Kardiyovasküler sistem patolojisi, morbidite, mortalite ve birincil özürlülük yapısında ana yeri işgal etmeye devam etmekte, hem dünyada hem de ülkemizde hastaların genel süresinin azalmasına ve yaşam kalitelerinin bozulmasına neden olmaktadır. Ukrayna nüfusunun sağlık durumuna ilişkin göstergelerin bir analizi, dolaşım hastalıklarından kaynaklanan morbidite ve mortalitenin yüksek kaldığını ve toplam ölüm oranının %61.3'ünü oluşturduğunu göstermektedir. Bu nedenle, kardiyovasküler hastalıkların önlenmesi ve tedavisini iyileştirmeye yönelik önlemlerin geliştirilmesi ve uygulanması damar hastalıkları(CVD) kardiyolojinin gerçek bir sorunudur.

Modern kavramlara göre, birçok KVH'nin başlangıcı ve ilerlemesinin patogenezinde - koroner kalp hastalığı (KKH), arteriyel hipertansiyon (AH), kronik kalp yetmezliği (KKY) ve pulmoner hipertansiyon(PH) — ana rollerden biri endotel disfonksiyonu (ED) tarafından oynanır.

Normalde endotelin rolü

Bilindiği gibi endotel, kan akışını damarın daha derin yapılarından ayıran, sürekli olarak çok miktarda biyolojik olarak aktif madde üreten ve bu nedenle dev bir parakrin organ olan ince, yarı geçirgen bir zardır.

Endotelin ana rolü, vücutta meydana gelen zıt süreçleri düzenleyerek homeostazı korumaktır:

1. damar tonusu (vazokonstriksiyon ve vazodilatasyon dengesi);
2. damarların anatomik yapısı (proliferasyon faktörlerinin güçlenmesi ve inhibisyonu);
3. hemostaz (fibrinoliz ve trombosit agregasyonu faktörlerinin güçlenmesi ve inhibisyonu);
4. lokal inflamasyon (pro- ve anti-inflamatuar faktörlerin üretimi).

Endotelin ana işlevleri ve bu işlevleri gerçekleştirdiği mekanizmalar

Vasküler endotel, en önemlisi vasküler tonusun düzenlenmesi olan bir dizi işlevi (tablo) gerçekleştirir. Daha Fazla Furchgott ve J.V. Zawadzki, asetilkolin uygulamasından sonra kan damarlarının gevşemesinin, endotel tarafından endotelyal gevşeme faktörünün (EGF) salınması nedeniyle meydana geldiğini ve bu işlemin aktivitesinin endotelin bütünlüğüne bağlı olduğunu kanıtladı. Endotel çalışmasında yeni bir başarı, EGF - nitrojen oksidin (NO) kimyasal yapısının belirlenmesiydi.

Endotelyal gevşeme faktörü olarak nitrik oksit

NUMARA radikal özelliklerine sahip inorganik bir madde olan bir sinyal molekülüdür. Küçük boyut, yük eksikliği, suda ve lipidlerde iyi çözünürlük, hücre zarları ve hücre altı yapıları yoluyla yüksek geçirgenlik sağlar. NO'nun ömrü yaklaşık 6 s'dir, bundan sonra oksijen ve suyun katılımıyla, nitrat (NO2) ve nitrit (NO3).

NO sentaz (NOS) enzimlerinin etkisi altında L-arginin amino asidinden NO oluşur. Şu anda, NOS'un üç izoformu tanımlanmıştır: nöronal, uyarılabilir ve endotelyal.

nöronal NOS sinir dokusunda, iskelet kaslarında, kardiyomiyositlerde, bronşiyal ve trakeal epitelde ifade edilir. Bu, hücre içi kalsiyum iyonları seviyesi tarafından modüle edilen yapısal bir enzimdir ve hafıza mekanizmalarında, sinir aktivitesi ile vasküler ton arasındaki koordinasyonda ve ağrı uyarısının uygulanmasında rol oynar.

indüklenebilir NOS endoteliyositlerde, kardiyomiyositlerde, düz kas hücrelerinde, hepatositlerde lokalizedir, ancak ana kaynağı makrofajlardır. Kalsiyum iyonlarının hücre içi konsantrasyonuna bağlı değildir, gerekli olduğu durumlarda çeşitli fizyolojik ve patolojik faktörlerin (proinflamatuar sitokinler, endotoksinler) etkisi altında aktive edilir.

endotelyalNOS- kalsiyum içeriği tarafından düzenlenen yapısal bir enzim. Bu enzim endotelde aktive edildiğinde, NO'nun fizyolojik seviyesi sentezlenir ve düz kas hücrelerinin gevşemesine yol açar. NOS enziminin katılımıyla L-arginin'den oluşan NO, düz kas hücrelerinde guanilat siklazı aktive ederek, kardiyovasküler sistemdeki ana hücre içi haberci olan siklik guanozin monofosfatın (c-GMP) sentezini uyararak, trombositlerde ve düz kaslarda kalsiyum içeriği. Bu nedenle NO'nun nihai etkileri vasküler dilatasyon, trombosit ve makrofaj aktivitesinin inhibisyonudur. NO'nun vazoprotektif işlevleri, vazoaktif modülatörlerin salınımını modüle etmekten, düşük yoğunluklu lipoproteinlerin oksidasyonunu bloke etmekten, monositlerin ve trombositlerin vasküler duvara yapışmasını bastırmaktan oluşur.

Bu nedenle NO'nun rolü vasküler tonusun düzenlenmesi ile sınırlı değildir. Anjiyoprotektif özellikler sergiler, proliferasyonu ve apoptozu düzenler, oksidatif süreçleri düzenler, trombosit agregasyonunu bloke eder ve fibrinolitik etkiye sahiptir. NO ayrıca anti-inflamatuar etkilerden sorumludur.

Yani, NO'nun çok yönlü etkileri vardır:

1. doğrudan negatif inotropik etki;
2. vazodilatör eylem:

- anti-sklerotik(hücre proliferasyonunu inhibe eder);
- antitrombotik(dolaşan trombositlerin ve lökositlerin endotelyuma yapışmasını engeller).

NO'nun etkileri konsantrasyonuna, üretim yerine, damar duvarından difüzyon derecesine, oksijen radikalleri ile etkileşme yeteneğine ve inaktivasyon seviyesine bağlıdır.

Mevcut NO salgılanmasının iki seviyesi:

1. bazal salgı- fizyolojik koşullar altında, istirahatte vasküler tonusu korur ve endotelin kan hücrelerine göre yapışmamasını sağlar.
2. uyarılmış salgı- damarın kas elemanlarının dinamik gerilimi ile artan NO sentezi, kana yanıt olarak vazodilatasyon sağlayan asetilkolin, histamin, bradikinin, noradrenalin, ATP vb.'nin kana salınmasına yanıt olarak dokudaki oksijen içeriğinin azalması akış.

NO'nun biyoyararlanımının ihlali, aşağıdaki mekanizmalardan dolayı meydana gelir:

Sentezinde azalma (NO substratının eksikliği - L-arginin);
- tahrişi normalde NO oluşumuna yol açan endotel hücrelerinin yüzeyindeki reseptörlerin sayısında azalma;
- bozunmanın artması (NO'nun yok edilmesi, madde etki alanına ulaşmadan gerçekleşir);
- ET-1 ve diğer vazokonstriktör maddelerin sentezinin arttırılması.

NO'ya ek olarak, endotelyal vazodilatör ajanlar arasında NO seviyelerinde azalma ile vasküler tonusun düzenlenmesinde önemli bir rol oynayan prostasiklin, endotelyal hiperpolarizasyon faktörü, C-tipi natriüretik peptit vb. yer alır.

Ana endotelyal vazokonstriktörler ET-1, serotonin, prostaglandin H2 (PGN 2) ve tromboksan A2'yi içerir. Bunlardan en ünlüsü ve çalışılanı - ET-1 - hem arterlerin hem de damarların duvarında doğrudan daraltıcı bir etkiye sahiptir. Diğer vazokonstriktörler, doğrudan düz kas hücreleri üzerinde etkili olan anjiyotensin II ve prostaglandin F 2a'yı içerir.

endotel disfonksiyonu

Şu anda, ED, normalde tüm endotel bağımlı süreçlerin optimal seyrini sağlayan aracılar arasındaki bir dengesizlik olarak anlaşılmaktadır.

Bazı araştırmacılar, ED'nin gelişimini arter duvarında NO üretimi veya biyoyararlanımı eksikliği ile ilişkilendirirken, diğerleri bir yandan vazodilatör, anjiyoprotektif ve anjiyoproliferatif faktörlerin üretiminde bir dengesizlik ve vazokonstriktör, protrombotik ve proliferatif faktörlerin üretiminde bir dengesizlik ile ilişkilendirir. diğeri. ED'nin gelişiminde ana rol, oksidatif stres, güçlü vazokonstriktörlerin üretimi ve ayrıca NO üretimini baskılayan sitokinler ve tümör nekroz faktörü tarafından oynanır. Zarar verici faktörlere (hemodinamik aşırı yüklenme, hipoksi, zehirlenme, iltihaplanma) uzun süre maruz kalındığında, endotelin işlevi tükenir ve bozulur, bu da normal uyaranlara yanıt olarak vazokonstriksiyon, proliferasyon ve trombüs oluşumuna neden olur.

Bu faktörlere ek olarak, ED'ye şunlar neden olur:

Hiperkolesterolemi, hiperlipidemi;
- AG;
- vazospazm;
- hiperglisemi ve diabetes mellitus;
- sigara içmek;
- hipokinezi;
- sık stresli durumlar;
- iskemi;
- kilolu;
- erkek cinsiyeti;
- yaşlılık yaşı.

Bu nedenle, endotel hasarının ana nedenleri, zararlı etkilerini artan oksidatif stres süreçleri yoluyla gerçekleştiren ateroskleroz için risk faktörleridir. ED, aterosklerozun patogenezindeki ilk aşamadır. Laboratuvar ortamında Hiperkolesterolemide endotel hücrelerinde NO üretiminde bir azalma tespit edildi, bu da hücre zarlarında serbest radikal hasarına neden oldu. Oksitlenmiş düşük yoğunluklu lipoproteinler, endotel hücrelerinin yüzeyinde adezyon moleküllerinin ekspresyonunu arttırarak, subendotelyumun monositik infiltrasyonuna yol açar.

ED ile koruyucu etkiye sahip hümoral faktörler (NO, PHN) ile damar duvarına zarar veren faktörler (ET-1, tromboksan A 2 , süperoksidanyon) arasındaki denge bozulur. Ateroskleroz sırasında endotelde hasar gören en önemli bağlantılardan biri, NO sisteminin ihlali ve yüksek kolesterol ve düşük yoğunluklu lipoprotein seviyelerinin etkisi altında NOS'un inhibisyonudur. Aynı zamanda gelişen ED, vazokonstriksiyona, hücre büyümesinin artmasına, düz kas hücrelerinin çoğalmasına, içlerinde lipid birikmesine, kan trombositlerinin yapışmasına, damarlarda trombüs oluşumuna ve agregasyona neden olur. ET-1, kararsız angina ve akut miyokard enfarktüsü (MI) olan hastaların muayene sonuçlarıyla doğrulanan aterosklerotik plak kararsızlaştırma sürecinde önemli bir rol oynar. Çalışma, akut sol ventrikül yetmezliğinin sık gelişimi, ritim bozuklukları ve oluşumu ile NO seviyesinde bir azalma (NO metabolizmasının son ürünlerinin - nitritler ve nitratların belirlenmesine dayanarak) ile en şiddetli akut MI seyrini kaydetti. kalbin sol ventrikülünün kronik anevrizması.

Şu anda, ED, AH'nin oluşumu için ana mekanizma olarak kabul edilmektedir. AH'de, ED'nin gelişimindeki ana faktörlerden biri, vazokonstriktörlerin (ET-1, anjiyotensin II) korunmuş veya artan üretimi ile NO sentezindeki bir azalma nedeniyle endotel bağımlı gevşemeyi bozan hemodinamiktir, hızlandırılmış bozunması ve değişiklikleri. kan damarlarının sitoarkitektoniğinde. Bu nedenle, hipertansiyonlu hastalarda kan plazmasındaki ET-1 seviyesi zaten Ilk aşamalar hastalık, sağlıklı bireylerde önemli ölçüde aşmaktadır. Endotel bağımlı vazodilatasyonun (EDVD) şiddetini azaltmada en büyük önem, hücre içi oksidatif strese verilir, çünkü serbest radikal oksidasyonu endoteliyositlerin NO üretimini keskin bir şekilde azaltır. Normal düzenlemeye müdahale eden ED ile serebral dolaşım, hipertansiyonu olan hastalar ayrıca ensefalopati, geçici iskemik ataklar ve iskemik inme ile sonuçlanan yüksek serebrovasküler komplikasyon riski ile ilişkilidir.

