alıntı için: Preobrazhensky D.V., Sidorenko B.A. ÇEŞİTLİ ETİYOLOJİLERİN BÖBREK LEZYONLARININ TEDAVİSİNDE ANGIOTENSIN DÖNÜŞTÜRÜCÜ ENZİM İNHİBİTÖRLERİ // M.Ö. 1998. Sayı 24. S.3

ACE inhibitörleri, antihipertansif etkilerine bağlı olmayan ve en çok hastalarda belirgin olan bir renoprotektif etkiye sahiptir. diyabet Tip I ve nefropati. belirlemek için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır. klinik önemi renoprotektif etkiler ACE inhibitörleri olan hastalarda kronik glomerülonefrit ve hipertansif anjiyonefroskleroz.

ACE inhibitörleri, antihipertansif etkilerine bağlı olmayan ve en çok tip I diyabetes mellitus ve nefropatisi olan hastalarda belirgin olan bir renoprotektif etkiye sahiptir. ACE inhibitörlerinin kronik glomerülonefrit ve hipertansif anjiyonefrosklerozlu hastalarda renoprotektif etkilerinin klinik önemini belirlemek için daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.

Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri, antihipertansif etkileriyle ilişkili olmayan ve en çok tip 1 diyabet ve nefropatili hastalarda belirgin olan renal koruyucu etkiye sahiptir. Kronik glomerülonefrit ve hipertansif anjiyonefrosklerozlu hastalarda ACE inhibitörlerinin renal koruyucu etkilerinin klinik değerini değerlendirmek için daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.

D.V. Preobrazhensky, B.A. Sidorenko - Sağlık Merkezi başkanın ofisi Rusya Federasyonu, Moskova

D. V. Preobrazhensky, V. A. Sidorenko - Tıp Merkezi, Rusya Federasyonu Başkanı İşler İdaresi, Moskova

AT Gelişmiş ülkelerde, etkili antihipertansif ilaçların yaygın kullanımı sayesinde, bu tür kardiyovasküler komplikasyonların prevalansında önemli bir azalma sağlanmıştır. arteriyel hipertansiyon beyin felci gibi ve iskemik hastalık kalp (CHD). Böylece, Amerika Birleşik Devletleri'nde 1970'den 1994'e kadar olan dönem için, yaşa göre düzeltilmiş, felçten ölüm oranı yaklaşık %60 ve koroner arter hastalığından ölüm oranı %53 oranında azalmıştır. Aynı zamanda son yıllar Amerika Birleşik Devletleri'nde, terminal vakalarının sayısında sürekli bir artış olmuştur. böbrek yetmezliği 1982'den 1995'e neredeyse üç katına çıktı. Hipertansiyon, Amerika Birleşik Devletleri ve Batı Avrupa'da son dönem böbrek hastalığının (diabetes mellitus ve yaygın glomerülonefrit ile birlikte) ana nedenlerinden biridir. Bu nedenle, en yaygın olarak kullanılan antihipertansif ilaçların (tiyazid diüretikler, β-blokerler, kalsiyum antagonistleri, metildopa, hidralazin vb.) hastalarda etkisi hipertansiyon orijinalinden normal fonksiyon böbrekler.
Çok sayıda deneysel çalışma ve klinik gözlem, anjiyotensin I dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörlerinin renoprotektif etkisinin diğer birçok antihipertansif ilaca göre daha belirgin olduğunu düşünmek için sebep vermiştir.

patofizyoloji

ACE inhibitörleri sadece etkili antihipertansif ajanlar değil, aynı zamanda intrarenal hemodinami üzerinde de faydalı bir etkiye sahiptir. Anjiyotensin II'nin renal glomerüllerin efferent (efferent) arteriyolleri üzerindeki vazokonstriktör etkisini zayıflatırlar, bu da renal plazma akışında bir artışa ve yüksek intraglomerüler basınçta bir azalmaya yol açar.
Glomerüler filtrasyon hızı (GFR), ACE inhibitörleri ile tedavinin başlangıcında düşebilir, ancak uzun süreli uygulamaları ile değişmez veya hafifçe artar.
ACE inhibitörleri, sadece intraglomerüler basınçta bir azalma ile değil, aynı zamanda glomerüler kapiller duvarın geçirgenliği ile de açıklanan idrarda albümin atılımını azaltır.
Proksimal renal tübüllerde sodyum ve suyun geri emilimini azaltırlar. Ek olarak, ACE inhibitörleri aldosteron sekresyonunu azaltarak, distal renal tübüllerde potasyum iyonları karşılığında sodyumun yeniden emilimini dolaylı olarak azaltır.
Böbrek hasarının son dönem böbrek yetmezliği aşamasına ilerlemesinde önemli bir rolün, ana efektör peptidi anjiyotensin II olan intrarenal renin-anjiyotensin sisteminin aktivasyonunun oynadığına inanılmaktadır.
Anjiyotensin II, diğer şeylerin yanı sıra, bir büyüme faktörü ve profibrojenik bir peptit görevi görür. Artan anjiyotensin II oluşumuna, böbrek parankiminin mezanjiyal, tübüler, interstisyel ve diğer hücrelerinin hipertrofisi veya proliferasyonu, makrofajların/monositlerin artan göçü ve kollajen, fibronektin ve hücre dışı matrisin diğer bileşenlerinin artan sentezi eşlik eder.
ACE inhibitörleri, anjiyotensin II oluşumunu azaltarak, sadece intrarenal hemodinamik etkilerini değil, aynı zamanda renin-anjiyotensin sisteminin bu efektör peptidinin proliferatif ve profibrojenik etkilerini de zayıflatır.
saat uzun süreli kullanım ACE inhibitörleri, ilerlemenin iki ana faktörü üzerinde faydalı bir etkiye sahiptir. böbrek patolojisi terminal böbrek yetmezliği aşamasına kadar - intraglomerüler hipertansiyon ve tübülointensiyel fibroz. ACE inhibitörleri, sistemik kan basıncını düşürerek ve proteinüriyi azaltarak, böbrek hasarının ilerlemesinde diğer iki faktör üzerinde etki eder.
Bu nedenle, ACE inhibitörleri üzerinde yararlı bir etkiye sahiptir. bütün çizgi böbrek hasarının ilerlemesinin patogenetik mekanizmaları.

ACE inhibitörleri ve diyabetik nefropati

ACE inhibitörlerinin tip 1 diyabetli hastalarda nefropatinin seyri ve sonuçları üzerindeki etkileri en iyi şekilde incelenmiştir.
Diyabetik nefropati, diabetes mellitusun en ciddi geç komplikasyonlarından biridir. Diyabetik nefropatiye bağlı terminal böbrek yetmezliği, tip I diyabetli hastaların %30-35'inde ve tip II diyabetli hastaların %5-8'inde gelişir.
Tablo 1. Diyabetik nefropatili hastalarda çeşitli antihipertansif ilaçların sistemik kan basıncı ve albüminüri/proteinüri üzerine etkisi (Meta-analiz by P. Weidmann ve ark.)

Diyabetik nefropati genellikle şu şekilde anlaşılır: klinik sendrom Hastalığın başlangıcından 10-15 yıl sonra diabetes mellituslu hastalarda gelişen ve kalıcı proteinüri (> 300 mg / gün), yüksek kan basıncı (i 140/90 mmHg Art.) ve GFR'de bir azalma ve serum kreatinininde bir artış ile kendini gösteren ilerleyici böbrek fonksiyon bozukluğu.
Klinik öncesi aşamada diyabetik nefropati, artmış GFR (> 130-140 ml / dak) ve mikroalbüminüri (30-300 mg / gün veya 20-200 μg / dak) ile kendini gösterirken, kan basıncı yükselebilir veya normal olabilir.
Tip I diyabetli hastaların %70'inde diyabetik nefropatinin morfolojik temeli, ilk olarak 1936'da P. Kimmelstiel ve C. Wilson tarafından tanımlanan nodüler veya yaygın glomerülosklerozdur. Çok daha az sıklıkla, tip II diyabette spesifik böbrek lezyonları bulunur. A. Grenfill ve ark. , tip II diyabetli hastaların %32'sinde ESRD'ye piyelonefrit, hipertansif anjiyonefroskleroz, glomerüloskleroz ve papiller nekroz gibi diyabetik olmayan böbrek hasarı neden olmuştur.
Bu nedenle, diabetes mellituslu hastalarda, sadece Kimmelstiel-Wilson tipi diyabetik glomerüloskleroz değil, çeşitli etiyolojilerin böbrek patolojisi ortaya çıkabilir.
Tip I ve tip II diyabetli hastalarda böbrek patolojisinin etiyolojisindeki farklılıklar dikkate alınmadan, ACE inhibitörlerinin neden tip I diyabetes mellitusta diyabetik nefropatinin ilerlemesini yavaşlatabildiğini ve böbrek hasarında oldukça etkisiz olduğunu anlamak zordur. tip II diabetes mellituslu hastalarda.
İlk ACE inhibitörleri olan kaptopril ve enalapril'in klinik bulgular Tip I diabetes mellituslu hastalarda diyabetik nefropati 80'li yılların başından itibaren yapılmaya başlandı.
1985 yılında, ACE inhibitörlerinin sistemik kan basıncındaki düşüşle birlikte tip 1 diyabetli hastalarda mikroalbüminüriyi azalttığına dair ilk raporlar ortaya çıktı. GFR arttı veya değişmedi. Daha fazla araştırma ACE inhibitörlerinin sistemik antihipertansif etkisinden bağımsız bir antiproteinürik etkiye sahip olduğu hipotezini doğruladı. Diyabetik nefropatide antiproteinürik etkinin şiddeti açısından, ACE inhibitörleri diğer tüm antihipertansif ilaçlardan üstündür (Tablo 1).
1980'lerin ortalarından beri, ACE inhibitörleri ile uzun süreli tedavinin diyabetik nefropatinin başlangıcı ve ilerlemesi üzerindeki etkisini incelemek için çalışmalar yapılmıştır. Araştırmaların çoğu, bu diyabet formunda diyabetik nefropatinin seyrinin daha öngörülebilir olduğu göz önüne alındığında, tip 1 diyabetli hastalar üzerinde yapılır. Örneğin, tip 1 diabetes mellitus ve aşikar nefropatisi olan hastalarda GFR, 1 ay boyunca yaklaşık 1 ml/dk oranında lineer olarak azalır.
E. Lewis ve ark. tip I diyabetes mellitus ve açık nefropatisi olan 409 hastada kaptoprilin (plaseboya karşı) etkilerini inceledi. Hastaların %75'inde arteriyel hipertansiyon vardı. Ana grubun hastaları günde 3 kez 25 mg'lık bir dozda kaptopril aldı.
Kontrol grubundaki hastalara bir plasebo verildi, ancak ACE inhibitörleri ve kalsiyum antagonistleri dışında, diğer herhangi bir antihipertansif ilacın kullanımına, sistemik kan basıncı seviyesini kontrol etmesine izin verildi. Araştırmanın süresi ortalama 3 yıldı.
Plasebo ile tedavi edilen 202 hastanın 43'üne (%21) kıyasla kaptopril ile tedavi edilen 207 hastanın 25'inde (%12) serum kreatinin konsantrasyonları iki katına çıktı (p = 0.007). Proteinüri, kaptopril ile tedavinin ilk 3 ayında 0.3 g/gün azaldı ve kontrol grubundan daha düşük kaldı.
Kaptopril ile tedavi edilen hasta grubunda daha az ölüm (kontrollerde 14'e karşı 8 vaka) ve program hemodiyaliz veya böbrek transplantasyonuna daha az ihtiyaç (kontrollerde 20'ye karşı 31) vardı. Genel olarak, ACE inhibitörü kaptopril alan aşikar diyabetik nefropatili hasta grubunda olumsuz sonuçlar (ölüm, hemodiyaliz, böbrek nakli) önemli ölçüde daha az yaygındı (ortalama %50).
Böylece, ACE inhibitörleri ile uzun süreli tedavi, diabetes mellitus ve belirgin nefropatisi olan hastalarda böbrek hasarının ilerlemesini önemli ölçüde yavaşlatır.
ACE inhibitörlerinin tip I diyabetli hastalarda latent nefropatinin seyri üzerindeki etkisinin araştırılmasında pek inandırıcı olmayan veriler elde edildi.
G. Viberti et al. , tip I diabetes mellitus ve kalıcı mikroalbüminüri olan, ancak arteriyel hipertansiyonu olmayan hastalarda kaptopril, makroalbüminüri (> 200 mcg / dak) gelişimini önler. Plasebo alan hastalar arasında, idrar albümin atılımı yılda ortalama %18,3 arttı ve GFR azalma eğilimindeydi. Kaptopril tedavisi sırasında ne idrar albümin atılımı ne de GFR önemli ölçüde değişmedi.
Tablo 2. Normal ve bozulmuş böbrek fonksiyonu olan hastalarda anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerinin başlangıç ​​dozları

