Kaybetme. Abone olun ve e-postanızdaki makaleye bir bağlantı alın.

Vücudun zararlı maddelerden arındırılması, günümüzde sadece bilim adamları tarafından değil, sıradan insanlar tarafından da çokça üzerinde durulan bir konudur. Ve görünüşe bakılırsa, insanların yapmadıkları şey, kendi çıkarları için: Arıtılmış meyve suları içiyorlar, detoks diyetlerine giriyorlar, çok miktarda su içiyorlar, lavman yapıyorlar, her türlü ilacı kullanıyorlar ve sobanın üzerinde büyü yapıyorlar, bakıyorlar. halk tarifleri ile kağıtlar.

Ama hepsi etkili mi? Tabii ki doğru beslenme, içme rejimi, karabuğday ve yulaf ezmesi faydalıdır, ancak toksinleri ve toksinleri vücuttan normal yiyeceklerden çok daha hızlı atmalarını beklememelisiniz. Ne yapalım? Ve işte yapmanız gerekenler - diğer şeylerin yanı sıra kendi başınıza da kontrol edebileceğiniz vücudunuzu temizlemenin hala çok iyi bilinmeyen, ancak çok etkili bir yoluna dönebilirsiniz.

Bu yöntem oluşur ... kendi kendine yemek! Evet, evet, doğru okudunuz - kendi kendini yemede (veya kendi kendine yamyamlıkta). Ancak buna bilimsel terim olarak “otofaji” demek daha doğru olur. Dilerseniz vücudunuza zararlı maddelerden kendi kendine kurtulmayı öğretebilirsiniz. Ama acele etmeyelim ve her şeyi sırayla anlatalım.

Kendini yemek nedir?

"Otofaji" terimi, Yunancadan çevrilmişse, "kendi kendini yeme" anlamına gelir. Bu sürecin özü, lizozomların (hücresel organellerin) otofagozomlarla (oluşturulan yapılar) füzyonuyla oluşan hücresel bölmelerde (izole alanlar) makromoleküllerin ve organellerin (hücrelerin varlığı için gerekli bileşenler) kullanılmasında (işlenmesinde) yatmaktadır. hasarlı hücrelerin etrafında). Ancak bu tamamen bilimsel bir tanımdır.

Basitçe söylemek gerekirse, otofaji, hücrelerin zor koşullara adaptasyonudur. Dışarıdan gelen besinler vücutta yeterli değilse hücre, yeni proteinlerin, nükleik asitlerin, karbonhidratların ve lipidlerin sentezine uygun monomerler - elementler - elde etmek için bazı organellerini ve makromoleküllerini bırakır.

Otofaji süreci, örneğin protein kümeleri gibi hasarlı elementlerin hücrelerden uzaklaştırılması için çok önemlidir. Bu süreç ilerledikçe, sitoplazmada bulunan hasarlı organeller ve makromoleküller, küçük moleküllere bölündükleri özel bir bölmeye girerler. Ve zaten bu küçük moleküller, enerji eksikliği ve açlık varsa, yeni organellerin ve biyopolimerlerin (proteinler, nükleik asitler, polisakaritler ve vücudun çalışması için gerekli diğer elementler) oluştuğu yapı malzemesi haline gelir.

Otofaji, herkesin hayati aktivitesine eşlik eder. normal hücreler Normal koşullar altında. Bununla birlikte, aşırı otofaji hücre ölümüne yol açabilir, bu nedenle bugün nekropotoz ve apoptoz gibi süreçlerle birlikte programlanmış hücre ölümünün biçimlerinden biri olarak kabul edilir.

Ve son olarak, oldukça basit bir şekilde konuşarak şunu söyleyebiliriz: zamanla vücudumuzun her hücresinde “çöp” birikir ve otofaji, işlenmesine ve sonuç olarak vücudun gençleşmesine katkıda bulunur. Her şey temeldir. "Ama bu nasıl? Neden kimse bundan bahsetmiyor? Medya neden halka açık konuşmuyor? gayet mantıklı sorulardır. Ama bunun hakkında konuşuyorlar ve medya da bunun çok iyi farkında. Otofajiye yol açan çarpıcı sonuçlar ancak son zamanlarda biliniyordu.

Otofaji Keşfi: Christian de Duve tarafından Araştırma

Genel olarak otofaji, bir hücrenin sitoplazmik materyalini sonraki bozunma için lizozomlara teslim etme yöntemi olarak 1963'ten beri bilinmektedir. Daha sonra bu terim, lizozomları keşfeden Belçikalı biyokimyacı Christian de Duve tarafından tanıtıldı. Ve burada tekrar bilimsel terminolojiye dönmemiz gerekiyor - bu keşif tarihi için çok önemli.

Araştırmanın bir sonucu olarak, de Duve, sitoplazmada otofaji sırasında, ilk önce otofagozomların oluşum sürecinin meydana geldiğini buldu - iki katmanlı bir zarla çevrili ve sitoplazmanın ve hücre organellerinin bir kısmını içeren veziküller, örneğin fragmanları gibi. endoplazmik retikulum, ribozomlar ve mitokondri. Otofagozomlar daha sonra otolizozomları oluşturmak için lizozomlarla birleşir. İçlerinde, lizozomal enzimlerin (hidrolazlar) etkisi altında organeller ve makromoleküller bozulur.

1974'te hücrenin yapısal ve işlevsel organizasyonu alanındaki bu keşifler için de Duve Nobel Ödülü'nü aldı.

Otofaji hakkında daha fazla araştırma: Yoshinori Ohsumi'nin çalışması

Ve çok uzak olmayan 2016'da, seçkin bir Japon bilim adamı - moleküler biyolog Yoshinori Ohsumi - bunun için genetik bir yaklaşım kullanarak maya hücrelerinde otofajiyi incelemeye başladı. Sonuç olarak, inaktivasyonu (bir madde tarafından tam veya kısmi aktivite kaybı) otofagozomlarda kusurlara neden olan bir düzineden fazla gen buldu. Bulunan genler incelendi ve klonlandı.

Bu genlerin protein ürünlerinin işleyişi üzerine daha fazla araştırma, otofajinin görünümünün, seyrinin ve düzenlenmesinin moleküler mekanizmalarını aydınlatmayı mümkün kıldı. Bu arada, Osumi tarafından bulunan genlere ATG (İngilizce "otofaji ile ilgili genlerden") denir ve bugüne kadar otuzdan fazlası bulunmuştur.

Yoshinori Ohsumi, otofajinin programlanmış bir süreç olduğunu gösterdi. genomda kodlanmış bir süreçle Otofaji için gerekli genleri kapatır veya mutasyona uğratırsanız, bu süreç imkansız hale gelecektir. Fakat tüm bunların meslekten olmayanların bakış açısından insan sağlığı ile ne ilgisi var?

Gerçek şu ki, maya ve memelilerin homolog genleri somut bir benzerliğe sahiptir. Bu tür genlerin protein ürünleri, az sayıda amino asit ikamesi ile ayırt edilir. Mayadaki belirli bir gen otofajiden sorumluysa, benzer bir genin insanlarda benzer işlevleri yerine getirmesi muhtemeldir.

Otofajinin genetiği maya hücrelerinde araştırılmış olmalıydı - bu çok daha kolay. Ancak, laboratuvarında mayadaki otofaji mekanizmalarının incelenmesiyle birlikte Osumi, memeli hücrelerinde bazı maya ATG genlerinin homologlarını keşfetti. Bu genler tarafından kodlanan proteinlerinin işleyişinin incelenmesi, bilim adamlarına, maya ve insanlar gibi tamamen farklı organizmalarda otofajinin moleküler mekanizmalarındaki farklılıkların ihmal edilebilir olduğunu gösterdi.

Belirli bilimsel manipülasyonlardan ve ardından proteinin yeni formlarının keşfedilmesinden sonra, Osumi'nin ekibi bir genden gelen kalıtsal bilgiyi rekombinant bir proteine ​​dönüştüren transgenik bir fare yarattı. Bu, floresan mikroskobu kullanarak otofajiyi görselleştirmeyi ve oruç sırasında farenin farklı organlarındaki kinetiğini ve yoğunluğunu incelemeyi mümkün kıldı. Ve zaten, engelli bir ATG genine sahip farelerin yaratıldığı aşağıdaki çalışmalar, insanlar da dahil olmak üzere memelilerin gelişimi için otofajinin büyük fizyolojik önemi olduğunu bulmaya yardımcı oldu.

2016 yılında Yoshinori Ohsumi, otofaji mekanizmalarını keşfettiği için Nobel Ödülü'ne layık görüldü. İşte bununla ilgili kısa bir video:

Ve 2017'de Tıbbi Atılım Ödülü'ne layık görüldü. Ve bu tesadüfi değil, çünkü çalışmaları tüm dünya tıbbını temelde yeni bir seviyeye getirebiliyor. Ancak otofajinin insan sağlığına faydalarına bakmadan önce türleri hakkında birkaç söz söylememiz gerekiyor.

Otofaji türleri

Modern bilim adamları üç tip otofajiyi ayırt eder - bunlar mikro ve makrootofajinin yanı sıra şaperon otofajisidir:

• Mikrootofaji. Hücre zarlarının ve makromoleküllerin parçaları lizozom tarafından yakalanır. Bu nedenle, yapı malzemesi ve enerji eksikliği ile (örneğin, bir kişi aç kaldığında), hücre proteinleri sindirebilir. Bununla birlikte, normal koşullar altında mikrootofaji mekanizmaları da aktive edilir.
• Makrootofaji. Sitoplazmanın bir kısmı (çoğunlukla organelleri içeren) bir zar bölmesi ile çevrilidir. Sonuç olarak, bu kısım sitoplazmanın geri kalanından iki zarla ayrılarak otofagozomlara dönüşür. Organellerin ve diğer otofagozom içeriğinin sindirildiği otofagolizozomları oluşturmak için lizozomlarla birleşirler. Bu tip otofajinin yardımıyla hücreler, "zamanlarını doldurmuş" organellerden kurtulabilirler.
• Şaperon otofajisi. Kısmen denatüre proteinler, sonraki sindirim için sitoplazmadan lizozom boşluğuna bilinçli olarak taşınır. Bu tip otofaji (bu arada, sadece memeliler için tanımlanmıştır), örneğin şiddetli fiziksel efor veya açlık gibi stres yardımı ile başlatılabilir.

Ve şimdi nihayet belirli bilimsel terminolojiden biraz uzaklaşabilir ve özellikle otofajinin insan vücudu üzerindeki etkisi hakkında “insan” dilinde konuşabiliriz.

Otofajinin insanlar için faydaları

Otofajinin insan sağlığı üzerindeki olumlu rolü, elbette, olumsuza üstün gelir, aksi takdirde bu kadar fazla ilgi görmezdi. Ancak yararlı etkisini yeterince hayal etmek için, oluşumunun doğası hakkında bir şeyler hatırlamak gerekir.

Neredeyse her koşulda gıda yetiştirmek ve iklime bağlı olarak uzun süreli depolamak için teknolojiler bulunmadan önce, belirli dönemlerde (ilkbahar ve kış) insanlar diyetlerini sınırlamak zorundaydı. Aynı zamanda kendilerini çok iyi hissettiler ve Alzheimer hastalığı, kanser veya tüberküloz gibi ciddi hastalıkların genel yayılımı hakkında konuşmaya gerek yoktu. Ve zaten öğrenmeyi başardığımız gibi (şimdiye kadar bunu sadece geçerken söylemiş olsak da), hücreler tam olarak açlık sırasında “atık” maddeleri, toksinleri ve toksinleri sindirmeye başlar.

Aynı bilimsel çalışmalara göre (ve evrim süreci), otofajinin olumlu rolü yadsınamaz çünkü. düşük kalorili bir diyet, insan ömrünü yaklaşık %30-40 oranında uzatır. Bilimsel açıdan beslenmedeki kısıtlamalar, vücutta uzun ömürlülükten sorumlu özel genlerin üretimini harekete geçirmekte ve nispeten yetersiz beslenme koşullarında bile yaşamın devamına katkıda bulunmaktadır.

Otofajinin vücuttaki zararlı maddelerin işlenmesi için dahili bir program olduğuna inanmak için her neden var. Vücudu işlevsiz partiküllerden arındırarak, kanser hücrelerinin gelişimini durdurarak ve diyabet veya obezite gibi metabolik işlev bozukluklarını önleyerek vücudun verimliliğini artırır.

Otofajinin kontrol için önemli olduğuna dair kanıtlar da vardır. bağışıklık sistemi ve inflamatuar süreçler. Kırık bir ATG geni olan fareleri düşünün - uykulu ve obez oldukları gözlemlendi, beyin bozuklukları ve yüksek seviye kolesterol. Ve hepimiz biliyoruz ki, bu tür “özellikler” en ciddi ve hiçbir şekilde neşeli sonuçlara yol açamaz. Ve kanserden bahsettiğimize göre, onun otofaji ile olan bağlantısından da bahsetmeliyiz.

Otofaji ve kanser

Etkili bir kanser tedavisi arayan Pennsylvania Üniversitesi'nden bilim insanları, otofajiye ilişkin veriler sayesinde önemli bir adım daha attı. Şimdi haklı olarak, kanserle savaşmak için gerçekten işe yarayan bir yöntemin yaratılmasının çok uzak olmadığını söyleyebilirler.

Araştırmacılar özellikle lizozomal enzim PPT1 ile çalıştılar ve onun yardımıyla kolorektal kanser, pankreas tümörü ve melanom gibi hastalıklarla mücadelede harika sonuçlar gösteren bir ilaç geliştirmeyi başardılar. Ancak şimdiye kadar, tüm deneyler yine fareler üzerinde yapıldı.

Bu aynı PPT1 enzimi, kanser hücrelerinin yaşamındaki ve büyümesindeki iki önemli süreçten sorumludur. İlk süreç, kanser hücrelerinin hayatta kalmasını sağlayan otofajinin kendisidir ve ikincisi, tümörlerin kontrolsüz büyümesinden sorumlu olan rapamisinin (mTOR) hedefidir. Bu arada, son yıllarda kullanılan ilaçlar da rapamisin hedefine yöneliktir, ancak bunların farkı, kanser hücrelerinin direncini etkilemeyi imkansız kılan otofaji sürecini hesaba katmamalarıdır. tedavi.

Şimdi, Yoshinori Ohsumi'nin, hücreleri kendilerini yemeye "zorlamanın", hasarlı parçacıklardan kurtulmanın ve iyileşme için yeni kaynaklar almanın mümkün olduğunu gösteren keşifleri sayesinde, durum kökten değişti. Bilim adamları, mTOR'un kendisine kaynak sağlamak için otofajiyi de kullanabileceğini ve PPT1 enzimine maruz kaldığında eskinin aktivitesinin baskılandığını ve otofaji sürecinin bloke edildiğini keşfettiler. Kanserli bir tümörün antikanser tedavisini kabul etmeye başlamasının nedeni budur.

Bununla birlikte, otofajinin tüm bu avantajları madalyonun sadece bir yüzüdür. Vücudun durumunu ve olumsuz yönde etkileyebileceğini anlamak ve her zaman hatırlamak çok önemlidir. Doğru, bu yalnızca belirli bir insan kategorisi için geçerlidir.

İnsanlar için otofajinin zararı

Vücudunuzdaki otofaji sürecini başlatmaya ve teşvik etmeye karar vermeden önce, şunlara sahip olmadığınızdan emin olun:

• Kronik hastalıklar (özellikle gastrointestinal sistem hastalıkları)
• gastrit
• Vücut ağırlığındaki sapmalar (normalin altında olduğu durumlar)
• Bağışıklık yetersizliği
• diyabet
• İskemik kalp hastalığı
• depresyon
• Hipotansiyon (düşük tansiyon)
• zihinsel bozukluklar

Ayrıca doğurganlık ve emzirme ile ilgili sorunları olan kadınlar, hamileler ve oruç tutmaya uygun olmayan ilaçlar alan kişiler için otofajiyi aktive etmek kesinlikle yasaktır. Bu kontrendikasyonları ihmal ederseniz, vücudunuzun durumunu ciddi şekilde kötüleştirebilir, mevcut rahatsızlıkları ağırlaştırabilir ve sağlığınıza ciddi şekilde zarar verebilirsiniz. Aksi takdirde, bilim adamlarına göre otofaji, arınmanın ve gençleşmenin tamamen güvenli bir yoludur. Daha az memnun olmayan, kendiniz çalıştırabilmenizdir.

Otofaji nasıl başlatılır: otofaji ve açlık

Çoğunluk modern insanlar Yüksek kalorili, sağlıksız ve sağlıksız yiyecekleri kötüye kullanarak, kendilerini otofaji sürecinin başlamamasını sağlarlar. Ve bu, ciddi olarak düşünürseniz, aynı şey bağışıklığın azalmasına, yaşlanmanın hızlanmasına ve hatta hücresel düzeyde her türlü mutasyonun gelişmesine yol açar.

Hücreleri aç kalmaya zorlarsanız, işlev görmek, zararlı maddelerden kurtulmak ve iyileşmek için otomatik olarak dış kaynakları kullanmaya başlarlar. Ancak sürekli yetersiz beslenme, dejeneratif süreçlere yol açabilir, çünkü otofaji basitçe durmayacaktır. Bu nedenle, kısmen şifalı oruç fikirlerine dönmek mantıklıdır.

Toplamda, birkaç türü ayırt edilebilir, ancak sadece iki tanesiyle ilgileniyoruz - bu aralıklı ve uzun süreli oruç. Uzun yıllar oruç tutmanın ve sınırlı bir diyetin yaşam beklentisi ve sağlık üzerindeki etkilerini araştıran ünlü İtalyan-Amerikalı biyogerontolog ve hücre biyoloğu Walter Longo tarafından ayrıntılı olarak açıklananlar onlardı (oruç hakkında konuştuğumuzda, özellikle gıdadan reddetmeyi kastediyoruz, ancak sudan değil).

aralıklı oruç

Aralıklı orucun özü: yemeksiz bir gün, ardından 1-2 günlük normal beslenme.