ED'nin CHF patogenezine dahil edilmesi için bilinen mekanizmalar arasında aşağıdakiler ayırt edilir:

1) anjiyotensin II sentezindeki bir artışın eşlik ettiği endotelyal ATP'nin artan aktivitesi;
2) endotelyal NOS ekspresyonunun baskılanması ve aşağıdakilerden dolayı NO sentezinde bir azalma:

Kan akışında kronik azalma;
- NO sentezini baskılayan proinflamatuar sitokinler ve tümör nekroz faktörü seviyesinde bir artış;
- EGF-NO'yu inaktive eden serbest R (-) konsantrasyonunda bir artış;
- EGF-NO'nun genişletici etkisini önleyen siklooksijenaz bağımlı endotelyal daralma faktörlerinin seviyesinde bir artış;
- muskarinik reseptörlerin azaltılmış duyarlılığı ve düzenleyici etkisi;

3) vazokonstriktör ve proliferatif etkiye sahip olan ET-1 seviyesinde bir artış.

NO, makrofaj aktivitesi, bronkokonstriksiyon ve pulmoner arterlerin dilatasyonu gibi pulmoner fonksiyonları kontrol eder. PH hastalarında, akciğerlerdeki NO seviyesi azalır, bunun nedenlerinden biri L-arginin metabolizmasının ihlalidir. Bu nedenle, idiyopatik PH hastalarında, arginaz aktivitesinde bir artış ile birlikte L-arginin seviyesinde bir düşüş kaydedilmiştir. Akciğerlerdeki asimetrik dimetilargininin (ADMA) bozulmuş metabolizması, arteriyel PH dahil olmak üzere kronik akciğer hastalığını başlatabilir, uyarabilir veya sürdürebilir. İdiyopatik PH, kronik tromboembolik PH ve sistemik sklerozlu PH hastalarında yüksek ADMA seviyeleri kaydedilmiştir. Halihazırda, pulmoner hipertansif krizlerin patogenezinde NO'nun rolü de aktif olarak araştırılmaktadır. Artan NO sentezi, akut vazokonstriksiyon sırasında pulmoner arterdeki aşırı basınç artışına karşı koyan adaptif bir yanıttır.

1998 yılında, temel ve yeni bir yön için teorik temeller oluşturuldu. klinik araştırma hipertansiyon ve diğer KVH patogenezinde ED'nin araştırılması ve etkili düzeltilmesi için yöntemler.

Endotel disfonksiyonunun tedavi prensipleri

Endotel fonksiyonundaki patolojik değişiklikler çoğu KVH için kötü prognozun bağımsız bir göstergesi olduğundan, endotel tedavi için ideal bir hedef gibi görünmektedir. ED'de tedavinin amacı, paradoksal vazokonstriksiyonu ortadan kaldırmak ve damar duvarında artan NO mevcudiyeti yardımıyla KVH'ye yol açan faktörlere karşı koruyucu bir ortam yaratmaktır. Ana amaç, NOS'u uyararak veya bozunmayı önleyerek endojen NO'nun kullanılabilirliğini iyileştirmektir.

İlaç dışı tedaviler

Deneysel çalışmalarda, lipidleri yüksek gıdaların tüketiminin, yağları sınırlama ihtiyacını belirleyen NO'yu inaktive eden oksijen serbest radikallerinin artan oluşumu nedeniyle hipertansiyon gelişimine yol açtığı bulunmuştur. Yüksek tuz alımı, periferik dirençli damarlarda NO'nun etkisini bastırır. Fiziksel egzersiz, sağlıklı bireylerde ve KVH'li hastalarda NO düzeylerini artırır, bu nedenle tuz alımını azaltmaya yönelik iyi bilinen öneriler ve hipertansiyon ve koroner arter hastalığında fiziksel aktivitenin faydalarına ilişkin veriler, diğer teorik gerekçelerini bulmaktadır. Antioksidanların (C ve E vitaminleri) kullanımının ED üzerinde olumlu bir etkisi olabileceğine inanılmaktadır. Koroner kalp hastalığı olan hastalara 2 g'lık bir dozda C vitamini verilmesi, oksijen radikallerinin C vitamini tarafından yakalanması ile açıklanan EDV'nin şiddetinde kısa süreli önemli bir azalmaya katkıda bulundu ve böylece NO'nun mevcudiyeti.

Tıbbi terapi

1. nitratlar. Koroner ton üzerinde terapötik bir etki için, endotelin fonksiyonel durumundan bağımsız olarak vasküler duvara NO bağışlayabilen nitratlar uzun süredir kullanılmaktadır. Bununla birlikte, vazodilatasyon ile ilgili etkinliğe ve miyokard iskemisinin şiddetinde azalmaya rağmen, bu gruptaki ilaçların kullanımı endotel regülasyonunda uzun süreli bir iyileşmeye yol açmamaktadır. koroner damarlar(endojen NO tarafından kontrol edilen vasküler tondaki değişikliklerin ritmikliği, eksojen olarak uygulanan NO tarafından stimülasyona uygun değildir).
2. Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör inhibitörleri. ED ile ilgili olarak renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAS) rolü esas olarak anjiyotensin II'nin vazokonstriktör etkinliği ile ilgilidir. ACE'nin ana lokalizasyonu, toplam ACE hacminin% 90'ını içeren vasküler duvarın endotel hücrelerinin zarlarıdır. İnaktif anjiyotensin I'in anjiyotensin II'ye dönüşümünün ana yeri kan damarlarıdır. Ana RAS blokerleri ACE inhibitörleridir. Ek olarak, bu grubun ilaçları, endotelyal NOS genlerinin ekspresyonuna, NO sentezinde bir artışa ve yıkımında bir azalmaya katkıda bulunan bradikinin bozulmasını bloke etme ve kandaki seviyesini artırma yetenekleri nedeniyle ek vazodilatör özellikler sergiler. .
3. diüretikler. İndapamidin, diüretik etkiye ek olarak, antioksidan özelliklerinden dolayı doğrudan vazodilatör etkiye sahip olduğuna, NO'nun biyoyararlanımını artırdığına ve yıkımını azalttığına dair kanıtlar vardır.
4. kalsiyum antagonistleri. Kalsiyum kanallarını bloke etmek, NO'yu doğrudan etkilemeden en önemli vazokonstriktör ET-1'in baskı etkisini azaltır. Ek olarak, bu grubun ilaçları, NO salgılanmasını uyaran ve vazodilatasyona neden olan hücre içi kalsiyum konsantrasyonunu azaltır. Aynı zamanda trombosit agregasyonu ve adezyon moleküllerinin ekspresyonu azalır ve makrofaj aktivasyonu da baskılanır.
5. statinler. ED, ateroskleroz gelişimine yol açan bir faktör olduğundan, buna bağlı hastalıklarda bozulmuş endotelyal fonksiyonların düzeltilmesine ihtiyaç vardır. Statinlerin etkileri, kolesterol seviyelerinde bir azalma, lokal sentezinin inhibisyonu, düz kas hücrelerinin çoğalmasının inhibisyonu, aterosklerotik plak destabilizasyonunun stabilizasyonuna ve önlenmesine katkıda bulunan NO sentezinin aktivasyonu ile ilişkilidir. spastik reaksiyonlar. Bu, çok sayıda klinik çalışmada doğrulanmıştır.
6. L-arginin. Arginin, şartlı olarak gerekli bir amino asittir. L-arginin için ortalama günlük gereksinim 5.4 g'dır.Ornitin, prolin, poliaminler, kreatin ve agmatin gibi proteinlerin ve biyolojik olarak önemli moleküllerin sentezi için temel bir öncüdür. Bununla birlikte, argininin insan vücudundaki ana rolü, NO sentezi için bir substrat olmasıdır. Yemekle birlikte alınan L-arginin, ince bağırsakta emilir ve ana miktarının ornitin döngüsünde kullanıldığı karaciğere girer. L-argininin geri kalanı NO üretimi için bir substrat olarak kullanılır.

Endotel bağımlı mekanizmalarL-arginin:

NO sentezine katılım;
- lökositlerin endotelyuma yapışmasında azalma;
- trombosit agregasyonunun azaltılması;
- kandaki ET seviyesinde azalma;
- arterlerin artan esnekliği;
- EZVD'nin restorasyonu.

Endotel tarafından NO sentezleme ve salıverme sisteminin önemli rezerv yeteneklerine sahip olduğu belirtilmelidir, ancak sentezinin sürekli uyarılması ihtiyacı, yenilenmesi gereken NO substratı L-arginin'in tükenmesine yol açar. yeni bir endotel koruyucu sınıfı, bağışçı YOK. Yakın zamana kadar, ayrı bir endotelyoprotektif ilaç sınıfı mevcut değildi; benzer pleiotropik etkilere sahip diğer sınıfların ilaçları, ED'yi düzeltebilen ajanlar olarak kabul edildi.

N donörü olarak L-argininin klinik etkileriÖ. Mevcut veriler, L-argininin etkisinin plazma konsantrasyonuna bağlı olduğunu göstermektedir. L-arginin ağızdan alındığında, etkisi EDVD'de bir iyileşme ile ilişkilidir. L-arginin trombosit agregasyonunu azaltır ve monosit yapışmasını azaltır. İntravenöz uygulamasıyla elde edilen kandaki L-arginin konsantrasyonundaki bir artışla, NO üretimi ile ilişkili olmayan etkiler ortaya çıkar ve kan plazmasındaki yüksek L-arginin seviyesi spesifik olmayan sonuçlara yol açar. dilatasyon.

Hiperkolesterolemi üzerindeki etkisi.Şu anda, L-arginin aldıktan sonra hiperkolesterolemili hastalarda endotel fonksiyonunun iyileştirilmesine ilişkin kanıta dayalı tıp vardır ve çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada doğrulanmıştır.

Anjina pektorisli hastalarda oral L-aprininin etkisi altında 6 dakikalık yürüyüş ve bisiklet egzersizi ile yapılan teste göre egzersiz toleransı artar. Kronik koroner arter hastalığı olan hastalarda kısa süreli L-arginin kullanımı ile benzer veriler elde edildi. Koroner arter hastalığı olan hastalarda 150 µmol/l L-aprinin infüzyonundan sonra, stenotik segmentte damar lümen çapında %3-24 oranında bir artış kaydedildi. Stabil angina II-III fonksiyonel sınıfı olan hastalarda (2 ay boyunca günde 2 kez 15 ml) oral uygulama için arginin solüsyonunun geleneksel tedaviye ek olarak kullanımı, EDVD'nin şiddetinde önemli bir artışa, artan egzersiz toleransına ve iyileşmeye katkıda bulunmuştur. yaşam kalitesi. Hipertansiyonlu hastalarda, standart tedaviye 6 g/gün dozunda L-arginin eklendiğinde olumlu bir etki kanıtlanmıştır. İlacın 12 g / gün dozunda alınması diyastolik seviyesini düşürmeye yardımcı olur. tansiyon. Randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, L-argininin hemodinamik üzerinde olumlu etkisi ve ilacı ağızdan alan arteriyel PH hastalarında fiziksel aktivite gerçekleştirme yeteneği (vücut ağırlığının 10 kg'ı başına 3 kez 5 g) bir gün) kanıtlanmıştır. Bu tür hastaların kan plazmasındaki L-sitpilin konsantrasyonunda önemli bir artış tespit edildi, bu da NO üretiminde bir artışın yanı sıra ortalama pulmoner arter basıncında %9'luk bir azalmaya işaret etti. CHF'de, 4 hafta boyunca 8 g/gün dozunda L-arginin almak, egzersiz toleransında bir artışa ve radyal arterin asetilkolin bağımlı vazodilatasyonunda bir iyileşmeye katkıda bulunmuştur.

2009 yılında V. Bai ve ark. L-arginin'in oral uygulamasının endotelin fonksiyonel durumu üzerindeki etkisini incelemek için gerçekleştirilen 13 randomize çalışmanın meta analizinin sonuçlarını sundu. Bu çalışmalar, hiperkolesterolemide 3-24 g/gün dozunda L-argininin etkisini incelemiştir, kararlı angina, periferik arter hastalıkları ve CHF (tedavi süresi - 3 günden 6 aya kadar). Bir meta-analiz, L-argininin oral yoldan verilmesinin, kısa kurslarda bile EDVD'nin şiddetini önemli ölçüde arttırdığını göstermiştir. brakiyal arter plasebo ile karşılaştırıldığında, endotel fonksiyonunda bir iyileşme olduğunu gösterir.