EUCLID çalışması, mikroalbüminürisi olan veya olmayan tip 1 diyabetli 530 hastada lisinoprilin (plaseboya karşı) böbrek hasarının ilerlemesi üzerindeki etkilerini incelemiştir. Ana gruptaki hastalara diyastolik kan basıncını 75 mm Hg'yi aşmayan bir seviyede tutmak için lisinopril (10-20 mg/gün) verildi.
2 yıllık tedaviden sonra, başlangıç ​​mikrokalbuminürisi olan hastalar arasında, lisinopril ile tedavi edilen hasta grubunda kontrol grubuna kıyasla idrar albümin atılım oranı güvenilmez bir şekilde (ortalama %50) daha düşüktü. Normoalbuminürisi olan hastalar arasında, çalışmanın sonunda idrar albümin atılım hızında gruplar arasında fark yoktu.
Böylece, ACE inhibitörlerinin kullanımı, sadece aşikar değil, aynı zamanda latent nefropatisi olan tip 1 diyabetli hastalarda da faydalı olabilir.
ACE inhibitörlerinin diyabetik retinopatinin ilerlemesi üzerindeki etkisine ilişkin EUCLID çalışmasından önemli veriler. Plasebo ile tedavi edilen hastaların %23'ünde diyabetik retinopatinin ilerlemesi kaydedildi, ancak 2 yıl süreyle lisinopril ile tedavi edilen hastaların yalnızca %13'ünde (p<0,02).
Tip II diabetes mellituslu hastalarda ACE inhibitörlerinin böbrek hasarı üzerindeki etkisine ilişkin çok az literatür verisi bulunmaktadır.
Melbourne çalışması, 27 tip 1 diyabetli ve 33 tip 2 diyabetlide perindopril ve nifedipin gecikmesinin idrar albümin atılımı üzerindeki etkilerini karşılaştırdı. Tüm hastalarda mikroalbüminüri vardı, ancak kan basıncı normaldi. Hastalar üç gruba ayrıldı: bazıları perindopril (2-8 mg/gün), diğerleri nifedipinretard (10-40 mg/gün) ve diğerleri plasebo aldı.
Tip I diabetes mellitusta, sadece perindopril sistolik kan basıncını etkilemeden diyastolik kan basıncını önemli ölçüde azaltmıştır. Nifedipin, tedavinin başlangıcında kan basıncını düşürdü, ancak çalışmanın sonunda (ortalama 3-4 yıl), nifedipin ve plasebo ile tedavi edilen hasta gruplarında ortalama kan basıncı seviyeleri farklılık göstermedi.
Plasebo ile tedavi edilen 3 (%24) hastada, nifedipin ile tedavi edilen 4 (%44) hastada makroalbüminüri gelişti ve perindopril ile tedavi edilen hastaların hiçbirinde makroalbüminüri gelişti.
Tip II diabetes mellitusta, perindopril ve nifedipin kan basıncını eşit olarak azalttı. Üriner albümin atılım oranı perindopril tedavisi ile değişmedi, ancak nifedipin (yılda %12) ve plasebo ile (yılda %16) artma eğilimindeydi. GFR, karşılaştırılan üç grubun hepsinde yılda ortalama 3-5 ml/dk azaldı.
M. Ravid ve ark. Tip II diabetes mellituslu ve kalıcı mikroalbüminürili, ancak arteriyel hipertansiyonu olmayan 108 hasta birkaç yıl boyunca takip edildi. Enalapril (10 mg/gün) ile tedavi edilen 49 hasta ve plasebo ile tedavi edilen 45 hastadan oluşan 6 yıllık bir çalışmayı tamamlamıştır.
Çalışmaya dahil edildiğinde tüm hastalarda serum kreatinin düzeyi normal sınırlardaydı. Takipte 5. yılın sonunda plasebo alan hastalarda serum kreatinin seviyeleri ortalama 15 µmol/l arttı ve idrar albümin atılımı 2,5 kattan fazla arttı. Aksine, enalapril ile tedavi edilen hasta grubunda, serum kreatinin düzeylerinin ve günlük idrar albümin atılımının ortalama değerleri pratikte değişmeden kaldı.
Böylece, Tip II diabetes mellituslu ve kalıcı mikroalbüminürili hastalarda, ACE inhibitörlerinin uzun süreli kullanımı böbrek fonksiyon bozukluğunun ilerlemesini yavaşlatabilir.

ACE inhibitörleri ve diyabetik olmayan böbrek hastalığı

Böbreklerin primer parankimal hastalıkları arasında iki ana grup ayırt edilir: 1) renal glomerüllerin primer lezyonu olan hastalıklar (enfeksiyöz glomerülonefrit, fokal segmental glomerülonefrit, hilalli subakut glomerülonefrit, Berger hastalığı, vb.) ve 2) tübüllerin ve interstisyel dokunun baskın lezyonu olan hastalıklar (polikistik hastalık), böbrekler, kronik interstisyel nefrit, vb.).
Primer böbrek hastalığının son dönem böbrek hastalığına ilerlemesi için risk faktörleri, diyabetik nefropatideki ile aynı görünmektedir. Bu nedenle, diyabetik olmayan böbrek hastalığı olan hastalarda ACE inhibitörlerinin etkilerinin araştırılmasına duyulan ilgi anlaşılabilir.
Çok sayıda kısa süreli çalışma, diyabetik olmayan böbrek hastalığı olan hastalarda proteinüriyi azaltma yeteneklerinde ACE inhibitörlerinin diğer antihipertansif ilaçlardan üstün olduğunu göstermiştir. Üç uzun süreli çalışma, ACE inhibitörlerinin diyabetik olmayan nefropatinin ilerlemesi üzerindeki etkisini incelemiştir.
T. Hannedouche et al. Enalapril, yaygın glomerülonefrit ve polikistik böbrek hastalığına bağlı orta dereceli böbrek yetmezliği olan hastalarda son dönem böbrek hastalığının gelişmesini engeller, ancak interstisyel nefritte etkisizdir.
J. Maschio ve ark. Benazepril'in (10 mg/gün) diyabetik nefropati ve glomerülonefritli hastalarda böbrek yetmezliğinin ilerlemesini önlediğini, ancak polikistik böbrek hastalığı, nefroskleroz ve interstisyel nefriti olan hastalarda renoprotektif etkisinin olmadığını bildirmiştir. Benazepril en çok başlangıç ​​proteinürisi 3 g/gün'den fazla ve GFR'si 45 ila 60 ml/dak arasında olan hastalarda etkiliydi. Bu nedenle, diyabetik olmayan nefropatinin tüm vakalarında ACE inhibitörlerinin kullanımı doğrulanmaz. Ayrıca J. Maschio ve ark. plasebo ile tedavi edilen hastalara kıyasla benazepril ile tedavi edilen hastalarda daha yüksek bir ölüm oranı vardı (kontrol grubunda 1 ölüme karşılık 8 ölüm).
REIN çalışması (Nefropatide Ramipril Etkinliği), diyabetik olmayan etiyolojiye sahip kronik böbrek hastalığı ve en az 3 g/gün proteinürisi olan hastalarda ramiprilin (2.5-5 mg/gün) renoprotektif etkisini göstermiştir. Ramipril ile tedavi edilen hastalarda proteinüri önemli ölçüde azaldı ve GFR çok daha yavaş azaldı. Ramipril ile uzun süreli tedavinin renoprotektif etkisi, özellikle proteinürinin 1 aylık tedaviden sonra daha fazla azaldığı hastalarda belirgindi.
Bu nedenle, bir dereceye kadar, ACE inhibitörleri ile uzun süreli tedavinin etkinliğini, kısa bir tedavi sürecinden sonra başlangıçtaki proteinürideki azalma derecesi ile tahmin etmek mümkündür.
Ölüm insidansı ve ölümcül olmayan kardiyovasküler komplikasyonların gelişimi, ana ve kontrol gruplarında aynıydı.
10 uzun süreli randomize çalışmanın havuzlanmış verilerine göre, ACE inhibitörlerinin kullanımı, diğer antihipertansif ilaçlarla karşılaştırıldığında, diyabetik olmayan böbrek hastalığı olan hastalarda son dönem böbrek hastalığı geliştirme riskini yaklaşık %30 azaltır.
Bu nedenle, diyabetik olmayan böbrek hasarı olan hastalara uzun süreli ACE inhibitörlerinin uygulanmasının tavsiye edilebilirliğine karar verirken, böbrek patolojisinin etiyolojisi ve proteinürinin ciddiyeti dikkate alınmalıdır. ACE inhibitörleri öncelikle yaygın glomerülonefriti ve şiddetli proteinürisi olan hastalarda endikedir. Görünüşe göre, ACE inhibitörleri polikistik böbrek hastalığı ve interstisyel nefriti olan hastaları tedavi etmek için kullanılmamalıdır. Hafif proteinürisi (3 g/gün'den az) olan hastalarda ACE inhibitörlerinin yararı sorusu açık kalmaktadır. Bu sorunun cevabı, yakında yayınlanması beklenen REIN çalışmasının ikinci aşamasının sonuçlarını sağlayacaktır.
Diyabetik olmayan böbrek hastalığı olan hastalarda kan basıncını düşürmek için antihipertansif ilaç seçimi konusu tartışılmaktadır. Ancak bu tür hastalarda antihipertansif ilaçların reçete edilmesi ihtiyacı şüphesizdir. Ayrıca, daha belirgin proteinüri, daha düşük kan basıncı olmalıdır. Çok merkezli bir araştırmaya göre, proteinüri 0.25 g / gün'den az olan hastalarda, sistemik kan basıncı 130/85 mm Hg'den fazla olmayan bir seviyede tutulmalıdır. Sanat. 0.25 ila 1 g / gün proteinürisi olan hastalarda, kan basıncı 130/80 mm Hg'den fazla olmamalıdır. Art. ve daha önemli proteinüri olan hastalarda - 125/75 mm Hg'den fazla değil. Sanat. .