Bilimsel çalışmalar, aralıklı orucun sinir bağlantılarını harekete geçirdiğini ve bilişsel işlevi iyileştirdiğini gösteriyor. atardamar basıncı ve kalp atış hızını arttırır, dokuların insüline duyarlılığını arttırır, tümörlerin ortaya çıkmasını geciktirir, iltihabi hastalıkları önler, kan rejenerasyonunu iyileştirir, kandaki beyaz hücre sayısını arttırır ve bağışıklık sistemini uyarır.

Daha önce bir kereden fazla bahsedilen farelerle yapılan deneyler, aralıklı açlığın nörodejeneratif, kardiyovasküler ve tümör hastalıklarının yanı sıra diyabetin önlenmesi olarak faydalarını doğruladı. Ve daha sonra insanların gözlemlenmesi, kan basıncını ve glikoz seviyelerini normalleştirdiğini, bronşiyal astımdan muzdarip olanlarda inflamatuar belirteçlerin sayısını azalttığını göstermiştir.

Elbette günümüzde popüler olan diyet diyeti normundan sık sık ve azar azar vazgeçmemelisiniz ancak yine de bu rejim nedeniyle insülin üretiminin arttığını, hücrelerin buna karşı duyarlılığını kaybetmesine neden olduğunu ve bu rejim nedeniyle insülin üretiminin arttığını unutmamalısınız. bu tip 2 diyabete yol açabilir. Yani bu norm bile (sık sık ve azar azar yemek) zaman zaman aralıklı oruç ile seyreltmek için yararlıdır.

uzun süreli oruç

Uzun süreli oruç tutmanın özü: 2-3 (bazen daha fazla) gün yemeksiz, ardından sonraki 2-3 günlük oruçtan önce en az 7 gün ara.

İşte bu noktada araştırma sonuçları yeniden devreye giriyor. Uzun süreli açlığın otofaji aktivasyonuna, tümörlerin tedaviye duyarlılığının artmasına, insülinin (ve insülin benzeri büyüme faktörü 1) ve glikoz seviyelerinin daha iyi düzenlenmesine yol açtığını öne sürüyorlar.

Ayrıca, bu şemaya göre oruç tutmak, karaciğerin kütlesini ve kandaki lökosit sayısını azaltır. Ancak yeniden besleme, hem bağışıklık sisteminde hem de karaciğerde güçlü yenilenme süreçleri üretir. Bu nedenle uzun süreli oruç tutmaya sadece bir uzman gözetiminde izin verilir. Bu durumda 65 yaş üstü kişiler tarafından özel dikkat gösterilmelidir, çünkü. Bu yaşta, protein eksikliği, istenmeyen kas kütlesi kaybına neden olabilir.

• Bir gün veya daha uzun bir süre boyunca yemeğin tamamen reddedilmesiyle bile, gereklidir.
• Otofajiyi uyarmanın çok uygun ve güvenli bir yolu, haftada 2-3 kez 1-2 öğünden (örneğin akşam yemeği ve/veya öğle yemeği) kaçınmaktır.
• 5 gün boyunca aralıklı oruç tutmayı simüle ederken (Walter Longo'dan başka bir ipucu), ilk gün 100 kaloriden ve kalan dört günde 500 kaloriden fazla tüketmemeniz gerekir.

Ve elbette, diyetten bahsetmişken, genel olarak doğruluk ve yetersiz beslenme sorununu gözden kaçıramazdık. 18 saatten sonra yemek yiyemeyeceğini hepimiz yüzlerce kez duyduk. Ve Yoshinori Ohsumi'nin otofajisi hakkında elde edilen yeni veriler açısından, bu ifade bir kez daha doğrulandı, ancak sık sık kesirli öğünlerin faydaları sorusu açık kalıyor.

İnsan sağlığını iyileştirmeye yönelik araştırmalarda önemli bir yardımcı olan farelerimize dönelim. Deneyler, günde aynı kalori miktarıyla, 12 saatlik aralıklarla yiyen farelerin, az ve sık yiyenlere göre daha iyi sonuçlar "gösterdiğini" gösterdi. Böylece, birinci gruptaki farelerde sirkadiyen ritimlerinde bir iyileşme gözlemlendi ve daha iyi uyudular, ama en önemlisi, gelişmeyi bıraktılar ve hatta metabolik hastalıkları tersine çevirdiler.

Bu bir kez daha, gün içinde aniden yemek yemek için zamanınız yoksa, sadece sabah ve / veya akşam yemek yeme fırsatınız varsa, üzülmemelisiniz, ama sevinmelisiniz, çünkü bu şekilde otofajiyi tetiklersiniz. vücudunuzun yararına. Benzer şekilde, 12 saat veya daha fazla ara verilen öğünler de otofajiyi aktive eder. Kulağa ne kadar garip gelse de, böyle bir diyet kas kaybetmeden yağ kütlesini azaltmaya, kan şekeri ve kolesterol seviyelerini düşürmeye yardımcı olur. Akşamdan sabaha 13 saatten fazla oruç tutmak meme kanserine yakalanma riskini en aza indirir.

Ancak burada şunu belirtmek isteriz: hiçbir durumda otofaji ilaç olarak alınmamalıdır. Çoğunlukla, bu, çeşitli rahatsızlıkların önlenmesidir, ancak tedavisi değildir. Bunu aklınızda bulundurun ve yanlış sonuçlar çıkarmayın.

Bu arada, oruç ve vücut üzerindeki etkileri hakkında birçok ilginç gerçeği öğrenebileceğiniz “Farklı Açılardan Oruç / Hayatın Temeli Oruç” videosunu izleyebilirsiniz:

Açlıktan ölmek istemiyorsanız, kendinizi yiyeceklerle sınırlamadan otofaji süreçlerini başlatmanın bir yolu var. Bunu yapmak için, gerekli süreçleri aktive eden maddeler içeren bazı özel ürünleri diyetinize dahil etmeniz gerekir. Bu ürünler (parantez içindeki maddeler):

• Nar, çilek ve ahududu suyu ile meşe fıçılarda yıllandırılmış kırmızı şarap (ürolitin A)
• Greyfurt, peynir ve mantar (spermidin)
• Acı salatalık (cucurbitacin)
• soya (diosin)
• Kırmızı üzüm (resveratrol)
• Köri (kurkumin)
• kakao ve yeşil çay(kateşin ve epikateşin)
• Ginseng Kökü (Magnoflorin)
• Kahverengi pirinç (gama-tokotrienol)
• Ceviz ve yer fıstığı, mantar, arpa, baklagiller, yulaf, ekmek ve beyaz et (B3 vitamini)

Yulaf ezmesi, balık yağı, ayva, zeytinyağı, ekşi krema, ıspanak, lahana, yaban mersini, kefir ve yumurtaya da dikkat edin - bu ürünlerin içerdiği maddeler hücre yenilenmesini uyarır.

Diğer şeylerin yanı sıra, otofaji sürecinin sadece oruç tutma ve doğru beslenmeyle değil, aynı zamanda fiziksel aktivite ve sporla da tetiklenmesi dikkat çekicidir. Ancak bunun gerçekleşmesi için bazı ilkelere uymanız gerekir.

Otofaji ve spor

Fiziksel egzersizin etkisinin ancak vücut stres altındayken ortaya çıktığı bilinmektedir. Otofaji de aynı nedenle oluşur ve bu nedenle spor, onu başlatmanın ve artırmanın başka bir yoludur.

Fiziksel aktivite, iyileştikten sonra daha güçlü hale gelen ve insan vücudunu güçlendiren doku ve kasların mikro hasarlarına yol açar. Egzersiz ayrıca, herhangi bir detoks programının gerektirdiği terleme yoluyla vücudunuzu detoksifiye etmenizi sağlar. Ayrıca, birçok uzman, fiziksel aktivitenin etkili detoksifikasyon için ana faktör olduğuna inanmaktadır.

Örneğin, Washington Üniversitesi Tıp Merkezi'nde çalışan ve metabolizma üzerine çalışan Dr. George Yu, egzersizi sauna ziyareti ile birleştirmenin yanı sıra niasin takviyesi almayı tavsiye ediyor. Böylece toksinler deri yoluyla maksimum düzeyde atılır, kanser ve Alzheimer hastalığının ortaya çıkması engellenir.

Otofajiyi uyarmak için yapılan egzersiz miktarına gelince, henüz tam olarak bilinmiyor. Ancak yoğun egzersizlerin en büyük etkiye sahip olduğu tespit edilmiştir, bu da bir süre hafif bir yükü unutmaya değer olduğu anlamına gelir.

Haftada 150-450 dakika orta düzeyde egzersiz (erken ölüm riskini %30'dan fazla azaltır) uzun ömürlülüğe katkıda bulunsa da, eğitim sürenizin en az %30'unu yüksek yoğunluklu egzersize ayırırsanız, otofajiyi tetikleyebilir ve yaşam beklentinizi %13 daha artırın. Bu yüzden sıkı çalışın (elbette sağlıklı bir şekilde) ve güçlenmeniz uzun sürmez (gücünüzü hesaplamayı ve mevcut fiziksel durumunuzu hesaba katmayı unutmayın).

Ve son olarak, otofajinin hiçbir şekilde tedavi olmadığını ve her derde deva olarak kabul edilemeyeceğini bir kez daha hatırlatalım. Bunu bilmeli ve vücudunuzu temizlemek ve ömrünü uzatmak için kullanmalısınız, ancak bunu akıllıca, şu anki durumunuza dikkat ederek ve ilkeleri ihmal etmeden yapmalısınız. sağlıklı beslenme ve genel olarak konuşursak.

Dilerseniz internette otofaji ile ilgili birçok resmi veriye, araştırma sonuçlarına ve diğer ek bilgilere ulaşabilirsiniz. Biz de size sağlık ve uzun ömür diliyoruz!

© POTAPNEV M.P., 2014 UDC 612.014.3.017.1

Potapnev M.P.

OTOFAJİ, APOPTOZ, HÜCRE NEkrozu ve BAĞIŞIK TANIMA

kendisinin ve bir başkasının

Belarus Cumhuriyeti Sağlık Bakanlığı Belarus Devlet Tıp Üniversitesi, 220116, Minsk

Literatür taraması, patojenlere ve kendi antijenlerine karşı bağışıklık tepkisinin oluşumunda ana hücre ölümü türlerinin rolü hakkında veriler sunar. Hücrelerin otofaji, apoptoz ve nekrozunun ana mekanizmaları, ortaya çıkan hücresel ürünlerin bağışıklık tepkisinin indüklenmesi için önemi göz önünde bulundurulur. Patojenlere ve hücresel strese karşı hücresel otonom bir savunma sistemi olarak otofajinin rolü belirtilmiştir. Apoptozun, apoptozla ilişkili moleküler paternlerin (kalıpların) immünolojik toleransın indüklenmesindeki öncü rolü belirlenmiştir. Makroorganizmanın bir enflamatuar reaksiyonunun indüklenmesinde ve kendi antijenlerine, patojenlerine ve patojenlerin moleküler görüntülerine (patternlerine) karşı etkili bir bağışıklık tepkisinin indüklenmesinde kendi hücrelerinin nekroz ve hasar ürünlerinin hayati önemi vurgulanmaktadır. Patolojik koşullarda çeşitli hücre ölümü türlerinin etkileşimi tartışılmaktadır.

Anahtar Kelimeler: otofaji; apoptoz; nekroz; hücre ölümü; patojenler; iltihap; bağışıklık tepkisi. Potapnev M.P.

OTOFAJİ, APOPTOZ, NECROS VE KENDİNİN VE KENDİN OLMAYANIN BAĞIŞIKLIKLA TANIMASI

Belarus Devlet Tıp Üniversitesi, Halk Sağlığı Bakanlığı, 220116, Minsk, Beyaz Rusya

Literatürün gözden geçirilmesi, patojenlere ve kendi antijenlerine karşı bağışıklık tepkisinin uyarılması için en temel hücre ölümü türlerinin (otofaji, apoptoz, nekroz) rolünü tartışır. Otofaji, apoptoz, nekroz sırasında salınan hücresel ürünlerin biyolojik özellikleri ve hücre ölümünün ana mekanizmaları rapor edilmiştir. Patojenlere ve hücresel strese karşı hücresel kendini savunma sistemi olarak otofajinin rolü vurgulandı. Apoptotik hücreler tarafından immün toleransın uyarılması için reseptör-ligand etkileşimi ve apoptotik hücre ile ilişkili moleküler modellerin (ACAMP'ler) ve dendritik hücrelerin rolü tarif edildi. Nekrotik hücre kaynaklı iltihaplanma ve bağışıklık tepkisi mekanizmalarının kısa açıklaması ve ayrıca hasarla ilişkili moleküler kalıpların/DAMP'lerin öncü rolü yapıldı. Patojenlere karşı konak savunmasının uyarılmasında DAMP'lerin ve patojenle ilişkili moleküler modellerin/PAMP'lerin etkileşimi tarif edilmiştir. Hücreleri etkileyen tehlike sinyalinin gücüne ve işlevlerine bağlı olarak farklı tipte hücre ölümlerinin meydana gelebileceği sonucuna varıldı.

Anahtar sözcükler: otofaji; apoptoz; nekroz; hücre ölümü; patojenler; iltihap; bağışıklık tepkisi.

Bağışıklık sisteminin temel ilkesinin, başkasının veya değiştirilmiş kişinin kendisini tanıyıp sonra ortadan kaldırmak olduğuna inanılır. Bir yabancının bağışıklık tanımasının klasik bir örneği, doğuştan gelen ve kazanılmış bağışıklığın mikroorganizmalara (bakteriler, virüsler) karşı reaksiyonudur. Değiştirilmiş benliğin bağışıklık tanıması, otoimmün hastalıklarla ilişkilidir. Programlanmış hücre ölümü (PCD) hakkında (ötesi) fikirlerin gelişmesiyle birlikte, bir makro organizmada bağışıklık ve hücresel homeostazın sürdürülmesi arasındaki ilişkiyi değerlendirmek önemli hale geldi. Büyüme ve farklılaşma, yaşlanma, doğal ölüm, metabolik işlev bozukluğu, stres, maruz kalma sırasında hücrelerde meydana gelen herhangi bir değişiklik patolojik süreç(enfeksiyon, steril inflamasyon) bağışıklık sistemi tarafından hücresel homeostazın ihlali olarak düşünülmelidir. Bu derleme, bağışıklık tepkilerini tetiklemede PCD'nin rolünün değerlendirilmesine ayrılmıştır.

Morfolojik ve biyokimyasal kriterlere göre, üç ana PCS tipi vardır: apoptoz (PCS tip I), otofaji (PCS tip II) ve nekroz (PCS tip III). PCD tip I ve II'nin belirli genetik mekanizmaları vardır

Potapnev Michael Petrovich, e-posta: [e-posta korumalı]

biz idrakleriz, bu yüzden aktif olarak adlandırıldık. Tip III PCS (dış hasar sonucu birincil nekroz) kontrol edilemez, bu nedenle pasif olarak adlandırılır. Ek olarak, ikincil nekroz, apoptoz, kontrollü nekroz (nekroptoz) ve diğer hücre ölüm yollarının sonucu olarak izole edilir. Bilinen (13) hücre ölümü türlerinin listesi, Adlandırma Komitesi tarafından düzenlenir. Üç ana PCS tipinin özellikleri tabloda sunulmaktadır.

İmmünologların hücre ölümüne dikkati, yalnızca patojenlerin (patojenle ilişkili moleküler modeller - PAMP'ler) enfeksiyöz antijenlerinin ve moleküler görüntülerinin (kalıplarının) değil, aynı zamanda onu bir makroorganizmadan ayıran, aynı zamanda kendi hasar ürünlerinin de olduğu gerçeğiyle belirlenir. hücreler (hasarla ilişkili moleküler modeller - DAMP'ler) iltihaplanmaya ve bir bağışıklık tepkisine neden olur. P. Matzinger, bağışıklık sisteminin doku (hücre) hasarından kaynaklanan tehlike sinyallerini tanıması ve bunlara tepki vermesinin, kişinin kendi ile başkasının arasındaki farkları netleştirmemesinin önemli olduğunu vurguladı.

otofaji

Otofaji, hücresel ve enerji homeostazını korumak için metabolitler tarafından değiştirilen sitoplazmik içeriğin yaşam boyu kullanım (lizozomlar tarafından parçalanma) sürecidir. Otofaji düşünülüyor

İMMÜNOLOJİ № 2, 2014

Başlıca hücre ölümü türleri

Karakterler- Hücre ölümü tipi

yapışkan otofaji apoptoz nekrozu

Amaç Hasarlı organellerin ve proteinlerin hücreye zarar vermeden parçalanması ve hücre içi kullanımı. Aşırı degradasyon durumunda, hücre ölümü Vücudun inflamatuar ve bağışıklık tepkisi olmadan ölmekte olan hücrelerin parçalanması Vücut üzerindeki toksik ve tehdit edici etkilere karşı iltihaplanma ve bağışıklık tepkisi ile canlı olmayan doku odağının sınırlandırılması

Hücre morfolojisi Hücre sitoplazmasının vakuolizasyonu Hücrenin yoğunlaşması ve kalınlaşması, kromatin yoğunlaşması, çekirdeğin parçalanması, apoptotik cisimlerin oluşumu Organellerin şişmesi ve ardından iç ve dış zarların yırtılması. Şişme ve ardından hücre lizizi

Etki mekanizması Fagoforların, otofagozomların, otolizozomların veya şaperon aracılı lizozomların sitoplazmasında sıralı oluşum Kaspaz bağımlı (reseptör) veya mitokondriyal bağımlı DNA bozunma yolları Kontrolsüz hücre hasarı veya reseptöre bağımlı (RAGE, TLR'ler, CD91, vb.) .) hücre yıkım yolu

Marker LC3-II, ULK 1, ATG12, ATG4, GABARAP DNA fragmanları 50 kbp, dış membran PS, FAS, CASP 3, APAF1 LDH, HBGH1, S100 proteinleri, ATP, HSP90

Fagositoz katılımı Yok Var Var

ağırlıklı olarak "programlanmış hücre hayatta kalması" olarak. Stres otofajiyi indükler ve aşırı otofaji aktivitesi hücre ölümüne yol açar. Otofaji eksikliği, yaşlanma, sinir dokusu ve karaciğerde dejeneratif süreçler, otoimmün, akciğer hastalıkları (özellikle sigara içmenin arka planına karşı) ile ilişkili metabolitlerin birikmesine neden olur. Otofajinin Crohn hastalığı, kistik fibroz, obezite, sepsis ile ilişkisi gösterilmiştir.