Bu nedenle, bu dönemde yapılan çok sayıda çalışmanın sonuçları son yıllar, CVD'de ED'yi ortadan kaldırmak için aktif bir NO donörü olarak L-argininin etkin ve güvenli kullanım olasılığını belirtin.

Konopleva L.F.

Şu anda, kardiyovasküler hastalıkların patogenezinde endotel fonksiyonunun rolüne artan bir ilgi vardır.

Endotel, kan akışının mekanik etkisine ve vasküler duvarın gerilimine yanıt veren ve çeşitli nörohumoral ajanlara duyarlı olan, kan ve vasküler duvar arasında bir taşıma bariyeri görevi gören tek bir endoteliyosit tabakasıdır. Endotel sürekli olarak en önemli biyolojik olarak aktif maddelerin büyük bir miktarını üretir. Esasen, insan vücudunda dev bir parakrin organdır. Başlıca rolü, en önemli süreçlerin denge durumunu düzenleyerek kardiyovasküler homeostazın korunması ile belirlenir:

a) damar tonusu (vazodilatasyon/vazokonstriksiyon);

b) hemovasküler hemostaz (prokoagülan/antikoagülan aracıların üretimi);

c) hücre proliferasyonu (büyüme faktörlerinin aktivasyonu/inhibisyonu);

d) lokal inflamasyon (pro- ve anti-inflamatuar faktörlerin üretimi) (Tablo 1).

Endotel tarafından üretilen biyolojik olarak aktif maddelerin bolluğu arasında en önemlisi nitrik oksittir - NO. Nitrik oksit güçlü bir vazodilatördür, ayrıca endotelde biyolojik olarak aktif diğer maddelerin üretiminde bir aracıdır; etkileri sadece yerel olarak ortaya çıkan kısa ömürlü ajan. Nitrik oksit, sadece vasküler tonusu düzenleyerek değil, aynı zamanda dolaşımdaki trombositlerin yapışmasını ve agregasyonunu inhibe ederek, hücre proliferasyonunu önleyerek kardiyovasküler hemostazda önemli bir rol oynar. düz kas damarlar, aterogenezin çeşitli oksidatif ve göç süreçleri.

tablo 1

Endotelin işlevleri ve aracıları

Şu anda, endotel disfonksiyonu, karşıt aracıların dengesizliği, kardiyovasküler homeostazı bozan "kısır döngülerin" ortaya çıkması olarak tanımlanmaktadır. Tüm majör kardiyovasküler risk faktörleri endotel disfonksiyonu ile ilişkilidir: sigara, hiperkolesterolemi, hipertansiyon ve diabetes mellitus. Görünüşe göre endotel işlevindeki bozukluklar, birçok kardiyovasküler hastalığın - hipertansiyon, koroner arter hastalığı, kronik kalp yetmezliği, kronik böbrek yetmezliği - gelişiminde ilk yerlerden birini işgal ediyor. Endotel disfonksiyonu, ateroskleroz gelişiminin en erken aşamasıdır. Çok sayıda prospektif çalışma, koroner arter hastalığı, hipertansiyon ve periferik aterosklerozlu hastalarda endotel disfonksiyonu ile istenmeyen kardiyovasküler komplikasyonların gelişimi arasındaki ilişkiyi göstermiştir. Bu nedenle, artık kardiyovasküler hastalıkların önlenmesi ve tedavisi için bir hedef organ olarak endotel kavramı formüle edilmiştir.

Hipertansiyonlu hastalarda, endotel disfonksiyonu öncelikle cilt, kaslar, renal ve koroner arterler ve mikrovaskülatür dahil olmak üzere çeşitli bölgelerin arterlerinde bozulmuş endotel bağımlı vazodilatasyon (EDVD) ile kendini gösterir. AH'de endotel disfonksiyonunun gelişme mekanizması, endotelyositlere zarar veren ve nitrik oksit sistemini tahrip eden hemodinamik ve oksidatif strese dayanmaktadır.

Endotel disfonksiyonunun teşhisi

Periferik arter endotelinin işlevini incelemek için yöntemler, endotelin farmakolojik (asetilkolin, metakolin, bradikinin, histamin) veya fiziksel (kan akışındaki değişiklikler) uyaranlara yanıt olarak NO üretme kabiliyetinin değerlendirilmesine, doğrudan belirlenmesine dayanır. NO seviyesi ve diğer NO'ya bağlı aracıların yanı sıra endotel fonksiyonunun " vekil" göstergelerinin değerlendirilmesi üzerine. Bunun için aşağıdaki yöntemler kullanılır:

En pratik non-invaziv yöntem, periferik arterlerin dubleks taraması, özellikle uzuvda kısa süreli iskemiden önce ve sonra brakiyal arter çapındaki değişikliklerin değerlendirilmesidir.

Endotelyal disfonksiyonu düzeltme yöntemleri

Endotelyal disfonksiyon tedavisi, yukarıda açıklanan faktörlerin dengesini yeniden sağlamayı, bazı endotelyal aracıların etkisini sınırlamayı, diğerlerinin eksikliğini telafi etmeyi ve fonksiyonel dengelerini geri kazanmayı amaçlar. Bu bağlamda, çeşitli ilaçların endotelin fonksiyonel aktivitesi üzerindeki etkisine ilişkin veriler büyük ilgi görmektedir. Nitratlar, ACE inhibitörleri, kalsiyum antagonistleri ve ayrıca ek vazodilatör özelliklere sahip yeni nesil b-blokerler için NO'ya bağlı vazodilatasyonu etkileme yeteneğinin varlığı gösterilmiştir.

Nebivolol, vazodilatör etkisi vasküler endotelden NO salınımının aktivasyonu ile ilişkili olan β-blokerlerin ilkidir. Karşılaştırmalı klinik çalışmalarda, bu ilaç endotelin vazodilatör aktivitesini arttırırken, ikinci nesil β-blokerler (atenolol) vasküler tonu etkilemedi. ders çalışırken farmakolojik özellikler nebivololün D- ve L-izomerlerinin rasemik bir karışımı olduğu, D-izomerinin b-blokaj etkisine sahip olduğu ve L-izomerinin NO üretimini uyardığı gösterilmiştir.

β-adrenerjik reseptörlerin blokajı ve NO'ya bağlı vazodilatasyon kombinasyonu, sadece nebivololün hipotansif etkisini sağlamakla kalmaz, aynı zamanda sistolik ve diyastolik miyokardiyal fonksiyon üzerinde de faydalı bir etki sağlar. Sağlıklı gönüllülerde nebivololün vazodilatör etkilerine ilişkin erken çalışmalar, akut olarak intravenöz veya intraarteriyel olarak uygulandığında, arteriyel ve venöz damarlarda doza bağlı NO aracılı vazodilatasyona neden olduğunu göstermiştir. Nebivololün vazodilatör etkisi, vasküler ve mikrodolaşım yatağının çeşitli bölgelerinde ortaya çıktı ve hipertansiyonlu hastalarda da doğrulanan arteriyel elastikiyette bir artış eşlik etti. Nebivololün vazodilatör etkisinin NO'ya bağlı mekanizmasına ilişkin kanıtlar sadece deneysel çalışmalarda değil, aynı zamanda arginin / NO sisteminin bir inhibitörü olan asetilkolin ile yapılan testler kullanılarak klinik ortamlarda da elde edilmiştir. Nebivolol tarafından sağlanan miyokardın hemodinamik olarak boşaltılması, miyokardiyal oksijen ihtiyacını azaltır, diyastolik miyokard disfonksiyonu ve kalp yetmezliği olan hastalarda kardiyak debiyi artırır. İlacın anti-aterosklerotik etkisinin temeli olan, anjiyoprotektif ve vazodilatör özelliklere sahip olan azaltılmış nitrik oksit üretimini modüle etme yeteneğidir.

AT modern araştırma Hipertansiyonlu hastalarda nebivololün vazodilatör etkisinin araştırılmasına ayrılmış, günde 5 mg dozda nebivololün, 10 mg dozda bisoprolol veya günde 50 mg dozda atenololün önemli bir etkiye neden olduğu gösterilmiştir. vasküler direnç indeksinde azalma, kardiyak indeks, atenolol ve bisoprololde kan basıncındaki azalma derecesinde farklılıkların olmaması ve bu etkilerin olmaması durumunda vasküler yatağın çeşitli bölümlerinde mikrovasküler kan akışında bir artış.

Bu nedenle nebivolol, diğer β-blokerlere göre klinik olarak önemli avantajlara sahiptir. Hipertansiyonlu hastalarda nebivololün NO'ya bağlı vazodilatör etkisinin varlığı, nitrik oksidin kardiyovasküler risk faktörlerine ve özellikle ateroskleroz gelişimine karşı koruyucu rolü açısından büyük önem taşıyabilir. Nebivolol, nitrik oksit sistemindeki dengeyi yeniden sağlayarak, hipertansiyonu olan hastalarda hem arteriyel hem de mikro dolaşım kanallarındaki endotelyal disfonksiyonu ortadan kaldırabilir ve çalışmamızın amacı olan organoprotektif bir etkiye sahip olabilir.

Nebivololün vazoprotektif etkisinin incelenmesi

ACE inhibitörü kinaprile kıyasla nebivololün vazoprotektif etkisinin incelenmesi, hipertansiyonu olan 60 hastada (ortalama yaş 56) yürütülmüştür. Vazoprotektif etki, reaktif hiperemi (endotel bağımlı vazodilatasyon) ve nitrogliserin (endotelden bağımsız vazodilatasyon) ve karotidin intima-medya kompleksinin durumu ile invaziv olmayan vazodilatasyon testleri kullanılarak endotelin vazodilatör fonksiyonunun dinamikleri ile değerlendirildi. çatallanma bölgesinde arter duvarı.

Hastalara genel bir klinik muayene, ofis kan basıncı ve ABPM değerlendirmesi, karotid arterlerin intima-media kompleksinin (ITM) kalınlığının belirlenmesi ile dubleks taraması, endotel bağımlı vazodilatasyon (EDVD) ve endotelden bağımsız değerlendirmesi yapıldı. brakiyal arterin ultrason muayenesi sırasında vazodilatasyon (ENVD). Arteriyel dilatasyonda %10'luk bir artış normal bir EZVD olarak alındı, %15'ten fazla bir artış normal bir EZVD olarak alındı; ek olarak vazodilatasyon indeksi (IVD) değerlendirildi - ENZVD'deki artış derecesinin EZVD'deki artışa oranı (normal indeks 1.5-1.9). IMT değerlendirilirken - 1.0 mm'ye kadar normal kabul edildi, 1.0-1.4 mm - kalınlaşma, 1.4 mm'den fazla aterosklerotik plak oluşumu olarak kabul edildi.

6 aylık tedaviden sonra ofis kan basıncı verileri

nebivolol ve kinapril

6 aylık tedaviden sonra, nebivolol tedavisi sırasında SBP/DBP'deki düşüş 17/12.2 mm Hg idi. Sanat, kinapril tedavisinin arka planına karşı - 19.2 / 9.2 mm Hg. Sanat. Nebivolol, DBP'de daha belirgin bir düşüş gösterdi: ofis ölçümüne göre DBP, 90 mm Hg'ye karşı 86.8'e ulaştı. Sanat. (R

Brakiyal arterin vazodilatör fonksiyonunun analizi

Başlangıçta, AH'li hastalar, brakiyal arterin vazodilatör işlevinde, esas olarak EDVD'de bir azalma şeklinde önemli rahatsızlıklar gösterdi: reaktif hiperemili bir numunede normal bir EDVD (arteriyel çapta %10'dan fazla artış) sadece kaydedildi bir hastada; 22 hasta (% 36) nitrogliserin testinde normal ENZVD değerlerine sahipti (% 15'ten fazla arter çapında artış), IVD ise 2.4 ± 0.2 idi.

6 aylık tedaviden sonra, istirahatte brakiyal arter çapı, ilaçların vazodilatör etkisinin bir göstergesi olarak nebivolol grubunda %1.9 ve kinapril grubunda %1.55 arttı (p = 0.005). Damarların vazodilatör işlevindeki iyileşme, EVD nedeniyle daha büyük ölçüde kaydedildi: reaktif hiperemili örnekte damar çapındaki artış, nebivolol ve kinapril ile tedavi sırasında sırasıyla %12.5 ve %10.1'e ulaştı. Nebivololün EDVD üzerindeki etkisinin şiddeti, hem EDVD'deki artış derecesi (p = 0.03) hem de EDVD parametrelerinin normalleşme sıklığı açısından (20 hastada (%66.6) 15 hastada (%50) daha fazlaydı. kinapril grubunda). ENZVD'deki iyileşme daha az belirgindi: her iki grupta da nitrogliserin ile yapılan testte hastaların sadece %10'u vazodilatasyonda artış gösterdi (Şekil 1). Tedavi sonunda IVD, nebivolol grubunda 1.35 ± 0.1 ve kinapril grubunda 1.43 ± 0.1 idi.

