ląstelių. J. Immunol. 2008 m.; 181(2): 8194-8.

Autofagija yra procesas, kurio metu eukariotinės ląstelės pašalina savo vidinius komponentus „virškindamos“ juos lizosomų fermentais. Tai nenutrūkstamas procesas, palaikantis pusiausvyrą tarp sintezės ir skilimo bei suteikiantis būtinas sąlygas normaliam ląstelių augimui, vystymuisi ir mirčiai. Šiame straipsnyje mes apibendriname autofagijos sąvoką iki bendro gyvų sistemų veikimo principo ir siūlome terminą. protofagija nurodyti prokariotinius procesus, panašius į autofagiją.

Autofagija (iš graikų αυτος - "savarankiškai" ir φαγειν - "yra": savarankiškai valgantis) yra ląstelinis mechanizmas, skirtas panaudoti perteklinius arba pažeistus baltymus, baltymų kompleksus ir ląstelių organelius, kurį atlieka tos pačios ląstelės lizosomos. Toks šalinimas atlieka keletą svarbias funkcijas, įskaitant - maistinių medžiagų gavimą bado metu, ląstelių homeostazės ir ląstelinio imuniteto palaikymą, apoptozės įgyvendinimą ir kt. .

Paprastai terminas autofagija naudojami intraląsteliniams procesams apibūdinti. Tačiau tam tikra prasme tai taip pat gali būti laikoma bendras principas, kuri veikia ne tik eukariotinių ląstelių lygmenyje, bet ir kitų lygių biosistemose, pavyzdžiui, organizme, populiacijoje ar net visoje biosferoje. Ir visuose gyvų būtybių organizavimo lygiuose daugelis gerai žinomų procesų gali būti koreliuojami su autofagijos principu, ypač su bakterijų kolonijų gyvybinės veiklos reguliavimu. Čia mes išsamiau apžvelgsime autofagiją. plačiąja prasme- kaip absorbcijos procesas biologinė sistema jos dalis išlaikyti savo struktūra ir gyvenimiška veikla. Iš tiesų: procesai, panašūs į autofagiją, atsiranda skirtingose ​​gyvosios medžiagos „aukštėse“ ( cm. pavyzdžiai 1 lentelėje):

• eukariotinėse ląstelėse (kaip organelių bendrijose);
• organizmuose (kaip ląstelių ir audinių bendrijose);
• ekosistemose (kaip gyvų organizmų bendrijose) ir galiausiai;
• visoje biosferoje (kaip ekosistemų visuma).

Pavyzdžiui, organizmo lygmeniu viena iš autofagijos apraiškų yra poodinių riebalų apykaita, kai organizmas badaujant sunaudoja savo dalį (riebalinį audinį) perskirstydamas išsiskiriančią energiją. Kitas pavyzdys – apoptozė – reguliuojama ląstelių „savižudybė“, būtina tinkamam bet kurio augalo ar gyvūno organizmo vystymuisi.

Autofagija taip pat yra ekosistemos lygiu. Kaip eukariotinė ląstelė nuolat naudoja senus ar sugedusius organelius, ekosistemose kai kurie organizmai yra „absorbuojami“ ir kitiems yra energijos šaltinis. Toks energijos ir medžiagos ciklas biosferoje žinomas kaip „trofinės grandinės“, kurią galima apibrėžti kaip nuolatinį biologinės medžiagos persiskirstymą ekosistemose.

Aukščiau pateikti pavyzdžiai yra panašūs į autofagiją, nes dalis sistemos yra paaukota, kad būtų išlaikytas visumos stabilumas. Lygiai taip pat, kaip autofagija reikalinga, kad eukariotinė ląstelė išgyventų maistinių medžiagų trūkumo metu, kūno riebalų deginimas ir ekosistemos maisto grandinės turi prisitaikyti prie nuolatinio energijos trūkumo ir stabilizuoti energijos apykaitą.

Kita esminė tokių procesų kaip autofagija funkcija yra sistemos dalių atnaujinimas, siekiant išlaikyti jos stabilumą kaip visumą (homeostazė). Bet kurios diferencijuotos bendruomenės gyvavimo laikas yra daug ilgesnis nei atskirų jos dalių gyvavimo laikas, todėl čia reikalingas stabilumo palaikymo mechanizmas. Biosistemų stabilumas pasiekiamas nuolat atnaujinant komponentus per autofagiją. Nuolatinis senų komponentų šalinimas atnaujina biosistemą ir leidžia papildyti energijos atsargas. Tas pats principas naudojamas ir kituose lygmenyse: eukariotų ląstelėje išteklius išnaudojusios organelės virškinamos lizosomomis, užleisdamos vietą naujoms. Organizmo lygmeniu pažeistos ląstelės pašalinamos apoptozės arba imuninės sistemos būdu. Ekosistemose plėšrūno ir grobio santykis ne tik palaiko plėšriųjų rūšių gausą, bet ir reguliuoja visos ekosistemos homeostazę, išvalydamas ją nuo silpnų ir sergančių gyvūnų bei apsaugodamas rūšis nuo degeneracijos.