Ana otofaji türü, başlatma, çekirdeklenme, uzama ve füzyon (lizozom ile) adımlarını içeren makrootofajidir. Değişen sitoplazmik proteinler (stres, enerji eksikliği nedeniyle), hasarlı mitokondri, aşırı endoplazmik retikulum (ER), peroksizomlar ULK 1/2, Atg13, Atg101, fIp-200 proteinleri ile kompleks oluşturma nedeniyle organel zarlarına yer değiştirir. Organellerin zarlarında (ER, mitokondri, Golgi aparatı), bu proteinler ayrıca Vps34, Beclin proteinlerini içeren kompleks I'i oluşturur.

Ben, Vps15, Atg14L. Kompleks I, fagoforanın iç zarı ile çevrilidir. Çift zarlı bir otofagozomun (0,3-1 μm çapında) oluşumu LC3'ün katılımını gerektirir

II, sitozolik protein LC3'ün fosfatidiletanolamin ve Atg5-Atg12/Atg16L1 protein kompleksi tarafından lipolizasyonu sonucu oluşur. Otofagosomun bir otofagolizozoma müteakip olgunlaşması, Vps34, Beclin 1, UVRAG dahil olmak üzere protein kompleksi II kullanılarak lizozomlarla füzyon yoluyla gerçekleştirilir. Otofagolizozomda, değiştirilmiş proteinlerin bozunması, hidrolazların etkisi ve besin ve enerji yoğun maddelerin sitoplazmaya salınması altında gerçekleşir. Makrootofajiye ek olarak, mikrootofaji (sitoplazmanın içeriği lizozom zarının istila edilmesiyle yakalandığında) ve şaperon aracılı otofaji (sitoplazmik materyalin lizozomlara verilmesi şaperon proteinleri kullanılarak gerçekleştirildiğinde) ayırt edilir.

Hücre sitoplazmasında değiştirilmiş yerli ve yabancı makromoleküllerin varlığı nedeniyle, metabolik olan otofaji süreci aynı zamanda PAMP'leri taşıyan hücre içi mikroorganizmaların (virüsler, bakteriler, protozoalar) tanınması ve kullanılması için bir mekanizma görevi görür. Mikroorganizmaların ve ürünlerinin sitoplazmasına penetrasyon, hücre-otonom bir savunma sistemi olarak otofaji mekanizmalarını tetikler. Hücre sitoplazmasının (endo)membranlarla sınırlanan ayrı bölgelere ve organellere bölünmesi (yani bölmelere ayırma), her birinde yabancı PAMP'leri tanıyan ve kendi DAMP'lerini değiştiren kendi reseptör setinin varlığını düşündürür. Bu, nüfuz eden patojenlere karşı çok aşamalı bir koruma sistemi oluşturur.

hücrenin içinde shih. Hücredeki patojen ilerlemesinin her aşamasında, DNA'nın tanınması, kümelenmiş öz proteinler, bir mikrop kompleksi ve serum proteinleri meydana gelir. Patojen çeşitli enzimlerle çarpışır; NO ve H2O2; Besinlerin varlığı veya eksikliği. Mikroplar, sitoplazmanın endomembranındaki reseptörleri aktive eder, bu da bir iltihaplanma oluşumuna, interlökin (IL)-1p ve IL-18 üretimine yol açar. Bir patojenin otofagolizozomlara girişi, pH, hidrolazlar ve süperoksit anyonlarının etkisi nedeniyle varlığının koşullarını önemli ölçüde değiştirir. Bu durumda, patojenin otofagozomlarda kalıcılığı (uzun süreli M. tuberculosis, diğer bakteriler için kısa) veya otofagolizozomlarda patojenin yok edilmesi mümkündür. Toll benzeri reseptörler (TLR'ler), bakteriyel lipopolisakkariti (LPS), viral tek sarmallı ribonükleik asidi (sRNA) ve makrofajların sitoplazmasına giren diğer polimerik nükleik asitleri tanır. Otofaji sırasında TLR'ler, RLR'ler (retinoid asit ile indüklenebilir gen I-benzeri reseptörler), NLR'ler (nükleotid oligomerizasyon alanı benzeri reseptörler) hücre içi patojenlerin (Str. pyogenes, M. tuberculosis, BCG, Salmonella, virüsler) tanınmasında rol oynar. Viral RNA'yı tanıyan TLR3, hücre endozomlarında lokalizedir; TLR7, TLR8, TLR9, virüslerin ve bakterilerin RNA ve DNA'sını tanıma, mikrobiyal kökenli nükleik asitlerin CpG motifleri - endolizozomlarda. Viral RNA'yı tanıyan RLR'ler ve bakterilerin, virüslerin, kimyasal maruziyetin hücresel ürünleri ve UV ışınımının PAMP'lerini (muramil dipeptid, toksinler, tuz kristalleri, diğer bileşenler) tanıyan NLR'ler sitoplazmada bulunur. TLR'lerin önemli bir işlevi, normal (kommensal) bağırsak mikroflorası üzerinde sıkı kontrol sağlamaktır.

TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6 tarafından tanınan PAMP'ler, inflamatuar sitokinler IL-f ve IL-18'in inflamasyonda oluşumunu indükler. TLR7, TLR9 tarafından tanınan PAMP'ler, Thl bağışıklık tepkisinin oluşumuna katkıda bulunan interferon-a (IFNa) ve IFNr üretimini uyarır. IL-1R ve IL-18 üretimi, hücreleri sırasıyla influenza virüsünden ve Shigella bakterisinden korur. Ve iltihaplanma aktivasyonunun bir sonucu olarak ortaya çıkan piroptoz (apoptoz ve nekroz belirtileri ile hücre ölümü) Salmonella, Legionella ve diğer bakteriler için zararlıdır. TLR4'ün aktivasyonu, Bcl-2'nin Beclin 1 proteinine bağlanmasını yok eder, bu da bir fagofordan bir fagozom oluşumuna yol açar. TLR'lerin aktivasyonu, Lc3'ün sitoplazmadan fagozoma hızlı bir geçişini indükler, hücre aktivasyonu, fagozomun olgunlaşmasını ve lizozom ile füzyonunu destekler. Hücre sitoplazmasındaki L. monositogenezi, NLR'leri ve TLR2'yi tanır ve S. flexneri, enflamasyonları içeren otofaji mekanizmaları tarafından mikropların bozulmasına yol açan NLR'leri tanır. Yakalandığında

canlı bakteriler (ölü olanların aksine), mikrobiyal mRNA, enfekte olmuş hücreye girer, bu da ek bir tehlike sinyali (vita-PAMP'ler) oluşturur, NLRP3 tipi iltihaplanmaları ve TRIF'ye bağlı IFNr üretimini aktive eder. Bu nedenle otofaji, mikroorganizmalar hücre sitoplazmasına girdiklerinde ve patojenle ilişkili reseptörler tarafından tanındıklarında, mikroorganizmalar için bir bozunma mekanizması görevi görür.

Otofaji, antijenlerin T hücrelerine sunumunda rol oynar. ER ile ilişkili proteozomların veya otofagozomların oluşumu, sınıf I veya II'nin zara bağlı MHC moleküllerinin peptitler ile teması ve ardından komplekslerinin sırasıyla CD8- indüklemek için antijen sunan hücrelerin dış zarına aktarılması için uygun koşullar yaratır. veya CD4'e bağlı T hücre yanıtları. Otofagozomlardaki otofaji proteinleri LC3 ve GABARAP, MHC sınıf II molekülleri için kendi ve yabancı peptitlerin afinitesini 20 kat arttırır. Atg5 otofaji geninin bloke edilmesi, herpes simpleks virüsüne veya HIV-1'e karşı CD4+ T-hücresi (Th1) tepkisinin oluşumunu bastırır ve ayrıca Epstein-Barr virüsü ile enfekte olmuş B hücrelerinin tanınmasına müdahale eder.

Timik epiteldeki otofaji, otoreaktif T hücrelerinin negatif seçiminin temelidir. Atg5 otofaji geninin bloke edilmesi, farelerde bir otoimmün CD4+ T hücresi proliferatif hastalığına ve apoptotik CD4+ ve CD8+ T hücrelerinin birikmesine neden olur. Periferik T hücrelerinde otofaji eksikliği, saf T hücrelerinin aktivasyonu üzerine süperoksit anyonlarının üretimi ile ilişkili olan hafıza T hücrelerinin değil, naif hücre ölümüne neden olur. Otofajinin önemli bir işlevi, hücrenin kendisinde bir stres ve hasar (ölüme kadar) kaynağı olarak süperoksit anyonları üreten hasarlı mitokondrilerin izolasyonudur.

Otoimmün yanıt diyabet ve otoimmün hepatit, sırasıyla HSC70 ve lizozomla ilişkili membran proteini LAMP-2A'nın katılımıyla sitoplazmada şaperon aracılı otofajiye maruz kalan otoantijenler GAD65 (glutamat dekarboksilaz 65) ve SMA'ya (mutant k-hafif zincir immünoglobulinler) neden olur. Lizozomlarda bozunmadan sonra, MHC sınıf II molekülleri ile birlikte otoreaktif cD4+ T hücrelerine sunulurlar. Peptilarjinin deaminazların etkisi altında otofagolizozomlarda sitrüle peptitlerin oluşumu ve bunların sınıf II MHc molekülleri ile komplekslerinin oluşumu, otoimmün cD4+ T-hücre yanıtının temelidir. romatizmal eklem iltihabı- RA. İnsan sistemik lupus eritematozus'un (SLE) bir analoğu olan lenfoproliferatif sendromlu MRL farelerinin T hücrelerinde, T hücrelerinde uzun hayatta kalmalarıyla açıklanan önemli sayıda otofagozom saptanır.

Makrofaj mitokondri tarafından süperoksit anyonlarının üretimi, otofaji süreci boyunca bakteriyel sindirimi destekler. NLR'ler tarafından tanınan bakteriler, fibroblastlarda otofajiyi uyarır. Dendritik hücrelerde (DC'ler), bu, sınıf II MHC molekülleri ile birlikte bakteriyel peptitlerin CD4+ T hücrelerine sunulmasıyla sonuçlanır. Önemli koruyucu işlev otofaji, sitoplazmada içsel DAMP'lerin seviyesini azaltma ve eksojen DAMP kaynaklarına yanıt olarak IL-f ve IL-18'in salgılanmasını engelleme yeteneğidir. Otofaji mekanizmaları, pro-kaspaz-1'i kaspaz-1'e dönüştüren ve pro-IL-p ve pro-IL-18'i salgılanan aktif sitokinlere dönüştüren bir protein kompleksi olan inflamatuar hücrelerin parçalanmasını sağlar. Farelerde otofaji geni Atg16L1'in bloke edilmesi, dekstran sülfat ile antijenik stimülasyon sırasında IL-f ve IL-18 üretiminin artmasına, iltihaplanmaya ve mortalitenin artmasına neden olur.

Hücre dışı sitokinler, bakteriyel otofaji süreçlerini ve fagolizozomlarda sindirimlerini etkiler. Th1'e bağlı yanıt IFNy'nin sitokinleri ve tümör nekroz faktörü a (TNFa) otofajiyi uyarır. Sitokinler №2 bağımlı

tepki IL-4 ve IL-13, aksine, fagolizozomların oluşumunu azaltır ve M. tuberculosis'in hücre içi hayatta kalmasını arttırır. T hücrelerinin in vitro olarak Th1 ve Th2'ye farklılaşması, sırasıyla daha fazla ve daha az otofagozom üretimi ile karakterize edilir. Hücre içi enfeksiyöz ajanlar (sitomegalovirüs, HIV, herpes simpleks virüsü I, influenza A virüsü, Yersinia, Listeria, Shigella, Salmonella, E. coli, vb.) otofaji sürecini zayıflatarak bağışıklık tepkisini önler.

Otofaji, stresli koşullar altında hücre ölümüne yol açabilen, hücre kendini yenilemenin fizyolojik bir sürecidir. Aynı zamanda, doğal hücre ölümü (insanlarda günde 50 ila 500 milyar hücre) esas olarak apoptoz ile gerçekleştirilir.

Apoptoz. Apoptoz, ölmekte olan hücrelerin, makroorganizma için zararlı olan veya enflamasyonu sınırlamak ve nihayetinde iyileşmek için enflamasyonun odağına eşlik eden enflamasyon olmadan fagositoz yoluyla uzaklaştırılmasını sağlar. Bağışıklık sisteminin oluşumuna ve antijene özgü T- ve B-lenfositlerin olgunlaşmasına da masif hücre apoptozisi eşlik eder. Apoptoz, hücresel homeostazı korur, hücresel rejenerasyonu uyarır ve yaraları iyileştirir. Apoptotik hücreler (AC), epitel, endotel, fibroblastlar, makrofajlar, DC'nin komşu hücreleri tarafından kullanılır. Periferik kanda saklanan donör kanın hastalıklarında ve transfüzyonunda, AK'den oluşan 0.2 μm çapında apoptotik cisimler, lenf düğümleri, kemik iliği, tespit edilir. AA tarafından salgılanan lipid aracıları (lizofosfatidilkolin, sfingosin-1-fosfat), ribozomal dRP S19, endotelyal hücre EMAP II, TyrRS sentetaz, trombospondin 1, çözünür IL-6 reseptörü, fraktalkin (CX3-CR1L), ATP ve UTP nükleotidleri fagositleri çeker. Aynı zamanda, apoptoz sırasında mukoza zarlarının ve nötrofillerin hücreleri tarafından salgılanan laktoferrin, makrofajları değil, nötrofillerin kemotaksisini seçici olarak inhibe eder. Fosfatidilserin (PS), diğer oksitlenmiş lipidler ve kalretikülinin yüzey ekspresyonu, makrofaj reseptörleri (stabilin-2, CR3, çöpçü reseptörler, CD91, CD31, TIM4, CD36, steroid reseptör aktivatörü 1; TAM-reseptörler) tarafından tanınan erken AK'lerin bir işaretidir. (Ty-ro2, Ax1, Mer); LRP-1). AK'nin moleküler belirteçleri topluca apoptotik hücre ile ilişkili moleküler modeller (ACAMP'ler) olarak anılır. Makrofajlar, apoptozun erken evrelerinde hücreleri hızla uzaklaştırmak için apoptozla ilişkili birkaç reseptör aracılığıyla apoptotik hücreleri aynı anda tanır. AK üzerinde yüzey CD31'in (ve/veya CD47) ifadesi, makrofajlar tarafından alınmasını önler. Önemli olarak, AA'ları ve apoptotik cisimleri tanıyan makrofaj reseptörleri, PAMP'leri ve DAMP'leri tanıyan reseptörlerden farklıdır. Ayrıca, AA ve apoptotik cisimler arasında ayrım yapan reseptörlerin aktivasyonu, TLR'ler aracılığıyla enfeksiyöz ajanların PAM-Ps makrofaj tanımasının baskılanmasına katkıda bulunur.

AK'lerin ve apoptotik cisimlerin tanınması, serum opsoninleri Gas6, MFG-E8, P2GP1, annexin I, C-reaktif protein (CRP), pentraksin PTX-3, kollektinler, kompleman dq, yüzey aktif maddeler SP-A ve SP'nin katılımıyla kolaylaştırılır. -D (akciğer dokusunda), vb. Aynı zamanda, AA'nın makrofajlar tarafından yakalanmasında rol oynayan opsonin MFG-E8, aynı anda nekrotik hücrelerin (NC) fagositozunu ve bunların DC için immünojenisitesini baskılar. C1q, erken AA'ların PS'si ile etkileşime girerken, mannoz bağlayıcı lektin (MBL) toplayıcı, geç AA'lar ile etkileşime girer. Calreticulin (CD91 ile kompleks halinde), pentraksinler CRP, SAP (serum amiloid P bileşeni); fi-colin'ler geç AA ile etkileşime girer. AK klirensinde kompleman sistemi ve doğal antikorların rolünün değerlendirilmesi. Bazı yazarlar, AA yüzeyinde görünen (ve kısmen salgılanan) lizofosfatidilkolinin, doğal antikorların - IgM'nin yanı sıra mannoz bağlayıcı proteinlerin ve diğer kollektiflerin hedefi olduğunu belirlemiştir. Etkileşimleri, sırayla, bağlanmaya yol açar.