Karotis arterlerin intima-madia kompleksi çalışmasının sonuçları

Çatallanma alanındaki karotid arterlerin intima-medya kompleksinin başlangıçta normal parametreleri (IMT 1.4 mm).

6 aylık tedaviden sonra aterosklerotik plakları olan hasta sayısı değişmedi; geri kalanı IMT'de 0,06 mm azalma gösterdi (%7,2, p

EDVD ve ENZVD ile ilk "ofis" BP seviyesi arasındaki korelasyon ilişkileri analiz edilirken, SBP ve DBP seviyesi ile EDVD ve ENZVD'deki artış derecesi arasında istatistiksel olarak anlamlı bir negatif korelasyon bulundu. Bu, hipertansif hastalarda başlangıçtaki kan basıncı seviyesi ne kadar yüksek olursa, damarların normal vazodilatasyon kabiliyetinin o kadar düşük olduğunu göstermektedir (Tablo 2). EDVD ve ENZVD arasındaki ilişkiyi ve 6 aylık tedavi ile hipotansif etkinin ciddiyetini analiz ederken, elde edilen DBP seviyesi ile EDVD ve ENZVD'deki artış derecesi arasında istatistiksel olarak anlamlı bir negatif korelasyon ortaya çıktı, bu da normalizasyonun rolünü gösterir. DBP, kan damarlarının vazodilatör işlevini sağlamada etkili olmuştur ve bu bağımlılık sadece nebivolol ile ilgili olarak gerçekleşmiştir ve kinapril için mevcut değildir.

Tablo 2

Kan basıncı ile kan damarlarının vazodilatör işlevi arasındaki ilişkinin korelasyon analizi

Bu nedenle, çalışmamızda, EZVD'de hafif bir düşüşle (birinde) EZVD'de hafif bir azalma ile birlikte, reaktif hiperemili bir testte, AH'li hemen hemen tüm hastaların, gecikmiş ve yetersiz bir vazodilatör etki şeklinde endotel disfonksiyonuna sahip olduğu gösterilmiştir. hastaların üçte biri, EZVD normal kaldı), bu da kan basıncındaki artış derecesi ile korelasyon gösterdi. Nebivolol grubundaki tedavinin bir sonucu olarak, vazodilatör vasküler fonksiyonda ve esas olarak EDVD'de daha belirgin değişiklikler gözlendi, bu da ilaçta NO'ya bağlı etki mekanizmalarının varlığını gösterebilir. Ek olarak, nebivololün endotel fonksiyonu üzerindeki etkisine, özellikle bu β-blokerin vazodilatör etkisinin ek teyidi olan DBP seviyesi üzerinde daha belirgin bir varsayımsal etkisi eşlik etmiştir. Nebivolol, endotel fonksiyonunu normalleştirerek hipertansiyonlu hastalarda IMT'yi azalttı ve aterosklerotik plakların ilerlemesinin inhibisyonuna katkıda bulundu. Nebivololün bu etkisi, anti-aterojenik özellikleri geniş QUIET çalışmasında gösterilen en yüksek lipofilik ve dokuya özgü ACE inhibitörü olan kinapril ile karşılaştırılabilirdi.

Nebivololün nefroprotektif etkisinin incelenmesi

Endotel disfonksiyonu, AH'li hastalarda nefropati gelişimi için tetikleyici bir patogenetik mekanizmadır. Sistemik kan basıncında bir artış ve glomerüler damarların endoteline zarar veren intraglomerüler hemodinamiğin ihlali, erken aşamalarda mikroproteinüri ile ve gelecekte - gelişmesiyle kendini gösteren bazal membrandan proteinlerin filtrasyonunu arttırır. hipertansif nefroanjioskleroz ve kronik böbrek yetmezliği. Nefroanjiyoskleroz gelişiminin en önemli aracıları, anjiyotensin II ve nitrik oksit oluşumunda bir eksikliğin gelişmesine katkıda bulunan NO - anormal dimetilarjinin'in düşük bir öncüsüdür. Bu nedenle, glomerüler endoteliyositlerin fonksiyonunun restorasyonu, antihipertansif tedavinin arka planına karşı nefroprotektif bir etki sağlayabilir. Bu bağlamda, kinapril ile karşılaştırmalı olarak hipertansiyonu olan 40 hastada (ortalama yaş 49.2 yıl) nebivololün mikroproteinüri üzerindeki etkisinin olasılıklarını araştırdık.

Kan basıncının ofis ölçümlerine göre, 6 aylık tedaviden sonra nebivolol ve kinaprilin hipotansif etkisi karşılaştırılabilirdi: 138/85 ve 142/86 mm Hg. sırasıyla st. Bununla birlikte, tedavinin sonunda hedeflenen kan basıncı seviyesine ulaşıldığı, nebivolol ile tedavi edilen hastaların %41'inde ve kinapril ile tedavi edilen hastaların sadece %24'ünde gözlendi ve %6 ve %47'sinde HCT eklenmesi gerekti. sırasıyla vaka sayısı.

Başlangıçta, AH'li hastaların %71'inde mikroproteinüri saptandı ve bu hastalarda kan basıncı düzeyi, mikroproteinürisi olmayan hastalara göre anlamlı olarak daha yüksekti. Nebivolol ve kinapril ile tedavi sırasında, idrarın hem günlük hem de sabah kısımlarında albümin atılımında normal seviyelere bir azalma olmuştur; tüm tedavi süresi boyunca b2-mikroglobulin atılım seviyesi her iki grupta da yüksek kalmıştır (Şekil 2).

Böylece, her iki ilaç da glomerüler filtrasyonu etkili bir şekilde iyileştirdi ve sonuç olarak hipertansiyonlu hastalarda albüminüriyi azalttı. ACE inhibitörü kinaprilin nefroprotektif etkisinin mekanizmasının, anjiyotensin II'nin zararlı etkisinin ortadan kaldırılması olduğu bilinmektedir; anjiyotensin II üzerinde doğrudan bir etkisi olmayan nebivolol için nefroprotektif etki, yalnızca NO sistemi yoluyla doğrudan bir vazodilatör etki yoluyla gerçekleştirilir.

Çözüm

Nebivolol, vazodilatör etkisi olan yeni nesil b-blokerlerin bir temsilcisidir ve NO sistemi aracılığıyla endotel fonksiyonunu düzenleyen modern vazoaktif ilaçlar sınıfına aittir. Nebivolol, hipertansiyonu olan hastalarda belirgin organoprotektif özellikler göstermiştir. Kardiyovasküler hastalık gelişiminde endotelyal disfonksiyonun klinik önemi göz önüne alındığında, nebivolol ACE inhibitörlerine bir alternatif olabilir.

Edebiyat
1. Vane J.R., Anggard E.E., Botting R.M. Vasküler endotelin düzenleyici işlevleri // N.Engl. J. Med. 1990. V. 323. S. 27-36.
2. Gimbrone M.A. Vasküler endotel: aterosklerozda patofizyolojik uyaranların bir entegratörü // Am. J. Cardiol. 1995. V. 75. S. 67B-70B.
3. Drexler H. Endotel disfonksiyonu: klinik çıkarımlar // Prog. Kardiyovasküler Dis. 1997. V. 39. S. 287-324.
4. Heitzer T., Schlinzig T., Krohn K. ve diğerleri. Koroner hastalığı olan hastalarda endotel disfonksiyonu, oksidatif stres ve kardiyovasküler olay riski // Dolaşım 2001. V. 104. S. 263-268.
5. Perticone F., Ceravolo R., Pujia A. ve diğerleri. Hipertansif hastalarda endotel disfonksiyonunun prognostik önemi // Dolaşım. 2001. V. 104. S. 191-196.
6. Lucher T.F., Noll G. Kardiyovasküler hastalığın patogenezi: endotelin hedef ve aracı olarak rolü // Ateroskleroz.1995. V. 118(ek.). S81-90.
7. Lind L, Grantsam S, Millgard J. Hipertansiyonda endotel bağımlı vazodilatasyon – Bir inceleme // Kan Basıncı. 2000. V. 9. S. 4-15.
8. Taddei S., Salvetti A. Esansiyel hipertansiyonda endotel disfonksiyonu: klinik uygulamalar // J. Hypertens. 2002. V. 20. S. 1671-1674.
9. Panza JA, Casino PR, Kilcoyne CM, Quyyumi AA. Esansiyel hipertansiyonlu hastaların anormal endotel bağımlı vasküler gevşemesinde endotel kaynaklı nitrik oksidin rolü // Dolaşım. 1993. V. 87. S. 468-474.
10. Cadrillo C, Kilcoyne CM, Quyyumi A, et al. Nitrik oksit sentezindeki seçici kusur, esansiyel hipertansiyonda endotel bağımlı vazodilatasyonun bozulmasını açıklayabilir // Dolaşım. 1998. V. 97. S. 851-856.
11. Broeders M.A.W., Doevendans P.A., Bronsaer R., van Gorsel E. nebivolol: Bir üçüncü - Vasküler Nitrik Oksit Salımı Endotelyal ß2-Adrenerjik Reseptör Aracılı Nitrik Oksit Üretimini Artıran Nesil ß-Bloker // Dolaşım. 2000. V. 102. S. 677.
12. Dawes M., Brett S.E., Chowienczyk P.J. et al. Nebivololün esansiyel hipertansiyonlu hastaların önkol damarlarında vazodilatör etkisi // Br. .J Clin. farmakol. 1994. V. 48. S. 460-463.
13. Kubli S., Feihl F., Waeber B. Nebivolol ile beta blokajı, asetilkolin kaynaklı kutanöz vazodilatasyon geliştirir. // Clin.Pharmacol.Therap. 2001. V. 69. S. 238-244.
14. Tzemos N., Lim P.O., McDonald T.M. Nebivolol, esansiyel hipertansiyonda endotel disfonksiyonunu tersine çevirir. Randomize, çift kör, çapraz geçişli bir çalışma // Dolaşım. 2001. V. 104. S. 511-514.
15. Kamp O., Sieswerda G.T., Visser C.A. Komplike olmayan esansiyel hipertansiyonu olan hastalarda atenolole kıyasla nebivololün sistolik ve diyastolik sol ventrikül fonksiyonu üzerinde olumlu etkileri // Am.J.Cardiol. 2003. V. 92. S. 344-348.

16. Brett S.E., Forte P., Chowienczyk P.J. et al. Esansiyel hipertansiyonlu hastalarda nebivolol ve bisoprololün sistemik vasküler direnç üzerindeki etkilerinin karşılaştırılması // Clin.Drug Invest. 2002. V. 22. S. 355-359.

17. Celermajer DS, Sorensen KE, Gooch VM, et al. Ateroskleroz riski taşıyan çocuklarda ve yetişkinlerde endotel disfonksiyonunun non-invaziv tespiti // Lancet. 1992. V. 340. S. 1111-1115.

Catad_tema Arteriyel hipertansiyon - makaleler

Kardiyovasküler hastalıkların önlenmesi ve tedavisi için yeni bir kavram olarak endotel disfonksiyonu

20. yüzyılın sonu, yalnızca arteriyel hipertansiyonun (AH) patogenezinin temel kavramlarının yoğun gelişimi ile değil, aynı zamanda bu hastalığın nedenleri, gelişim mekanizmaları ve tedavisi hakkındaki birçok fikrin kritik bir revizyonuyla da işaretlendi.

Şu anda, AH, ilişkisi zamanla dönüşen, aynı hastada sadece AH seyrinin bir varyantından diğerine geçiş olasılığını belirleyen nörohumoral, hemodinamik ve metabolik faktörlerin en karmaşık kompleksi olarak kabul edilir. , aynı zamanda monoterapötik yaklaşım hakkındaki fikirlerin kasıtlı olarak basitleştirilmesi ve hatta belirli bir etki mekanizmasına sahip en az iki ilacın kullanılması.

Page'in sözde "mozaik" teorisi, AH çalışmasına yönelik yerleşik geleneksel kavramsal yaklaşımın bir yansıması olarak, AH'yi BP düzenleme mekanizmalarının belirli ihlallerine dayandırıyor, kısmen tek bir antihipertansif ajanın kullanımına karşı bir argüman olabilir. AH tedavisi için. Aynı zamanda, böyle önemli bir gerçek, stabil fazında, hipertansiyonun, kan basıncını düzenleyen çoğu sistemin normal veya hatta azaltılmış aktivitesi ile meydana geldiği nadiren dikkate alınır.