ACE inhibitörleri ve hipertansiyonda böbrek hasarı

Şu anda, ACE inhibitörlerinin ölümcül ve ölümcül olmayan kardiyovasküler komplikasyon riskini azaltarak hipertansif hastalarda uzun vadeli prognozu iyileştirebileceğine şüphe yoktur. Bununla birlikte, hipertansif hastalarda son dönem böbrek hastalığı gelişimini önlemede ACE inhibitörlerinin diğer antihipertansif ilaçlardan daha etkili olduğuna dair hala bir kanıt yoktur. Gerçek şu ki, hafif ve orta derecede hipertansiyonu olan hastalarda böbrek fonksiyon bozukluğu oldukça yavaş ilerler. Bu nedenle herhangi bir antihipertansif ilacın böbrek fonksiyon bozukluğunun ilerlemesi üzerindeki etkisini değerlendirmek için geniş hasta gruplarını uzun süre takip etmek gerekir. Bildiğimiz kadarıyla böyle büyük randomize çalışmalar yapılmamıştır.
Birkaç küçük çalışma, hipertansif hastalarda GFR'nin, ACE inhibitörleri ile tedavi edildiğinde, β-blokerlerle tedavi edildiğinden daha yavaş azaldığını göstermiştir. Kaptopril ve nifedipin geciktirici ile tedavi arasında GFR düşüş oranında hiçbir fark yoktu.
Bu çalışmaların sonuçlarına ve ayrıca klinik gözlemlere dayanarak, hipertansif hastalarda ACE inhibitörlerinin ve kalsiyum antagonistlerinin renoprotektif etkisinin, tiyazid diüretiklerin ve b'nin etkisinden daha belirgin ve aynı olduğu öne sürülmüştür. - adrenoblokerler. Ancak, bu varsayımı destekleyecek doğrudan bir kanıt yoktur. Her durumda, tiyazid diüretiklerinin kullanımı terk edilmemeli ve eşlik eden diyabetes mellitusu olmayan hastalarda hipertansiyon tedavisinde ACE inhibitörleri ve kalsiyum antagonistleri lehine β-blokerler. Sonuçta, hafif ve orta derecede arteriyel hipertansiyonu olan hastaların büyük çoğunluğunun ölüm nedeni, son dönem böbrek yetmezliği değil, beyin felci ve akut miyokard enfarktüsü gibi ölümcül kardiyovasküler komplikasyonlardır. Bu arada şüphesiz hem tiyazid diüretikleri hem de b -blokerler kardiyovasküler komplikasyonların gelişmesini önemli ölçüde önleyebilir.
Hipertansif böbrek için risk faktörleri (diyabetik nefropatinin aksine) iyi anlaşılmamıştır. Literatür, hipertansif anjiyonefroskleroz gelişme riskinin arttığını gösteren iki göstergeden bahseder - glomerüler hiperfiltrasyon ve mikroalbüminüri.
Hipertansiyonda glomerüler hiperfiltrasyonun prognostik değerinden sadece R. Schmieder ve ark. . Son zamanlarda hipertansif hastalarda mikroalbüminürinin prognostik değeri sorgulanmıştır. S. Agewall et al. , hipertansiyonu olan ancak diabetes mellitusu olmayan erkeklerde, makroalbüminüri, ancak mikroalbüminüri değil, kardiyovasküler nedenlerden kaynaklanan artan mortalite ile ilişkilidir.
Hipertansiyonda, başlangıç ​​serum kreatinin düzeylerinin prognostik değeri olduğu görülmektedir. N. Shulman et al. Serum kreatinin konsantrasyonları 1.7 mg/dl'den yüksek olan hipertansif hastalarda 8 yıllık mortalite, düşük kreatinin düzeyleri olan hastalara göre üç kat daha yüksekti.
Makroalbüminürisi olan hipertansif hastalarda, ACE inhibitörlerinin idrar albümin atılımını azaltmada kalsiyum antagonistleri ve diğer antihipertansif ilaçlardan daha etkili olduğu görülmektedir. Mikroalbüminürili hastalara gelince, çeşitli antihipertansif ilaçların idrar albümin atılımı üzerindeki etkisine ilişkin literatür verileri oldukça çelişkilidir. Küçük çalışmaların büyük çoğunluğu, ACE inhibitörlerinin, mikroalbüminürisi olan hipertansif hastalarda idrar albümin atılım oranını önemli ölçüde azalttığını göstermiştir. Bazı gözlemlere göre, verapamil, diltiazem ve indapamid, etkinlik açısından ACE inhibitörlerinden daha düşük değildi.
B. Agrawal ve ark. yakın zamanda, diyabetes mellitusu olmayan 6000'den fazla hipertansif hastada çeşitli antihipertansif ilaçlarla 3 aylık tedavinin mikroalbüminüri üzerindeki etkisine ilişkin bir çalışmanın sonuçlarını yayınladı. ACE inhibitörleri, kalsiyum antagonistleri, tiyazid diüretikleri ve b -blokerler, 65 yaşın altındaki hastalarda mikroalbüminüriyi ortadan kaldırmada eşit derecede etkiliydi. 65 yaş ve üzeri hastalardaβ-blokerlerin mikroalbüminüri üzerinde etkisi yoktu, ancak ACE inhibitörleri, kalsiyum antagonistleri ve tiyazid diüretikleri eşit derecede etkiliydi.
Böylece, içinde Şu anda, eşlik eden diabetes mellitusu olmayan hipertansif hastalarda, ACE inhibitörlerinin böbrek hasarının gelişimini önlemede veya ilerlemesini yavaşlatmada diğer antihipertansif ilaçlardan daha etkili olduğuna dair yeterli ikna edici kanıt yoktur.

Böbrek hasarında ACE inhibitörleri ile tedavi taktikleri

ACE inhibitörlerini böbrek hasarı olan hastalara reçete etmeden önce, böbrek patolojisinin etiyolojisini netleştirmek için kapsamlı bir klinik ve enstrümantal muayene yapmak gerekir. ACE inhibitörlerinin kullanımı için kontrendikasyonlar olan bilateral renal arter stenozu veya tek işleyen böbreğin arteriyel stenozu nedeniyle iskemik nefropatinin dışlanması özellikle önemlidir. ACE inhibitörleri, polikistik böbrek hastalığı ve interstisyel nefriti olan hastalarda yararlı görünmemektedir.
ACE inhibitörlerinin atanmasından önce, kan serumundaki kreatinin ve potasyum içeriği belirlenmelidir. Hiperkreatininemi tespit edildiğinde, ACE inhibitörlerinin dozu GFR dikkate alınarak seçildiğinden GFR'nin belirlenmesi önemlidir (Tablo 2). GFR'yi belirlemek için radyoizotop yöntemleri kullanılır. Günlük uygulamada, endojen kreatinin klirensinden GFR, Cockcroft-Gault formülü kullanılarak hesaplanabilir:

Bu formül erkeklerde kullanılır. Kadınlar için sonuç 0,85 ile çarpılmalıdır.
ACE inhibitörleri, belirgin hiperkalemide (5.5 mmol/l'den fazla) kontrendikedir ve orta derecede hiperkalemide büyük dikkat gerektirir.
ACE inhibitörleri ile tedavinin başlangıcında, kan serumundaki kreatinin ve potasyum içeriği, gelecekte 3-5 günde bir - 3-6 ay arayla belirlenmelidir.
Sol ventrikül disfonksiyonu olan ve diüretik alan (veya yakın zamanda tedavi edilen) yaşlı hastalarda tedavinin başlangıcında ACE inhibitörlerinin dozları yarıya indirilmelidir. ACE inhibitörlerinin dozları, kan serumunda kan basıncı, kreatinin ve potasyum kontrolü altında artırılır. Böbrek hastalığı olan hastalarda, idrar albümin (veya protein) atılımının periyodik ölçümü önemlidir. Bir ACE inhibitörünün ilk dozunun atanmasından sonra proteinüride artış vakaları açıklanmaktadır; Devam eden tedavi ile, ACE inhibitörleri, dozları sistemik kan basıncını düşürmeye yeterliyse, genellikle proteinüride bir azalmaya neden olur.
Bu nedenle, yukarıdaki literatür verileri, ACE inhibitörlerinin, antihipertansif etkilerine bağlı olmayan ve en çok tip I diyabetes mellitus ve nefropatili hastalarda belirgin olan bir renoprotektif etkiye sahip olduğunu göstermektedir. ACE inhibitörlerinin kronik glomerülonefrit ve hipertansif anjiyonefrosklerozlu hastalarda renoprotektif etkilerinin klinik önemini belirlemek için daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.

Edebiyat:

1. Yüksek tansiyonun önlenmesi, saptanması, değerlendirilmesi ve tedavisine ilişkin ortak Ulusal Komite'nin altıncı raporu. Areh Stajyer Med 1997;157:2413-46.
2. Mimran A. Parankimal böbrek hastalığında ve renovasküler hipertansiyonda antihipertansif ajanların renal etkileri. J Cardiovascul Pharmacol 1992;19(ek 6):S45-S50.
3. Omata K, Kanazawa M, Sato T, et al. Kronik böbrek hastalığında anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerinin terapötik avantajları. Böbrek İnt. 1996;49(ek 55):S57-S62.
4. Campanacci L, Fabris B, Fischetti F, et al. Böbrek hastalığında ACE inhibisyonu: riskler ve faydalar. Klinik Uzm. Hypertens 1993;15(ek 1):173-86.
5. Bakris GL, Williams B. Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri ve kalsiyum antagonistleri tek başına veya birlikte: diyabetik böbrek hastalığının ilerlemesi farklı mıdır? J Hypertens 1995;13(ek 2):S95-S101.
6. Grenfill A, Bewick M, Parsons V, et al. İnsüline bağımlı olmayan diyabet ve renal replasman tedavisi. Diyabetik Med 1988;5:172-6.
7. Weidmann P, Boehlen LM, de Conrten M. Diabetes mellitus ile ilişkili hipertansiyonun patogenezi ve tedavisi. Amer Heart J 1993;125:1498-513.
8. Viberti G, Mogensen CE, Groop LC, et al. İnsüline bağımlı diyabetes mellitus ve mikroalbüminüri olan hastalarda kaptoprilin klinik proteinüriye ilerleme üzerindeki etkisi. JAMA 1994;271:275-9.
9. ENCLID çalışma grubu, insüline bağımlı diyabeti ve normo-albüminürisi veya mikroalbüminürisi olan normotansif hastalarda lisinoprilin plasebo kontrollü çalışmasını randomize etti. Lancet 1997;349:1787-92.
10 Melbourne Diyabetik Nefropati Çalışma Grubu. Mikroalbüminürili hipertansif ve normotansif diyabetik hastalarda perindopril ve nifedipin arasındaki karşılaştırma. Brit Med J 1991;302:210-6.
11. Ravid M, Lang R, Rachmani R, Lishner M. İnsüline bağımlı olmayan diabetes mellitusta anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibisyonunun uzun vadeli renoprotektif etkisi. Arch Intern Med 1996;156;286-9.
12. Bennett PH, Haffner S, Kasiskie BL, et al. Diabetes mellitus hastalarında mikroalbüminürinin taranması ve yönetimi: Ulusal Böbrek Vakfı'nın diyabetes mellitus konseyinin geçici komitesinden Ulusal Böbrek Vakfı bilimsel danışma kuruluna tavsiye. Amer J Böbrek Dis 1995;25:107-12.
13 Hannedouche T, Landais P, Goldfarb B, et al. Diyabetik olmayan kronik böbrek yetmezliğinde enalapril ve beta blokerlerin randomize kontrollü çalışması. Brit Med J 1994;309:833-7.
14. Maschio G, Alberti D, Janin G, et al. Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü benazepril'in kronik böbrek yetmezliğinin ilerlemesi üzerindeki etkisi. Yeni Engl J Med 1996;334:939-45.
15. GISEN grubu (Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrologia), proteinürik, diyabetik olmayan nefropatide remiprilin glomerüler filtrasyon hızındaki düşüş ve terminal böbrek yetmezliği riski üzerindeki etkisinin plasebo kontrollü randomize çalışmasını yaptı. Lancet 1997;349;1857-63.
16. Peterson JC, Adler S, Burkart J, et al. Kan basıncı kontrolü, proteinüri ve böbrek hastalığının ilerlemesi. Ann Intern Med 1995;123:754-62.
17. Zucchelli P, Zuccala A, Borghi M, et al. Böbrek yetmezliğinin ilerlemesinde kaptopril ve nifedipin arasında uzun vadeli karşılaştırma. Böbrek İnt. 1992;42:452-8.
18. Gall MA, Rossing P, Skott P, et al. Primer hipertansiyonu olan insüline bağımlı olmayan diyabetik hastalarda kaptopril, metoprolol ve hidroklorotiyazid tedavisinin plasebo kontrollü karşılaştırılması. Amer J Hypertens 1992;5:257-65.
19. Schmieder RE, Veelken R, Gatzka CD, et al. Hipertansif nefropati için öngörücüler: Esansiyel hipertansiyonda 6 yıllık bir takip çalışmasının sonuçları. J Hipertansiyon 1994;13:357-65.
20. Agewall S, Wikstrand J, Linngmann S, et al. Diyabetes mellitusu olan ve olmayan tedavi edilen hipertansif erkeklerde kardiyovasküler mortaliteyi tahmin etmede mikroalbüminürinin faydası. Amer J Cardiol 1997;80:164-9.
21. Shulman NB, Ford CE, Hall WD, et al. Serum kreatininin prognostik değeri ve hipertansiyon tedavisinin böbrek fonksiyonuna etkisi. Hipertansiyon 1989;13(suppl.1):I-80-I-83.
22. Ter Wee PM, Epstein M. Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri ve diyabetik olmayan kronik böbrek hastalığının ilerlemesi. Arch Intern Med 1993;153:1749-59.
23. Agrawal B, Wolf K, Berger A, Inft FC. Antihipertansif tedavinin mikroalbüminürinin kalitatif tahminlerine etkisi. J Hum Hypertens 1996;10:550-5.

Böbrek yetmezliği, özellikle gelişmiş ülkelerde 21. yüzyılın gerçek bir salgını haline geliyor. Her yerde hem böbrek fonksiyonlarında ilerleyici düşüş yaşayanların sayısı hem de yerine koyma tedavisi yöntemlerine (hemodiyaliz, periton diyalizi, böbrek nakli) ihtiyaç duyanların sayısı artıyor. Hasta sayısındaki artış, büyümesi gözlenmeyen, ancak değişen bir yaşam tarzı ve garip bir şekilde, geleneksel olarak gelişimi için önemli kabul edilen risk faktörleri ile kronik böbrek hastalıklarının yayılması ile hiçbir şekilde ilişkili değildir. kardiyovasküler patoloji (bkz. Tablo No. 2), aralarında: hipertansiyon, diabetes mellitus, hiperlipidemi, obezite, sigara içme. Böylece, nüfus araştırmalarına göre (NHANES, 2006), 20 yaş üstü nüfusun %16,8'inden fazlası böbrek yetmezliğine sahiptir! Aynı zamanda, birçok ülkede yaşam beklentisi arttı ve artmaya devam ediyor, bu da nüfusun yaşlanmasına ve dolayısıyla sadece kardiyovasküler hastalık geliştirme riski yüksek olan yaşlı ve yaşlı hastaların oranının artmasına neden oluyor. patoloji, aynı zamanda böbrek hastalığı. Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen veriler, risk faktörleri, böbrek yetmezliğinin patogenezine ilişkin yeni veriler ve yeni tedavi yöntemlerinin ortaya çıkması, yeni terimlerin ve yeni yaklaşımların - "renoproteksiyon" ve "kronik böbrek hastalığı" (KBH) oluşumuna yol açmıştır.