İMMÜNOLOJİ № 2, 2014

C1q, C3b/bi ile. Sonuç olarak, AK'ler, makrofajlar tarafından proinflamatuar sitokinlerin salınımını aktive etmeden fagosite edilir. G sınıfı antikardiyolipin antikorlarını içeren otoimmün reaksiyonlar, aksine, geç AK'lerin membran fosfolipidlerine kompleman ve otoantikorların katılımıyla ilerler. Apoptozun erken aşamalarında apoptotik cisimlerin PS içeren dış hücre zarının elemanları ile ve daha sonraki aşamalarda - endoplazmik zarların elemanları ile kaplanması önemlidir. Ve erken apoptotik cisimlerin antijenik sunumu immün düzenleyici T hücrelerinin (Treg) oluşumuna neden oluyorsa, geç apoptotik cisimlerin DC ile teması Th17 hücrelerinin oluşumuna neden olur. Apoptotik nötrofiller (ve parçalanmış nötrofillerin dış zarları), makrofajlar tarafından dönüştürücü büyüme faktörünün (TRF) üretilmesine ve parçalanmış nötrofillerin iç içeriğine - IL-8, TNFa ve kemokin MIP-2'nin oluşumuna neden olur. Enflamasyonun odağında, nötrofillerin kendileri, apoptotik nötrofilleri fagosite ederek (örneğin, UV radyasyonu ile indüklenen) "yamyamlık" sergilerler. Bu, efektör nötrofiller ve sitokinler TNFa ve granülosit-makrofaj koloni uyarıcı faktörün (GM-CSF) TLR'lerinin ilave aktivasyonu ile kolaylaştırılır, ancak IL-1-p, IL-6, IL-8, IL-12, IL- değil 17. Enflamasyonun odağında makrofajlar AK'nin ana fagositleridir. Bu, proinflamatuar sitokinlerin (IL-1p, TNFa, IL-6, IL-12) üretimine yol açmaz, ancak immünosupresif IL-10, TRGF, prostaglandin E2 (PGE2) oluşumuna neden olur. SE8a + DC'nin aracılık ettiği, AA antijenlerine ve aynı zamanda mikroorganizmaların PAMP'leri dahil olmak üzere diğer antijenlere karşı bağışıklık toleransı oluşur. AK ile uyarılan DC'ler antijen(ler)i yalnızca CD8+ T hücrelerine sunarken NA ile uyarılan DC'ler antijen(ler)i CD4+ ve CD8+ T hücrelerine sunar. AA'nın kitlesel oluşumu ve makrofajlar tarafından yakalanması sonucu gelişen immünosupresyon, tedavi edici etki kronik inflamatuar hastalıkları olan hastalarda ekstrakorporeal fotoferez.

Enflamasyonun odağında uzun vadeli bir apoptoz süreci, AA'yı fagosite etmiş makrofajların TRGF ve diğer büyüme faktörlerini salgılama yeteneği ile ilişkili olan fibroz oluşumuna yol açabilir. Aynı zamanda, iltihabın baskılanması, AK fagositoz sırasında onarıcı süreçlerin arttırılması, otoimmün hastalıklara (SLE, kronik obstrüktif akciğer hastalığı) genetik yatkınlığın varlığına yol açar. Normalde, CD43+CD27-IgM+ veya cD24++cD38++cD27-IgM+ fenotipine sahip B1 benzeri hücreler, yüzey AA moleküllerine karşı doğal antikorların ana kaynağıdır. SLE'li hastalarda lenf düğümlerinin germinal merkezlerinde önemli miktarda AA, tek sarmallı DNA, nükleozomlar ve diğer hücresel antijenler tarafından aktive edilen otoreaktif B hücrelerinin uzun süreli hayatta kalmasını ve birlikte uyarılmasını sağlar. Bunun nedeni, erken AK'lerin hızlı temizlenmesindeki Oq'ya bağlı bir genetik kusur ve ikincil nekroz belirtileri olan geç AK'lerin birikmesidir. Ortaya çıkan düşük afiniteli IgM sınıfı antikorlar, apoptozun erken aşamalarında hücrelerle etkileşime girer ve yüksek afiniteli IgG sınıfı antikorlar, apoptozun geç aşamalarında hücrelerle etkileşime girer. Plazmasitoid DC'ler ve DNA'ya bağlanan TLR9 B hücrelerinin aktivasyonu, T'den bağımsız otoantikor oluşumu sağlar. AK kaynaklı immünosupresif IL-10 üretimi, B hücreleri kromatin dahil olmak üzere immün komplekslerle veya apoptozun geç aşamalarında oluşan apoptotik cisimlerle uyarıldığında önemli ölçüde azalır.

AA'nın eliminasyonu, esas olarak apoptozun erken evrelerinde, PS ve calreticulin'in dış zarındaki ekspresyon "değişmiş bir benlik" sinyali verdiğinde gerçekleştirilir. Apoptozun erken evreleri tersine çevrilebilir, bunların uzaması AA'ların çoğunun fagositozunu ve bağışıklık sistemi toleransının oluşmasını sağlar. Hücrelerin sonraki aşamalara geçişi

apoptoz, yüzey moleküllerinin glikozilasyon seviyesinde bir azalma, nükleer DNA fragmantasyonu ve inflamasyona ve bir bağışıklık tepkisine neden olan ikincil nekroz belirtileri ile karakterizedir.

Hücre apoptozunu tetiklemek için ana yollar, dış etkilerden kaynaklanan reseptör (dışsal) veya iç etkilerle ilişkili stres kaynaklı (içsel). Hücre apoptozunu tetikleyen reseptör yoluna Fas, TNFR (TNFa için tip I reseptör), TRAIL, Apo2/Apo3 dahil olmak üzere ölüm reseptörleri aracılık eder. Kaspaz aktivasyonu apoptozun anahtarıdır ve aktivasyonlarının sırası literatürde iyi tanımlanmıştır. Apoptozun stres kaynaklı (mitokondriyal) yolu, sitokrom C'nin mitokondriden salınması ile ilişkilidir ve Bcl2 ailesinin proteinleri tarafından düzenlenir. Kaspaz bağımlı aktivasyon ve süperoksit anyonlarının seviyesindeki artış (esas olarak mitokondriye verilen hasar nedeniyle), AA'nın immünosupresif etkisini belirler. AA'nın tolerojenik etkisinin, CD4+ T yardımcı hücrelerinin TRAIL ile indüklenen ölümüne neden olan Heg hücrelerinin aracılık ettiğine inanılmaktadır [52]. Apoptozun her iki yolu da PS yüzey ekspresyonuna, nükleer DNA parçalanmasına, apoptotik cisimlerin oluşumuna ve bunların hızlı fagositozuna yol açar. Bu, ölmekte olan hücreye karşı bağışıklık tepkisini, makrofajlar tarafından enflamatuar sitokinlerin üretimini ve hücre antijenlerinin DC'ler tarafından sunulmasını önler.

Enfekte olduklarında, hücreler erken apoptoz (hücre zarlarında PS ekspresyonu, DNA parçalanmasının başlangıcı) ve hücre aktivasyonunun NF-kB'ye bağlı bir yolunu gösterir. Aynı zamanda hücreler, nekrotik hücrelerin karakteristiği olan DAMP'lerin oluşumu olmadan patojenlerin replikasyonunu inhibe eder. Apoptoz bağlantılarındaki kusurlar (esas olarak mitokondriye bağlı aktivasyon yolu) veya gecikmiş bir apoptoz başlangıcı, enfeksiyonun yayılmasına (Lejyonella pnömonisi, Pseudomonas aeroginosa, Helicobacter pylori'nin neden olduğu), sepsis neden olur. Birçok virüs kaspaz inhibitörleri içerir ve Chlamydiae ve Coxiella burnetii, enfeksiyonun erken evrelerinde patojenin yaşam döngüsünü sağlayan mitokondri ve hücre apoptozundan sitokrom c salınımını bloke eder. Bakteri içeren AK'lerin yakalanması, DC olgunlaşmasına, iltihaplanmaya ve tam teşekküllü (Th17) bir bağışıklık tepkisine neden olur; enfekte olmamış AK'ler yakalandığında, DC olgunlaşması ve iltihaplanma belirtisi yoktur ve immünosupresyon oluşur. AK'de sınırlı patojen replikasyonu stratejisi, hücre nekrozuna karşı güçlü bir bağışıklık tepkisinin olmaması ve hücre dışı boşluğa büyük miktarda bakteri salınması nedeniyle avantajlıdır.

Nekroz. Travma, dejeneratif süreçler ve patojene maruz kalma sonucu ölen hücreler nekroz tarafından etkin bir şekilde kullanılır. Nekroz, yıkıma ve ardından restorasyona tabi olan canlı olmayan dokuyu sınırlar. Hücre nekrozuna her zaman iltihaplanma eşlik eder ve belirgin bir bağışıklık tepkisine ve ardından doku onarımına yol açar. NC'ler, dış hücre zarının tahrip edilmesi ve çevredeki sağlıklı hücrelerin toksik reaksiyonuna ve bir bağışıklık tepkisine neden olan gizli hücre içi moleküllerin (tabloya bakınız) hücre dışı boşluğuna girmesi ile karakterize edilir. Birincil hücre nekrozu, kaspazların etkisine bağlı değildir ve mitokondriyal matris proteini siklofilin D'ye verilen hasarla bağlantılı dış travmatik yaralanmanın veya genetik olarak programlanmış olayların doğrudan bir sonucudur; ölüm reseptörleri veya TLR3/TLR4 ve reseptörden bağımsız DNA hasarı üzerindeki etkiler. Hücre oksidatif stresi, reaktif oksijen türleri (kontrollü) nekrozun indükleyicileridir. İkincil nekroz, geç apoptozun nihai sonucudur ve sıklıkla otoimmün patolojinin (SLE ve diğerleri) temelini oluşturur.

NK, fagositozu bloke eden yüzey CD31 ve CD47 moleküllerinin kaybolmasından sonra makropinositoz ile fagosite edilir. NK, AA'dan farklı olarak DC olgunlaşmasına neden olur

ve (Th1) bağışıklık tepkisi. NK, iltihabı ve bağışıklık tepkisini tetikleyen hücre içi moleküller salgılar, bu nedenle bunlara alarminler (alarminler) veya DAMP'ler denir. Nötrofilleri nekroz bölgesine çekerler. NK, ısı şoku proteinleri (HSP70, HSP90, gp96), kalgranülinler, sitokinler (IL-1a, IL-6), mitokondriyal formilpeptitler, RNA, çift sarmallı (genomik) DNA ve diğer molekülleri salgılar. Normalde kromatin ile ilişkili nükleer protein HMGB1'in (yüksek hareketli grup kutusu 1) izolasyonu, (birincil) hücre nekrozunun ana belirtecidir. Apoptoz ve ikincil nekroz sırasında, HMGB1, süperoksit anyonlarının etkisinin bir sonucu olarak çekirdekte tutulur veya sitoplazmada veya hücre dışı olarak inaktif (oksitlenmiş) bir durumda bulunur. HMGB1'in kendisi bir mitojen ve bir kemoatraktandır, ancak tek sarmallı DNA, bakterilerin LPS'si ve nükleozom ile oluşturduğu kompleksler, inflamatuar sitokinler TNFa, IL-1p, IL-6, kemokinler IL-8, MIP- salgılanmasına neden olur. 1a, makrofajlar tarafından MIP-ip. Kandaki yüksek HMGB1 seviyesi, vücut hücrelerinin yoğun nekrozu ile ilişkilidir ve sistemik inflamasyonun bir belirtecidir. HMGB1, yüksek afiniteli antikor üretimi ve DC olgunlaşması için güçlü bir adjuvandır. Kan dolaşımında dolaşan oksitlenmemiş (aktif) HMGB1, TLR2, TLR4, TLR9 ve RAGE (gelişmiş glikasyon son ürünleri için reseptör) fagositleri ile etkileşime girerek inflamatuar bir yanıta neden olur. Eşzamanlı olarak, HMGB1 (ve HSP'ler), fagositlerin yüzeyinde CD24 ve Siglec-10 ile etkileşime girer, bu da DAMP'lerin neden olduğu iltihaplanmayı sınırlar, ancak PAMP'ler tarafından değil. Patojenle ilişkili PAMP'lere karşı bağışıklık tepkisi ve kendi kendine hasarla ilişkili DAMP'ler arasındaki ayrım, hücre reseptörleri düzeyinde meydana gelir. DAMP'ler için tipik bir reseptör, bağışıklık ve sinir sistemi hücreleri, endotel hücreleri ve kardiyomiyositlerdeki RAGE'dir. RAGE, enzimatik olmayan glikozilasyonun bir sonucu olarak modifiye edilen ve oksidatif stresin bir sonucu olarak kronik inflamatuar hastalıklarda ortaya çıkan proteinleri ve lipidleri tanır. RAGE, HMGB1 ve kalgranülinler (S 100 ailesi proteinleri) gibi NK ürünlerini tanır.

NK'ler nükleik asitler salgılar. Aynı zamanda, RNA çift sarmallı hale gelir, DC üzerinde TLR3 ile ve çift sarmallı DNA ile - IFNu, CXCL10 (IP-10), IL-1R üretimine yol açan fagositlerin TLR9'u ile etkileşime girer. makrofajların ve DC'nin yüzeyinde moleküller (cD40, cD54, cD69, MHc sınıf II). Enflamasyona neden olmamak için DNA molekülleri apoptoz sırasında kaspaz gibi enzimatik bölünmeye uğrar. Çift sarmallı DNA'yı kesen DNazlardaki bir kusur, farelerde otoimmün hastalıklara (SLE, poliartrit) neden olur. Normalde sitoplazmada bulunan nükleotidler ATP ve UTP, hücre nekrozu sırasında hücre dışı boşluğa salınır. DC'nin purinerjik reseptörleri üzerinde etki ederek, olgunlaşmamış DC'nin kemotaksisine, NALP3 inflamatuarlarının oluşumuna ve bir Th2 immün yanıtı olan IL-1p'nin salgılanmasına neden olurlar. ATP'nin alerjenle aktive olan miyeloid DC üzerindeki etkisi, pulmoner alerjinin ve idamenin gelişimini tetikler. bronşiyal astım. Nükleer ribonükleoproteinler (kısa fragmanları) NA'nın yok edilmesi sırasında salınır ve sitokinlerin ve a-kemokinlerin oluşumunu uyaran DAMP'ler olarak işlev görür. Sitoplazmada endojen nükleer veya mikrobiyal DNA'nın yok edilmesi sırasında ürik asitten oluşan ürat tuzları ve hücre dışı boşluğun sodyum iyonları, makrofajlarda ve DC'de iltihaplanma oluşumunu uyarır, sitokinlerin sentezi IL-1R, IL-18, IL-33 , nötrofil infiltrasyonu, DC olgunlaşması, antijene özgü T-hücre yanıtının arttırılması.

Stres kaynaklı sitoplazmik şaperon proteinleri HSP70, HSP90 hücre nekrozu sırasında hücreler arası boşluğa girer (ama apoptoz değil). Hücre dışı HSP70, HSP90, inflamatuar sitokinlerin (TNFa, IL-1R, IL-6, IL-12) oluşumunu uyarır. Peptit-HSP kompleksine antijene özgü bağışıklık tepkisi önemli ölçüde artar. HSP'ler için hücresel reseptörler cD91,

CD40, TLR2/TLR4/CD14, çöpçü reseptörler, LOX-1. NK, endotel hücrelerinin, mikrogliaların, monositlerin RAGE reseptörleri tarafından tanınan ve inflamasyon belirteçleri (pnömoni, poliartrit, vb.) haline gelen kalgranülinler (S100 proteinleri) salgılar. Sitokinlerin salınımı (IL-1, IL-6, IL-33) ayrıca hücreler üzerindeki stresin ve bunların nekrotik ölümünün bir sonucu olabilir. NK'den salınan proteazlar ve biyolojik olarak aktif moleküller, çevre dokuları etkiler ve onlardan düşük moleküler ağırlıklı fragmanları (hyaluronik asit, fibriller protein, kollajen, heparan sülfat) ayırır ve bu da iltihaplanmaya neden olur.

AK kullanımında olduğu gibi, serum faktörleri (collectin MBL) NK'ye bağlanır, tanınmalarını ve makrofajların yüzeyinde kalreticulin'e bağlanmalarını arttırır. Makrofajlar nekrotik hücreleri TLR'ler, lektin C tipi reseptörler Clec9A, RAGE aracılığıyla tanır; CD14, CD91, CD40, Mincle (SAP-130 ile etkileşimli) ve diğerleri. NK'yi tanıyan fagosit reseptörlerinin AA'yı tanımaması ve (kısmen) patojenlerin (mikobakteriler, mantarlar, vb.) moleküllerini (PAMP'ler) tanıması önemlidir.

Hücrelerin düzenlenmiş nekrozu (nekroptoz), hücre zarlarının geçirgenliğinde hızlı bir artış ve hücre içi DAMP'lerin hücre dışı boşluğa salınması ile kendini gösteren RIPK1 ve RIPK3 kinazların aktivitesi ile ilişkilidir. İskemik reperfüzyon sırasında cilt hücrelerinin, mukoza zarlarının, lökositlerin nekroptozu, güçlü bir inflamatuar yanıta neden olur. Aynı zamanda, viral enfeksiyon sırasında (kaspaz 8'in viral inhibitörlerinin varlığında) koruyucu bir mekanizma görevi görür ve ayrıca T-lenfosit homeostazının korunmasında rol oynar. Enfekte bir hücrenin nekroptozu, hücre içi patojenlerin habitatında, onlar için zararlı olan keskin bir değişiklik anlamına gelir. Apoptoz ve nekroz özelliklerine sahip hücrelerin piroptozisi, aktive edilmiş kaspazların bir kompleksi ve enflamatuar sitokinler IL-1R ve IL-18 üreticileri olarak inflamatuarların oluşumu ile karakterize edilir. Piroptoz, hücreleri S. aureus, S. ty-phimurium, P. aeruginosa, L. pneumophila, F. tularensis, B. an-thracis'ten etkili bir şekilde korur. Aynı zamanda, canlı bakterilere, onların toksinlerine, LPS'lerine, sporlarına, flagellin'e, DNA'ya, virüslerin ve bakterilerin RNA'sına tepki olarak farklı tipte özelleşmiş iltihaplar oluşur. Hücre nekrozu, patojenlerin (Shigella, Salmonella, Yersinia, M.tuberculosis) apoptotik hücrelerde hayatta kalma taktiklerinden hücre yıkımı ve hücreler arası yayılma taktiklerine geçtiği bulaşıcı sürecin ileri (erken değil) aşamalarını karakterize eder.