Şu anda, hipertansiyon hakkındaki görüşlerde, sayısı bilgi birikimi ve laboratuvar teşhis olanakları (glukoz, lipoproteinler, C-reaktif protein, doku plazminojen aktivatörü, insülin, homosistein ve diğerleri).

Zirvesi 1980'lerde klinik uygulamaya giren 24 saatlik KB izleme olanakları, bozulmuş 24 saatlik KB değişkenliğinin ve sirkadiyen KB ritimlerinin özelliklerinin, özellikle belirgin bir sabah öncesi artışının önemli bir patolojik katkısını göstermiştir. , yüksek sirkadiyen KB gradyanları ve büyük ölçüde vasküler tondaki dalgalanmalarla ilişkili olan gece BP düşüşü olmaması.

Bununla birlikte, yeni yüzyılın başında, bir yandan büyük ölçüde birikmiş temel araştırma deneyimini içeren ve klinisyenlerin dikkatini AH'nin hedef organı olarak yeni bir nesneye - endotelyuma - odaklayan bir yön açıkça kristalleşti. , biyolojik olarak aktif maddelerle ilk temas eden ve hipertansiyonda en erken hasar gören.

Öte yandan, endotel, kan basıncındaki artışa doğrudan katılan, hipertansiyonun patogenezinde birçok bağlantı uygular.

Endotelin kardiyovasküler patolojideki rolü

İnsan zihnine aşina olan biçimde, endotel, 1.5-1.8 kg ağırlığında (örneğin karaciğerin ağırlığıyla karşılaştırılabilir) veya 7 km uzunluğunda veya 7 km uzunluğunda endotel hücrelerinin sürekli bir tek tabakasını kaplayan bir organdır. bir futbol sahası veya altı tenis kortu. Bu uzamsal benzerlikler olmadan, kan akışını damarın derin yapılarından ayıran ince, yarı geçirgen bir zarın, biyolojik olarak en önemli aktif maddelerin büyük bir miktarını sürekli olarak ürettiğini ve böylece her yere dağılmış dev bir parakrin organ olduğunu hayal etmek zor olurdu. insan vücudunun tüm bölgesi.

Aktif bir organ olarak vasküler endotelin bariyer rolü, insan vücudundaki ana rolünü belirler: karşıt süreçlerin denge durumunu düzenleyerek homeostazı sürdürmek - a) vasküler ton (vazodilatasyon/vasokonstriksiyon); b) damarların anatomik yapısı (proliferasyon faktörlerinin sentezi/inhibisyonu); c) hemostaz (fibrinoliz ve trombosit agregasyonu faktörlerinin sentezi ve inhibisyonu); d) lokal inflamasyon (pro- ve anti-inflamatuar faktörlerin üretimi).

Vasküler duvarın trombojenitesini, inflamatuar değişiklikleri, vazoreaktiviteyi ve bir aterosklerotik plağın stabilitesini belirleyen endotelin dört fonksiyonunun her birinin, doğrudan veya dolaylı olarak ateroskleroz, hipertansiyon ve bunun gelişimi ve ilerlemesi ile ilişkili olduğu belirtilmelidir. komplikasyonlar. Gerçekten de, son araştırmalar, miyokard enfarktüsüne yol açan plak yırtıklarının her zaman maksimum koroner arter darlığı bölgesinde meydana gelmediğini, aksine, genellikle küçük daralma yerlerinde meydana geldiğini göstermiştir - anjiyografiye göre% 50'den az.

Böylece, kardiyovasküler hastalıkların (CVD) patogenezinde endotelin rolünün araştırılması, endotelin sadece periferik kan akışını değil, aynı zamanda diğer önemli işlevleri de düzenlediğinin anlaşılmasına yol açmıştır. Bu nedenle, KVH'ye yol açan veya uygulayan patolojik süreçlerin önlenmesi ve tedavisi için bir hedef olarak endotel kavramı birleştirici hale gelmiştir.

Zaten niteliksel olarak yeni bir seviyede olan endotelin çok yönlü rolünü anlamak, yine iyi bilinen, ancak iyi unutulmuş bir formüle yol açar "insan sağlığı, kan damarlarının sağlığı tarafından belirlenir."

Aslında 20. yüzyılın sonunda yani 1998 yılında Nobel Tıp Ödülü'nü aldıktan sonra F. Murad, Robert Furschgot ve Luis Ignarro kuruldu. teorik temel hipertansiyon ve diğer KVH alanında yeni bir temel ve klinik araştırma yönü için - endotelin hipertansiyon ve diğer KVH patogenezine katılımının geliştirilmesi ve ayrıca işlev bozukluğunu etkili bir şekilde düzeltmenin yolları.

Erken evrelerde (hastalık öncesi veya hastalığın erken evreleri) ilaçlı veya ilaçsız müdahalenin, başlangıcını geciktirebileceğine veya ilerlemeyi ve komplikasyonları önleyebileceğine inanılmaktadır. Önleyici kardiyolojinin önde gelen konsepti, kardiyovasküler risk faktörlerinin değerlendirilmesi ve düzeltilmesine dayanmaktadır. Tüm bu faktörlerin birleştirici ilkesi, er ya da geç, doğrudan ya da dolaylı olarak hepsinin damar duvarına ve her şeyden önce endotel tabakasına zarar vermesidir.

Bu nedenle, aynı zamanda, özellikle damar duvarı, ateroskleroz ve hipertansiyon hasarının en erken aşaması olarak endotel disfonksiyonu (DE) için risk faktörleri oldukları varsayılabilir.

DE, her şeyden önce, bir yanda vazodilatör, anjiyoprotektif, antiproliferatif faktörlerin (NO, prostasiklin, doku plazminojen aktivatörü, C tipi natriüretik peptid, endotel hiperpolarize edici faktör) üretimi ile vazokonstriktif, protrombotik, proliferatif faktörler arasındaki bir dengesizliktir. diğer yandan ( endotelin, süperoksit anyonu, tromboksan A2, doku plazminojen aktivatör inhibitörü). Aynı zamanda, nihai uygulamalarının mekanizması belirsizdir.

Bir şey açıktır - er ya da geç, kardiyovasküler risk faktörleri, endotelin en önemli işlevleri arasındaki hassas dengeyi bozar ve sonuçta ateroskleroz ve kardiyovasküler olayların ilerlemesine neden olur. Bu nedenle, antihipertansif tedavinin yeterliliğinin bir göstergesi olarak endotel disfonksiyonunu düzeltme (yani endotel fonksiyonunu normalleştirme) ihtiyacı hakkındaki tez, yeni klinik yönlerden birinin temeli oldu. Antihipertansif tedavinin görevlerinin evrimi, yalnızca kan basıncı seviyesini normalleştirme ihtiyacına değil, aynı zamanda endotel fonksiyonunu normalleştirmeye de somutlaştırıldı. Aslında bu, endotelyal disfonksiyonu (DE) düzeltmeden kan basıncını düşürmenin başarıyla çözülmüş bir klinik problem olarak kabul edilemeyeceği anlamına gelir.

Bu sonuç esastır, çünkü hiperkolesterolemi, hipertansiyon, diabetes mellitus, sigara içme, hiperhomosisteinemi gibi ateroskleroz için ana risk faktörlerine, hem koroner hem de periferik dolaşımda endotel bağımlı vazodilatasyon ihlali eşlik eder. Ve bu faktörlerin her birinin ateroskleroz gelişimine katkısı tam olarak belirlenmemiş olsa da, bu geçerli fikirleri değiştirmez.

Endotel tarafından üretilen biyolojik olarak aktif maddelerin bolluğu arasında en önemlisi nitrik oksittir - NO. NO'nun kardiyovasküler homeostazdaki anahtar rolünün keşfi, 1998'de Nobel Ödülü'ne layık görüldü. Bugün genel olarak AH ve CVD patogenezinde yer alan en çok çalışılan moleküldür. Anjiyotensin II ve NO arasındaki bozuk ilişkinin hipertansiyon gelişimini belirleme konusunda oldukça yetenekli olduğunu söylemek yeterlidir.

Normal olarak işleyen endotel, L-arginin'den endotelyal NO sentetaz (eNOS) tarafından sürekli bazal NO üretimi ile karakterize edilir. Bu normal bazal vasküler tonusu korumak için gereklidir. Aynı zamanda NO, vasküler düz kas ve monositlerin proliferasyonunu inhibe eden ve böylece vasküler duvarın patolojik yeniden yapılanmasını (remodeling), aterosklerozun ilerlemesini önleyen anjiyoprotektif özelliklere sahiptir.

NO antioksidan etkiye sahiptir, trombosit agregasyonunu ve yapışmasını, endotelyal-lökosit etkileşimlerini ve monosit göçünü engeller. Bu nedenle NO, evrensel bir anahtar anjiyokoruyucu faktördür.

Kronik KVH'de kural olarak NO sentezinde bir azalma vardır. Bunun birkaç nedeni var. Özetlemek gerekirse, NO sentezindeki bir azalmanın genellikle metabolik orijin, endotelyal NOS için L-arginin depolarının mevcudiyetinde bir azalma, hızlandırılmış NO metabolizması (artan serbest oluşumu ile birlikte) dahil olmak üzere eNOS'un bozulmuş ekspresyonu veya transkripsiyonuyla ilişkili olduğu açıktır. radikaller) veya her ikisinin bir kombinasyonu.

NO etkilerinin tüm çok yönlülüğü ile Dzau ve Gibbons, vasküler endoteldeki kronik NO eksikliğinin ana klinik sonuçlarını şematik olarak formüle etmeyi başardı, böylece DE'nin gerçek sonuçlarını koroner kalp hastalığı modelinde gösterdi ve bunun istisnai önemine dikkat çekti. mümkün olan en erken aşamalarda düzeltilmesi.

Şema 1'den önemli bir sonuç çıkar: NO, aterosklerozun erken evrelerinde bile önemli bir anjiyoprotektif rol oynar.

Şema 1. ENDOTEL BOZUKLUĞUNUN MEKANİZMALARI
KARDİYOVASKÜLER HASTALIKLAR İÇİN

Böylece NO'nun lökositlerin endotelyuma yapışmasını azalttığı, monositlerin transendotelyal göçünü engellediği, lipoproteinler ve monositler için normal endotelyal geçirgenliği koruduğu ve subendotelyumda LDL oksidasyonunu engellediği kanıtlanmıştır. NO, vasküler düz kas hücrelerinin proliferasyonunu ve göçünü ve ayrıca kollajen sentezini inhibe edebilir. Vasküler balon anjiyoplastisinden sonra veya hiperkolesterolemi koşulları altında NOS inhibitörlerinin uygulanması intimal hiperplaziye yol açtı ve tersine L-arginin veya NO donörlerinin kullanımı indüklenen hiperplazinin şiddetini azalttı.

NO, antitrombotik özelliklere sahiptir, trombosit yapışmasını, aktivasyonunu ve agregasyonunu inhibe eder, doku plazminojen aktivatörünü aktive eder. NO'nun plak rüptürüne trombotik yanıtı modüle eden önemli bir faktör olduğuna dair güçlü göstergeler vardır.

Ve tabii ki NO, vasküler tonusu modüle eden, cGMP seviyelerinde bir artış yoluyla dolaylı olarak vazorelaksasyona yol açan, bazal vasküler tonusu koruyan ve çeşitli uyaranlara - kan kesme stresi, asetilkolin, serotonin - yanıt olarak vazodilatasyon gerçekleştiren güçlü bir vazodilatördür.

Bozulmuş NO bağımlı vazodilatasyon ve epikardiyal damarların paradoksal vazokonstriksiyonu, zihinsel ve fiziksel stres veya soğuk stres koşulları altında miyokardiyal iskemi gelişimi için özellikle klinik öneme sahiptir. Miyokardiyal perfüzyonun, tonu koroner endotelin vazodilatör kapasitesine bağlı olan dirençli koroner arterler tarafından düzenlendiği göz önüne alındığında, aterosklerotik plakların yokluğunda bile, koroner endoteldeki NO eksikliği miyokardiyal iskemiye yol açabilir.

Endotel fonksiyonunun değerlendirilmesi

NO sentezindeki azalma, DE'nin gelişiminde ana faktördür. Bu nedenle, endotel fonksiyonunun bir belirteci olarak NO'yu ölçmekten daha kolay bir şey yok gibi görünmektedir. Bununla birlikte, molekülün kararsızlığı ve kısa ömrü, bu yaklaşımın uygulanmasını ciddi şekilde sınırlar. Plazma veya idrardaki (nitratlar ve nitritler) stabil NO metabolitlerinin incelenmesi, hastayı çalışmaya hazırlamak için son derece yüksek gereksinimler nedeniyle klinikte rutin olarak kullanılamaz.