KBH, tanıdan bağımsız olarak üç ay veya daha uzun süre böbrek fonksiyonlarında azalma veya böbrek hasarının varlığını ifade eder. Bu nedenle CKD, tanının yerini almaz, ancak CRF teriminin yerini alır (her iki terim de şu anda Rusya'da kullanılmaktadır) ve öncelikle şunları tanımlar:

- böbrek fonksiyonunda azalma belirtileri olan bir hastanın zamanında tespiti

- risk faktörlerinin tespiti ve düzeltilmesi

- patolojik sürecin ilerleme belirtilerinin belirlenmesi ve bunların ortadan kaldırılması (renoprotection)

- hastalığın prognozunun belirlenmesi

– ikame tedavisi için zamanında hazırlık

Tablo numarası 1.

CKD sınıflandırması

CKD'nin zamanında tespiti, büyük miktarda araştırma gerektirmez:

- biyokimyasal kan testi - kreatinin, lipidler

- ağırlık, boy, vücut kitle indeksi ölçümü

– glomerüler filtrasyonun hesaplanması

- genel idrar analizi

- günlük proteinüri, mikroalbüminüri çalışması (tek bir kısımda protein yokluğunda). KBH doğrulanırsa, risk faktörlerini belirlemek için başta biyokimyasal testler olmak üzere ek çalışmalar.

Renoprotection, böbrek fonksiyonunu korumayı, böbrek yetmezliğinin ilerlemesini yavaşlatmayı, hastaların "diyaliz öncesi" ömrünü uzatmayı, tüm hedef organların fonksiyonlarını koruyarak yaşam kalitesini korumayı amaçlayan bir dizi önlem olarak anlaşılmaktadır. Değiştirilebilir ve değiştirilemez olarak adlandırılan risk faktörlerini etkileyerek gerçekleştirilir, ikincisi açık bir azınlıktır.

Tablo numarası 2.

Risk faktörleri

Sigara içmenin özellikle 40 yaş üstü erkeklerde böbrek yetmezliği gelişimi için bağımsız bir risk faktörü olduğuna dikkat çekmek istiyorum. Tütün içimi endotel üzerinde vazokonstriktif, trombofilik ve doğrudan toksik etkiye sahiptir. Diyabetik nefropati, polikistik, IgA nefropatisinin ilerlemesinde sigaranın rolü kanıtlanmıştır.

Renoprotection stratejisi, çıkarılabilir (değiştirilebilir risk faktörleri) üzerinde sadece birleşik bir etki anlamına gelir ve kanıta dayalı tıbbın gereksinimlerini karşılayan çalışmaların sonuçlarına dayanır. A kanıt düzeyinin (en yüksek) prospektif, kör, randomize, kontrollü çalışmalara karşılık geldiğini hatırlayın.

Renoprotection'da kanıt düzeyi "A":

Bu nedenle renoproteksiyonun en önemli bileşeni, renal otoregülasyon kavramıyla ilişkilendirilen antihipertansif tedavidir. Otoregülasyon mekanizması sayesinde, perfüzyon basıncındaki çeşitli değişikliklere rağmen glomerülokapiller basıncın (5 mm Hg) sabitliği korunur. Sistemik basınçtaki bir artış, afferent arteriyollerin düz kas hücrelerinin kasılmasına ve sonuç olarak intraglomerüler basınçta bir azalmaya yol açan bir miyojenik refleksi indükler. Glomerülokapiller basıncın yeterli kontrolü böbrek hasarında ilerleme riskini azaltan ana faktörlerden biridir, ancak bu kontrol normal böbrek kan akımı ile bile uygulanabilir. Afferent arteriyol otoregülasyonu bozulmuş hastalarda, normal kan basıncı seviyesinde (120-140 mm Hg) hasar da gelişir. Bu aşamada mümkün olan tek farmakolojik müdahale, renin ve anjiyotensin II reseptörlerinin blokajı nedeniyle gerçekleştirilen efferent arteriyolün vazodilatasyonudur, ikinci en önemli nokta sistemik basıncın normalleşmesidir.

Antihipertansif ilaçları reçete etmeden önce, uygulayıcı aşağıdaki sorularla karşı karşıyadır:

- Kan basıncındaki düşüş hızı

- Kan basıncını düşürmek için hangi seviyeye?

- Tedavinin etkinliği için kriterler

Hangi ilaç grubu tercih edilir?

– Grup içinde ilaç seçimi

— Dozaj formu seçimi

– Belirli bir isimle ilaç seçimi (orijinal ilaç – jenerik)

– Olası yan etkilerin izlenmesi

Kronik böbrek hastalıklarında, kendisi kan basıncı seviyesini etkileyebilecek ve antihipertansif ilaçlarla (steroidal ve steroidal olmayan antienflamatuar ilaçlar, çanlar, siklosporin).

Nefrojenik hipertansiyonu tedavi etmek için kullanılan ilaçlar, hipertansiyon gelişiminin patojenetik mekanizmaları üzerinde etkili olmalı, böbreklere kan akışını kötüleştirmemeli, böbrek fonksiyonunu engellememeli, intraglomerüler hipertansiyonu düzeltmemeli, metabolik bozukluklara neden olmamalı ve minimal yan etkilere sahip olmalıdır.

Kan basıncındaki düşüş kademeli olmalı, yüksek kan basıncındaki eşzamanlı maksimum düşüş, başlangıç ​​seviyesinin %25'ini geçmemelidir. Böbrek patolojisi ve AH sendromu olan hastalarda, antihipertansif tedavi, böbreklerin depuratif fonksiyonunda geçici bir azalmaya rağmen, kan basıncının tamamen normalleşmesini amaçlamalıdır.

Grubun ilaçları maksimum nefroprotektif etkiye sahiptir. ACE inhibitörü. En tartışmalı konu, kronik böbrek yetmezliği aşamasında ACE inhibitörlerinin kullanımının kabul edilebilirliğidir, çünkü bu ilaçlar serum kreatinin seviyesini artırabilir ve hiperkalemiyi artırabilir. İskemik böbrek hasarı (özellikle bilateral renal arter stenozu ile) sonucu gelişen kronik böbrek yetmezliğinde, şiddetli nefroskleroz arka planına karşı uzun süredir var olan şiddetli kalp yetmezliği ve hipertansiyon ile birlikte, ACE inhibitörlerinin atanması böbreklerin filtrasyon fonksiyonunda önemli bir bozulma riski nedeniyle kontrendikedir. ACE inhibitörlerinin yan etkilerinin erken belirteçleri, bu ilaçların atanmasına yanıt olarak glomerüler filtrasyon hızında (GFR) hızlı bir geri dönüşü olmayan düşüş ve kan kreatinininde (başlangıç ​​değerlerinin %20'sinden fazlası) bir artıştır. Benzer bir durum, bir ACE inhibitörü başlanmasının ilk 2 ayı içinde ortaya çıkabilir ve böbrek fonksiyonunda geri dönüşü olmayan düşüş riski nedeniyle mümkün olduğunca erken teşhis edilmelidir. Bu nedenle, bir ACE inhibitörünün atanmasından sonraki ilk hafta boyunca kan kreatininde bazalin %20'sinden fazla bir artış, buna karşılık gelen, GFR'de belirgin bir düşüş bu ilaçların kesilmesi için mutlak bir endikasyon olarak kabul edilir.

ACE inhibitörlerinin böbrek hasarı için atanması için kurallar:

- Terapi, ilacın küçük bir dozu ile başlamalı ve yavaş yavaş en etkili olana yükseltilmelidir.

- ACE inhibitörlerinin tedavisinde düşük tuzlu bir diyet (günde en fazla 5 gr sofra tuzu) takip edilmelidir.

- ACE inhibitörü tedavisi kan basıncı, kreatinin ve kan serumundaki potasyum düzeylerinin kontrolü altında yapılmalıdır (özellikle kronik böbrek yetmezliği varlığında)

- Yaygın aterosklerozu olan yaşlı hastalarda ACE inhibitörleri kullanılırken dikkatli olunmalıdır (bilateral renal arter stenozu riski göz önüne alındığında)

Çoğu ACE inhibitörü için kreatinin klirensi ile eliminasyon hızı arasında katı bir doğrusal korelasyon olduğu unutulmamalıdır. Her şeyden önce, bu, ağırlıklı olarak renal bir eliminasyon yolu olan ilaçlar için geçerlidir. Yani kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda atılım yavaşlar ve kaptopril, lisinopril, enalapril ve kinaprilin serum konsantrasyonu artar, bu da kreatinin klirensi 30 ml/dk'dan az ise bu ilaçların yarım dozlarda kullanılmasını gerektirir. Kronik böbrek yetmezliğinde perindoprilin farmakokinetiği bozulmasa da, serum ACE inhibisyonunun yoğunluğu ve süresinde bir artış vardır ve bu nedenle şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda ilacın dozunun azaltılması önerilir. Önemli hepatik eliminasyonu olan ilaçların CRF'de daha güvenli olduğuna inanılmaktadır. Özellikle, böbrek fonksiyon bozukluğu durumunda fosinoprilin eliminasyonunun yavaşlamadığı tespit edilmiştir. Ancak orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda trandolapril ve moeksiprilin dozunun azaltılması önerilir. Bu nedenle, CRF'de herhangi bir ACE inhibitörü, korunmuş böbrek fonksiyonu olan bireylere göre %25-50 daha düşük dozlarda kullanılmalıdır.

Hemodiyaliz ve ACE inhibitörleri(bkz. Tablo 3). Kaptopril, perindopril ve enalapril hemodiyaliz ve periton diyalizi sırasında vücuttan atılır. Buna göre, ekstrakorporeal detoksifikasyondan sonra bu ilaçların ilave alımı gerekebilir. Diğer ACE inhibitörleri (özellikle kinapril ve silazapril) hemodiyaliz sırasında vücuttan atılmaz.

Anjiyotensin II - ARA ilaçlarının etkisine aracılık eden spesifik reseptörleri (AT1) bloke ederek doku düzeyinde de dahil olmak üzere renin-anjiyotensin sisteminin istenmeyen aktivasyonunu zayıflatmak mümkündür.

alırken kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda ARA ağırlıklı olarak hepatik bir eliminasyon yoluna sahip olan kreatinin klirensi ile kan plazmasındaki ilaç konsantrasyonu arasında bir ilişki yoktur, bu nedenle, yan etkiler (öksürük, anjiyoödem, vb.), karakteristik olarak doz azaltılması pratik olarak gerekli değildir. ACE inhibitörleri, nadiren ortaya çıkar.

Valsartan ve telmisartan böbrek yetmezliğinde kullanılabilir. Orta ve şiddetli CRF'de, kan plazmasındaki eprosartan konsantrasyonu artar, ancak ağırlıklı olarak hepatik atılım yolu dikkate alındığında, bu ilacın CRF'de kullanımı da güvenli kabul edilir. Çift atılım yolu olan ARA'ları kullanırken çok dikkatli olunmalıdır. Bu nedenle, böbrek fonksiyonunda hafif ve orta derecede bir azalma ile, kandesartanın farmakokinetiği değişmez, ancak şiddetli böbrek yetmezliğinde, ilacın kan plazmasındaki konsantrasyonunda önemli bir artış ve yarı ömrünün uzaması vardır. dozunun azaltılmasını gerektirebilir. Losartan ve irbesartan'a gelince, bu ilaçların standart dozlarda kullanımı sadece hafif ve orta derecede böbrek yetmezliğinde güvenlidir, şiddetli CRF'li hastalarda ise bu ilaçlar sadece düşük günlük dozlarda kullanılmalıdır.