Hücre apoptozunun bir sonucu olarak ikincil nekroz, DAMP nükleozomlarının (180 baz çiftinin genomik DNA fragmanları), HMGB1'in salınması ile karakterize edilir. bağışıklık uyarıcı-

Çeşitli hücre ölümlerinin "tehlike sinyalleri" ile uyarılması. Düz çizgiler ana eylemdir, noktalı çizgi ek eylemdir (zayıf bir etki ile), -I, hücre ölümünün baskılanması anlamına gelir. Metindeki diğer tanımlamalar.

İMMÜNOLOJİ № 2, 2014

Bu tür DAMP'lerin yalancı etkisi, SLE'li hastaların özelliği olan HMGB1 ile nükleozom komplekslerinin oluşumu ile ilişkilidir. İkincil nekroza, HSP'ler (ve diğer DAMP'ler) ile kombinasyon halinde antijene özgü bir bağışıklık tepkisine neden olan modifiye edilmiş (enzimatik tedavi, oksidasyonun bir sonucu olarak) otoantijenlerin büyük bir salınımı eşlik eder. Ancak sadece genetik yatkınlığın varlığı, otoimmün patolojinin oluşumuna yol açar.

Hücre ölüm yolları arasındaki etkileşimler.

Otofaji ve hücre apoptozisi, çok hücreli bir organizmanın canlılığını sürdürme mekanizmaları olarak kabul edilir ve inflamatuarların oluşumu ve indüklenmeyen inflamasyon, makroorganizmayı korumak için sınırlı doku ölümü için mekanizmalar olarak kabul edilir. Otofaji sırasında DAMP'lerin tanınması, bilinmeyen PAMP'lere sahip patojenlere karşı savunmada makroorganizma hücreleri için ek sigorta oluşturur. L. pneumophila makrofaj enfeksiyonunun bir sonucu olarak, inflamatuar aktivasyon, hücreyi piroptoz ve patojenden koruyan piroptoz ve otofajiyi indükler. Ancak patojene karşı otofajinin yetersizliği, enfekte hücreyi piroptoza götürür. PIRK1-3'e bağlı nekroptoz mekanizmasının tetiklenmesi, hasarlı mitokondride başlangıçta yüksek düzeyde bir otofajiyi ve eğer etkisiz ise daha sonra hücre bozulmasını önerir. Otofaji, makrofajlar ve DC'ler tarafından fagosite edilmiş apoptotik cisimlerin kullanımı için bir mekanizma görevi görür. Hücre nekrozu sırasında sitoplazmada HMGBT seviyesindeki bir artış, HSP27 ile birlikte mitokondri otofajisini (mitofajiyi) uyarır ve apoptozu baskılar. TLR'lerle etkileşime giren diğer DAMP'ler (ATP, S100 proteinleri/kalgranülinler, çift sarmallı DNA) da apoptoz odaklarında otofajiyi uyarır. Ana Beclin 1-bağımlı otofaji yolunun (makrootofaji), Bcl-2 ailesinin anti-apoptotik proteinleri ve NLRP3-inflammasomlarının oluşumu tarafından baskılanabileceği bilinmektedir, yani apoptotik ölüme karşı hücre direncindeki bir artış, direncini arttırır. aşırı otofajiye yol açarak ölüm hücrelerine yol açar. Otofaji veya apoptoz ile ölen hücrelerin fagositozları sırasında iltihaplanma olmaz. Hücrede otofajiyi bloke etmek, sitoplazmada hasarlı mitokondri ve süperoksit anyonlarının birikmesine, NALP3 iltihaplanmasının aktivasyonuna ve iltihaplanmaya yol açar. DAMP'lerin RAGE reseptörleri ile etkileşimi, otofajiyi uyarır ve hücre apoptozunu baskılar. Hasar bölgesinde NC'lerden DAMP'lerin yetersiz salınımı ile apoptotik hücreler bir tolerans durumunu indükler ve iltihabı azaltır. DC'nin olgunlaşmasına NK'den gelen DAMP'ler neden olur, ancak AC'den gelen ACAMP'ler neden olmaz. AK tarafından fagosite edilen makrofajlar, Teg hücrelerinin oluşumuna neden olan TRFR'yi serbest bırakır. E. coli ile enfekte olan AK'nin fagositozunda makrofajlar TRGF ve IL-6 salgılayarak Th17 hücrelerinin oluşumuna yol açar ve NK - Th1 immün yanıtın fagositozunu gerçekleştirir. PAMP'lerin ve DAMP'lerin birleşik etkisi altında, ikincisi bir adjuvan olarak işlev görür. Maruz kalma dozuna bağlı olarak (örneğin, TNFa), hücrenin apoptoz (düşük konsantrasyonlarda) veya nekroz (yüksek konsantrasyonlarda) ile öldüğü bilinmektedir. Apoptoz ve hücre nekrozu arasındaki ilişki, hücre ölümünün ara alt tiplerinin varlığı ile belirlenir - nekroptoz ve diğerleri.

Dış (mikroorganizmalar dahil) ve iç etkilere hücre tepkisinin bir sonucu olarak farklı hücre ölümü türleri aynı anda meydana gelebilir ve birbirlerini düzenleyebilir (şemaya bakınız). Hücre ölümü yolunun seçimini belirleyen mekanizmalar tam olarak net değildir, ancak etki ne kadar güçlü olursa, makroorganizmanın güçlü bir inflamatuar ve immün yanıtı olan hücre nekrozu şeklinde yanıt o kadar güçlü olur. Zayıf etkiler (otolog apoptotik hücre ile ilişkili moleküler modeller (AcAMP'ler) veya DAMP'ler, normal mikrofloranın PAMP'leri nedeniyle), belirgin inflamatuar ve immün yanıtlar olmadan otofajinin ve hücre apoptozunun yoğunlaşmasını indükler.

Çözüm. Makroorganizma hücrelerinin ölümü (insan,

hayvanlar), harici veya iç sebepler, yaralanmaya karşı bir bağışıklık tepkisi ortaya çıkarır. Aynı zamanda, mikrobiyal etkiler her zaman patojenin konsantrasyonu ve canlılığı, onun çözünür ürünleri ve lezyonun lokalizasyonu ile dozlanır. Gerçek koşullarda en yaygın olan PAMP'lerin ve DAMP'lerin birleşik etkisi ve ayrıca tolerojenik apoptotik hücrelerin etkileşimleri üzerindeki etkisi, daha fazla çalışma ve immünolojik sonuçların değerlendirilmesini gerektirir.

Edebiyat

1. Yarilin A.A. Apoptoz. Fenomenin doğası ve organizmanın bütünlüğündeki rolü. patolojik fizyoloji. 1998; 2:38-48.

3. Bra M., Quinan B., Suzin S.A. Programlanmış hücre ölümünde mitokondri: farklı ölüm mekanizmaları. Biyokimya. 2005; 70(2): 284-93.

4. Chernikov V.P., Belousova T.A., Kaktursky L.V. Hücre ölümü için morfolojik ve biyokimyasal kriterler. Patoloji arşivi. 2010; 72(3):48-54.

5. Galluzzi L., Vitale I., Abrams J.M., Alnemri E.S., Baehrecke E.H., Blagosklonny M.V ve diğerleri. Hücre ölümü alt rutinlerinin moleküler tanımı: Hücre Ölümü Adlandırma Komitesinin tavsiyeleri 2012. Hücre Ölümü Farklı. 2012; 19(1):107-20.

9. Manskikh V.N. Hücre ölüm yolları ve biyolojik önemi. sitoloji. 2007; 49(11): 909-15.

11. Khaitov R.M., Pashchenkov M.V., Pinegin B.V. Doğuştan ve adaptif bağışıklıkta örüntü tanıma reseptörlerinin rolü. İmmünoloji. 2009; 1:66-76.

15. Romao S., Gannage M., Munz C. Evdeki problemler için çöp kutusunu kontrol etme veya otofajinin bağışıklık sistemine antijen sunumuna nasıl yardımcı olduğu. Semin. Kanser biyo. 2013; 23(5):391-6.

16. Rubinsztein D.C., Marino G., Kroemer G. Otofaji ve yaşlanma. hücre. 2011; 146(5): 682-95.

19. Walsh C.M., Edinger A.L. Otofaji, apoptoz ve nekrotik sinyaller arasındaki karmaşık etkileşim, T hücre homeostazını destekler. immünol. Rev. 2010; 236(1): 95-109.

20. Amre D.K., Mack D.R., Morgan K., Krupoves A., Costea I., Lambrette P. ve diğerleri. Otofaji geni ATG16L1, ancak IRGM değil, Kanadalı çocuklarda Crohn hastalığı ile ilişkilidir. iltihap Bağırsak Dis. 2009; 15(4):501-7.

21. Salminen A., Kaarniranta K., Kauppinen A. Beclin 1 interaktomu, karışma apoptozu, otofaji ve iltihaplanma aktivasyonunu kontrol eder: yaşlanma sürecine etkisi. Yaşlanma Araş. Rev 2012; 12(2): 520-34.

24. Mostowy S., Cossart P. Bakteriyel otofaji: bakteriyel replikasyonun kısıtlanması mı yoksa teşvik edilmesi mi? Trendler Hücre Biol. 2012; 22(6):283-91.

25. Randow F., MacMicking J.D., James L.C. Hücresel kendini savunma:

hücre otonom bağışıklığının patojenlere karşı nasıl koruduğu. Bilim. 2013; 340 (6133): 701-6.

26. Lamkanfi M., Dixit v. M. Mikrobiyal enfeksiyonlar sırasında konak hücre ölüm yollarının manipülasyonu. Hücre Konak Mikrobu. 2010; 8(l): 44-54.

30. Bonarenko V.M., Likhoded V.G. İnsan fizyolojisi ve patolojisinde örüntü tanıma reseptörleri ile kommensal mikrofloranın tanınması. Mikrobiyoloji, Epidemiyoloji ve İmmünoloji Dergisi. 2012; 3:82-9.

31. Paul-Clark M.J., George P.M., Gatheral T., Parzych K., Wright W.R., Crawford D. ve diğerleri. Örüntü tanıma reseptörlerinin farmakolojisi ve terapötik potansiyeli. farmakol. 2012; 135(2): 200-15.

40. Byrne B.G., Dubuisson J.-F., Joshi A.D., Persson J.J., Swanson M.S. Enflamasom bileşenleri, enfeksiyona makrofaj yanıtı olarak otofaj ve piroptozu koordine eder. mBio.2013; 4(1): e00620-

12. http://mbio.asm.org/content/4/1/e00620-12.full adresinde mevcuttur. pdf+html

41. Kleinnijenhuis J., Oosting M., Platinga T.S., van der Meer J.W.M., Joosten L.A.B., Crevel R.V ve diğerleri. Otofaji, Mycobacterium tuberculosis kaynaklı sitokin yanıtını modüle eder. İmmünoloji. 2011; 134(3): 341-8.

42. Garib F.Yu., Rizopulu A.P. Patojenik bakterilerin konakçı doğuştan gelen bağışıklık tepkileri ile etkileşimi. Enfeksiyon ve bağışıklık. 2012; 2(3): 581-96.

47. Saas P., Angelot F., Bardiaux L., Seilles E., Garnache-Ottou F., Perruche S. Transfüzyonda fosfatidilserin eksprese eden hücre yan ürünleri: pro-inflamatuar mı yoksa anti-inflamatuar etkiler mi? Transfüzyon. Klinik. Biol. 2012; 19(3):90-7.

54. Miles K., Heaney J., Sibinska Z., Salter D., Savill J., Gray D. ve diğerleri. Toll benzeri reseptör 9 için tolerojenik bir rol, apoptotik hücreler üzerinde eksprese edilen DNA kompleksleri ile B-hücresi etkileşimi ile ortaya çıkar. Proc. Natl Acad. bilim AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 2012; 109(3): 887-92.

59. Proskuryakov S.Ya., Gabai V.L., Konoplyannikov A.G. Nekroz, programlanmış hücre ölümünün kontrollü bir şeklidir. Biyokimya. 2002; 67(4):467-91.

63. Blender J.M., Sander L.E. Örüntü tanımanın ötesinde: mikrobiyal tehdidi ölçeklendirmek için beş bağışıklık kontrol noktası. Doğa Rev. immünol. 2012; 12(3):215-25.

1. Yarilin A.A. apoptoz. Fenomenin doğası ve tüm organizmadaki rolü. Patologicheskaya fiziologiya. 1998; 2: 38-48 (Rusça).

2. Yeşil D.R. Son ve sonrası: Ölmekte olan hücrelerin canlı organizmayı nasıl etkilediği. bağışıklık. 2011; 35(4):441-5.

3. Bras M., Queenan B., Susin S.A. Mitokondri yoluyla programlanmış hücre ölümü: Farklı ölme biçimleri. Biokhimiya. 2005; 70 (2): 231-9 (Rusça).

4. Chernikov V.P., Belousova T.A., Kaktursky L.V. Hücre ölümü için morfolojik ve biyokimyasal kriterler. Arkhiv patolojisi. 2010; 72 (3): 48-54 (Rusça).

5. Galluzzi L., Vitale I., Abrams J.M., Alnemri E.S., Baehrecke E.H., Blagosklonny M.V. et al. Hücre ölümü alt rutinlerinin moleküler tanımı: Hücre Ölümü 2012 Nomenklatür Komitesinin tavsiyeleri. Hücre Ölümü Farklı. 2012; 19(1):107-20.

6. Peter C., Wesselborg S., Herrman M., Lauber K. Tehlikeli cazibe: fagosit alımı ve apoptotik ve nekrotik hücrelerin tehlike sinyalleri. apoptoz. 2010; 15(9): 1007-28.

7. Kaczmarek A., Vandenabeele P., Krysko D.V. Nekroptoz: Hasarla ilişkili moleküler kalıpların serbest bırakılması ve fizyolojik önemi. bağışıklık. 2013; 38(2):209-23.

8. Rock K.L., Lai J.-J., Kono H. Hücre ölümüne doğal ve adaptif bağışıklık tepkileri. immünol. Rev. 2011; 243(1): 191-205.

9. Manskikh V.N. Hücre ölüm yolları ve biyolojik önemi. Tsitoloji. 2007; 49 (11): 909-15 (Rusça).

10 Janeway C.A. Jr., Medzhitov R. Doğuştan bağışıklık tanıma. Anne. Rev. immünol. 2002; 20(1): 197-216.

11. Khaitov R.M., Pashchenkov M.V., Pinegin B.V. Konjenital ve aktif bağışıklıkta patern tanıyan reseptörlerin rolü. İmmünoloji. 2009; 1: 66-76 (Rusça).

12. Seong S.Y., Matzinger P. Hidrofobiklik: doğuştan gelen bağışıklık tepkilerini başlatan eski bir hasarla ilişkili moleküler model. Doğa Rev. immünol. 2004; 4(6):469-78.

13. Chen G.Y., Nunez G. Steril inflamasyon: hasarı algılama ve tepki verme. Doğa Rev. immünol. 2010; 10(12): 826-37.

14. Kuballa P., Nolte W.M., Castoreno A.B., Xavier R.J. Otofaji ve bağışıklık sistemi. Anne. Rev. immünol. 2012; 30:611-46.

15. Romao S., Gannage M., Munz C. Evdeki problemler için çöp kutusunu kontrol etme veya otofajinin antijene nasıl yardımcı olduğu

İMMÜNOLOJİ № 2, 2014

bağışıklık sistemine sunum. Semin. Kanser biyo. 2013; 23(5):391-6.

16. Rubinsztein D.c., Marino G., Kroemer G. Otofaji ve yaşlanma. hücre. 2011; 146(5): 682-95.

17. Tang D., Kang R., Coyne C.B., Zeh H.J., Lotze M.T. PAMP'ler ve DAMPS: otofajiyi ve bağışıklığı teşvik eden sinyal O'ları. immünol. Rev. 2012; 249(1): 158-75.

18. Zelenay S., Reis e Sousa C. Hücre ölümünden sonra adaptif bağışıklık. Trendler İmmünol. 2013; 34(7):329-35.

19. Walsh C.M., Edinger A.L. Otofaji, apoptoz ve nekrotik sinyaller arasındaki karmaşık etkileşim, T hücre homeostazını destekler. immünol. Rev. 2010; 236(1): 95-109.

20. Amre D.K., Mack D.R., Morgan K., Krupoves A., Costea I., Lambrette P. ve diğerleri. Otofaji geni ATG16L1, ancak IRGM değil, Kanadalı çocuklarda Crohn hastalığı ile ilişkilidir. iltihap Bağırsak Dis. 2009; 15(4):501-7.

21. Salminen A., Kaarniranta K., Kauppinen A. Beclin 1 interaktomu, karışma apoptozu, otofaji ve iltihaplanma aktivasyonunu kontrol eder: yaşlanma sürecine etkisi. Yaşlanma Araş. Rev. 2012; 12(2): 520-34.