Ek olarak, nitrik oksit metabolitlerinin tek başına incelenmesinin nitrat üreten sistemlerin durumu hakkında değerli bilgiler sağlaması olası değildir. Bu nedenle, dikkatli bir şekilde kontrol edilen bir hasta hazırlama süreci ile birlikte NO sentetazlarının aktivitesini eşzamanlı olarak incelemek mümkün değilse, endotelin durumunu in vivo değerlendirmenin en gerçekçi yolu, kullanarak brakiyal arterin endotel bağımlı vazodilatasyonunu incelemektir. asetilkolin veya serotonin infüzyonu veya veno-tıkayıcı pletismografinin yanı sıra en son tekniklerin yardımıyla - reaktif hiperemili örnekler ve yüksek çözünürlüklü ultrason kullanımı.

Bu yöntemlere ek olarak, üretimi endotelin işlevini yansıtabilen potansiyel DE belirteçleri olarak kabul edilen birkaç madde: doku plazminojen aktivatörü ve inhibitörü, trombomodulin, von Willebrand faktörü.

terapötik stratejiler

DE'nin NO sentezindeki azalmaya bağlı olarak endotel bağımlı vazodilatasyonun bir ihlali olarak değerlendirilmesi, sırayla, vasküler duvardaki hasarı önlemek veya azaltmak için endotelyumu etkilemeye yönelik terapötik stratejilerin gözden geçirilmesini gerektirir.

Endotel fonksiyonundaki iyileşmenin, yapısal aterosklerotik değişikliklerin gerilemesinden önce geldiği zaten gösterilmiştir. Etkisi Kötü alışkanlıklar- sigarayı bırakma - endotel fonksiyonunun iyileşmesine yol açar. Yağlı yiyecekler, görünüşte sağlıklı bireylerde endotel fonksiyonunun bozulmasına katkıda bulunur. Antioksidan alımı (E vitamini, C) endotel fonksiyonunun düzeltilmesine katkıda bulunur ve karotid arter intimasının kalınlaşmasını engeller. Fiziksel aktivite, kalp yetmezliğinde bile endotelin durumunu iyileştirir.

Diabetes mellituslu hastalarda iyileştirilmiş glisemik kontrol, DE'nin düzeltilmesinde başlı başına bir faktördür ve hiperkolesterolemili hastalarda lipid profilinin normalleşmesi, endotel fonksiyonunun normalleşmesine yol açarak, akut kardiyovasküler olayların insidansını önemli ölçüde azaltmıştır.

Aynı zamanda, bir NOS substrat - sentetaz olan L-arginin ile replasman tedavisi gibi koroner arter hastalığı veya hiperkolesterolemisi olan hastalarda NO sentezini iyileştirmeyi amaçlayan böyle bir "spesifik" etki de DE'nin düzeltilmesine yol açar. Hiperkolesterolemili hastalarda NO-sentetazın en önemli kofaktörü olan tetrahidrobiopterin kullanımıyla benzer veriler elde edildi.

NO bozulmasını azaltmak için, bir antioksidan olarak C vitamininin kullanımı ayrıca hiperkolesterolemi, diyabet, sigara, arteriyel hipertansiyon, koroner arter hastalığı olan hastalarda endotel fonksiyonunu iyileştirdi. Bu veriler, eksikliğine neden olan nedenlerden bağımsız olarak NO sentez sistemini etkilemenin gerçek bir olasılığını göstermektedir.

Şu anda, hemen hemen tüm ilaç grupları, NO sentez sistemi ile ilgili aktiviteleri için test edilmektedir. IHD'de DE üzerinde dolaylı bir etki, NO sentezinde dolaylı bir artış ve NO bozulmasında bir azalma yoluyla dolaylı olarak endotel fonksiyonunu iyileştiren ACE inhibitörleri için zaten gösterilmiştir.

ile endotel üzerinde olumlu etkiler de elde edilmiştir. klinik denemeler Bununla birlikte, kalsiyum antagonistleri, ancak bu etkinin mekanizması belirsizdir.

Görünüşe göre, farmasötiklerin geliştirilmesinde yeni bir yön, endotelyal NO sentezini doğrudan düzenleyen ve böylece doğrudan endotel fonksiyonunu iyileştiren özel bir etkili ilaç sınıfının yaratılması olarak düşünülmelidir.

Sonuç olarak, damar tonusu ve kardiyovasküler yeniden şekillenmedeki bozuklukların hedef organlarda hasara ve hipertansiyon komplikasyonlarına yol açtığını vurgulamak isteriz. Vasküler tonu düzenleyen biyolojik olarak aktif maddelerin, vasküler düz kasın proliferasyonu ve büyümesi, mezanjinal yapıların büyümesi, hücre dışı matrisin durumu gibi bir dizi önemli hücresel süreci aynı anda modüle ettiği ve böylece hipertansiyonun ilerleme hızını belirlediği açıktır. ve komplikasyonları. Vasküler hasarın en erken evresi olan endotel disfonksiyonu, esas olarak, vasküler tonusun en önemli faktör düzenleyicisi olan NO sentezindeki bir eksiklik ile ilişkilidir, ancak vasküler duvardaki yapısal değişikliklerin bağlı olduğu daha da önemli bir faktördür.

Bu nedenle, AH ve aterosklerozda DE'nin düzeltilmesi, terapötik ve önleyici programların rutin ve zorunlu bir parçası ve aynı zamanda etkinliklerini değerlendirmek için katı bir kriter olmalıdır.