Hemodiyaliz ve ARA(bkz. Tablo 1). Losartan ve aktif metaboliti E-3174 ile irbesartan ve kandesartan hemodiyaliz sırasında kan plazmasından elimine edilmez. Bu ilaçlardan farklı olarak diyalizatta eprosartan bulunur, ancak bu şekilde elimine edilen ilacın oranı önemsizdir ve ek alımına gerek yoktur.

tablo 1

Hemodiyalizin ilaçların eliminasyonuna etkisi

kalsiyum antagonistleri(AK) kronik böbrek yetmezliğinde kullanılan önemli antihipertansif ilaç gruplarından biridir. İlaçlar böbrek kan akışını olumlu yönde etkiler, sodyum tutulmasına neden olmaz, RAAS'ı aktive etmez ve lipid metabolizmasını etkilemez. AA'nın ortak bir özelliği, gastrointestinal kanalda iyi emilmelerini (%90-100) açıklayan lipofilikliktir ve vücuttan atılmalarının tek yolu, kronik böbrek yetmezliğinde güvenliklerini sağlayan karaciğerdeki metabolizmadır. Değişen derecelerde böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ve sağlıklı bireylerde verapamilin farmakokinetiği ve hipotansif etkisi hemen hemen aynıdır ve hemodiyaliz sırasında değişmez. Diyabetik nefropatide verapamil ve diltiazem antiproteinürik etkilere sahiptir, ancak nifedipin değildir. AK'nin etkinliği, ACE inhibitörleri ve β-blokerlerle aynı anda alındığında artar.

Kronik böbrek yetmezliği olan hastaların %90'ında hipertansiyon, sodyum ve sıvı salınımındaki gecikmeye bağlı olarak hiperhidrasyon ile ilişkilidir. Randevu ile fazla sodyum ve sıvının vücuttan atılması sağlanır. diüretikler, bunlardan en verimlileri geri döngü diüretikler - furosemid ve etakrinik asit.

Ağır kronik böbrek yetmezliğinde, organik asitlerin rekabetçi taşınması nedeniyle işleyen nefronlar üzerindeki filtrasyon yükünde bir artış koşullarında, diüretiklerin tübüllerin lümen boşluğuna akışı, ilgili taşıyıcılara bağlanarak bozulur. , sodyum geri emilimini inhibe eder. Döngü diüretikleri gibi ilaçların lümen konsantrasyonunu artırarak, ikincisinin dozunu veya sürekli intravenöz uygulamasını artırarak, furosemid, bufenoks, torasemid ve bu sınıftaki diğer ilaçların diüretik etkisi bir dereceye kadar arttırılabilir. Kronik böbrek yetmezliği ile furosemid dozu günde 300 mg'a, etakrinik asit - günde 150 mg'a çıkarılır. İlaçlar GFR'yi hafifçe artırır ve potasyum atılımını önemli ölçüde artırır.

Kronik böbrek yetmezliğinde sodyum tutulması ile aynı anda hiperkalemi gelişmesi nedeniyle, potasyum tutucu diüretikler (spironolakton (veroshpiron), triamteren, amilorid ve diğer ilaçlar) nadiren ve büyük özenle kullanılır.

tiyazid diüretikler (hipotiyazid, siklometazid, oksodolin, vb.) kronik böbrek yetmezliğinde kontrendikedir. Tiyazidlerin etki bölgesi, normal böbrek fonksiyonu ile orta derecede sodyum ve diüretik etkiye sahip olan kortikal distal tübüllerdir (etki yerinde, filtrelenmiş sodyumun sadece %5'i nefronda geri emilir), CF daha az 20 ml/dk'dan fazla ise bu ilaçlar çok az veya tamamen etkisiz hale gelir.

Kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda tedaviye dirençli şiddetli hipertansiyonda renin aktivitesi artar. ß-adrenerjik blokerler renin salgısını azaltabilir. Hemen hemen tüm β-blokerler böbrek kan akışını oldukça hızlı bir şekilde azaltır, ancak uzun süreli kullanımda bile böbrek fonksiyonu nadiren etkilenir. Bununla birlikte, özellikle seçici olmayan β-blokerlerle tedavi edildiğinde, renal kan akışında ve GFR'de kalıcı hafif bir azalma mümkündür. Hidrofilik β-blokerler (atenolol, sotalol, vb.) genellikle böbrekler tarafından idrarla değişmeden (%40-70) veya metabolitler olarak atılır. Bu ilaçları dozlarken böbrek fonksiyonu dikkate alınmalıdır. GFR'si düşük (30-50 ml/dk'dan az) hastalarda hidrofilik ilaçların günlük dozu azaltılmalıdır.

İlaç etkileşimleri

• Glukokortikoidlerin ve diüretiklerin eşzamanlı atanmasıyla elektrolit kaybı, özellikle potasyum yoğunlaşır ve hipokalemi riski artar.
• Tedavi rejimine nonsteroid antiinflamatuar ilaçların eklenmesi, devam eden antihipertansif tedavinin etkinliğini azaltır.
• Steroid olmayan antienflamatuar ilaçların ACE inhibitörleri ile kombinasyonu, ikincisinin hipotansif etkisini azaltır ve ayrıca böbrek yetmezliği ve hiperkalemi gelişme riskini artırır.
• NSAID'ler diüretiklerle birleştirildiğinde, diüretiklerin diüretik, natriüretik ve hipotansif etkisi azalır.

Sonuç olarak, böbrek hastalığı olan hastalar için kan basıncının güvenilir kontrolünün çok önemli olduğu ve mevcut aşamada nefrojenik hipertansiyonun tüm aşamalarında tedavisi için büyük fırsatlar olduğu söylenebilir: korunmuş böbrek fonksiyonu ile, aşamada kronik ve son dönem böbrek yetmezliği. Antihipertansif ilaçların seçimi, hipertansiyon gelişim mekanizmalarının net bir şekilde anlaşılmasına ve her durumda önde gelen mekanizmanın açıklığa kavuşturulmasına dayanmalıdır.

Maksudova A.N. – Hastane Tedavisi Anabilim Dalı Doçenti, Ph.D.

Yakupova S.P. – Hastane Tedavisi Anabilim Dalı Doçenti, Ph.D.

Yazarlar): Hervé P. Lefebvre, Dr. med. veteriner, Doktora, Dipl ECVPT Toulouse, Fransa
Organizasyon(lar): 35. Dünya Küçük Hayvan Veteriner Kongresi 2010 - Cenevre, İsviçre
dergi: №5-6 - 2013

İngilizce'den A.N. gerke

Makalenin bilimsel editörlüğü: R. A. Leonard, NAVNU Başkanı

(Rus Bilimsel ve Pratik Veteriner Nefrologlar ve Ürologlar Derneği, www.vetnefro.ru)

Kısaltmalar: ACE, anjiyotensin dönüştürücü enzim, ACE inhibitörleri, anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri, CKD, kronik böbrek hastalığı, CKD, kronik böbrek yetmezliği, UPC, idrar protein/kreatinin oranı, SBP, sistolik kan basıncı, RAAS, renin-anjiyotensin- aldesteron sistemi, GFR - glomerüler filtrasyon hızı, NSAID'ler - steroid olmayan antienflamatuar ilaçlar.

giriiş

1990'larda, böbrek patolojilerinin ilerleme mekanizmalarının incelenmesiyle bağlantılı olarak, böbrek patolojisi olan hastaların kalitesini koruyabilen ve yaşam beklentisini artırabilen yeni bir farmakolojik renoproteksiyon olasılığı hakkında veriler ortaya çıktı. Tüm ilaçlar arasında en etkili olanı anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleriydi. Koruyucu etkileri önce kemirgenlerde daha sonra insanlarda gösterilmiştir. Küçük hayvan pratiğinde, ACE inhibitörleri başlangıçta kalp hastalığını tedavi etmek için kullanıldı. 2000'li yılların başında, bu ilaçlar kedi ve köpeklerde kronik böbrek hastalığının (KBH) tedavisinde de sunuldu. Bu patolojide kullanımları şu anda hala popülerdir, ancak koruyucu etkilerinin kesin kanıtı olmamasına rağmen, uzun süre uygun bir klinik sonuç verir. ACE inhibitörlerinin KBH'deki risk-fayda oranı ayrıca hastanın klinik durumuna, kronik böbrek hastalığının evresine ve eşzamanlı tedaviye bağlıdır.

CKD'li köpeklerde ve kedilerde ACE inhibitörlerinin kullanımını destekleyen önemli noktalar

antiproteinürik etki

Proteinüri sadece glomerüler hasarın bir göstergesi değil, aynı zamanda KBH'nin ilerlemesindeki ana faktörlerden biridir. Primer idrara giren proteinler, proinflamatuar sitokinlerin ekspresyonuna neden olur ve ayrıca tübüler epitel hücreleri üzerinde doğrudan toksik etkiye sahiptir. Not. ed.: Birincil idrara giren proteinlerin yeniden emilmesi sadece bir öncelik değil, aynı zamanda tübüler epitel hücreleri için enerji tüketen bir görevdir; fizyolojik normdan önemli ölçüde daha yüksek bir proteinüri seviyesi ile, kendi metabolik çıkarlarının zararına bile gerçekleştirilecektir. ) . Proteinüri ayrıca KBH'li köpek ve kedilerde önemli bir prognostik işarettir. Bu, sağlıklı yaşlanan kedilerde azotemi gelişimi ile ilişkilidir ( Not. ed.: Proteinüri genellikle azotemi ve hiperparatiroidizm gelişiminin bir öncüsüdür). ACE inhibitörleri, KBH'li hastalarda en büyük antiproteinürik etkiyi sağlar. İdiyopatik glomerülonefritli köpeklerde enalapril proteinüriyi de azaltmıştır. Ortalama başlangıç ​​UPC değerleri (idrar proteini/kreatinin oranı), köpeklerin plasebo grubunda ve enalapril grubunda sırasıyla 4.7 ve 8.7 idi. Tedaviden altı ay sonra bu gruplardaki ortalama UPC değerleri sırasıyla 6.6 ve 3.7 idi. Benazepril'in antiproteinürik etkisi, CKD'li kedilerde de doğrulanmıştır.

Sistemik ve glomerüler hipertansiyonun etkileri

Sistemik arteriyel hipertansiyon, köpeklerde ve kedilerde KBH'de yaygın bir bulgudur. Yüksek sistolik kan basıncı (SBP), köpeklerde artan üremik kriz ve ölüm riski ile ilişkilendirilmiştir. Kedilerde, köpeklerden farklı olarak, SBP ve SBP'nin uzun süreli kontrolü, CKD'de hayatta kalma ile ilişkili görünmemektedir. Sistemik hipertansiyon "hedef organlara" (örneğin göz hasarı) zarar verebileceğinden, antihipertansif tedavi esastır ( Not. ed.: Kedilerde sistemik hipertansiyon ile ilişkili CKD'nin en yaygın klinik belirtilerinden biri, bilateral patolojik midriyazis gelişimidir - göz bebeğinin retina dekolmanı ve fokal nekroz gibi fundustaki değişikliklerin neden olduğu ışığa karşı zayıf reaksiyonu dolambaçlı retina arter sendromu ve içine kanama gibi).

ACE inhibitörleri köpeklerde orta derecede hipotansif etki gösterir. İlacın alınmasından 1 ila 6 saat sonra gözlenen kan basıncındaki maksimum düşüş ( Not. ed.: Sistemik ve intraglomerüler hipertansiyonun kontrolünde, gün boyunca basınç dalgalanmalarını dışlayan ilacın tek tip hipotansif etkisi çok önemlidir. Farmakokinetiğin bu özelliği, ACE inhibitörlerinin günde birkaç kez uygulanmasını gerektirir, bu da kediler gibi strese duyarlı hayvanların tedavisini önemli ölçüde karmaşıklaştırabilir), kural olarak 20 mm Hg'yi geçmez. Sanat. . Kedilerde, ACE inhibitörlerinin hipotansif etkisi genellikle ihmal edilebilir düzeydedir ve bir kalsiyum kanal blokeri olan amlodipin tercih edilen birinci basamak tedavidir. Kan basıncı tek başına amlodipin ile normalize edilemiyorsa, amlodipine ACE inhibitörleri eklenebilir. Kombinasyonun avantajı, yalnızca ACE inhibitörleri ve amlodipinin birlikte kullanımının hipotansif etkilerini arttırması değildir. Sağlıklı köpeklerde gösterildiği gibi, amlodipin tarafından indüklenen renin-anjiyotensin-aldesteron sisteminin (RAAS) aktivasyonu da ACE inhibitörleri tarafından kısmen ortadan kaldırılır.