22. Levine B., Mizushima N., Virgin H.W. Bağışıklık ve inflamasyonda otofaji. Doğa. 2011; 469 (7330): 323-35.

23. Liu G., Bi Y., Wang R., Wang X. Kendini yeme ve kendini savunma: otofaji, doğuştan gelen bağışıklığı ve uyarlanabilir bağışıklığı kontrol eder. J. Leukoc. Biol. 2013; 93(4): 511-9.

24. Mostowy S., Cossart P. Bakteriyel otofaji: bakteriyel replikasyonun kısıtlanması mı yoksa teşvik edilmesi mi? Trendler Hücre Biol. 2012; 22(6):283-91.

25. Randow F., MacMicking J.D., James L.C. Hücresel kendini savunma: hücre otonom bağışıklığının patojenlere karşı nasıl koruduğu. Bilim. 2013; 340 (6133): 701-6.

26. Lamkanfi M., Dixit V.M. Mikrobiyal enfeksiyonlar sırasında konak hücre ölüm yollarının manipülasyonu. Hücre Konak Mikrobu. 2010; 8(1):44-54.

27. Mintern J.D., Villadangos J.A. Otofaji ve etkili bağışıklık mekanizmaları. ön. immünol. 2012; 3:60.

28. Travassos L.H., Carneiro L.A.M., Ramjeet M., Hussey S., Kim Y.-G., Magalhaes J.G. et al. Nod1 ve Nod2, ATG16L1'i bakteri girişi bölgesinde plazma zarına alarak otofajiyi yönlendirir. Doğa İmmünol. 2010; 11(1):55-62.

29. Kumar H., Kawai T., Akira S. Doğuştan gelen bağışıklık sistemi tarafından patojen tanıma. Int. Rev. immünol. 2011; 30(1): 16-34.

30. Bondarenko V.M., Likhoded V.G. İnsan fizyolojisi ve patolojisinde örüntü tanıma reseptörleri ile kommensal mikrofloranın tanınması. Zhurnal Mikrobiologii, epidemiyologii ve immunologii. 2012; 3: 82-9 (Rusça).

31. Paul-Clark M.J., George P.M., Gatheral T., Parzych K., Wright W.R., Crawford D. ve diğerleri. Örüntü tanıma reseptörlerinin farmakolojisi ve terapötik potansiyeli. farmakol. orada. 2012; 135(2): 200-15.

32. Strowig T., Henao-Mejia J., Elinav E., Flavell R. Sağlıkta ve hastalıkta iltihaplanmalar. Doğa. 2012; 481 (7381): 278-86.

33. Underhill D.M., Goodridge H.S. Fagositoz sırasında bilgi işleme. Doğa Rev. immünol. 2012; 12(7): 492-502.

34 Sander L.E., Davis M.J., Boekschoten M.V., Amsen D., Dascher C.C., Ryffel B. ve diğerleri. Prokaryotik mRNA'nın saptanması, mikrobiyal canlılığı belirtir ve bağışıklığı destekler. Doğa. 2011; 474 (7351): 385-9.

35. Schmid D., Pypaert M., Munz C. Ana histo-uyumluluk kompleksi sınıf II molekülleri için antijen yükleme bölmeleri, sürekli olarak otofagozomlardan girdi alır. bağışıklık. 2007; 26(1):79-92.

36. Paludan C., Schmid D., Landthaler M., Vockerodt M., Kube D., Tuschl T. ve diğerleri. Otofajiden sonra viral bir nükleer antijenin endojen MHC sınıf II işlenmesi. Bilim. 2005; 307 (5709): 593-6.

37. Pua H.H., Guo J., Komatsu M., He Y.W. Otofaji, olgun T lenfositlerinde mitokondriyal klirens için gereklidir. J. İmmünol. 2009; 182(7): 4046-55.

38. Lu J.V., Walsh C.M. Bağışıklık fonksiyonunda programlanmış nekroz ve otofaji. immünol. Rev. 2012; 249(1):205-17.

39. Gros F., Arnold J., Sayfa N., Decossas M., Korganow A.-S., Martin T. ve diğerleri. Makrootofaji, murin ve insan lupus T lenfositlerinde düzensizdir. otofaji. 2012; 8(7):1113-23.

40. Byrne B.G., Dubuisson J.-F., Joshi A.D., Persson J.J., Swanson M.S. Enflamasom bileşenleri, otofaj ve piroptozu şu şekilde koordine eder:

enfeksiyona makrofaj yanıtı. mBio. 2013; 4(1): e00620-12. http://mbio.asm.org/content/4/1/e00620-12.full.pdf+html adresinde mevcuttur.

41. Kleinnijenhuis J., Oosting M., Platinga T.S. , van der Meer J.W.M., Joosten L.A.B., Crevel R.V ve diğerleri. Otofaji, Mycobacterium tuberculosis kaynaklı sitokin yanıtını modüle eder. İmmünoloji. 2011; 134(3): 341-8.

42. Garib F.Yu., Rizopulu A.P. Patojenik bakterilerin konağın doğuştan gelen bağışıklık reaksiyonları ile etkileşimi. Enfeksiyon ve bağışıklık. 2012; 2 (3): 581-96 (Rusça).

43. Majai G., Petrovski G., Fesus L. Enflamasyon ve apopto-fagositik sistem. immünol. Lett. 2006; 104 (1-2): 94-101.

44. Janssen W.J., Henson P.M. Enflamatuar yanıtın hücresel regülasyonu. Toksikol. Patol. 2012; 40(2): 166-73.

45. Zitvogel L., Kepp O., Kroemer G. Enflamasyon ve bağışıklıkta hücre ölüm sinyallerinin kodunun çözülmesi Hücre. 2010; 140(6): 798-804.

46. ​​​​Bekeredjian-Ding I. B hücresinin apoptotik hücrelerle karşılaşması. otoimmünite. 2013; 46(5): 307-11.

47. Saas P., Angelot F., Bardiaux L., Seilles E., Garnache-Ottou F., Perruche S. Transfüzyonda fosfatidilserin eksprese eden hücre yan ürünleri: pro-inflamatuar mı yoksa anti-inflamatuar etkiler mi? Transfüzyon. Klinik. Biol. 2012; 19(3):90-7.

48. Jeannin P., Jaillon S., Delneste Y. Ölmekte olan hücrelere karşı bağışıklık tepkisinde örüntü tanıma reseptörleri. Kör. Görüş. immünol. 2008; 20(5):530-7.

49. Lauber K., Blumenthal S.B., Waibel M., Wesselborg S. Apoptotik hücrelerin temizlenmesi: cesetlerden kurtulmak. Mol. hücre. 2004; 14(3):277-87.

50. Fadok V.A., Bratton D.L., Guthrie L., Henson P.M. Apoptotik ve parçalanmış hücrelerin sitokinlerin makrofaj üretimi üzerindeki farklı etkileri: proteazların rolü. J. İmmünol. 2001; 166(11): 6847-54.

51. Hellberg L., Fuchs S., Gericke C., Sarkar A., ​​​​Behhen M., Solbach W. et al. Proinflamatuar uyaranlar, apoptotik hücrelerin nötrofil granülositleri tarafından fagositozunu arttırır. Bilim. Dünya J. 2011; 11:2230-6.

52. Ferguson T.A., Choi J., Green D.R. Silahlı yanıt: Ölmekte olan hücreler T hücre fonksiyonlarını nasıl etkiler? immünol. Rev. 2011; 241(1): 77-88.

53. Douglas I.S., Diaz del Valle F., Winn R.A., Voelkel N.F. Akut akciğer hasarına fibroproliferatif yanıtta P-katenin. Ben. J. Solunum. Hücre Mol. Biol. 2006; 34(3): 274-85.

54. Miles K., Heaney J., Sibinska Z., Salter D., Savill J., Gray D. ve diğerleri. Toll benzeri reseptör 9 için tolerojenik bir rol, apoptotik hücreler üzerinde eksprese edilen DNA kompleksleri ile B-hücresi etkileşimi ile ortaya çıkar. Proc. Natl Acad Sci. AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 2012; 109(3): 887-92.

55. Ashida H., Mimuro H., Ogawa M., Kobayashi T., Sanada T., Kim M. ve ark. Hücre ölümü ve enfeksiyonu: konakçı ve patojenin hayatta kalması için iki ucu keskin bir kılıç. J. Cell Biol. 2011; 195(6): 931-42.

56. Manfredi A.A., Capobianco A., Bianchi M.E., Rovere- Querini P. Yaralanma ile ilişkili endojen sinyallerle dendritik ve T hücre kaderinin düzenlenmesi. Krit. Rev. immünol. 2009; 29(1): 69-86.

57. Torchinsky M.B., Garaude J., Martin A.P., Blender J.M. Enfekte apoptotik hücrelerin doğuştan gelen bağışıklık tanıması, T(H)17 hücre farklılaşmasını yönlendirir. Doğa. 2009; 458 (7234): 78-82.

58. Bianchi M.E. HMGB1 şirketi sever. J. Leukoc. Biol. 2009; 86(3):573-6.

59. Proskuryakov S.Ya., Gabai V.L., Konoplyannikov A.G. Nekroz - programlanmış hücre ölümünün aktif, düzenlenmiş bir şekli (inceleme). Biokhimiya. 2002; 67 (4): 467-91 (Rusça).

60. Idzko M., Hammad H., van Nimwegen M., Kool M., Willart M.A.M., Muskens F. ve diğerleri. Hücre dışı ATP, dendritrik hücreleri aktive ederek astımlı hava yolu inflamasyonunu tetikler ve sürdürür. doğa tıbbi. 2007; 13(8):913-9.

61. Kono H., Rock K.L. Ölmekte olan hücreler bağışıklık sistemini tehlikeye karşı nasıl uyarır? Doğa Rev. immünol. 2008; 8(4):279-89.

62. Eigenbrod T., Park J.-H., Harder J., Iwakura Y., Nunez G. Son teknoloji: Ölmekte olan hücrelerden salınan IL-1a'nın tanınması yoluyla nekroz kaynaklı inflamasyonda mezotelyal hücreler için kritik rol. J. İmmünol. 2008; 181(2): 8194-8.

Otofaji, ökaryotik hücrelerin iç bileşenlerini lizozom enzimleriyle "sindirerek" attıkları süreçtir. Sentez ve bozunma arasındaki dengeyi koruyan ve normal hücre büyümesi, gelişimi ve ölümü için gerekli koşulları sağlayan sürekli bir süreçtir. Bu makalede, otofaji kavramını canlı sistemlerin işleyişinin genel ilkesine genelleştiriyoruz ve otofaji terimini öneriyoruz. protofaji otofajiye benzer prokaryotik süreçlere atıfta bulunmak için.

Otofaji (Yunanca αυτος'dan - "öz" ve φαγειν - "var": kendi kendine yemek) aynı hücrenin lizozomları tarafından gerçekleştirilen fazla veya hasarlı proteinlerin, protein komplekslerinin ve hücre organellerinin kullanımı için hücresel bir mekanizmadır. Bu tür bertaraf birkaç önemli işlevler dahil - açlık sırasında besinlerin alınması, hücresel homeostazın ve hücresel bağışıklığın desteklenmesi, apoptozun uygulanması, vb. .

Tipik olarak terim otofaji Hücre içi süreçleri tanımlamak için kullanılır. Bununla birlikte, bir anlamda, aynı zamanda olarak da kabul edilebilir. Genel prensip sadece ökaryotik hücreler düzeyinde değil, aynı zamanda bir organizma, bir popülasyon ve hatta bir bütün olarak biyosfer gibi diğer seviyelerin biyosistemlerinde de çalışır. Ve canlıların organizasyonunun tüm seviyelerinde, birçok iyi bilinen süreç, otofaji ilkesiyle, özellikle bakteri kolonilerinin hayati aktivitesinin düzenlenmesiyle ilişkilendirilebilir. Burada otofajiye daha detaylı bakacağız. geniş anlam- bir emilim süreci olarak biyolojik sistem korumak için onun parçası kendi yapısı ve yaşam etkinliği. Gerçekten de: otofajiye benzer süreçler, canlı maddenin farklı "katlarında" ortaya çıkar ( santimetre. tablo 1'deki örnekler:

• ökaryotik hücrelerde (organel toplulukları olarak);
• organizmalarda (hücre ve doku toplulukları olarak);
• ekosistemlerde (canlı organizma toplulukları olarak) ve son olarak;
• biyosfer boyunca (bir dizi ekosistem olarak).

Örneğin, vücut düzeyinde, otofajinin tezahürlerinden biri, vücut açlık sırasında serbest kalan enerjinin yeniden dağıtılmasıyla kendi kısmını (yağ dokusu) tükettiğinde deri altı yağının metabolizmasıdır. Başka bir örnek, herhangi bir bitki veya hayvan organizmasının uygun gelişimi için gerekli olan hücrelerin düzenlenmiş "intiharı" olan apoptozdur.

Otofaji, ekosistem düzeyinde de mevcuttur. Ökaryotik hücrenin sürekli olarak eski veya kusurlu organelleri kullanması gibi, ekosistemlerde bazı organizmalar "emilir" ve diğerleri için bir enerji kaynağı olarak hizmet eder. Biyosferdeki böyle bir enerji ve madde döngüsü, ekosistemler içinde biyolojik materyalin sürekli yeniden dağılımı olarak tanımlanabilecek "trofik zincirler" terimi altında bilinir.

Yukarıdaki örnekler, otofajiye benzer, çünkü sistemin bu kısmı, bütünün istikrarını korumak için feda edilir. Ökaryotik hücrenin besin eksikliği zamanlarında hayatta kalması için otofaji gerekli olduğu gibi, vücut yağ yakımı ve ekosistem besin zincirleri de aralıklı enerji kıtlığına uyum sağlamak ve enerji metabolizmasını stabilize etmek için gereklidir.

Otofaji gibi süreçlerin bir diğer temel işlevi, sistemin bir bütün olarak stabilitesini (homeostaz) korumak için parçalarının yenilenmesidir. Herhangi bir farklılaşmış topluluğun ömrü, bireysel parçalarının ömründen çok daha uzundur - bu, istikrarı sürdürmek için bir mekanizmanın gerekli olduğu yerdir. Biyosistemlerin kararlılığı, bileşenlerin otofaji yoluyla sürekli yenilenmesiyle sağlanır. Eski bileşenlerin sürekli olarak atılması, biyosistemi yeniler ve ayrıca enerji rezervlerinin yenilenmesini sağlar. Aynı prensip diğer seviyelerde de kullanılır: ökaryotik bir hücrede, kaynaklarını tüketen organeller lizozomlar tarafından sindirilir ve yenilerine yol açar. Organizma düzeyinde, hasarlı hücreler apoptoz veya bağışıklık sistemi tarafından elimine edilir. Ekosistemlerde, yırtıcı-avcı ilişkisi sadece yırtıcı türlerin bolluğunu korumakla kalmaz, aynı zamanda tüm ekosistemin homeostazını düzenler, onu zayıf ve hasta hayvanlardan arındırır ve türleri dejenerasyondan korur.

Otofaji, biyosferin çeşitli seviyelerinde kullanılan yaygın bir mekanizmadır. Az kalsın Herhangi bir canlı sistem, hayatta kalma ve kendi kendini düzenleme için otofajiye benzer süreçleri kullanır. Burada kelimesini kullandık "az kalsın"çünkü otofaji henüz prokaryotlarda tanımlanmamıştır. Otofajinin diğer tüm biyosistemlerdeki rolü göz önüne alındığında, prokaryotlarda olmaması en azından garip görünüyor. Bu yazıda, prokaryotların bir istisna olmadığını ve onların da bir otofaji analogu olduğunu göstermeye çalışacağız - ancak prokaryotik toplulukları tek hücre olarak değil, çok hücreli "organizmalar" olarak düşünürsek tespit edilebilir.

Prokaryotlar çok hücreli organizmalar olarak

Bugüne kadar, prokaryotların doğada izole hücreler şeklinde değil, karmaşık mikrobiyal topluluklar şeklinde var olduğuna dair yeterli veri toplanmıştır. Bu cesur fikir ilk olarak yirminci yüzyılın 80'lerinde ortaya atıldı ve bugün sağlam bir deneysel temel tarafından destekleniyor. Doğal prokaryot kolonileri, topluluk içinde bir endokrin sinyalleşme analoguna sahiptir (örneğin, çoğunluk duygusu), hücrelerin özelleşmiş alt türlere farklılaşmasının yanı sıra karmaşık toplu davranış kalıpları (işbirlikçi avlanma, avın toplu sindirimi, antibiyotiklere karşı toplu direnç, vb.). Otofaji, farklılaşmış toplulukların bir özelliği olarak bu listedeki başka bir madde olabilir.

Bir bakteri kolonisi tek bir biyosistem ise, tek bir bakteri onun elemanı olarak hizmet edecektir. Ökaryotik organele benzer şekilde prokaryotik hücre, bir zar (ve hücre duvarı) ile çevrili bakteri topluluğunun en basit elemanı olarak kabul edilebilir. Bu varsayım ilginç bir sonuca yol açar: Otofaji bakteri hücresinin içinde değil, bakteri kolonisinin içinde aranmalıdır. Aslında, prokaryotik kolonilerde "otofajik" süreçler, başka isimler altında da olsa iyi bilinmektedir - bakteriyel yamyamlık, bakteriyel özgecilik, otoliz veya programlanmış hücre ölümü. Bakteriyel yamyamlık ilk olarak bakteri kolonisinin besin eksikliğine tepkisi olarak tanımlandı (bkz. kenar çubuğu). Bu durumda otofajiyi tetikleyen biyolojik mekanizma birçok bakteri türünde bulunur - bu sözde toksin-antitoksin sistemi. Özü, açlık sırasında koloninin bazı hücrelerini parçalaması (“sindirmesi”), böylece bakterilerin geri kalanının hayatta kalması için yeterli yiyecek almasıdır. Böylece koloni, kaynak eksikliği veya dış olumsuz koşullar yaşar.