Edebiyat

1. Yu.V. Kasım sonrası. Primer hipertansiyonun kökenlerine: bir biyoenerji yaklaşımı. Kardiyoloji, 1998, N 12, S. 11-48.
2. Furchgott R.F., Zawadszki J.V. Asetilkolin ile arteriyel düz kasın gevşemesinde endotnel hücrelerin zorunlu rolü. Doğa. 1980:288:373-376.
3. Vane J.R., Anggard E.E., Vuruş R.M. Vasküler endotnelyumun düzenleyici işlevleri. New England Tıp Dergisi, 1990: 323: 27-36.
4. Hahn A.W., Resink T.J., Scott-Burden T. ve diğerleri. Sıçan vasküler düz kas hücrelerinde endotelin mRNA'sının uyarılması ve salgılanması: yeni bir otokrin işlevi. Hücre düzenlemesi. 1990; 1:649-659.
5. Lusher T.F., Barton M. Endotelin Biyolojisi. Klinik. Cardiol, 1997; 10 (ek 11), II - 3-II-10.
6. Vaughan D.E., Rouleau J-L., Ridker P.M. et al. Akut anterior miyokard enfarktüslü hastalarda ramiprilin plazma fibrinolitik dengesi üzerindeki etkileri. Dolaşım, 1997; 96:442-447.
7 Cooke J.P., Tsao P.S. NO endojen bir antiaterojenik molekül müdür? Damar tıkanıklığı. Trombüs. 1994; 14:653-655.
8. Davies M.J., Thomas A.S. Plak çatlaması - akut miyokard enfarktüsünün nedeni, ani iskemik ölüm ve kreşendo anjina. İngiliz Heart Journ., 1985: 53: 363-373.
9. Fuster V., Lewis A. Miyokard enfarktüsüne yol açan mekanizmalar: Vasküler biyoloji çalışmalarından elde edilen bilgiler. Dolaşım, 1994:90:2126-2146.
10. Falk E., Shah PK, Faster V. Koroner plak bozulması. Dolaşım, 1995; 92:657-671.
11. Ambrose JA, Tannenhaum MA, Alexopoulos D ve ark. Koroner arter hastalığının anjiyografik ilerlemesi ve miyokard enfarktüsünün gelişimi. J.Amer. Kol. kardiyol. 1988; 92:657-671.
12. Hacket D., Davies G., Maseri A. İlk miyokard enfarktüslü hastalarda önceden var olan koroner darlık şiddetli gerekli değildir. Avrupa Kalp J. 1988, 9:1317-1323.
13. Küçük WC, Constantinescu M., Applegate RG et al. Koroner anjiyografi, mil-orta koroner hastalığı olan hastalarda müteakip miyokard enfarktüsünün yerini tahmin edebilir mi? Dolaşım 1988:78:1157-1166.
14. Giroud D., Li JM, Urban P, Meier B, Rutishauer W. Akut miyokard enfarktüsü bölgesinin, önceki anjiyografide en şiddetli koroner arter darlığı ile ilişkisi. amer. J. Cardiol. 1992; 69:729-732.
15 Furchgott RF, Vanhoutte PM. Endotel kaynaklı gevşetici ve daraltıcı faktörler. FASEB J. 1989; 3: 2007-2018.
16. Van JR. Anggard EE, Vuruş RM. Vasküler endotelin düzenleyici işlevleri. Yeni İngilizce J. Med. 1990; 323:27-36.
17. Vanhoutte PM, Mombouli JV. Vasküler endotel: vazoaktif aracılar. prog. Kardiyovaz. Dis., 1996; 39:229-238.
18. Stroes ES, Koomans HA, de Bmin TWA, Rabelink TJ. Lipid düşürücü ilaç kullanan hiperkolesterolemik hastaların önkolundaki vasküler fonksiyon. Lancet, 1995; 346:467-471.
19. Chowienczyk PJ, Watts, GF, Cockroft JR, Ritter JM. Hiperkolesterolemide önkol direnç damarlarının bozulmuş endotel bağımlı vazodilatasyonu. Lancet, 1992; 340: 1430-1432.
20. Casino PR, Kilcoyne CM, Quyyumi AA, Hoeg JM, Panza JA. Hiperkolesterolemik hastaların endotel bağımlı vazodilatasyonunda ot nitrik oksidin rolü, Circulation, 1993, 88: 2541-2547.
21. Panza JA, Quyyumi AA, Fırça JE, Epstein SE. Esansiyel hipertansiyonu olan hastalarda anormal endotel bağımlı vasküler gevşeme. Yeni İngilizce J. Med. 1990; 323:22-27.
22. Hazine CB, Manoukian SV, Klem JL. et al. Hipertansif hastalarda asetilkliyoline epikardiyal koroner arter yanıtı bozulur. Daire. Araştırma 1992; 71:776-781.
23. Johnstone MT, Creager SL, Scales KM ve diğerleri. İnsüline bağımlı diabetes mellituslu hastalarda bozulmuş endotel bağımlı vazodilatasyon. Dolaşım, 1993; 88:2510-2516.
24. Ting HH, Timini FK, Boles KS el al. C vitamini, insüline bağımlı olmayan diabetes mellituslu hastalarda enootelyuma bağımlı vazodilatiyi iyileştirir. J.Clin. Araştırın. 1996:97:22-28.
25. Zeiher AM, Schachinger V., Minnenf. Uzun süreli sigara içimi endotelden bağımsız koroner arter vazodilatör fonksiyonunu bozar. Dolaşım, 1995:92:1094-1100.
26. Heitzer T., Via Herttuala S., Luoma J. et al. Sigara içimi, hiperkolesterolemili hastalarda önkol direnç damarlarının endotelyal disluksiyonunu güçlendirir. Oksitlenmiş LDL'nin rolü. dolaşım. 1996, 93: 1346-1353.
27. Tawakol A., Ornland T, Gerhard M. ve diğerleri. Hiperhomosisteinemi, insanlarda bozulmuş enaotkliurn bağımlı vazodilatasyon fonksiyonu ile ilişkilidir. Dolaşım, 1997:95:1119-1121.
28. Vallence P., Coller J., Moncada S. Endotelden türetilen nitrik oksitin insanda perifeal arteriolar ton üzerinde enfekte olması. Lancet. 1989; 2:997-999.
29. Mayer B., Werner ER. Nitrik oksit biyosentezinde tetrahidrobiyoptrin için bir fonksiyon arayışında. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1995: 351: 453-463.
30. Drexler H., Zeiher AM, Meinzer K, Just H. Hiperkolesterolemik hastaların koroner mikro dolaşımında endotelyal disfonksiyonun L-arginin ile düzeltilmesi. Lancet, 1991; 338: 1546-1550.
31. Ohara Y, Peterson TE, Harnson DG. Hiperkolesterolemi, eidothelial süperoksit anyon üretimini arttırır. J.Clin. Yatırım. 1993, 91: 2546-2551.
32. Harnson DG, Ohara Y. Hiperkolesterolemi ve aterosklerozda artan vasküler oksidan streslerin fizyolojik sonuçları: Bozulmuş vazomotion için çıkarımlar. amer. J. Cardiol. 1995, 75:75B-81B.
33. Dzau VJ, Gibbons GH. Hipertansiyonun vasküler yeniden şekillenmesinde endotel ve büyüme faktörleri. Hipertansiyon, 1991: 18 ek. III: III-115-III-121.
34. Gibbons G.H., Dzau VJ. Ortaya çıkan vasküler yeniden şekillenme kavramı. Yeni İngilizce J. Med., 1994, 330: 1431-1438.
35. Ignarro LJ, Byrns RE, Buga GM, Wood KS. Pulmoner arter ve venden endotel kaynaklı gevşetici faktör, nitrik oksit radikaliyle aynı farmakolojik ve kimyasal özelliklere sahiptir. Sirk. Araştırma. 1987; 61:866-879.
36. Palmer RMJ, Femge AG, Moncaila S. Nitrik oksit salınımı, endotelden türetilen gevşetici faktörün biyolojik aktivitesinden sorumludur. Doğa. 1987, 327: 524-526.
37. Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL ve ark. Aterosklerotik koroner arterlerde asetilkolinin neden olduğu paradoksal vazokonstriksiyon. Yeni İngilizce J. Med. 1986, 315: 1046-1051.
38. Esther CRJr, Marino EM, Howard TE ve ark. Farelerde gen hedeflemesi ile ortaya konan doku anjiyotensin dönüştürücü enzimin kritik rolü. J.Clin. Yatırım. 1997:99:2375-2385.
39. Kırıcı TF. Anjiyotensin, ACE inhibitörleri ve vazomotor tonusun endotelyal kontrolü. basit Araştırma. kardiyol. 1993; 88(SI): 15-24.
40. Vaughan D.E. Endotel fonksiyonu, fibrinoliz ve anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibisyonu. Klinik. Kardiyoloji. 1997; 20(SII): II-34-II-37.
41. Vaughan DE, Lazos SA, Tong K. Angiotensin II, kültürlenmiş endotelyal hücrelerde plazminojen aktivatör inhibitörü-1'in ekspresyonunu düzenler. J.Clin. Yatırım. 1995; 95:995-1001.
42. Ridker PM, Gaboury CL, Conlin PR ve diğerleri. Anjiyotensin II infüzyonu ile in vivo plazminojen aktivatör inhibitörünün uyarılması. dolaşım. 1993; 87: 1969-1973.
43. Griendling KK, Minieri CA, Ollerenshaw JD, Alexander RW. Anjiyotensin II, kültürlenmiş vasküler düz kas hücrelerinde NADH ve NADH oksidaz aktivitesini uyarır. Daire. Araş. 1994; 74:1141-1148.
44 Griendling KK, Alexander RW. Oksidatif stres ve kardiyovasküler hastalık. dolaşım. 1997; 96:3264-3265.
45Hamson DG. Endotel fonksiyonu ve oksidan stres. Klinik. kardiyol. 1997; 20(SII): II-11-II-17.
46. ​​​​Kubes P, Suzuki M, Granger DN. Nitrik oksit: Lökosit yapışmasının endojen bir modülatörü. Proc. Natl. Acad. bilim ABD., 1991; 88:4651-4655.
47. Lefer AM. Nitrik oksit: Doğanın doğal olarak oluşan lökosit inhibitörü Circulation, 1997;95: 553-554.
48. Zeiker AM, Fisslthaler B, Schray Utz B, Basse R. Nitrik oksit, kültürlenmiş insan endotel hücrelerinde monosit kemoat-traktan protein I'in ekspresyonunu modüle eder. Daire. Araş. 1995; 76:980-986.
49. Tsao PS, Wang B, Buitrago R., Utangaç JY, Cooke JP. Nitrik oksit, monosit kemotaktik protein-1'i düzenler. dolaşım. 1997; 97:934-940.
50. Hogg N, Kalyanamman B, Joseph J. Nitrik oksit ile düşük yoğunluklu lipoprotein oksidasyonunun inhibisyonu: aterojenezde potansiyel rol. FEBS Lett, 1993; 334:170-174.
51. Kubes P, Granger DN. Nitrik oksit mikrovasküler geçirgenliği modüle eder. amer. J Physiol. 1992; 262: H611-H615.
52. Austin M.A. Plazma trigliserit ve koroner kalp hastalığı. Artrioscler. Trombüs. 1991; 11:2-14.
53. Sarkar R., Meinberg EG, Stanley JC ve diğerleri. Nitrik oksit tersine çevrilebilirliği, kültürlenmiş vasküler düz kas hücrelerinin göçünü engeller. Daire. Araş. 1996:78:225-230.
54. Comwell TL, Arnold E, Boerth NJ, Lincoln TM. Nitrik oksit ile düz kas hücresi büyümesinin inhibisyonu ve cGMP ile cAMP'ye bağımlı protein kinazın aktivasyonu. amer. J Physiol. 1994; 267:C1405-1413.
55. Kolpakov V, Gordon D, Kulik TJ. Nitrik oksit üreten bileşikler, kültürlenmiş vasküler düz hücrelerde toplam protein ve kolajen sentezini inhibe eder. Sirk. Araş. 1995; 76:305-309.
56. McNamara DB, Bedi B, Aurora H ve diğerleri. L-arginin, balon kateterin neden olduğu intimal hiperplaziyi inhibe eder. Biyokimya. Biyofiz. Araş. komün. 1993; 1993: 291-296.
57. Cayatte AJ, Palacino JJ, Horten K, Cohen RA. Nitrik oksit üretiminin kronikleşmesi, hiperkolesterolemik tavşanlarda neointima oluşumunu hızlandırır ve endotel fonksiyonunu bozar. Arterioskler Trombüsü. 1994; 14:753-759.
58. Tarry WC, Makhoul RG. L-arginin, endotel bağımlı vazorelaksasyonu iyileştirir ve balon anjiyoplasti sonrası intimal hiperplaziyi azaltır. Damar tıkanıklığı. Trombüs. 1994:14:938-943.
59 De Graaf JC, Banga JD, Moncada S et al. Nitrik oksit, akış koşulları altında trombosit yapışmasının bir inhibitörü olarak işlev görür. Dolaşım, 1992; 85:2284-2290.
60. Azurna H, Ishikawa M, Sekizaki S. Trombosit agregasyonunun endotel bağımlı inhibisyonu. İngiliz J Pharmacol. 1986; 88:411-415.
61. Stamler JS. Redoks sinyali: nitrosilasyon ve ilgili hedef etkileşimler oi nitrik oksit. Hücre, 1994; 74:931-938.
62 Şah P.K. Akut koroner semptomların patogenezinde ve önlenmesinde yeni görüşler. amer. J. Cardiol. 1997:79:17-23.
63. Rapoport RM, Draznin MB, Murad F. Sıçan aortundaki endotelyuma bağımlı gevşeme, döngüsel GDO'ya bağımlı protein fosforviasyonu aracılığıyla sağlanabilir Nature, 1983: 306: 174-176.
64. Joannides R, Haefeli WE, Linder L et al. Nitrik oksit, insan periferik kanal arterlerinin in vivo akışa bağlı genişlemesinden sorumludur. Dolaşım, 1995:91:1314-1319.
65. Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL ve ark. Atlierosklerotik koroner arterlerde asetilkolinin neden olduğu paradoksal vazokonstriksiyon. Yeni İngilizce J. Mod. 1986, 315: 1046-1051.
66. Bruning TA, van Zwiete PA, Blauw GJ, Chang PC. İnsan önkol vasküler yatağında serotoninin neden olduğu nitrik oksite bağlı genişlemede 5-hidroksitriptanin la reseptörlerinin fonksiyonel katılımı yoktur. J. Kardiyovasküler Pharmacol. 1994; 24:454-461.
67. Meredith IT, Yeung AC, Weidinger FF et al. Koroner arter hastalığından kaynaklanan isknemik belirtilerde bozulmuş endotel bağımlı vazodilatioii'nin rolü. Dolaşım, 1993, 87(S.V): V56-V66.
68. Egashira K, Inou T, Hirooka Y, Yamada A. et al. Anjina pektorisli ve normal koroner anjiyograinli hastalarda bozulmuş endotkliuma bağımlıoner vazodilatasyon kanıtı. Yeni İngilizce J. Mod. 1993; 328: 1659-1664.
69. Şilili WM, Eastham CL, Marcus ML. Sol ventrikülü yenerken koroner vasküler direncin mikrovasküler dağılımı. amer. J Physiol. 1986; 251: 11779-11788.
70 Zeiher AM, Krause T, Schachinger V et al. Koroner direnç damarlarının bozulmuş endotel bağımlı vazodilatasyonu, egzersize bağlı miyokard iskemisi ile ilişkilidir. dolaşım. 1995, 91: 2345-2352.
71. Blann AD, Tarberner DA. Endotelyal hücre disfonksiyonunun güvenilir bir belirteci: var mı? İngiliz J. Hematol. 1995; 90:244-248.
72 Benzuly KH, Padgett RC, Koul S et al. Fonksiyonel iyileşme, aterosklerozun yapısal gerilemesinden önce gelir. Dolaşım, 1994; 89: 1810-1818.
73. Davis SF, Yeung AC, Meridith IT et al. Erken endotel disfonksiyonu, transplantasyondan 1 yıl sonra ottransplant koroner arter hastalığının gelişimini öngörür. Dolaşım 1996; 93:457-462.
74. Celemajer DS, Sorensen KE, Georgakopoulos D ve ark. Sigara içimi, sağlıklı genç erişkinlerde doza bağlı ve potansiyel olarak geri dönüşümlü endotel bağımlı genişleme bozukluğu ile ilişkilidir. Dolaşım, 1993; 88:2140-2155.
75. Vogel RA, Coretti MC, Ploinic GD. Sağlıklı deneklerde tek yüksek yağlı öğünün endotelyal hinksiyona etkisi. amer. J. Cardiol. 1997; 79:350-354.
76. Azen SP, Qian D, Mack WJ et al. Kolesterol düşürücü kontrollü bir klinik denemede ek antioksidan vitamin alımının karotis arter duvarı intima-medya kalınlığı üzerindeki etkisi. Dolaşım, 1996:94:2369-2372.
77. Levine GV, Erei B, Koulouris SN et al. Askorbik asit, koroner arter hastalığı olan hastalarda endotelyal vazomotor disfonksiyonu tersine çevirir. Dolaşım 1996; 93:1107-1113.
78. Homing B., Maier V, Drexler H. Beden eğitimi, kronik kalp yetmezliği olan hastalarda endotel fonksiyonunu iyileştirir. Dolaşım, 1996; 93:210-214.
79. Jensen-Urstad KJ, Reichard PG, Rosfors JS ve diğerleri. Erken ateroskleroz, IDDM'li hastalarda iyileştirilmiş uzun süreli kan-glikoz kontrolü ile geciktirilir. Diyabet, 1996; 45: 1253-1258.
80. İskandinav Simvastatin Sunnval Araştırma Müfettişleri. Koroner kalp hastalığı olan 4444 hastada kolesterol düşürücü Randomiseci denemesi: İskandinav Sinivastatin Hayatta Kalma Çalışması (4S). Lancet, 1994; 344: 1383-1389.
81. Drexler H, Zeiher AM, Meinzer K, Just H. Hiperkolesterolemik hastaların koroner mikro dolaşımındaki endotelyal disfonksiyonun L-arginin ile düzeltilmesi. Lancet, 1991; 338: 1546-1550.
82. Crcager MA, Gallagher SJ, Girerd XJ et al. L-arginin, hiperkolesterolekrik insanlarda endotel bağımlı vazodilatasyonu iyileştirir. J.Clin. Invest., 1992: 90: 1242-1253.
83. Tienfenhacher CP, Şili WM, Mitchel M, DeFily DV. Tetrahidrobiopterin ile reperlizyon yaralanmasından sonra endotkliyuma bağlı vazodilatasyonun restorasyonu. Dolaşım, 1996: 94: 1423-1429.
84. Ting HH, Timimi FK, Haley EA, Roddy MA ve diğerleri. C vitamini, hiperkolesterolemili insanların önkol damarlarında endotel bağımlı vazodilatasyonu iyileştirir. Dolaşım, 1997:95:2617-2622.
85. Ting HH, Timimi FK, Boles KS ve ark. C vitamini, insüline bağımlı olmayan diabetes mellituslu hastalarda endotel bağımlı vazodilatasyonu iyileştirir. J.Clin. Yatırım. 1996:97:22-28.
86. Heilzer T, Just H, Munzel T. Antioksidan C vitamini, kronik sigara içenlerde endotel disfonksiyonunu iyileştirir. Dolaşım, 1996:94:6-9.
87. Solzbach U., Hornig B, Jeserich M, Just H. Vitamin C, hipertansif hastalarda epikardiyal koroner arterlerin endotelyal işlevini iyileştirir. Dolaşım, 1997:96:1513-1519.
88. Mancini GBJ, Henry GC, Macaya C. et al. Kinapril ile anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibisyonu, koroner arter hastalığı olan hastalarda endotelyal vazomotor disfonksiyonu iyileştiriyor, TREND çalışması. Dolaşım, 1996: 94: 258-265.
89 Rajagopalan S, Harrison DG. ACE inhibitörleri ile endotel disfonksiyonunun tersine çevrilmesi. Yeni bir TREND? Dolaşım, 1996, 94: 240-243.
90. Willix AL, Nagel B, Churchill V el al. Kolesterol ile beslenen tavşanlarda nikardipin ve nifedipinin antiaterosklerotik etkileri. Arterioskleroz 1985:5:250-255.
91. Berk BC, Alexander RW. Hipertansiyonda damar duvarının biyolojisi. İçinde: Renner R.M., ed. Böbrek. Philadelphia: W.B. Saunders, 1996: 2049-2070.
92. Kagami S., Border WA, Miller DA, Nohle NA. Anjiyotensin II, sıçan glomerüler mezangial hücrelerinde transforme büyüme faktörü B'den indüksiyon yoluyla hücre dışı matris protein sentezini uyarır. J.Clin. Invest, 1994: 93: 2431-2437.
93. Frohlich ED, Tarazi RC. Hipertansif kardiyak hipertropiden sorumlu tek faktör arter basıncı mı? amer. J. Cardiol. 1979:44:959-963.
94. Frohlich ED. Sol ventrikül hipertrofisi ile ilişkili hemolinamik faktörlere genel bakış. J. Mol. hücre. Cardiol., 1989: 21: 3-10.
95. Cockcroft JR, Chowienczyk PJ, Urett SE, Chen CP et al. Nebivolol vazodilatlı insan önkol damar sistemi, L-arginin/NO'ya bağımlı mccahanism için kanıt. J Pharmacol. Uzman. orada. 1995, Eylül; 274(3): 1067-1071.
96. Brehm BR, Bertsch D, von Falhis J, Wolf SC. Üçüncü neslin beta blokerleri, insan koroner düz kas ve endotel hücrelerinin endotelyum-I serbest bırakma mRNA üretimini ve proliferasyonunu inhibe eder. J. Kardiyovask. farmakol. 2000, Kasım: 36 (5 Ek): S401-403.