Glomerüler hipertansiyon, kalan nefronların fonksiyonel adaptasyonunun bir sonucudur. Bu, her spesifik glomerüldeki GFR'yi arttırır ve bu nedenle, bazı nefronların kaybının bir sonucu olarak gelişen, bir bütün olarak böbrekteki genel glomerüler filtrasyon hızındaki düşüşü telafi eder. Bununla birlikte, uzun süreli glomerüler hipertansiyon, hem kılcal genişlemeye ve mesanglial hücre kompresyonuna hem de glomerüler hasara ve CKD'nin ilerlemesine yol açan zarar verici bir faktördür. ACE inhibitörleri, sistemik arter basıncını düşürerek ve ayrıca anjiyotensin II'ye maruz kalmanın neden olduğu efferent arteriyollerin vazokonstriksiyonunu baskılayarak glomerüler basıncı azaltır.

Deneysel CKD'li köpeklerde enalapril, efferent arteriyol direncini %30 oranında azaltmıştır. Deneysel CKD'li kedilerde benazepril, GFR'de (%30'a kadar) bir artışa neden oldu, ancak plazma kreatinin konsantrasyonunu değiştirmedi. Başka bir çalışma, benazepril kullanırken spontan KBH olan kedilerde serum kreatinin konsantrasyonlarında bir düşüş kaydetti. Glomerüler hipertansiyonun azalmasına katkıda bulunan ana faktör, sistemik antihipertansif etki değil, arteriyoller üzerindeki etkidir.

Renal fibroz gelişiminin inhibisyonu

RAAS'ın aktivasyonu ve buna bağlı olarak anjiyotensin II üretimindeki artış, nefrosklerozun ilerlemesinde önemli bir rol oynar. Anjiyotensin II, böbrek hastalığının gelişiminde bir diğer önemli patofizyolojik faktör olan fibrogenezi uyaran güçlü bir sitokin olan dönüştürücü büyüme faktörü ß'nin (TGF-β) üretimini arttırır. ACE inhibitörlerinin kullanımının deneysel köpek CKD'sinde böbreklerdeki yapısal değişiklikler üzerinde olumlu bir etkisi olduğuna dair kanıtlar vardır. Aynı zamanda, bir böbreğin çıkarılmasından sonra diyabetik köpeklerde hipertrofik glomerül hacmi azalmış, kalıtsal nefritte X kromozom mutasyonuna bağlı olarak glomerüler bazal membranın tabakalaşmasını zayıflatan kısa süreli bir etki ve azalma olmuştur. CKD ile indüklenen köpeklerde glomerüler ve tubulointerstisyel lezyonlarda.

Kedi ve köpeklerde CKD'de ACE inhibitörlerinin klinik çalışmaları

Köpeklerde CKD

ACE inhibitörlerinin proteinüriyi azaltmaya, kan basıncını düşürmeye, glomerüler hemodinamikleri iyileştirmeye ve böbrek hasarının ilerlemesini önlemeye yardımcı olmasına rağmen, bu etkiler, hastaların klinik durumunda bir iyileşmeye yol açmadığından vekildir. İdeal olarak, terapötik öneriler randomize, kontrollü klinik çalışmaların sonuçlarına dayanmalıdır. ACE inhibitörlerinin belirli insan nefropatilerinin tedavisinde etkinliğini gösteren birkaç klinik çalışma yayınlanmıştır. Veteriner nefrolojisi alanındaki mevcut bilgiler daha sınırlı ve daha az kesindir. Samoyedlerde proteinüri ve X'e bağlı kalıtsal nefritin neden olduğu CRF'nin klinik belirtilerinin başlangıcından önce enalapril kullanımı (günde iki kez oral olarak 2 mg/kg dozunda), azotemi gelişimini baskılamış, proteinüri ve hayatta kalma oranını %36 artırdı (201'den 273'e). Spontan idiyopatik glomerülonefriti olan köpeklerde, enalapril (0,5 mg/kg, oral, 6 ay boyunca günde 1-2 kez) ile tedavi sırasında serum kreatinin konsantrasyonunda herhangi bir değişiklik olmamıştır. Bununla birlikte, enalapril ile tedavi edilen 16 köpekten sadece üçünde ve plasebo grubundaki 14 köpekten 13'ünde 6 aylık tedaviden sonra kreatinin düzeyinde 0.2 mg/dl'den fazla bir artış gözlenmiştir. Böylece, enalapril kullanımı klinik olarak anlamlı bir sonuç verdi. Başka bir çalışmada, benazepril (0,5 mg/kg, oral, günde bir kez) ile tedavi edilen CKD köpeklerinde klinik skor, plasebo grubuna göre daha yüksekti.

Kedilerde CKD

Benazepril (0.5-1 mg/kg, oral, 3 yıl boyunca günde bir kez) kullanılarak ACE inhibitörlerinin veteriner nefrolojisindeki etkinliğini araştırmak için açık etiketli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir klinik çalışma yürütülmüştür. Çalışma, CRF'li 192 kediyi içeriyordu. Benazepril proteinüride azalmaya neden oldu. CKD'li hastaların "böbrek sağkalım" süresi (yani, parenteral sıvı tedavisinin gerekli olduğu veya ötenazinin yapıldığı veya böbrek yetmezliği nedeniyle kedilerin ölümünün meydana geldiği süre), ACE inhibitörleri ile tedavi edilen hayvanlar ve ACE inhibitörleri ile tedavi edilen hayvanlar arasında önemli ölçüde farklılık göstermedi. kontrol grubu (benazepril ile 637 ± 480 ve plasebo grubunda 520 ± 323 gün, p=0,47) ve şiddetli proteinürisi olan kedilerde (UPC=1). Spontan CKD'li 61 kedide yapılan başka bir randomize, çift kör, plasebo kontrollü klinik çalışmada, deneyin sonunda genel sağkalım, ACE inhibitörleri ve plasebo ile tedavi edilen hayvan grupları arasında farklılık göstermedi (benazeprilde %88±6) grubunda ve kontrol grubunda %70±13). ) .

Bu nedenle, çoğu çalışma olumlu eğilimler göstermesine ve ACE inhibitörlerinin etkisi altında CKD'nin ilerlemesi ve böbrekler üzerinde olumsuz etkileri kanıtlanmamasına rağmen, yine de bu ilaçların CKD'li köpek ve kedilerin yaşam beklentisi üzerindeki olumlu etkisi devam etmektedir. soru. İstatistiksel anlamlılığın olmaması için olası bir açıklama, yetersiz çalışma süresi, yanlış hasta seçim kriterleri, deneysel sonuçların yanlış değerlendirilmesi (örneğin, diyaliz ihtiyacı veya hastanın ölümü) ve muhtemelen klinik yanıtın bireysel özellikleri olabilir. tedavi. Bu sorular ACE inhibitörlerinin çalışmasına özgüdür. Küçük hayvan nefrolojisinde çoğu tıbbi yaklaşımın kullanımı, klinik deneylerden daha az kesin kanıta (örneğin, patofizyoloji soruları veya uzman görüşü) sahip olma eğilimindedir.

Kedi ve köpeklerde kronik böbrek yetmezliğinde endikasyonlar ve kontrendikasyonlar ve ACE

Prognoz ve klinik fayda ile ilgili güvenilir kanıtlar hala eksik olmakla birlikte, son 10 yılda veteriner nefrolojisinde ACE inhibitörlerinin kullanımı giderek daha popüler hale gelmiştir. Bunun ana nedeni, çalışmaların belirsizliğine rağmen ACE inhibitörlerinin fayda-risk oranının yüksek olarak kabul edilmesidir. ACE inhibitörlerinin küçük hayvan nefrolojisinde kullanımına ilişkin mevcut öneriler çoğunlukla yalnızca uzman görüşüne dayanmaktadır.

ACE inhibitörlerinin atanması için endikasyonlar proteinürik evre II (IRIS sınıflandırmasına göre - www.iris-kidney.com) ve evre III CRF'dir. Bu hastalarda sistemik hipertansiyon varlığı, ACE inhibitörlerinin kullanımı için başka bir endikasyon olabilir (arteriyel hipertansiyonun şiddetine bağlı olarak monoterapide veya amlodipin ile kombinasyon halinde). ACE inhibitörü tedavisinin başlangıcında hasta stabil bir klinik durumda olmalı ve dehidratasyon ortadan kaldırılmalıdır. Hasta stabil değilse (örneğin sıvı resüsitasyonuna ihtiyaç duyuyorsa), oral ajanların kullanımı genellikle uygun değildir ve tedaviye verilen klinik yanıt sorgulanabilir. Bazı durumlarda, bir ACE inhibitörü ile tedaviye başlayabilmek için hastaneye yatıştan sonra birkaç hafta geçmesi gerekebilir. ACE inhibitörleri dehidrate hastalarda kontrendikedir, bunun yapılmaması böbrek perfüzyonunun azalmasına bağlı olarak akut böbrek yetmezliğine yol açabilir. ACVIM'in (ACVIM - American College of Vet. Internal Medicine) tavsiyelerine göre ACE inhibitörleri ile tedaviye başlama kararı UPC'ye göre verilebilir. Bu nedenle, bu rakam köpeklerde 0,5'i ve kedilerde 0,4'ü aştığında, aşama II ve III'te (IRIS - www.iris-kidney.com) kullanımları doğrulanır. Proteinüri daha sonra tedavinin antiproteinürik etkisini değerlendirmek için izlenmelidir. Evre I'de (yani, azotemik olmayan hastalarda) bir ACE inhibitörünün kullanımı, yalnızca UPC 2 veya daha fazla olduğunda kalıcı proteinüri vakalarında önerilir. Evre IV'te (IRIS) bir ACE inhibitörünün kullanılması da önerilmez çünkü bu hastalar kararsız ve dehidrate olma eğilimindedir. Ek olarak, CRF'nin bu aşamasında ana dikkat üremik komplikasyonların kontrolüne verilir. Proteinürisi olmayan KBH hastalarında, ACE inhibitörü tedavisinin uygunluğuna dair kanıt sağlamak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır. ACE inhibitörlerinin yan etkileri nadirdir. ACE inhibitörlerinin nefrotoksisitesinin olmaması daha önce tartışılmıştı ve dehidratasyon belirtileri olmayan yetişkin hayvanlarda böbrek fonksiyonu üzerindeki etkileri minimaldir. Hiperkalemi riski çok sınırlıdır. ACE inhibitörleri hamile ve yeni doğan hayvanlarda kontrendikedir ve RAAS şüphesiz çoğu aseptik nefropatinin ilerleme mekanizmalarında anahtar rol oynar. ACE inhibitörlerinin köpeklerde ve kedilerde zayıf bir hipotansif etkisi olmasına rağmen, önceden hipotansiyon, hipovolemi, hiponatremi ve akut böbrek yetmezliği olan hayvanlarda kontrendikedirler. Literatürde bahsedilen ilaç etkileşimleri, steroid olmayan antienflamatuar ilaçların (NSAID'ler) ve ACE inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımı ile olası yan etkilerin güçlendirilmesini içerir. Bu etkileşim, osteoartrit ve eşlik eden KBH olan hastalarda klinik öneme sahiptir. Siklooksijenaz (COX) inhibitörlerine maruz kalma, afferent arteriyollerin vazokonstriksiyonuna yol açarken, ACE inhibitörleri, anjiyotensin II sentezini bloke ederek efferent arteriyollerin genişlemesine neden olur. Glomerüler kapiller basınçtaki bir azalma, GFR'de bir azalmaya ve dolayısıyla akut böbrek yetmezliğine yol açabilir. Bununla birlikte, ACE inhibitörleri alan hastalarda NSAID kullanımına ilişkin kontrendikasyonlar yalnızca evre II ve III için geçerlidir (IRIS - www.iris-kidney.com). İstisnai durumlarda, böyle bir ilaç kombinasyonunun gerekli olduğu durumlarda, böbrek fonksiyonunun çok dikkatli bir şekilde izlenmesi önemlidir.