Autofagija yra įprastas mechanizmas, naudojamas įvairiuose biosferos lygiuose. Beveik bet kuri gyva sistema išgyvenimui ir savireguliacijai naudoja procesus, panašius į autofagiją. Čia mes panaudojome žodį "beveik", nes autofagija dar nebuvo aprašyta prokariotuose. Atsižvelgiant į autofagijos vaidmenį visose kitose biosistemose, jos nebuvimas prokariotuose atrodo bent jau keistai. Šiame straipsnyje bandysime parodyti, kad prokariotai nėra išimtis, be to, jie turi ir autofagijos analogą – tačiau jį galima aptikti tik tuomet, jei prokariotines bendruomenes vertinsime ne kaip pavienes ląsteles, o kaip daugialąsčius „organizmus“.

Prokariotai kaip daugialąsčiai organizmai

Iki šiol yra surinkta pakankamai duomenų, kad gamtoje prokariotai egzistuoja ne izoliuotų ląstelių, o sudėtingų mikrobų bendruomenių pavidalu. Ši drąsi idėja pirmą kartą buvo iškelta XX amžiaus devintajame dešimtmetyje, o šiandien ją palaiko tvirta eksperimentinė bazė. Natūralios prokariotų kolonijos turi endokrininės signalizacijos analogą bendruomenėje (pavyzdžiui, kvorumo prasme), ląstelių diferenciacija į specializuotus porūšius, taip pat sudėtingi kolektyvinio elgesio modeliai (kooperatyvinė medžioklė, kolektyvinis grobio virškinimas, kolektyvinis atsparumas antibiotikams ir kt.). Autofagija, kaip diferencijuotų bendruomenių savybė, galėtų būti dar vienas šio sąrašo elementas.

Jei bakterijų kolonija yra viena biosistema, tada viena bakterija bus jos elementas. Panašiai kaip ir eukariotinė organelė, prokariotinė ląstelė gali būti laikoma paprasčiausiu bakterijų bendruomenės elementu, apsuptu membranos (ir ląstelės sienelės). Ši prielaida leidžia daryti įdomią išvadą: autofagijos reikia ieškoti ne bakterijos ląstelės viduje, o bakterijų kolonijos viduje. Iš tiesų, „autofaginiai“ procesai yra gerai žinomi prokariotų kolonijose, nors ir kitais pavadinimais – bakterinis kanibalizmas, bakterinis altruizmas, autolizė arba užprogramuota ląstelių mirtis. Bakterinis kanibalizmas pirmą kartą buvo apibūdintas kaip bakterijų kolonijos reakcija į maistinių medžiagų trūkumą (žr. šoninę juostą). Biologinis mechanizmas, kuris šiuo atveju sukelia autofagiją, randamas daugelyje bakterijų tipų – tai yra vadinamasis. toksino-antitoksino sistema. Jo esmė ta, kad badaujant kolonija lizuoja („suvirškina“) kai kurias savo ląsteles, kad likusios bakterijos gautų pakankamai maisto išgyventi. Taigi, kolonija patiria išteklių trūkumą arba nepalankias išorines sąlygas.

„Autofagija“ bakterijose

Daugelyje bakterijų molekuliniu lygiu aprašyti tipiški autofaginiai modeliai. Pavyzdžiui, kai trūksta maisto, kai kurios kolonijoje esančios bakterijos į aplinką išskiria toksiną. Tačiau tik kai kurie iš jų sugeba pagaminti molekulę antitoksino- baltymas, kuris neutralizuoja toksiną, kai jis patenka į ląstelę. Tokios ląstelės išgyvena ir absorbuoja likusias dalis, mirusias ir lizusias veikiant toksinui. Tai suteikia išgyvenusiems žmonėms energijos, reikalingos sporuliuoti. Panašūs procesai buvo nustatyti daugelyje bakterijų tipų.

Kad būtų lengviau aprašyti pristatysime terminą protofagija kaip kolektyvinis bakterinio kanibalizmo, altruizmo, autolizės ir užprogramuotos ląstelių mirties procesų sinonimas. Prokariotų bendruomenė yra vientisa biosistema, kuri, jei reikia, perdirba dalį savęs, kad išlaikytų stabilumą. Protofagijoje autofagosoma (membranos pūslelės su skilimo produktais) yra pati prokariotinė ląstelė. Protofagija daugeliu atžvilgių yra panaši į eukariotų autofagiją (1 pav.):

• abu procesai veikia panašaus dydžio „pūsleles“ (bakterijos dydis yra maždaug lygus mitochondrijos arba peroksisomos dydžiui);
• tiek pro-, tiek autofagiją suaktyvina panašūs signalai (badas ar stresas);
• abu procesai vykdomi pagal tą patį principą (reguliuojamas suvartojimas savo dalies biosistemos);
• abu procesai tarnauja bendram tikslui (biosistemos išlikimui streso metu ir jos homeostazės palaikymui).

1 pav. Esminis protofagijos ir autofagijos panašumas.

Kaip ir eukariotinė autofagija, protofagija naudojama ne tik maistui. Pavyzdžiui, protofagija padeda patogeninėms bakterijoms įsiveržti į šeimininką (2 pav.). Yra žinoma, kad šeimininko mikroflora (simbiontai) gali veiksmingai slopinti augimą patogeniniai mikroorganizmai. Siekdamos slopinti konkurenciją, kai kurios patogeninės bakterijos protofagijos pagalba aktyvina antibakterinį šeimininko imuninį atsaką. Tam dalis patogeninės populiacijos skatinama savaime lizuotis, išskiriant toksinus, kurie sukelia vietinį uždegimą. Dėl to organizmo imuninė sistema sunaikina daugiausiai adresu 10-oji dalis simbiontų bakterijų, o patogeninės bakterijos vengia aptikti ir, pasibaigus uždegiminei reakcijai, laisvai dauginasi šeimininko audiniuose. Įdomu tai, kad nesant simbiotinės mikrofloros (pavyzdžiui, eksperimentiškai infekuojant specialias sterilių pelių linijas), tokios patogeninės bakterijos kolonizuoja žarnyną nesukeldamos uždegimo. Tai rodo, kad protofagija čia yra specifinis patogeninių organizmų išlikimo mechanizmas, kuris aktyvuojamas tik nepalankiomis sąlygomis.