Bakterilerde "otofaji"

Birçok bakteride moleküler düzeyde tipik otofajik modeller tanımlanmıştır. Örneğin, yiyecek kıtlığı olduğunda, kolonideki bakterilerin bir kısmı çevreye bir toksin salmaktadır. Bununla birlikte, sadece bazıları bir molekül üretebilir. antitoksin- hücreye girdiğinde toksini nötralize eden bir protein. Bu tür hücreler hayatta kalır ve kalanları emer, ölü ve toksinin etkisi altında parçalanır. Bu, hayatta kalanlara spor yapmak için ihtiyaç duydukları enerjiyi verir. Benzer süreçler birçok bakteri türünde bulunmuştur.

Açıklama kolaylığı için terimi tanıtacağız protofaji Bakteriyel yamyamlık, fedakarlık, otoliz ve programlanmış hücre ölümü süreçleri için ortak bir eşanlamlı olarak. Prokaryotik topluluk, gerekirse istikrarı korumak için kendisinin bir kısmını geri dönüştüren ayrılmaz bir biyosistemdir. Protofajide, otofagozom (degradasyon ürünleri olan zar vezikülleri) prokaryotik hücrenin kendisidir. Protofaji, ökaryotlardaki otofajiye birçok yönden benzerdir (Şekil 1):

• her iki işlem de benzer boyuttaki "veziküller" üzerinde çalışır (bir bakterinin boyutu yaklaşık olarak bir mitokondrinin veya bir peroksizomun boyutuna eşittir);
• hem pro- hem de otofaji benzer sinyallerle (açlık veya stres) aktive edilir;
• her iki süreç de aynı prensibe göre gerçekleştirilir (kendi parçasının biyosistemi tarafından düzenlenmiş tüketim);
• her iki süreç de ortak bir amaca hizmet eder (biyosistemin stres altında hayatta kalması ve homeostazını sürdürmesi).

Şekil 1. Protofaji ve otofaji arasındaki temel benzerlik.

Ökaryotik otofaji gibi, protofaji de gıdadan daha fazlası için kullanılır. Örneğin, protofaji patojenik bakterilerin konak organizmayı istila etmesine hizmet eder (Şekil 2). Konakçı mikroflorasının (ortakyaşamlar) üremesini etkili bir şekilde engelleyebildiği bilinmektedir. patojenik mikroorganizmalar. Bazı patojenik bakteriler rekabeti bastırmak için protofaji yardımıyla konak organizmanın antibakteriyel immün yanıtını aktive eder. Bunu yapmak için, patojenik popülasyonun bir kısmı, lokal inflamasyona neden olan toksinleri serbest bırakarak kendi kendini parçalamaya teşvik edilir. Sonuç olarak, vücudun bağışıklık sistemi en çok yok eder. de Ortakyaşar bakterilerin 10. kısmı, patojenik bakteriler saptanmaktan kaçınır ve inflamatuar reaksiyonun sona ermesinden sonra, konakçının dokularında serbestçe çoğalır. İlginç bir şekilde, simbiyotik mikrofloranın yokluğunda (örneğin, steril farelerin özel hatlarını deneysel olarak enfekte ederken), bu tür patojenik bakteriler, iltihabı indüklemeden bağırsağı kolonize eder. Bu, buradaki protofajinin, yalnızca olumsuz koşullar altında aktive olan patojenik organizmaların hayatta kalması için spesifik bir mekanizma olduğunu göstermektedir.

Şekil 2. İmmün yanıtın aktivasyonunda protofaji ve otofajinin benzer rolü.

Bize protofaji kavramını veren nedir?

Tanıtılan protofaji kavramı, yalnızca çıplak bir teori olarak ilginç değil, aynı zamanda pratikte de faydalı olabilir. Örneğin, bakteriler günümüzde biyoteknolojide yaygın olarak kullanılmaktadır ve protofaji süreçlerinin manipülasyonu, endüstriyel ölçekte bir bakteri kültürünün stabilitesini korumanın bir yolunu önerebilir. Bu nedenle, protofaji aktivatörleri, zayıflamış ve zarar görmüş mikroorganizmaları ortadan kaldırmak için doğal mekanizmaları harekete geçirerek kültürlerin kalitesini iyileştirmelidir.

Protofajinin bir diğer önemli uygulama alanı da tıp olabilir. Günümüzde antibiyotiklere karşı bakteriyel direnç önemli farmakolojik problemlerden biridir. Tek tek bakteri hücrelerini öldürmek yerine (bugün antibiyotiklerin yaptığı gibi), bir bütün olarak bakteri topluluklarını dağıtmaya odaklanılabilir. Bu tür yöntemler halihazırda geliştirilmektedir - bunlar, örneğin, özellikle bakteri kolonilerinde insan bağışıklık sistemine karşı savunmasız hale getirmek için hücreler arası sinyalleşmeyi bozmayı amaçlayan bakteriyel "çoğunluk duyusunun" blokerleridir. Ve bu konu daha yeni gelişmekte olmasına ve cevaplardan daha fazla soru olmasına rağmen, genel çalışma vektörü, bireysel bakteriler arasındaki iletişimin bozulmasının yarının tedavisi olma şansına sahip olduğunu gösteriyor. Bu bağlamda, protofaji aktivatörleri, bakteri kolonisinin koruyucu bariyerlerini yıkmaya ve onu konağın bağışıklık sistemine karşı savunmasız hale getirmeye yardımcı olacaktır.

son söz

Bu makaleyi okuduktan sonra ortaya çıkabilecek ana soru, yeni bir terim tanıtmanın gerekli olup olmadığıdır - protofaji- iyi bilinen gerçekleri anlatmak için mi? Bize göre, otofaji kavramının genişletilmesi ve "protofaji" teriminin getirilmesi gerekli ve faydalıdır.

Biyosfer, belirli bir anlamda, sonraki her seviyenin bir öncekini tekrarladığı bir fraktal andırır. Benzer süreçler, yalnızca dıştan değil, aynı zamanda benzer nedenlere ve düzenleme ilkelerine sahiptir. Prokaryotların farklı süreçlerini bir araya getiren protofaji kavramı, prokaryotik kolonilerin yaşamını düzenleyen temel mekanizmaları genelleştirmemize ve daha iyi anlamamıza olanak tanır. Bu, yarının biyoteknolojisi ve tıbbı için net faydalar sağlar.

"Protofaji" teriminin kök salıp kök salmayacağı ve diğer bilim adamlarının bunu yararlı bulup bulmayacağını zaman gösterecek. Bizim için önemli görünen şeyi dergide yayınlanan bir makalede özetledik. otofaji. Mikrobiyologlar bu genellemeleri kabul edip kendileri için faydalı bulurlarsa çok memnun oluruz. Makalemizin alıntılanması rekor kırmazsa, ortaçağ skolastisizmine çarptık ve kendi uydurmalarımızın önemini abarttık. Her halükarda, bu çalışmayı saygın halka sunmaya değerdi - sonuçta, protofaji bakteri dünyasında özel bir otofaji durumudur ve diğer tezahürleriyle aynı yasaları takip eder - ökaryotik bir hücrede otofaji olsun, biyosferdeki trofik zincirler veya bu arada zaten burunda olan plaj mevsiminden önce moda bir tekniğe göre açlık.

Orijinal bir makaleden yazılmıştır. otofaji .

Edebiyat

1. Daniel J. Klionsky, Fabio C. Abdalla, Hagai Abeliovich, Robert T. Abraham, Abraham Acevedo-Arozena, et. diğerleri (2012). Otofajiyi izlemek için testlerin kullanımı ve yorumlanması için kılavuzlar. »;
2. K. Lewis. (2000). Bakterilerde Programlanmış Ölüm. Mikrobiyoloji ve Moleküler Biyoloji İncelemeleri. 64 , 503-514;
3. Bärbel Stecher, Riccardo Robbiani, Alan W Walker, Astrid M Westendorf, Manja Barthel, et. diğerleri (2007). Salmonella enterica Serovar Typhimurium, Bağırsak Mikrobiyotası ile Rekabet Etmek İçin Enflamasyonu Kullanıyor. PLoS Biol. 5 , e244;
4. Morten Hentzer, Michael Givskov. (2003). Kronik bakteriyel enfeksiyonların tedavisi için çekirdek algılamanın farmakolojik inhibisyonu. J.Clin. Yatırım.. 112 , 1300-1307;
5. Markina N. (2010). "Biyologlar bakterilere komuta etmeyi öğrendiler." INFOX.ru;
6. Petro Starokadomskyy, Kostyantyn V. Dmytruk. (2013). Otofajinin kuş bakışı görünümü. otofaji. 9 , 1121-1126.

2016 yılında, Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü, otofaji mekanizmalarını keşfettiği için Japon bilim adamı Yoshinori Ohsumi'ye verildi. Bu süreç, hücrenin normal işleyişinin temelini oluşturur. Otofajinin işlevi, proteinleri, organelleri ve diğer bileşenleri içeren sitoplazmanın bölümlerini çıkarmaktır. Bu süreç, hücrenin kendini yenilemesini ve olumsuz koşullarda hayatta kalmasını sağlar. Hücresel düzeydeki tüm süreçler gibi, otofaji de, onkolojik ve nörodejeneratif hastalıklar dahil olmak üzere çok çeşitli nozolojilerin geliştiği ihlal durumunda bir denge durumunda olmalıdır.

Otofaji, ökaryotların (hücrelerde bir çekirdek içeren organizmalar) tüm süper krallığının özelliği olan evrimsel olarak muhafazakar bir süreçtir. Ökaryotik hücreler, sitoplazmanın bir bölümünü, daha fazla sindirim için lizozomla kaynaşan bir çift zarlı organel ile ayırarak (sekestre ederek) kendi bileşenlerinin parçalarını geri dönüştürme yeteneğine sahiptir (Şekil 1).

©Nobel Fizyoloji veya Tıp Komitesi. İllüstratör: Mattias Karlen

Diğer hücresel bozunma süreçlerinden farklı olarak, otofaji, uzun ömürlü proteinleri, makromoleküler kompleksleri ve eski veya hasarlı organelleri uzaklaştırır.

Otofaji, açlık sırasında hücrenin küçük (hayatta kalmak için gerekli olmayan) bölümlerinin sindirimi ve geri dönüşüm süreçlerine aracılık eder ve ayrıca hücrede bulunur. büyük sayı yeni parçalara yer açmak için hücresel bileşenlerin hücreden çıkarılması gereken fizyolojik süreçler.

Buna ek olarak, otofaji, yabancı mikroorganizmaların ve toksik protein agregatlarının uzaklaştırılması için anahtar bir süreçtir ve bu nedenle, bağışıklık tepkisinin ve bulaşıcı sürecin, yaşlanmanın ve birçok hastalığın patogenezinin geliştirilmesinde doğrudan yer alır.

Otofaji sürecinin kendisi 1960'ların başında keşfedilmesine rağmen, mekanizmalar ve fizyolojik önemi birkaç on yıl boyunca hücre biyolojisinde gri bir alan olarak kaldı.

otofaji nedir

"Otofaji" terimi, eski Yunanca αὐτός - auto (kendi) ve φαγεῖν (yemek) kelimelerinden gelmektedir. Bu, hücrenin iç bileşenlerinin sonraki bozunma (sindirim) için lizozomlara veya vakuollere iletildiği süreçtir.

Şu anda, üç tip otofaji vardır.

1. Makrootofaji. Bu süreçte, sitoplazmanın genellikle organelleri içeren bir bölümü, endoplazmik retikulumun sarnıcına benzeyen bir zarla çevrilidir. Böylece, içerikler sitoplazmadan iki zarlı bir zar ile ayrılır. İçinde organeller ve sitoplazma bulunan bu tür iki zarlı veziküllere otofagozomlar denir. Otofagolizozomları oluşturmak için lizozomlarla birleşirler. Onlarda, hücrenin yakalanan içeriğinin sindirimi gerçekleşir. Böyle bir süreç hem spesifik değildir hem de seçicidir, çünkü hücre gerektiğinde eski organellerden (ribozomlar, mitokondri ve diğerleri) kurtulmak için bu işleme başvurabilir. Bu sürecin keşfi için 2016 yılında Nobel Ödülü verildi. Makalede ayrıca “otofaji” terimi makrootofaji anlamına gelecek.

2. Mikrootofaji. Bu süreçte, makromoleküller ve hücre zarı parçacıkları lizozom tarafından yakalanır. Bu şekilde, hücrede yeni proteinlerin sentezi için bir enerji veya substrat eksikliği olduğunda proteinler sindirilir. Bu süreç genellikle orucun özelliğidir.

3. Şaperon otofajisi. Bu süreçte, proteinlerin (kısmen denatüre) sitoplazmadan lizozom boşluğuna hedefli taşınması gerçekleştirilir ve burada bozulmaya uğrarlar. Bu tip otofajinin memelilere özgü olduğu bilinmektedir. Kural olarak, şaperon otofajisi stres faktörleri tarafından indüklenir, özellikle açlık, fiziksel aktivite vb. yardımcı proteinler sırasında aktive edilir.

Otofaji ve hücre ölümü

Bugün, bazı bilim adamları otofajiyi hücre ölümü süreçlerine bağlamaktadır. Modern sınıflandırma, bu tür birkaç süreci ayırt eder: apoptoz, otofaji, nekroz, anoikis (çevreleyen hücre dışı matristen ayrılmasından kaynaklanan hücre ölümü), nekroptoz (programlanmış nekroz).

Otofajinin bir tür hücre ölümü olduğu konusunda herkes hemfikir değildir. Otofajinin hücrenin koruyucu bir mekanizması olduğunu doğrulayan birçok bilimsel çalışma vardır, çünkü onu olumsuz koşullar altında ölümden kurtarmanıza izin verir. Otofajinin yoğunlaşması durumunda hücre ölmeye devam eder. Bilim adamları, otofajinin bir tür hücre ölümü olduğunu söylememize izin veren birkaç kriter belirlediler. Bu nedenle apoptoz belirtisi olmamalı, kaspazlar aktive olmamalı ve kromatin yoğunlaşmalıdır. Hücrede otofagozom ve otolizozom sayısı artmalıdır. Ek olarak, otofaji proteinlerinin inhibisyonu hücre ölümünü önlemelidir.

Hücre ölümüyle ilgili süreçler sürekli olarak meydana gelir ve katı bir denge içinde korunur, bir tarafa veya diğerine kayması kaçınılmaz olarak bozuklukların gelişmesine ve nihayetinde organizmanın ölümüne yol açar. Bu süreçte otofajinin nasıl bir rol oynadığı hala görülüyor.

Otofajinin gizemi veya keşfin arka planı

E. Osumi'nin en prestijli bilim ödülünü aldığı keşfinden önce erken araştırmalar yapıldı.

1950'lerde Christian Rene de Duve, sıçan karaciğer hücrelerinde insülinin etkisini inceledi. onun içinde Araştırma çalışması glikoz-6-fosfataz enziminin lokalizasyonunu inceledi. Bu enzim, glikojenin glikoza parçalanması süreci olan glikojenolizde kritik bir rol oynar. Karaciğerde, glikoz-6-fosfataz enzimi, ara metaboliti fosfat ve glikoza parçalar ve daha sonra kan dolaşımına girer. Glikoz-6-fosfataz çalışmasında Albert Claude tarafından geliştirilen fraksiyonlama yöntemi kullanıldı. Bununla birlikte, taze izole edilmiş karaciğer fraksiyonlarında enzimatik aktiviteyi saptamak mümkün değildi. Aynı zamanda fraksiyonlar buzdolabında 5 gün saklandıktan sonra enzimatik aktivite korunmuş ve artmıştır.

Böylece Christian de Duve ve öğrencileri, izolasyon yöntemine bağlı olarak asit fosfataz aktivitesinde farklılıklar buldular. Başlangıçta ekip, sebebin bir tür teknik hata olduğuna karar verdi. Ancak sonraki deneylerde sonuçlar tamamen aynıydı.

Çok geçmeden, enzimlerin bir şekilde hücrenin tüm içeriğinden bir zar organeli tarafından ayrıldığı anlaşıldı. 3 yıl boyunca, bu mikrozomal fraksiyonla ilişkili birkaç asidik enzim daha tanımlandı. Bunu, kesrin bağımsız bir organel olduğunu gösteren deneyler izledi.

1955 yılında Christian de Duve, elde edilen verilere dayanarak, hücre parçacıklarını bir zarla çevreleyen, içinde düşük pH'ın (asidik) muhafaza edildiği ve asidik enzimlerin işlev gördüğü bir organel için "lizozom" adını önerdi.

Aynı 1955'te Alex Novikov (Ukrayna kökenli Amerikalı bir bilim adamı olan Alex B. Novikoff) Christian de Duva'nın laboratuvarını ziyaret etti. Orada maruz kalan organellerin elektronik fotoğraflarını çekti. Ayrıca, A. Novikov deneyler yaptı ve lizozomların asit fosfataz içerdiğini doğruladı.

Bu ve diğer keşifler için, Christian de Duve, Albert Claude ve George E. Palade, 1974'te Nobel Ödülü'ne layık görüldü.