Edebiyat

1 Jacob F, et al. J Am Vet Med Doç. 2005;226:393.

2. Syme HM, et al. J Vet Intern Med 2006;20:5;28.

3. Jepson RE, ve diğerleri J Vet Intern Med 2009;23:806.

5 Grauer GF, et al. J Vet Intern Med 2000;14:526.

6 Kral JN, et al. J Vet Intern Med 2006;20:1054.

7. Mizutani H, et al. J Vet Intern Med 2006;20:1074.

8 Jacob F, et al. Vet Med Doç Am 2003;222:322.

9. Jepson RE, et al. J Vet Intern Med 2007;21:402.

10. Atkins CE, et al. J Vet Pharmacol Ther 2007;30:394.

11 Brown SA, et al. J Vet Res 2003;64:321.

12 Brown SA, et al. J Vet Res 2001;62:375.

13 Watanabe T, et al. J Vet Med Sci 2007;69:1015

14 Brown SA, et al. Böbrek Uluslararası 1993;43:1210.

15 Grodeki KM, et al. J Comp Yolu 1997;117:209.

16. Tenhunfeld J, et al. J Am Vet Med Doç. 2009;213:1031.

17 Lees GE, et al. J Vet Intern Med 2005;19:377.

18. Kahverengi S.A. 2007 BSAVA Köpek ve Kedi Nefrolojisi ve Ürolojisi El Kitabı, 2. baskı: 223.

2209 0

En tartışmalı konu, bu ilaçların GFR'yi önemli ölçüde azaltabileceğine, serum kreatininini artırabileceğine ve hiperkalemiyi artırabileceğine dair kanıtlar bulunduğundan, CRF aşamasında ACE inhibitörlerinin kullanılmasıdır. Gerçekten de, iskemik böbrek hasarı sonucu gelişen veya şiddetli kalp yetmezliği ile birlikte, şiddetli nefroskleroz arka planına karşı uzun süreli hipertansiyon ile birlikte gelişen CRF'de, ACE inhibitörlerinin ve güçlü bir antihipertansif özelliği olan diğer ilaçların atanması eşlik edebilir. böbreklerin süzme işlevinde keskin bir bozulma riski ile. Bu sorun, MDRD (Böbrek Hastalıklarında Diyetin Değiştirilmesi) çalışmasında kısmen araştırılmıştır.

Bu çalışma, böbrek yetmezliğinin başlangıç ​​derecesine bağlı olarak, SDBY gelişimini yavaşlatmak için sıkı BP kontrolü ihtiyacını incelemiştir. Bu çalışmada, kan basıncını kontrol etmek için ACE inhibitörleri kullanılmamıştır. Aşağıdaki veriler elde edildi. Bazal GFR'si olan hastalarda< 25 мл/мин жесткий контроль АД не успевал существенно затормозить приближение тХПН; у больных с уровнем СКФ от 25 до 55 мл/мин жесткий контроль АД (<130/80 мм рт. ст. среднее АД < 92 мм рт. ст.) вызывал транзиторное ухудшение фильтрационной функции почек в течение первых 4 мес. лечения с последующей стабилизацией процесса и замедлением прогрессирования ХПН в течение последующих 3 лет наблюдения.

Başka bir deyişle, diyaliz öncesi süre, kan basıncının sıkı bir şekilde kontrol edilmediği hasta grubuna kıyasla 12 yıl uzadı. Bu nedenle, yoğun antihipertansif tedavi arka planında orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda böbrek fonksiyonunda geçici bir bozulma, kötü bir prognozu göstermez.

ACE inhibitörlerinin CRF aşamasında kullanımına ilişkin benzer veriler elde edilmiştir. G. L. Bakris ve ark. ACE inhibitörlerinin kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanılması böbreklerin filtrasyon fonksiyonunda geçici bir azalmaya ve sonraki 4 ay boyunca serum kreatininde orijinalin %30'u kadar bir artışa neden oldu. böbrek fonksiyonu stabilize oldu ve sonraki 3 yıllık takipte böbrek yetmezliğinin ilerlemesinde önemli bir azalma oldu (GFR'deki düşüş hızı 9.4'ten 1.3 ml/dk/yıl'a düştü). Bu nedenle, ACE inhibitörleri ile tedavi sırasında kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda böbrek fonksiyonunun geçici olarak bozulması, koruyucu etkisi böbrek fonksiyonunun kısa süreli bozulma riskinden daha ağır basan bu ilaçlarla devam eden tedavi için bir kontrendikasyon değildir.

Aynı zamanda, kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda ACE inhibitörlerini kullanırken GFR'de belirgin bir azalma ve serum kreatinininde orijinalin% 30'undan fazla bir artış, iptallerinin endikasyonlarıdır. Kural olarak, bu durum bilateral renal arter darlığı olan hastalarda ortaya çıkar. Bilateral renal arter stenozuna bağlı iskemik böbrek hasarı için risk grubu, jeneralize ateroskleroz belirtileri olan hastalar tarafından temsil edilir.

Dedov I.I., Shestakova M.V.

Catad_tema Tip II diabetes mellitus - makaleler

Catad_tema Böbrek patolojisi - makaleler

Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü spirapril'in kronik böbrek yetmezliği, hipertansiyon ve diyabetik nefropatide kullanımı

G.L. Elliot
Tıp ve Terapi Fakültesi, Glasgow Üniversitesi, İskoçya

Özet

Arteriyel hipertansiyon (AT) üzerine modern klinik çalışmalardan elde edilen veriler ve bunun tedavisi için ulusal ve uluslararası toplumların tavsiyeleri, kan basıncının (BP) sıkı düzenlenmesinin önemini göstermektedir. Bu, özellikle, kan basıncının sıkı bir şekilde düzenlendiği diabetes mellituslu (DM) hastaların tedavisinde, ölümcül ve ölümcül olmayan kardiyovasküler komplikasyonların insidansında bir azalma ile klinik sonuçların belirgin şekilde iyileştiği gerçeğiyle iyi bir şekilde gösterilmiştir.

Hipertansiyon tedavisine yönelik klinik deneyler, bir dizi antihipertansif ilacın kan basıncını başarılı bir şekilde azalttığını göstermiştir, ancak diyabetik nefropati ve (mikro)albüminürinin optimal tedavisinin ACE inhibitörlerinin kullanımına dayanması gerektiğine dair önemli miktarda bilgi vardır. Diyabetik ve hipertansif hastaları tedavi etmenin yararlarının kan basıncının kendiliğinden düşmesiyle ilişkili olup olmadığı konusunda süregelen tartışmalara rağmen, intrarenal renin-anjiyotensin sisteminin inhibisyonunun tek başına hemodinamik değişiklikler elde etmekten daha fazla başarı sağladığına yaygın olarak inanılmaktadır. Bu nedenle DM ve diğer böbrek hastalığı formlarında hipertansiyon ve nefropati ACE inhibitörleri ile yönetilebilir.

Diyabetik nefropatide spesifik bir ACE inhibitörünün seçimi için aralarında doğrudan karşılaştırma yoktur. Spirapril'in en az referans ACE inhibitörü enalapril kadar etkili olduğuna dair kanıtlar vardır, ancak diyastolik KB'de daha fazla azalmaya yönelik bir eğilim vardır.

Açıkça, diyabetik nefropatisi ve/veya kronik böbrek yetmezliği olan hastalar, klirens yalnızca glomerüler filtrasyon ile sağlanırsa, potansiyel ilaç birikimi riski altındadır. Bu bağlamda, spirapril'in avantajları vardır. Spirapril(at)'in, ilerlemiş böbrek yetmezliğinde (GFR) bile ilacın son nokta konsantrasyonlarında (dozdan 24 saat sonra) önemli değişiklikler oluşturmadığını gösteren veriler yayınlanmıştır.< 20 мл/мин). Таким образом, не требуется модификации лечебного режима и можно не беспокоиться о кумуляции препарата, возможных избыточных действиях и неблагоприятных побочных эффектах его. Можно сказать, что ингибиторы АПФ являются интегральным компонентом лекарственной терапии для пациентов с диабетической нефропатией. При почечной недостаточности желательно назначать такие препараты, как спираприл, поскольку он обладает и внепочечным механизмом выведения, не кумулируется и не дает неблагоприятных побочных эффектов.

anahtar kelimeler: spirapril, kronik böbrek yetmezliği, diyabetik nefropati, arteriyel hipertansiyon, anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri

KRONİK BÖBREK YETMEZLİĞİ, HİPERTANSİYON VE DİYABETİK NEFROPATİDE ACE İNHİBİTÖRÜ SPIRAPRIL

H.L. Elliott

Arteriyel hipertansiyonda (AH) yakın zamanda yapılan klinik sonuç denemelerinden elde edilen kanıtlar ve ulusal ve uluslararası otoritelerin tedavi kılavuzları, "sıkı" kan basıncı (BP) kontrolüne açık bir vurgu yapmıştır. Bu, özellikle "sıkı" KB kontrolünün azaltılmış ölümcül ve ölümcül olmayan kardiyovasküler olaylarla sonucu açıkça iyileştirdiği diabetes mellitus ve AH hastalarının tedavisinde iyi bir şekilde gösterilmiştir. AH'deki klinik deneyler, bir dizi antihipertansif ilaçla BP'nin azaltılması yoluyla faydaları tespit etmiş olsa da, diyabetik nefropati ve mikroalbüminüri için optimal tedavinin ACE inhibisyonuna dayanması gerektiğini öne süren önemli miktarda kanıt vardır. İntrarenal renin anjiyotensin sistemlerinin inhibisyonunun, tek başına hemodinamik değişikliklerle elde edilebilecek olandan daha fazla fayda sağladığı yaygın olarak kabul edilmektedir. Bu nedenle, hem DM hem de diğer böbrek hastalığı formlarında AH ve nefropatinin yönetimi, ACE inhibitörü bazlı bir tedavi rejimi yoluyla BP'nin azaltılması etrafında döner.

Böbrek yetmezliğinin olduğu durumlarda, böbrek dışı eliminasyon mekanizmalarına sahip olan ve herhangi bir birikim sorunu veya artan yan etkileri olmadığı gösterilmiş olan spirapril gibi bir ilacın uygulanması ihtiyatlı olabilir.

anahtar kelimeler: spirapril, kronik böbrek yetmezliği, diyabetik nefropati, hipertansiyon, ACE inhibitörleri

Arteriyel hipertansiyon (AH), altta yatan tanıdan bağımsız olarak, parankimal böbrek hastalığı olan vakaların yaklaşık %50'sinde bulunur. Ancak kantitatif olarak diyabetes mellitus (DM) böbrek fonksiyon bozukluğunun en yaygın nedenidir ve hem diyabetik nefropati hem de yüksek kan basıncının prevalansı, yaş ve hastalığın süresi ile birlikte artar. Herhangi bir kan basıncı seviyesinde, diyabetli bir hasta kardiyovasküler hastalık riski altındadır ve bu, etkili antihipertansif tedavinin açık bir göstergesidir.

Diyabetli hipertansif hastalarda kan basıncını düşürmenin yararı, bir dizi yeni klinik çalışmanın sonuçlarıyla desteklenmektedir ve anjiyotensin dönüştürücü enzim kullanımına dayalı antihipertansif tedavi rejimlerinin kullanımı lehine önemli miktarda kanıt vardır. (ACE) inhibitörleri.

E.J. Lewis ve ark. Tip 1 diyabetli hastaların kaptopril kullanımına dayalı tedavisinin faydaları, yalnızca böbrek fonksiyonunun daha da kötüleşme oranını azaltmakla kalmayıp, aynı zamanda mortalitede önemli bir azalma ve böbrek replasman tedavisi ihtiyacını yavaşlatma açısından da doğrulanmıştır. diyaliz veya transplantasyon (Tablo 1). Kaptopril, tip 2 diyabetli hastaların tedavisinde sıkı ve gevşek kan basıncı düzenlemesinin faydalarını inceleyen Birleşik Krallık Prospektif Diyabet Çalışmasında (UK-PDS) da kullanılmıştır. Kaptopril için elde edilen verilere ve diğer ACE inhibitörleriyle ilgili çalışmaların benzer sonuçlarına dayanarak, hipertansiyon tedavisine yönelik çoğu ulusal ve uluslararası tavsiye, kombinasyon nedeniyle yüksek kardiyovasküler morbidite ve ölüm riski taşıyan hastalarda ACE inhibitörlerini tercih edilen ilaçlar olarak belirlemiştir. hipertansiyon ve şeker hastalığı.

tablo 1
Diyabetik nefropatili insüline bağımlı DM (tip 1) hastalarında ACE inhibitörleri ile tedavi sonuçları

Böbrek hastalığı, KB regülasyonu ve antihipertansif ilaç tedavisi seçimi

Diyabetik nefropatili hastalarda glomerüler filtrasyon hızındaki düşüşün, etkili antihipertansif tedavi ve kan basıncını düşürme ile yavaşlatılabileceği uzun zamandır bilinmektedir. ACE inhibitörlerinin kullanımına ilişkin klinik çalışmaların sonucu, hipertansiyon, diyabet ve diyabetik nefropati veya böbrek hastalığı kombinasyonu olan hastalar için ACE inhibitörlerinin ana tedavi olduğu günümüzde yaygın olarak kabul edilmektedir. Bununla birlikte, rutin klinik uygulamada, bir dizi ek görev ve yön ortaya çıkmaktadır: a) hastanın reçete edilen tedaviye uyumu; b) kan basıncının sıkı düzenlenmesi; c) böbrek dışı eliminasyon mekanizmaları; d) güvenlik ve tolere edilebilirlik.