2 pav. Panašus protofagijos ir autofagijos vaidmuo aktyvuojant imuninį atsaką.

Kas suteikia mums protofagijos sampratą

Įdiegta protofagijos samprata įdomi ne tik kaip plika teorija, bet ir gali būti naudinga praktikoje. Pavyzdžiui, šiandien bakterijos plačiai naudojamos biotechnologijoje, o manipuliavimas protofagijos procesais gali pasiūlyti būdą, kaip išlaikyti bakterijų kultūros stabilumą pramoniniu mastu. Taigi protofagijos aktyvatoriai turėtų pagerinti kultūrų kokybę aktyvuodami natūralius susilpnėjusių ir pažeistų mikroorganizmų pašalinimo mechanizmus.

Kita svarbi protofagijos taikymo sritis gali būti medicina. Šiandien bakterijų atsparumas antibiotikams yra viena iš pagrindinių farmakologinių problemų. Užuot žudę atskiras bakterijų ląsteles (kaip šiandien daro antibiotikai), galima sutelkti dėmesį į visų bakterijų bendruomenių dezorganizavimą. Tokie metodai jau kuriami – tai, pavyzdžiui, bakterijų „kvorumo pojūčio“ blokatoriai, skirti būtent tarpląsteliniam signalizavimui bakterijų kolonijose sutrikdyti, kad jos taptų pažeidžiamos žmogaus imuninei sistemai,. Ir nors ši tema tik vystosi, o klausimų vis dar daugiau nei atsakymų, bendras darbo vektorius rodo, kad atskirų bakterijų bendravimo sutrikimas turi visas galimybes tapti rytojaus terapija. Šiame kontekste protofagijos aktyvatoriai padės sugriauti bakterijų kolonijos apsauginius barjerus ir padaryti ją pažeidžiamą šeimininko imuninei sistemai.

Pokalbis

Pagrindinis klausimas, kuris gali kilti perskaičius šį straipsnį, yra tai, ar būtina įvesti naują terminą - protofagija– apibūdinti žinomus faktus? Mūsų nuomone, autofagijos sampratos išplėtimas ir termino „protofagija“ įvedimas yra būtinas ir naudingas.

Biosfera tam tikra prasme primena fraktalą, kur kiekvienas paskesnis lygis kartoja ankstesnįjį. Panašūs procesai yra panašūs vienas į kitą ne tik išoriškai – visi jie turi panašias priežastis ir reguliavimo principus. Protofagijos koncepcija, kuri sujungia skirtingus prokariotų procesus, leidžia apibendrinti ir geriau suprasti pagrindinius mechanizmus, reguliuojančius prokariotų kolonijų gyvenimą. Tai suteikia aiškios naudos rytojaus biotechnologijoms ir medicinai.

Ar terminas „protofagija“ įsitvirtins ir ar kitiems mokslininkams jis bus naudingas, parodys laikas. Tai, kas mums atrodė svarbu, išdėstėme žurnale publikuotame straipsnyje Autofagija. Jei mikrobiologai priims šiuos apibendrinimus ir supras, kad jie bus naudingi sau, būsime labai patenkinti. Jei mūsų straipsnio citata nemuša rekordų, tada mes pataikėme į viduramžių scholastiką ir pervertinome savo prasimanymų reikšmę. Bet kokiu atveju, buvo verta šį kūrinį pristatyti garbingai publikai – juk protofagija yra ypatingas autofagijos atvejis bakterijų pasaulyje ir vadovaujasi tais pačiais dėsniais, kaip ir visos kitos apraiškos – ar tai autofagija eukariotų ląstelėje, trofinės grandinės biosferoje arba badavimas pagal madingą techniką prieš paplūdimio sezoną, kuris, beje, jau ant nosies.

Parašyta iš originalaus esė m Autofagija .

Literatūra

1. Daniel J. Klionsky, Fabio C. Abdalla, Hagai Abeliovich, Robert T. Abraham, Abraham Acevedo-Arozena ir kt. al. (2012). Autofagijos stebėjimo tyrimų naudojimo ir interpretavimo gairės. »;
2. K. Lewisas. (2000). Užprogramuota mirtis bakterijose. Mikrobiologijos ir molekulinės biologijos apžvalgos. 64 , 503-514;
3. Bärbel Stecher, Riccardo Robbiani, Alanas W Walkeris, Astrid M Westendorf, Manja Barthel ir kt. al. (2007). Salmonella enterica Serovar Typhimurium išnaudoja uždegimą, kad konkuruotų su žarnyno mikrobiota. PLoS Biol. 5 , e244;
4. Mortenas Hentzeris, Michaelas Givskovas. (2003). Farmakologinis kvorumo nustatymo slopinimas gydant lėtines bakterines infekcijas. J.Clin. Investuoti.. 112 , 1300-1307;
5. Markina N. (2010). „Biologai išmoko vadovauti bakterijoms. INFOX.ru;
6. Petro Starokadomskyy, Kostjantynas V. Dmytruk. (2013). Autofagijos vaizdas iš paukščio skrydžio. Autofagija. 9 , 1121-1126.