İlginç bir gerçek, A. Novikov'un lizozomların keşfine ve işlevlerinin anlaşılmasına da büyük katkı sağlamasıdır. Ancak bilim adamı sosyal ve politik zulme maruz kaldı. Böylece 1953'te, Komünist arkadaşlarını ifşa etme konusunda işbirliği yapmayı reddettiği için Vermont Üniversitesi Tıp Fakültesi'nden kovuldu. Ayrıca ABD Ordusunda hizmet için iki kez reddedildi. Komünistlerle olan bağlantılarına ilişkin soruşturmanın başlamasından 20 yıl sonra, bilim adamı aleyhindeki dava, önemli delil bulunmaması nedeniyle kapatıldı. Zulüm başladıktan otuz yıl sonra, Üniversite ondan resmen özür diledi ve ona fahri doktora verdi. Minnesota Üniversitesi'nden yapılan resmi açıklamada, A. Novikov'un Nobel Ödülü'nü alma bağlamında en hafife alınan bilim insanlarından biri olduğu belirtiliyor.

Lizozomların keşfinden kısa bir süre sonra bilim adamları bu organeller hakkında daha fazla şey öğrenmeye başladılar. Örneğin, farelerde normal böbrek gelişimi sırasında sitoplazmanın belirli "kısımlarının" zar yapıları tarafından ayrıldığı (sekestre edildiği) gösterilmiştir. Hidronefrozda proksimal tübül hücrelerinde az miktarda sitoplazma ve mitokondri içeren benzer yapıların bulunduğu ortaya çıktı.

Bilim adamları, vakuollerin asit fosfataz içeren granüllerle birlikte gruplandığını bulmuşlardır. Dejeneratif süreçlerin yoğunlaşmasıyla bu tür yapıların sayısının arttığı da biliniyordu.

Normal karaciğerde de dejeneratif sitoplazma içeren membran yapıları mevcuttu (sıçanlarda çalışıldı), ancak hayvan glukagona (perfüzyon) veya toksik maddelere maruz kaldığında bunların sayısı önemli ölçüde arttı.

Bu yapıların hücre içi içeriğin parçalarını sindirme yeteneğine sahip olduğunu fark eden Christian de Duve, 1963'te "otofaji" terimini ortaya attı ve birkaç yıl sonra yaptığı bir yayında bu kavramı kapsamlı bir şekilde tanımladı.

Sonraki on yıllarda, bu alandaki ilerlemeler çok sınırlıydı. Besin ortamının ve hormonların otofajiyi etkilediği, özellikle insülin uyarısının memeli dokularında otofajiyi baskıladığı tespit edilmiştir.

Çalışmalardan biri, işlemin erken aşamalarında iki zarlı bir yapının oluştuğunu göstermiştir - sitoplazmik bir bölge etrafında oluşan ve hidrolitik enzimler içermeyen bir kesecik içine kapanan bir fagofor - bir otofagozom (bkz. 1).

Osumi'nin keşfi, otofajiyi anlamada bir dönüm noktasıdır

Otofajinin son derece önemli bir hücresel süreç olduğu anlaşılmasına rağmen, işleyişi ve düzenleme mekanizmaları bilinmiyordu. Faj ve otofagozomların yaşam süreleri çok kısa olduğu için bu süreçle ilgili çalışmalar oldukça zor olmuştur. Otofagozom, lizozomla füzyondan sadece 10-20 dakika önce bulunur, bu nedenle morfolojik ve biyokimyasal çalışmalar yürütmek son derece zordur. Bu yönde çalışmak isteksizdi. Dünya çapında sadece birkaç araştırma laboratuvarı, esas olarak karşılaştırmalı ve tanımlayıcı yaklaşımlar kullanarak ve otofajinin geç aşamalarına, yani lizozomla füzyondan hemen önce odaklanarak bu süreci incelemiştir.

1990'ların başında, Christian de Duve'nin "otofaji" terimini tanıtmasından yaklaşık 30 yıl sonra, moleküler belirteçler henüz izole edilmemiş ve otofaji mekanizmasının bileşenleri (adımları) tanımlanmamıştı. Birçok temel soru açık kaldı: sürecin başlangıcı, otofagozomların oluşumu, hücre ve organizmanın hayatta kalmasında otofajinin rolü ve hastalıkların patogenezi üzerindeki etkisi.

Şu anda, Tokyo Üniversitesi'nde yardımcı doçent olan E. Osumi, maya kullanarak otofajiyi incelemeye karar verdi. Saccharomyces cerevisae model sistem olarak

Bilim adamının bulmaya karar verdiği ilk şey, bu tek hücreli organizmalarda otofajinin var olup olmadığıydı. Maya vakuolleri, lizozomların memeli eşdeğeridir. E. Ohsumi, mayada otofaji varsa, vakuolar enzimlerin inhibisyonunun vakuolde sarılmış sitoplazmik bileşenlerin birikmesine yol açacağını öne sürdü. Hipotezini test etmek için, vakuolar proteazlardan yoksun bir maya türü yarattı: proteaz A, proteaz B ve karboksipeptidaz.

Maya, tükenmiş bir besin ortamında büyüdüğünde, vakuolde otofajik cisimlerin biriktiğini buldu. Bu tür vakuoller çok büyüdü ve ışık mikroskobu altında incelenebilir hale geldi.

E. Osumi, otofaji indüksiyonunu düzenleyen genleri keşfetmek için kullanmaya başladığı benzersiz bir fenotip tanımladı. Bilim adamı rastgele mutasyonlara neden oldu. Ve bunlardan birinin ilk başarı olduğu ortaya çıktı: mutasyon sırasında otofajik cisimlerin birikiminin kaydedilmediği, yani otofaji sürecinin ilk aşamalarının gerçekleşmediği ilk geni bulabildi. Bu gene otofaji geni 1 adını verdi (otofaji geni 1 - APG-1). Bu yönde çalışmaya devam eden bilim adamı, 75 mutasyon tespit etmeyi başardı.

1993 yılında ökaryotik hücrelerde otofajinin aktivasyonunda anahtar rol oynayan 15 genin keşfini bildirdiği bir makale yayınladı. adını aldılar APG-1–15. Bu genlerin diğer organizmalarda keşfinden sonra tüm gruba isim verildi. ATG-genler. Bu isimlendirme günümüze kadar kullanılmıştır.

Sonraki yıllarda, E. Osumi bazılarını klonladı. ATG-genleri ve işlevlerini karakterize eder. gen klonlama ATG-1 bir serin/treonin kinazı kodladığını ortaya çıkardı. Böylece, protein fosforilasyonunun otofaji (bir proteinin translasyon sonrası modifikasyonu için en yaygın mekanizmalardan biri olan ve aktivitesinde bir değişikliğe yol açan bir fosfat kalıntısının eklenmesi) sürecinde meydana geldiği kanıtlanmıştır.

Ek araştırmalar göstermiştir ki ATG-1 gen tarafından kodlanan protein ile bir kompleks oluşturur. ATG-13 ve bu etkileşimin TOR kinaz tarafından düzenlendiği (Şekil 2).

TOR kinaz, hücre büyümesini ve hayatta kalmasını düzenler. Besin açısından zengin bir ortamda büyüyen hücrelerde aktiftir. o fosforile ATG-13 ve kompleksin oluşumunu engeller. ATG-13:ATG-1. Böylece, açlık sırasında, TOR kinaz inaktive olur ve defosforile edilir. ATG-13 ile bağlanır ATG-1.

ATG-13:ATG-1 ile bağlanır ATG-17, ATG-29 ve ATG-31. Bu pentamerik kompleksin oluşumu, otofagozomun oluşumu için gerekli olan reaksiyonlar zincirindeki ilk adımdır.

Otofagozom oluşumu ayrıca bir integral protein (membranı kapsayan) ATG-9, enzim fosfatidilinositol 3-kinaz (PI3K) ve bir dizi başka proteinin (Vps-34, Vps-15, ATG-6 ve ATG) varlığını gerektirir. -14).

Membran oluşumu ek proteinler ve bir fosfatidilinositol-3 fosfat molekülü gerektirir. Olgun bir otofagozom oluşumu ile membran genişlemesi, iki kademeli ubikuitin-bağlı reaksiyonların aktivitesi ile meydana gelir.

Hücresel işleyiş konularında, proteinlerin lokalizasyonu büyük önem taşımaktadır. E. Osumi ilginç bir keşif yaptı: Normal olarak büyüyen maya hücrelerinde, ATG-8 proteini sitoplazma boyunca eşit olarak dağıtılır. Ve açlık durumunda, aynı protein, otofagozomlarda ve otofagotik cisimlerde biriken büyük kümeler oluşturur.

Bilim adamı başka bir şaşırtıcı keşfe sahip. Genin zar lokalizasyonunun ortaya çıktığı ortaya çıktı. ATG-8 seri olarak çalışan iki uwiquitin-bağlı reaksiyona bağlıdır. Kovalent (en güçlü) bağlanmaya yol açarlar. ATG-8 lipid membrana, yani fosfatidiletanolamin molekülüne. Her iki sistem de aynı enzim olan ATG-7 tarafından aktive edilir.

İlk adım sırasında, ATG-12, ATG-7'nin bir parçası olan kükürt içeren amino asit kalıntısı sistein ile bir tiyoester bağı oluşturarak aktive edilir. Daha sonra ATG-5 proteini ile bir kovalent bağ oluşumunu katalize eden konjuge ATG-10 enzimine aktarılır.

ATG-12:ATG-5 kompleksi, ATG-16'yı içerir ve proteinler birlikte bir trimoleküler yapı oluşturur. Otofajide de kritik öneme sahiptir, çünkü ikinci ubikitin-bağlı reaksiyonda yer alan bir enzim - ligazın işlevini kazanır. Bu ikinci benzersiz reaksiyonda, ATG-8 proteininin C-terminalinde bulunan arginin, ATG-4 proteini tarafından çıkarılır. Şimdi hazırlanan ATG-8 proteini, sonraki transfer için ATG-7 tarafından aktive edilir. Son olarak, iki eşlenik sistem kesişir. ATG-12:ATG-5:ATG-16 ligaz, ATG-8'in fosfatidiletanolamin'e (zara) bağlanmasını destekler.

Lipide bağlı ATG-8, otofagozomların uzamasının ve füzyonunun önemli bir itici gücüdür. Her iki eşlenik sistem de oldukça muhafazakar süreçlerdir.

Memelilerde ATG-8 proteininin bir analoğu LC3 olarak adlandırılır ve otofagozom oluşumu için bir belirteç olarak kullanılır.

Yoshinori Ohsumi

Japon hücre biyoloğu, uzmanlık - otofaji çalışması. Tokyo Teknoloji Üniversitesi'nde İnovasyon Araştırmaları Enstitüsü'nde profesördür. Tokyo Üniversitesi'nde eğitim gördü. 1974–1977'de Rockefeller Üniversitesi'nde çalıştı, ardından Japonya'ya döndü ve araştırma görevlisi olarak görev aldı. 1996 yılında, Bay.. Ulusal Temel Biyoloji Enstitüsü'ne (Ulusal Temel Biyoloji Enstitüsü) geçti ve sonunda profesör unvanını aldı. 1998'den beri araştırma grubunun başkanıdır.

Otofaji ve patolojik süreçler

Otofajinin moleküler prensiplerinin incelenmesi, birçok hastalığın patogenezini anlamayı mümkün kılmıştır (Şekil 3). Aynı zamanda, bu konuda hala keşfedilmemiş çok şey var.

© Nobel Fizyoloji veya Tıp Komitesi. İllüstratör: Mattias Karlen

Bilindiği gibi, otofaji başlangıçta strese hücresel bir yanıt olarak keşfedilmişti, ancak şimdi bu sürecin hücre farklılaşmasının erken aşamalarında da aktif olduğu bilinmektedir. Öncelikle kısa ömürlü proteinleri parçalayan ubikuitin-proteazom sisteminin aksine, otofaji, hücrenin uzun ömürlü proteinlerden kurtulmasını sağlar. Ek olarak, bu, mitokondri, peroksizomlar, endoplazmik retikulum ve diğerleri gibi tüm organelleri yok etmenize izin veren bilinen tek işlemdir. Bu nedenle, otofaji, hücresel homeostazın korunmasında kritik bir rol oynar. Ayrıca, bu süreç, sitoplazmanın belirli bölümlerinin çıkarılmasını gerektiren embriyogenez, hücre farklılaşması gibi birçok normal süreçte yer alır.

Otofaji, birçok hastalığın gelişimi ile doğrudan veya dolaylı olarak ilişkilidir.

Onkolojik hastalıklar çeşitli şekillerde gelişir ve hücre farklılaşması ile ilişkilidir. Otofaji bazı durumlarda vücudu onkopatolojinin (onkosupresör) gelişiminden korurken bazı durumlarda da gelişimine katkıda bulunur. malign neoplazmalar. Otofaji öncelikle bir hücre hayatta kalma mekanizması olduğundan, kanser hücrelerinin hayatta kalmasına yardımcı olur. Bunun nedeni, normal hücrelerin fenotipi değiştiğinde, malign olduklarında, bölünme oranlarının önemli ölçüde hızlanması ve hücrelerin açlık, hipoksi vb. hücreler belirli bölgeleri sindirir ve elverişsiz bir ortamda hayatta kalır.

Otofaji ayrıca apoptotik aracıları da yok edebilir. Bu gibi durumlarda, otofajinin geç evrelerinin inhibisyonu umut verici bir terapötik yön gibi görünmektedir.

Bir gen ürünü olan Beclin-1 proteini ilgi çekicidir. BECN-1(maya gen homologu ATG-6 otofaji başlatma aşamalarını düzenleyen). Mutasyona uğramış Beclin-1 proteininin ekspresyonu, bir dizi onkolojik hastalığın, özellikle bir grup meme ve yumurtalık kanserinin karakteristiğidir. Fare modelleri üzerinde yapılan deneyler, normal Beclin-1'in aşırı ekspresyonunun tümör sürecinin baskılanmasına yol açtığını göstermiştir.

Bu nedenle, otofajiyi etkilemek kanserle savaşmanın etkili bir yolu olabilir.

Otofajinin yoğunluğu yaşla birlikte azaldığından, bu sürecin yaşlanma ile ilişkili hastalıkların gelişiminde anahtar rol oynadığına dair hipotezler vardır. Bazı verilere göre, otofaji aktivitesinde bir azalma, osteoartrit gelişimi ile ilişkilidir.

Nörodejeneratif hastalıkların gelişimiyle ilgili (şu anda) en popüler teorilerden biri de bu süreçte otofajiye önemli bir rol veriyor. Bilindiği gibi, yanlış katlanmış proteinler, hücreler için toksik olan çözünmeyen agregatlar oluşturma eğilimindedir. Bir hücrenin bu sürece direnme yeteneği tamamen otofajinin aktivitesine bağlıdır. Hayvan modellerinde yapılan çalışmalar, TOR kinazın inhibisyonu ile otofajinin aktivasyonunun, protein agregatlarının toksisitesinde bir azalmaya yol açtığını göstermiştir. Ayrıca gen kapatma ATG-5 ve ATG-7 farelerin beyninin nöronlarında nörodejeneratif hastalıkların gelişmesine yol açar.

İnsanlarda otofaji süreçlerinin değiştiği bir dizi otozomal resesif bozukluk vardır. Bunlar arasında - beynin malformasyonu, gelişimsel gecikmeler, zeka geriliği, hareket bozuklukları, nörodejenerasyon ve diğerleri.

E. Osumi ve meslektaşları, memelilerde ATG homologlarını tanımlayabilen ilk bilim adamlarıydı. Bu, daha yüksek ökaryotlarda otofaji çalışmalarına izin verdi.

Zamanla, otofajinin tüm memeli hücrelerinde de var olduğuna dair ikna edici kanıtlar sunuldu. Bu, elektron mikroskobu kullanılarak yapılan bir dizi çalışma ile doğrulanmıştır. En az farklılaşmış hücrelerden çok özelleşmiş hücrelere kadar, hücresel farklılaşmanın çeşitli aşamalarında otofajinin mevcut olduğu bilinmektedir. Daha sonra otofajinin vücudun metabolik strese tepkisi olabileceği ve sürecin bir dizi hastalığın patogenezinde rol oynayabileceği öne sürüldü. Zamanla, otofajinin tek hücreli organizmalarda da var olduğu ortaya çıktı - bu mekanizmanın muhafazakar yapısını gösteren protozoa.

E. Osumi'nin yenilikçi keşifleri, otofaji sürecine olan ilgiyi önemli ölçüde artırdı. Bu segment, biyomedikal araştırma alanında en çok çalışılanlardan biri haline geldi. 2000'lerin başında, bilim adamları bu konuda yılda 150'den fazla yayın yapmadılar ve 2015'te 4 binden fazla yayın vardı.

E. Osumi'nin temel keşiflerine dayanarak, çeşitli otofaji türleri tanımlandı. Ayrılmalarının kriteri, bozundukları maddenin hacmiydi. En çok çalışılan süreç, büyük hacimli sitoplazma ve hücre organellerinin bozunmaya uğradığı makrootofajidir.

Bilim adamları ayrıca seçici ve seçici olmayan otofaji olduğunu bulmuşlardır. Seçici olmayan otofaji sürekli meydana gelir, esas olarak stres, özellikle açlıktan kaynaklanır. Spesifik substrat sınıflarının (protein kümeleri, sitoplazmik organeller, virüsler ve bakteriler) seçici otofajisi, substratı tanıyan ve onu otofagozom zarı üzerinde bulunan ATG-8/LC3'e bağlayan spesifik adaptörler içerir.

Böylece, otofaji mekanizmasının moleküler temelinin keşfi, bilim adamlarının tüm ökaryotların karakteristiği olan çok önemli bir hücresel süreci anlamalarını sağlamıştır. Şu anda, bu alanda modern bilim tarafından hala bilinmeyen çok şey var.

Galina Galkovskaya,
Evgenia Bocherikova
© Nobel Fizyoloji Komitesi
veya ilaç; fotoğraflar ve çizimler
© Nobel Fizyoloji veya Tıp Komitesi