Reçeteli tedaviye hasta uyumu. Hastalar diyabetik olsun ya da başka hastalıkları olsun, reçete edilen ilaç tedavisine eşit derecede uyumsuzdurlar. Bu nedenle günde bir kez alınabilen bir ACE inhibitörü açık bir avantaja sahiptir. Bu göz önüne alındığında ve klinik çalışmaların iyi sonuçlarına rağmen, günde 2 veya 3 kez reçete edilmesi gereken kaptopril muhtemelen tercih edilen ilaç değildir.

Kan basıncının sıkı düzenlenmesi. Açıktır ki, ilaç uygulama sıklığı ne olursa olsun, kan basıncının güvenilir 24 saat regülasyonunu sağlamak gereklidir. Bu genellikle farklı ilaçların bir kombinasyonunu gerektirebilse de, tedavi rejimi, tutarlı ve uzun süreli bir antihipertansif etki sağlayabilen bir ACE inhibitörüne dayanmalıdır. BP düzenlemesinin kalitesi ile ilgili olarak, yakın tarihli bir çalışmanın sonuçları, spirapril'in hem büyüklük hem de antihipertansif etkisinin tutarlılığı açısından en az enalapril kadar etkili olduğunu göstermektedir.

Böbrek dışı eliminasyon mekanizmaları. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda azalmış renal klirens, ilacın (veya aktif metabolitin) aşırı birikmesine yol açabilir, bu da ters etki ve olası ilaç toksisitesi riskini artırabilir. Bu nedenle en çok tercih edilen, böbrek dışı yolla (yani karaciğer yoluyla) tamamen veya kısmen elimine edilen bir ilaçtır.

Güvenlik ve taşınabilirlik. Açıkçası, gerekli olan tek başına böbrek fonksiyonunun bozulmasına neden olmayan bir ilaçtır. Ek olarak, böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda yan etki insidansı veya ilacın tolere edilebilirliğinin azalması artmamalıdır.

Böbrek yetmezliği olan hastalarda spirapril kullanımı

Spirapril, yaklaşık %50 hepatik metabolizma ve %50 renal atılım ile iki eliminasyon yolu olan bir ACE inhibitörüdür. Değişen şiddette böbrek hasarının spirapril farmakokinetiği üzerindeki etkisi, kreatinin klerensi 11 ila 126 ml/dak olan hastalarda ayrıntılı olarak incelenmiştir. Bu çalışmada 34 hasta kreatinin klerensine göre 4 gruba ayrıldı: grup I'de ortalama kreatinin klerensi 102 ml/dak, II, III ve IV'te - sırasıyla 63, 32 ve 17 ml/dak. Glomerüler filtrasyon hızındaki azalmaya göre maksimum konsantrasyonda (Cmax) ve plazma konsantrasyon-zaman eğrisi (AUC) altında kalan alanda istatistiksel olarak anlamlı bir artış kanıtlanmasına rağmen, minimumda anlamlı bir artış tespit edilememiştir. İlacın plazma konsantrasyonu (Cmin ) hem tek doz spirapril (6 mg) sonrasında hem de günde bir kez 6 mg spirapril ile 4 haftalık tedaviden sonra sabit plazma konsantrasyonlarında. Bu nedenle, kreatinin klerensi 20 ml/dk'nın altında olan hastalarda bile önemli ilaç birikimi kanıtı yoktur.

Bu klinik farmakolojik çalışmanın ek bir özelliği, hem tek doz spirapril hem de kanda sabit bir konsantrasyonda tedavi ile, ACE inhibisyonunun ve kan basıncındaki azalmanın derecesinin böbrek fonksiyonunun tüm aralıklarında korunduğunun kanıtıdır. Örneğin, sabit konsantrasyon koşulları altında, daha şiddetli böbrek hasarı olan hastalarda ilacın hem maksimum hem de minimum konsantrasyonları sırasında önemli ölçüde daha yüksek bir ACE inhibisyonu seviyesi kaydedildi (Tablo 2). Ancak böbrek fonksiyonunda herhangi bir değişiklik bulunmadı; yan etkilerin sıklığında bir artış olmadığı gibi elde edilen kan basıncı seviyelerinde önemli farklılıklar olmamıştır (Tablo 3).

Spirapril'in antihipertansif etkinliği birçok klinik çalışmada belgelenmiştir. Özellikle ilgi çekici olan, 6 haftalık tedaviye yanıtı değerlendiren ACE inhibitörü enalapril ile karşılaştırmalı bir çalışmadır. Genel olarak, kan basıncındaki azalma derecesi neredeyse aynıydı, yani 13/7 mm Hg. Sanat. (plaseboya kıyasla) enalapril ve 12/10 mm Hg için. Sanat. spirapril için. Spirapril tedavisi sırasında diyastolik kan basıncında daha büyük bir düşüş istatistiksel olarak anlamlıydı (p< 0,01).

Tablo 2
Tek doz spiraprilden sonra ve sabit konsantrasyon koşulları altında ilacın maksimum ve minimum konsantrasyonunda ACE aktivitesinin inhibisyonu

* R< 0,01 по сравнению с исходными.

Tablo 3
Spirapril ile 4 haftalık tedaviden sonra hastaların oturma pozisyonunda kan basıncı

* R< 0,01 по сравнению с исходными.

Bu çalışmanın bir özelliği, ilaç etkisinin süresinin bir göstergesi olarak T/P oranının (nihai ve tepe hipotansif etkiler) belirlenmesiydi (Tablo 4). 6 mg'lık bir dozda spirapril için, T / P oranı% 83, enalapril için 10 mg'a kadar bir dozda - sadece% 71. Enalapril dozu 20 mg'a yükseltildiğinde, T/P oranı %82'ye yükseldi ve 6 mg spirapril için karşılık gelen karşılaştırmalı değer %84 idi. 6 mg'lık standart dozajdaki spirapril, enalapril tedavisi ile elde edilenin tutarlı bir şekilde üzerinde tatmin edici bir T/P oranı verir. Bu çalışma, bir başka önemli pratik avantaj bulmuştur - spirapril'in optimal antihipertansif etkisini elde etmek için ne titrasyon ne de dinamik doz ayarlaması gerekli değildir.

Tablo 4
Spirapril ve enalapril etkisinin karşılaştırılması - diyastolik BP için son etki / tepe etkisi

Diyabetik nefropatisi olan çok sayıda hastayı içeren spirapril ile ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır, ancak mevcut bilgiler diğer ACE inhibitörleriyle yapılan çalışmaların sonuçlarıyla tamamen uyumludur. Örneğin, az sayıda hastada yapılan karşılaştırmalı bir spirapril ve isradipin çalışması, spiraprilin proteinüriyi önemli ölçüde azalttığını ve glomerüler filtrasyon hızını etkilemediğini göstermiştir (Tablo 5). Aksine, isradipin kullanımı proteinüride önemli bir artış ve glomerüler filtrasyonu kötüleştirme eğilimi ile ilişkilendirilmiştir.

Tablo 5
Diyabetik nefropati tedavisi: 6 aylık tedaviden sonra spirapril ve isradipinin karşılaştırmalı sonuçları

Spirapril ile kombine tedavi.

Esansiyel hipertansiyonlu (hipertansiyon) hastaların %50'den fazlasında kombinasyon ilaç tedavisine ihtiyaç duyulduğu iyi bilinmektedir. Kombinasyon tedavisinin faydaları, sıkı KB kontrolü alan hastaların, daha az sıkı KB kontrolü alan hastalara kıyasla diyabetle ilişkili sonlanım noktalarının toplamında %24'lük önemli bir azalma yaşadığı UKPD çalışmasında kanıtlanmıştır (p< 0,005). Это включало достоверное снижение (на 44%) случаев инсульта, а также недостоверное снижение (на 21%) частоты возникновения инфаркта миокарда, уменьшение на 18% общей смертности . Чтобы достигнуть этих успехов более чем у 60% пациентов, требовалось применение двух лекарственных препаратов или более. Комбинации ингибиторов АПФ и диуретиков были широко использованы при лечении больных СД с АГ.

Son zamanlarda, ACE inhibitörleri ve kalsiyum kanal blokerlerinin kombinasyonları, antihipertansif etkilerinin kombinasyonu ve uzun süreli istenmeyen metabolik etkilerin olmaması nedeniyle daha yaygın hale gelmiştir.

Kalsiyum kanal blokörü isradipin ile kombinasyon halinde spirapril tedavisinin kan basıncı, sol ventrikül hipertrofisi ve böbrek fonksiyonu üzerindeki etkisini inceledik. Bu çalışmalardan birinde yapılan ayaktan kan basıncı ölçümlerine dayanarak, bu kombinasyon en düşük kan basıncı seviyelerine, özellikle de sistolik kan basıncına neden oldu ve bu, her iki ilacın tek başına kullanılmasından önemli ölçüde daha düşüktü. Günlük ölçümlerde spirapril ile isradipin birleştirildiğinde elde edilen ortalama (yaklaşık) kan basıncı seviyeleri 132/88 mm Hg idi. Sanat. ve gece ölçümlerinde 130/80 mm Hg. Sanat. Bu ilaçların her biri ile monoterapi, 140 mm Hg'nin altındaki sistolik kan basıncı seviyesinin elde edilmesine izin vermedi. Sanat.

Çözüm.

Hipertansiyon ve diyabet kombinasyonu olan hastalar yüksek kardiyovasküler hastalık riski altındadır. Antihipertansif tedavinin sadece böbrek hasarının ilerlemesini engellemekle kalmayıp, aynı zamanda kardiyovasküler morbidite ve mortaliteyi azaltarak sonuçları iyileştirdiğine dair kanıtlar vardır. Bu, diğer böbrek hastalıkları için o kadar açık değildir, ancak mevcut kanıtlar, sağlam KB kontrolünün hipertansiyon ve böbrek hastalığı olan hastaların yönetiminin merkezi bir parçası olduğu kavramıyla tutarlıdır.

Spirapril'in avantajı, günde bir kez alma olasılığının yanı sıra, bozulmuş böbrek fonksiyonu varlığında gözle görülür derecede birikmemesidir. Bu nedenle tercih edilen ilaç olarak ikili eliminasyon mekanizmasına sahip bir ilaç tercih edilmekte ve spirapril'in orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda bile önemli bir ilaç birikimi göstermediği gösterilmiştir.

Bu nedenle spirapril, diyabetik nefropatisi olan hastalar da dahil olmak üzere hipertansiyon ve böbrek hasarı olan hastalar için birinci basamak ilaçtır.

EDEBİYAT
1. Lewis E.J., Hunsicker L.G., Bain R.P, Collaborative Group için Rohde R.D.. Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibisyonunun diyabetik nefropati üzerindeki etkisi. N. İngilizce J.Med.1993; 329: 1456-1462.
2. İngiltere Prospektif Diyabet Çalışma Grubu. Tip 2 diyabette sıkı kan basıncı kontrolü ve makrovasküler komplikasyon riski: UKPDS 38 Br. Med. J. 1998; 317:703-713.
3. Guitard C., Lohmann F.W., Alflero R. et al. Hafif-orta hipertansiyonun kontrolünde spirapril ve enalapril etkinliğinin karşılaştırılması. Kardiyovasküler Sürükler Ther. 1997; 11:449-457.
4. Grass P., Gerbeau C., Kutz K. Spirapril: farmakokinetik özellikler ve ilaç etkileşimleri. Kan Basıncı 1994; 3 (ek 2): 7-13.
5. Meredith P.A., Grass P., Guitard C., Elliott H.L. Böbrek yetmezliğinde spirapril farmakokinetiği. age 1993 (ek. 2): 14-19.
6. Norgaard K., Jensen T., Christensen P., Feldt-Rasmusen B. Diyabetik nefropati ve hipertansiyonu olan hastalarda spirapril ve isradipinin karşılaştırılması. age 1993; 2:301-308.
7. Maccariella E.R., Geneldu de Abreu Fagundes V., Francischetti E.A. Hipertansif nefropatide monoterapi ve kombine tedavi olarak isradipin ve spiraprilin kan basıncı, renal hemodinamik, natriürez ve üriner kallikrein üzerine etkileri. Ben. J. Hipertens. 1997; 10:541-545.
8. Manolis A.J., Beldekos D., Handanis S. et al. Sol ventrikül hipertrofisi olan hipertansif hastalarda spirapril, isradipin veya kombinasyonunun karşılaştırılması. LVH regresyonu ve aritmojenik eğilim üzerindeki etkiler. age 1998; 11:640-648.