2016 metais Nobelio fiziologijos ar medicinos premija buvo skirta japonų mokslininkui Yoshinori Ohsumi už autofagijos mechanizmų atradimą. Šis procesas yra normalios ląstelės funkcionavimo pagrindas. Autofagijos funkcija yra pašalinti citoplazmos dalis, kuriose yra baltymų, organelių ir kitų sudedamųjų dalių. Šis procesas leidžia ląstelei savarankiškai atsinaujinti, taip pat išgyventi nepalankiomis sąlygomis. Kaip ir visi procesai ląstelių lygmenyje, autofagija turi būti pusiausvyros būsenoje, kurią pažeidus išsivysto įvairiausios nozologijos, įskaitant onkologines ir neurodegeneracines ligas.

Autofagija yra evoliuciniu požiūriu konservatyvus procesas, būdingas visai eukariotų (organizmų, kurių ląstelėse yra branduolys) superkaralystei. Eukariotinės ląstelės turi galimybę perdirbti dalis savo sudedamųjų dalių, atskirdamos (sekvestruodami) dalį citoplazmos dvimembrane organele, kuri susilieja su lizosoma tolesniam virškinimui (1 pav.).

©Nobelio fiziologijos ar medicinos komitetas. Iliustratorius: Mattias Karlen

Skirtingai nuo kitų ląstelių degradacijos procesų, autofagija pašalina ilgai gyvenančius baltymus, makromolekulinius kompleksus ir pasenusias ar pažeistas organeles.

Autofagija tarpininkauja mažų (nebūtinų išgyvenimui) ląstelės dalių virškinimo ir perdirbimo procesams bado metu, taip pat yra didžiulis skaičius fiziologiniai procesai, kurių metu ląstelės komponentai turi būti pašalinti iš ląstelės, kad būtų vietos naujoms dalims.

Be to, autofagija yra pagrindinis pašalinių mikroorganizmų ir toksiškų baltymų agregatų pašalinimo procesas, todėl tiesiogiai dalyvauja formuojant imuninį atsaką ir infekcinį procesą, senėjimą ir daugelio ligų patogenezę.

Nors pats autofagijos procesas buvo atrastas septintojo dešimtmečio pradžioje, mechanizmai ir fiziologinė reikšmė keletą dešimtmečių išliko pilka ląstelių biologijos zona.

Kas yra autofagija

Terminas „autofagija“ kilęs iš senovės graikų αὐτός – „auto“ (savęs) ir φαγεῖν (valgyti). Tai yra procesas, kurio metu vidiniai ląstelės komponentai pristatomi į lizosomas arba vakuoles, kad vėliau suskaidytų (virškintų).

Šiuo metu yra trys autofagijos tipai.

1. Makroautofagija. Šiame procese citoplazmos dalis, kurioje dažnai yra organelių, yra apsupta membrana, kuri atrodo kaip endoplazminio tinklo cisterna. Taigi turinys nuo citoplazmos atskiriamas dviejų membranų membrana. Tokios dviejų membranų pūslelės, kurių viduje yra organelės ir citoplazma, vadinamos autofagosomomis. Jie jungiasi su lizosomomis ir sudaro autofagolizosomas. Juose vyksta užfiksuoto ląstelės turinio virškinimas. Toks procesas yra ir nespecifinis, ir selektyvus, nes ląstelė gali pasinaudoti šiuo procesu, jei reikia, kad atsikratytų pasenusių organelių (ribosomų, mitochondrijų ir kt.). Būtent už šio proceso atradimą 2016 m. buvo įteikta Nobelio premija. Toliau straipsnyje terminas „autofagija“ reikš makroautofagiją.

2. Mikroautofagija. Šiame procese lizosoma užfiksuoja makromolekules ir ląstelių membranų daleles. Tokiu būdu baltymai virškinami, kai ląstelėje trūksta energijos ar substrato naujų baltymų sintezei. Šis procesas paprastai būdingas pasninkui.

3. Šaperono autofagija. Šiame procese vykdomas tikslinis baltymų (iš dalies denatūruotų) transportavimas iš citoplazmos į lizosomų ertmę, kur jie suyra. Yra žinoma, kad šio tipo autofagija būdinga tik žinduoliams. Paprastai chaperono autofagiją sukelia streso faktoriai, ypač ji suaktyvėja badaujant, fizinio krūvio metu ir kt. papildomi baltymai.

Autofagija ir ląstelių mirtis

Šiandien nemažai mokslininkų autofagiją priskiria ląstelių mirties procesams. Šiuolaikinėje klasifikacijoje išskiriami keli tokie procesai: apoptozė, autofagija, nekrozė, anoikis (ląstelių mirtis, kurią sukelia jos atsiskyrimas nuo aplinkinės ekstraląstelinės matricos), nekroptozė (programuota nekrozė).

Ne visi sutinka, kad autofagija yra ląstelių mirties rūšis. Yra daug mokslinių tyrimų, patvirtinančių, kad autofagija yra apsauginis ląstelės mechanizmas, nes tai leidžia išgelbėti ją nuo mirties nepalankiomis sąlygomis. Autofagijos sustiprėjimo atveju ląstelė vis tiek miršta. Mokslininkai nustatė keletą kriterijų, leidžiančių teigti, kad autofagija yra ląstelių mirties rūšis. Taigi, neturėtų būti apoptozės požymių, kaspazės neturėtų būti aktyvuotos, o chromatinas turėtų kondensuotis. Ląstelėje turėtų padidėti autofagosomų ir autolizosomų skaičius. Be to, autofagijos baltymų slopinimas turėtų užkirsti kelią ląstelių mirčiai.

Procesai, susiję su ląstelių mirtimi, vyksta nuolat ir yra palaikomi griežtoje pusiausvyroje, kurios slinkimas į vieną ar kitą pusę neišvengiamai sukelia sutrikimų vystymąsi ir galiausiai organizmo mirtį. Kokį vaidmenį autofagija atlieka šiame procese, dar reikia pamatyti.

Autofagijos paslaptis arba atradimo fonas

Prieš E. Osumio atradimą, už kurį jis gavo prestižiškiausią mokslo apdovanojimą, buvo atlikti ankstyvieji tyrimai.

1950-aisiais Christian Rene de Duve tyrė insulino poveikį žiurkių kepenų ląstelėse. Jo ribose tiriamasis darbas jis tyrė fermento gliukozės-6-fosfatazės lokalizaciją. Šis fermentas vaidina svarbų vaidmenį glikogenolizės procese, glikogeno skaidymo į gliukozę procese. Kepenyse fermentas gliukozės-6-fosfatazė suskaido tarpinį metabolitą į fosfatą ir gliukozę, kurie vėliau patenka į kraują. Tiriant gliukozės-6-fosfatazę, buvo naudojamas Alberto Claude'o sukurtas frakcionavimo metodas. Tačiau šviežiai išskirtose kepenų frakcijose nebuvo įmanoma aptikti fermentinio aktyvumo. Tuo pačiu metu fermentinis aktyvumas išliko ir padidėjo po to, kai frakcijos buvo laikomos 5 dienas šaldytuve.

Taigi Christianas de Duve'as ir jo mokiniai nustatė rūgštinės fosfatazės aktyvumo skirtumus priklausomai nuo izoliavimo metodo. Iš pradžių komanda nusprendė, kad priežastis – kažkokia techninė klaida. Tačiau vėlesnių eksperimentų rezultatai buvo lygiai tokie patys.

Gana greitai paaiškėjo, kad fermentus nuo viso ląstelės turinio kažkaip atskyrė membraninė organelė. Per 3 metus buvo nustatyti dar keli rūgštiniai fermentai, susiję su šia mikrosomų frakcija. Po to sekė eksperimentai, kurie parodė, kad frakcija yra nepriklausoma organelė.

1955 m., remdamasis gautais duomenimis, Christianas de Duve'as pasiūlė pavadinimą „lizosoma“ organelei, kuri supa ląstelės daleles membrana, kurios viduje palaikomas žemas pH (rūgštus) ir kurioje veikia rūgštiniai fermentai.

Tais pačiais 1955 metais Kristiano de Duvos laboratorijoje lankėsi Aleksas Novikovas (Ukrainiečių kilmės amerikiečių mokslininkas Alexas B. Novikoffas). Ten jis padarė elektronines eksponuotų organelių nuotraukas. Toliau A. Novikovas atliko eksperimentus ir patvirtino, kad lizosomose yra rūgštinės fosfatazės.

Už šiuos ir kitus atradimus Christianas de Duve'as, Albertas Claude'as ir George'as E. Palade'as 1974 metais buvo apdovanoti Nobelio premija.

Įdomus faktas, kad A. Novikovas taip pat labai prisidėjo prie lizosomų atradimo ir jų veikimo supratimo. Tačiau mokslininkas patyrė socialinį ir politinį persekiojimą. Taigi 1953 m. jis buvo atleistas iš Vermonto universiteto medicinos koledžo, nes atsisakė bendradarbiauti demaskuojant savo draugus komunistus. Jis taip pat du kartus buvo atmestas dėl tarnybos JAV armijoje. Praėjus 20 metų nuo jo ryšių su komunistais tyrimo pradžios, byla mokslininkui buvo nutraukta, nesant reikšmingų įrodymų. Praėjus trisdešimčiai metų nuo persekiojimo pradžios, universitetas oficialiai jo atsiprašė ir suteikė garbės daktaro vardą. Oficialiame Minesotos universiteto pranešime teigiama, kad A. Novikovas yra vienas labiausiai neįvertintų mokslininkų Nobelio premijos gavimo kontekste.

Netrukus po lizosomų atradimo mokslininkai pradėjo daugiau sužinoti apie šias organeles. Pavyzdžiui, buvo įrodyta, kad tam tikros citoplazmos „dalelės“ yra atskirtos (sekvestruojamos) membraninėmis struktūromis normaliai pelių inkstų vystymuisi. Paaiškėjo, kad panašios struktūros, turinčios nedidelį kiekį citoplazmos ir mitochondrijų, randamos proksimalinių kanalėlių ląstelėse esant hidronefrozei.

Mokslininkai nustatė, kad vakuolės yra sugrupuotos kartu su granulėmis, kuriose yra rūgščių fosfatazių. Taip pat tapo žinoma, kad tokių struktūrų daugėja intensyvėjant degeneraciniams procesams.

Membraninių struktūrų, turinčių degeneracinę citoplazmą, taip pat buvo normaliose kepenyse (tirta su žiurkėmis), tačiau jų skaičius žymiai padidėjo, kai gyvūnas buvo veikiamas gliukagono (perfuzijos) arba toksinių medžiagų.

Supratęs, kad šios struktūros gali virškinti dalis tarpląstelinio turinio, Christianas de Duve'as 1963 m. sukūrė terminą „autofagija“ ir plačiai aprašė šią sąvoką po kelerių metų publikacijoje.

Per ateinančius dešimtmečius pažanga šioje srityje buvo labai ribota. Nustatyta, kad maistinė terpė ir hormonai veikia autofagiją, ypač insulino stimuliacija slopina autofagiją žinduolių audiniuose.

Vienas iš tyrimų parodė, kad ankstyvosiose proceso stadijose susidaro dviejų membranų struktūra – fagoforas, kuris susidaro aplink citoplazminę sritį ir užsidaro į pūslelę, kurioje nėra hidrolizinių fermentų – autofagosomą (žr. 1).

Osumio atradimas yra lūžis suprantant autofagiją

Nepaisant supratimo, kad autofagija yra nepaprastai svarbus ląstelių procesas, jo veikimo ir reguliavimo mechanizmai nebuvo žinomi. Šio proceso tyrimai buvo gana sunkūs, nes fagų ir autofagosomų gyvenimo trukmė yra labai trumpa. Autofagosoma egzistuoja tik likus 10–20 min iki susiliejimo su lizosoma, todėl morfologinius ir biocheminius tyrimus atlikti itin sunku. Darbas šia kryptimi buvo nelinkęs. Tik kelios mokslinių tyrimų laboratorijos visame pasaulyje ištyrė šį procesą, daugiausia naudodamos lyginamuosius ir aprašomuosius metodus ir sutelkdamos dėmesį į vėlyvąsias autofagijos stadijas, ty prieš pat susiliejimą su lizosoma.

Dešimtojo dešimtmečio pradžioje, praėjus beveik 30 metų po to, kai Christianas de Duve'as įvedė terminą „autofagija“, molekuliniai žymenys dar nebuvo išskirti ir autofagijos mechanizmo komponentai (žingsniai) nebuvo aprašyti. Daugelis esminių klausimų liko atviri: proceso pradžia, autofagosomų susidarymas, autofagijos vaidmuo ląstelių ir organizmų išlikimui bei įtaka ligų patogenezei.

Tuo metu E. Osumi, tuometinis Tokijo universiteto docentas, priėmė sprendimą tirti autofagiją naudojant mieles. Saccharomyces cerevisae kaip pavyzdinė sistema.

Pirmas dalykas, kurį mokslininkas nusprendė išsiaiškinti, buvo tai, ar autofagija egzistuoja šiuose vienaląsčiuose organizmuose. Mielių vakuolės yra žinduolių lizosomų atitikmuo. E. Ohsumi pasiūlė, kad jei mielėse egzistuoja autofagija, vakuolinių fermentų slopinimas lems apimtų citoplazminių komponentų kaupimąsi vakuolėje. Siekdamas patikrinti savo hipotezę, jis sukūrė mielių padermę, kurioje trūko vakuolinių proteazių: proteazės A, proteazės B ir karboksipeptidazės.

Jis nustatė, kad autofaginiai kūnai kaupiasi vakuolėje, kai mielės auga išeikvotoje maistinių medžiagų terpėje. Tokios vakuolės tapo labai didelės ir jas buvo galima ištirti šviesos mikroskopu.

E. Osumi nustatė unikalų fenotipą, kuriuo pradėjo atrasti autofagijos indukciją reguliuojančius genus. Mokslininkas sukėlė atsitiktines mutacijas. Ir vienas iš jų pasirodė esąs pirmasis: jam pavyko rasti pirmąjį geną, kurio mutacijos metu nebuvo pastebėtas autofaginių kūnų kaupimasis, tai yra, pradinės autofagijos proceso stadijos nevyksta. Jis pavadino šį geną - autofagijos genas 1 (autofagijos genas 1 - APG-1). Tęsdamas darbą ta kryptimi, mokslininkui pavyko nustatyti 75 mutacijas.

1993 m. jis paskelbė straipsnį, kuriame pranešė apie 15 genų, vaidinančių pagrindinį vaidmenį aktyvinant autofagiją eukariotinėse ląstelėse, atradimą. Jie gavo vardą APG-1–15. Aptikus šiuos genus kituose organizmuose, visai grupei buvo suteiktas pavadinimas ATG-genai. Ši nomenklatūra naudojama iki šių dienų.

Vėlesniais metais E. Osumi kai kuriuos klonavo ATG-genus ir apibūdino jų funkcijas. Genų klonavimas ATG-1 atskleidė, kad jis koduoja serino/treonino kinazę. Taigi buvo įrodyta, kad baltymų fosforilinimas vyksta autofagijos procese (fosfato liekanos prisitvirtinimas, kuris yra vienas iš labiausiai paplitusių potransliacinio baltymo modifikavimo mechanizmų, lemiančių jo aktyvumo pasikeitimą).

Papildomi tyrimai parodė, kad ATG-1 sudaro kompleksą su geno koduojamu baltymu ATG-13, ir kad šią sąveiką reguliuoja TOR kinazė (2 pav.).

TOR kinazė reguliuoja ląstelių augimą ir išgyvenimą. Jis aktyvus ląstelėse, augančiose maistinių medžiagų turtingoje aplinkoje. Ji fosforilina ATG-13 ir neleidžia susidaryti kompleksui ATG-13:ATG-1. Taigi badaujant TOR kinazė yra inaktyvuojama ir defosforilinama. ATG-13 jungiasi su ATG-1.

ATG-13:ATG-1 jungiasi su ATG-17, ATG-29 ir ATG-31. Šio pentamerinio komplekso susidarymas yra pirmasis reakcijų, reikalingų autofagosomos susidarymui, kaskados žingsnis.

Autofagosomų susidarymui taip pat reikia integruoto baltymo (per membraną) ATG-9, fermento fosfatidilinozitolio 3-kinazės (PI3K) ir daugelio kitų baltymų (Vps-34, Vps-15, ATG-6 ir ATG). -14).

Membranos susidarymui reikia papildomų baltymų ir fosfatidilinozitolio-3 fosfato molekulės. Membranos išsiplėtimas su subrendusios autofagosomos formavimu vyksta veikiant dviem ubikvitinu susietų reakcijų kaskadoms.

Ląstelių funkcionavimo klausimais didelę reikšmę turi baltymų lokalizacija. E. Osumi padarė įdomų atradimą: normaliai augančiose mielių ląstelėse baltymas ATG-8 tolygiai pasiskirsto citoplazmoje. O badavimo atveju tas pats baltymas formuoja didelius agregatus, kurie kaupiasi autofagosomose ir autofagotiniuose kūnuose.

Mokslininkui priklauso dar vienas nuostabus atradimas. Paaiškėjo, kad genų membranos lokalizacija ATG-8 priklauso nuo dviejų su uvikvitinu susietų reakcijų, veikiančių nuosekliai. Jie veda į kovalentinį (stipriausią) prisirišimą ATG-8į lipidų membraną, būtent į fosfatidiletanolamino molekulę. Abi sistemas aktyvuoja tas pats fermentas ATG-7.

Pirmojo žingsnio metu ATG-12 aktyvuojamas formuojant tioesterio ryšį su sieros turinčia aminorūgšties liekana cisteinu, kuri yra ATG-7 dalis. Tada jis perkeliamas į konjuguotą fermentą ATG-10, kuris katalizuoja kovalentinio ryšio su ATG-5 baltymu susidarymą.

ATG-12: ATG-5 kompleksas apima ATG-16 ir kartu baltymai sudaro trimolekulinę struktūrą. Jis taip pat labai svarbus autofagijoje, nes įgyja fermento ligazės funkciją, kuri dalyvauja antroje su ubikvitinu susietoje reakcijoje. Šioje antroje unikalioje reakcijoje argininą, esantį ATG-8 baltymo C gale, pašalina ATG-4 baltymas. Dabar paruoštas ATG-8 baltymas aktyvuojamas ATG-7 tolesniam perkėlimui. Galiausiai susikerta dvi konjuguotos sistemos. ATG-12:ATG-5:ATG-16 ligazė skatina ATG-8 prijungimą prie fosfatidiletanolamino (prie membranos).

Lipidais surištas ATG-8 yra pagrindinis autofagosomų pailgėjimo ir susiliejimo veiksnys. Abi konjuguotos sistemos yra labai konservatyvūs procesai.

Žinduolių organizme ATG-8 baltymo analogas vadinamas LC3 ir naudojamas kaip autofagosomų formavimosi žymeklis.

Yoshinori Ohsumi

Japonijos ląstelių biologas, specializacija – autofagijos tyrimas. Jis yra Tokijo technologijos universiteto Inovacijų tyrimų instituto profesorius. Išsilavinimą įgijo Tokijo universitete. 1974–1977 metais dirbo Rokfelerio universitete, vėliau grįžo į Japoniją ir gavo mokslinio asistento pareigas. 1996 m. p. persikėlė į Nacionalinį pagrindinės biologijos institutą (Nacionalinį pagrindinės biologijos institutą), kur galiausiai jam buvo suteiktas profesoriaus vardas. Nuo 1998 m. vadovauja tyrimų grupei.

Autofagija ir patologiniai procesai

Autofagijos molekulinių principų tyrimas leido suprasti daugelio ligų patogenezę (3 pav.). Tuo pačiu metu šioje temoje dar daug kas liko neištirta.

© Nobelio fiziologijos ar medicinos komitetas. Iliustratorius: Mattias Karlen

Kaip žinoma, autofagija iš pradžių buvo atrasta kaip ląstelių atsakas į stresą, tačiau dabar žinoma, kad šis procesas taip pat aktyvus ankstyvosiose ląstelių diferenciacijos stadijose. Skirtingai nuo ubikvitino-proteasomų sistemos, kuri pirmiausia skaido trumpaamžius baltymus, autofagija leidžia ląstelei atsikratyti ilgai gyvenančių baltymų. Be to, tai vienintelis žinomas procesas, leidžiantis sunaikinti ištisus organelius, tokius kaip mitochondrijos, peroksisomos, endoplazminis tinklas ir kt. Taigi, autofagija atlieka svarbų vaidmenį palaikant ląstelių homeostazę. Be to, šis procesas dalyvauja daugelyje normalių procesų, ypač embriogenezės, ląstelių diferenciacijos, dėl kurių reikia pašalinti tam tikras citoplazmos dalis.

Autofagija yra tiesiogiai arba netiesiogiai susijusi su daugelio ligų vystymusi.

Onkologinės ligos vystosi keliais būdais ir yra susijusios su ląstelių diferenciacija. Autofagija kai kuriais atvejais apsaugo organizmą nuo onkopatologijos (oncosupresoriaus) išsivystymo, o kai kuriais atvejais prisideda prie vystymosi piktybiniai navikai. Kadangi autofagija pirmiausia yra ląstelių išgyvenimo mechanizmas, ji padeda išgyventi vėžinėms ląstelėms. Taip yra dėl to, kad pasikeitus normalių ląstelių fenotipui, joms supiktėjus, jų dalijimosi greitis žymiai pagreitėja ir ląstelės patiria badą, hipoksiją ir pan. Šiuo metu įsijungia autofagijos mechanizmas, kuris padeda. ląstelės virškina tam tikras sritis ir išgyvena nepalankioje aplinkoje.

Autofagija taip pat gali sunaikinti apoptozinius mediatorius. Tokiais atvejais vėlyvųjų autofagijos stadijų slopinimas atrodo perspektyvi terapinė kryptis.

Įdomus yra Beclin-1 baltymas, genų produktas BECN-1(mielių geno homologas ATG-6, kuris reguliuoja autofagijos pradžios etapus). Mutuoto Beclin-1 baltymo ekspresija būdinga daugeliui onkologinių ligų, ypač krūties ir kiaušidžių vėžio grupei. Eksperimentai su pelių modeliais parodė, kad per didelė normalaus Beclin-1 ekspresija sukelia naviko proceso slopinimą.

Taigi autofagijos įtaka gali būti veiksmingas būdas kovoti su vėžiu.

Kadangi su amžiumi autofagijos intensyvumas mažėja, yra hipotezių, kad šis procesas vaidina pagrindinį vaidmenį vystantis su senėjimu susijusioms ligoms. Remiantis kai kuriais duomenimis, autofagijos aktyvumo sumažėjimas yra susijęs su osteoartrito išsivystymu.

Viena populiariausių neurodegeneracinių ligų vystymosi teorijų (šiuo metu) autofagijai šiame procese taip pat skiria nemažą vaidmenį. Kaip žinoma, netinkamai sulankstyti baltymai linkę sudaryti netirpius agregatus, kurie yra toksiški ląstelėms. Ląstelės gebėjimas atsispirti šiam procesui visiškai priklauso nuo autofagijos aktyvumo. Tyrimai su gyvūnų modeliais parodė, kad autofagijos aktyvinimas slopinant TOR kinazę sumažina baltymų agregatų toksiškumą. Be to, genų išjungimas ATG-5 ir ATG-7 pelių smegenų neuronuose sukelia neurodegeneracinių ligų vystymąsi.

Yra keletas autosominių recesyvinių sutrikimų, kurių metu autofagijos procesai žmonėms pakinta. Tarp jų - smegenų apsigimimas, vystymosi vėlavimas, protinis atsilikimas, judėjimo sutrikimai, neurodegeneracija ir kt.

E. Osumis ir jo kolegos buvo pirmieji mokslininkai, sugebėję nustatyti ATG homologus žinduoliuose. Tai leido atlikti autofagijos tyrimus aukštesniuosiuose eukariotuose.

Laikui bėgant buvo pateikta įtikinamų įrodymų, kad autofagija taip pat egzistuoja visose žinduolių ląstelėse. Tai patvirtino daugybė tyrimų naudojant elektroninę mikroskopiją. Tapo žinoma, kad autofagija pasireiškia įvairiuose ląstelių diferenciacijos etapuose – nuo ​​mažiausiai diferencijuotų ląstelių iki labai specializuotų. Tada buvo pasiūlyta, kad autofagija gali būti organizmo atsakas į metabolinį stresą ir kad šis procesas gali turėti įtakos daugelio ligų patogenezei. Laikui bėgant paaiškėjo, kad autofagija egzistuoja ir vienaląsčiuose organizmuose – pirmuoniuose, o tai rodė konservatyvų šio mechanizmo pobūdį.

Inovatyvūs E. Osumi atradimai gerokai padidino susidomėjimą autofagijos procesu. Šis segmentas tapo vienu labiausiai ištirtų biomedicininių tyrimų srityje. Taigi 2000-ųjų pradžioje mokslininkai per metus šia tema padarė ne daugiau kaip 150 publikacijų, o 2015 m. jų buvo daugiau nei 4 tūkst.

Remiantis esminiais E. Osumio atradimais, buvo nustatytos įvairios autofagijos rūšys. Jų atskyrimo kriterijus buvo medžiagos, kurią jie skaido, tūris. Labiausiai ištirtas procesas yra makroautofagija, kurios metu suyra dideli citoplazmos ir ląstelių organelių kiekiai.

Mokslininkai taip pat nustatė, kad yra selektyvi ir neselektyvinė autofagija. Neselektyvinė autofagija pasireiškia nuolat, ją daugiausia sukelia stresas, ypač alkis. Konkrečių substratų klasių - baltymų agregatų, citoplazminių organelių, virusų ir bakterijų - selektyvioji autofagija apima specifinius adapterius, kurie atpažįsta substratą ir prijungia jį prie ATG-8/LC3, esančio ant autofagosomos membranos.

Taigi, autofagijos mechanizmo molekulinio pagrindo atradimas leido mokslininkams suprasti labai svarbų ląstelių procesą, būdingą visiems eukariotams. Šiuo metu šiuolaikiniam mokslui šioje srityje dar daug nežinoma.

Galina Galkovskaja,
Jevgenija Bočerikova
© Nobelio fiziologijos komitetas
arba vaistai; nuotraukos ir iliustracijos
© Nobelio fiziologijos ar medicinos komitetas