Kronik serebral iskemi (CCI), serebral kan akışında azalma, geçici iskemik ataklar veya geçmiş serebral enfarktüslerin neden olduğu, değişen derecelerde nörolojik bozukluklarla kendini gösteren, ilerleyici multifokal yaygın beyin hasarı olan bir hastalıktır. Olayları olan hasta sayısı kronik iskemiÜlkemizde beyin, 100.000 nüfus başına en az 700 tutarında istikrarlı bir şekilde büyüyor.

Şiddetine bağlı olarak klinik bozukluklar Hastalığın üç aşamasını ayırt eder. Aşamaların her biri sırayla telafi edilebilir, alt telafi edilebilir ve telafi edilebilir. Evre I'de baş ağrıları, kafada ağırlık hissi, baş dönmesi, uyku bozuklukları, hafıza ve dikkat azalması, nörolojik durumda - dağınık küçük odaklı nörolojik semptomlar, belirtilen nörolojik sendromu teşhis etmek için yetersiz. Aşama II'de şikayetler benzerdir, ancak daha yoğundur - hafıza giderek kötüleşir, yürürken dengesizlik katılır, mesleki faaliyetlerde zorluklar ortaya çıkar; beynin organik, nörolojik lezyonlarının belirgin bir semptomatolojisi vardır. Evre III, bilişsel bozukluğun ilerlemesi ve kişinin durumunun eleştirisinde bir azalma ile ilişkili şikayetlerin sayısında bir azalma ile karakterizedir. Nörolojik durumda, çok odaklı bir beyin lezyonunu gösteren birkaç nörolojik sendromun bir kombinasyonu gözlenir.

Ateroskleroz ve arteriyel hipertansiyon patogenezinde endotel disfonksiyonunun rolü

Kronik serebral iskemi gelişimine yol açan ana faktörler aterosklerotik vasküler lezyonlar ve arteriyel hipertansiyondur (AH).

Hiperkolesterolemi, arteriyel hipertansiyon, diabetes mellitus, sigara, hiperhomosisteinemi, obezite, fiziksel hareketsizlik gibi kardiyovasküler hastalıkların gelişimi için risk faktörlerine, bozulmuş endotel bağımlı vazodilatasyon eşlik eder.

Endotel, kanın iç yüzeyini ve lenfatik damarları, kalp boşluklarını kaplayan mezenkimal kökenli tek bir skuamöz hücre tabakasıdır. Bugüne kadar, bir dizi çok yönlü sürecin dinamik dengesini koruyarak endotelin homeostazın korunmasındaki rolü hakkında konuşmamıza izin veren çok sayıda deneysel veri birikmiştir:

• damar tonusu (vazodilatör ve vazokonstriktör faktörlerin salınımı yoluyla vazodilatasyon / vazokonstriksiyon süreçlerinin düzenlenmesi, düz kas hücrelerinin kasılma aktivitesinin modülasyonu);
• hemostaz süreçleri (trombosit agregasyon faktörlerinin sentezi ve inhibisyonu, pro- ve antikoagülanlar, fibrinoliz faktörleri);
• lokal inflamasyon (pro- ve anti-inflamatuar faktörlerin üretimi, vasküler geçirgenliğin düzenlenmesi, lökosit yapışma süreçleri);
• anatomik yapı ve vasküler yeniden şekillenme (proliferasyon faktörlerinin sentezi/inhibisyonu, düz kas hücrelerinin büyümesi, anjiyogenez).

Endotel ayrıca taşıma (kan ve diğer dokular arasında maddelerin iki taraflı taşınmasını gerçekleştirir) ve reseptör işlevlerini (endoteliyositlerin çeşitli sitokinler ve yapışkan proteinler için reseptörleri vardır, lökositlerin yapışmasını ve transendotelyal göçünü sağlayan plazmolemma üzerinde bir dizi bileşiği ifade eder) gerçekleştirir.

Kan akış hızındaki bir artış, endotelde vazodilatörlerin oluşumunda bir artışa yol açar ve buna endotelyal NO-sentaz ve endoteldeki diğer enzimlerin oluşumunda bir artış eşlik eder. Kayma stresi, kan akışının otoregülasyonunda büyük önem taşır. Bu nedenle, arteriyel damarların tonunda bir artışla, endotelyal vazodilatörlerin sentezinde bir artış ve vasküler tonda bir azalma ile birlikte kan akışının doğrusal hızı artar.

Endotel bağımlı vazodilatasyon (EDVD), esas olarak üç ana maddenin endoteldeki sentezi ile ilişkilidir: nitrik monoksit (NO), endotel hiperpolarize edici faktör (EDHF) ve prostasiklin. Bazal NO salınımı, istirahatte normal vasküler tonusun korunmasını belirler. Asetilkolin, adenozin trifosforik asit (ATP), bradikinin ve ayrıca hipoksi, mekanik deformasyon ve kayma gerilimi gibi bir dizi faktör, ikinci haberci sistemin aracılık ettiği uyarılmış NO salgılanmasına neden olur.

Normalde NO güçlü bir vazodilatördür ve ayrıca düz kas hücrelerinin proliferasyonunu engelleyerek vasküler duvarın yeniden şekillenme sürecini de engeller. Trombositlerin yapışmasını ve agregasyonunu, monositlerin yapışmasını önler, damar duvarını patolojik yeniden yapılandırmadan ve ardından ateroskleroz ve aterotromboz gelişiminden korur.

Zararlı faktörlere uzun süre maruz kaldığında, endotelin işleyişinde kademeli bir bozulma meydana gelir. Endotel hücrelerinin gevşetici faktörleri serbest bırakma yeteneği azalırken, vazokonstriktör faktörlerin oluşumu devam eder veya artar, yani "endotelyal disfonksiyon" olarak tanımlanan bir durum oluşur. Vasküler tonda (genel vasküler direnç ve kan basıncı), vasküler yapıda (vasküler duvar katmanlarının yapısal bütünlüğü, aterojenez belirtileri), immünolojik reaksiyonlar, inflamasyon, trombüs oluşumu, fibrinolizde patolojik değişiklikler vardır.

Bazı yazarlar, endotel disfonksiyonunun daha dar bir tanımını verirler - NO neredeyse tüm endotel fonksiyonlarının düzenlenmesinde yer aldığından ve buna ek olarak hasara karşı en hassas faktör olduğundan, yetersiz NO üretiminin olduğu bir endotel durumu.

Endotel disfonksiyonunun aracılık ettiği 4 mekanizma vardır:

1) NO'nun biyoyararlanımının ihlali nedeniyle:

• NO sentazın inaktivasyonu ile NO sentezinde azalma;
• tahrişi normalde NO oluşumuna yol açan muskarinik ve bradikinin reseptörlerinin endotel hücrelerinin yüzeyindeki yoğunluğun azalması;
• artan NO bozunması - Madde etki alanına ulaşmadan önce NO bozunması meydana gelir (oksidatif stres sırasında);

2) endotel hücrelerinin yüzeyinde anjiyotensin dönüştürücü enzimin (ACE) artan aktivitesi;

3) endotel hücreleri tarafından endotelin-1 ve diğer vazokonstriktör maddelerin artan üretimi;

4) endotel bütünlüğünün ihlali (intimanın endotelyalizasyonu), bunun sonucu olarak, düz kas hücreleri ile doğrudan etkileşime giren dolaşımdaki maddelerin kasılmalarına neden olur.

Endotel disfonksiyonu (DE), arteriyel hipertansiyon (AH), ateroskleroz, serebrovasküler hastalıklar, diabetes mellitus, koroner kalp hastalığının evrensel bir patogenez mekanizmasıdır. Ayrıca, endotel disfonksiyonunun kendisi, oluşumuna ve ilerlemesine katkıda bulunur. patolojik süreç ve altta yatan hastalık genellikle endotelyal hasarı şiddetlendirir.

Hiperkolesterolemi ile kolesterol, düşük yoğunluklu lipoproteinler (LDL) kan damarlarının duvarlarında birikir. Düşük yoğunluklu lipoproteinler oksitlenir; bu reaksiyonun sonucu, zaten oksitlenmiş LDL ile etkileşime girerek oksijen radikallerinin salınımını daha da artırabilen oksijen radikallerinin salınmasıdır. Bu tür biyokimyasal reaksiyonlar bir tür patolojik durum yaratır. kısır döngü. Böylece endotel, NO'nun oksijen radikalleri tarafından artan bir şekilde parçalanmasına ve vazodilatasyonun zayıflamasına yol açan oksidatif stresin sürekli etkisi altındadır. Sonuç olarak DE, damar duvarının yapısındaki bir değişiklik veya damar ortamının kalınlaşması, damar lümeninde ve hücre dışı matriste bir azalma şeklinde damar yeniden şekillenmesinde gerçekleşir. Büyük damarlarda, duvarın esnekliği azalır, kalınlığı artar, lökosit infiltrasyonu devreye girer ve bu da aterosklerozun gelişmesine ve ilerlemesine yatkınlık yaratır. Vasküler yeniden şekillenme, işlevlerinin bozulmasına ve hipertansiyon ve aterosklerozun tipik komplikasyonlarına yol açar - miyokard enfarktüsü, iskemik inme, böbrek yetmezliği.

Aterosklerozun baskın gelişimi ile NO eksikliği, aterosklerotik plak gelişimini bir lipid noktasından aterosklerotik plaktaki bir çatlağa ve aterotromboz gelişimini hızlandırır. Düz kas hücrelerinin hiperplazisi ve hipertrofisi, nörohumoral düzenlemeye vazokonstriktör yanıtın derecesini arttırır, periferik vasküler direnci arttırır ve bu nedenle hipertansiyonu stabilize eden bir faktördür. Sistemik arter basıncındaki bir artışa, intrakapiller basınçtaki bir artış eşlik eder. Artan intramural basınç, endotel tarafından üretilen nitrik okside bağlanarak biyoyararlanımını azaltan ve endotel hücresi üzerinde sitotoksik bir etkiye sahip olan ve düz kası aktive eden peroksinitrit oluşumuna yol açan serbest radikallerin, özellikle süperoksit anyonu oluşumunu uyarır. hücre mitogenezi, düz kas hücrelerinin büyümesini uyaran, özellikle endotelin-1, tromboksan A2 ve prostaglandin H2 olmak üzere vazokonstriktörlerin oluşumunda artış vardır.

Endotelin fonksiyonel durumunun teşhisi

Endotelin fonksiyonel durumunu değerlendirmek için çok sayıda farklı yöntem vardır. 3 ana gruba ayrılabilirler:

1) biyokimyasal belirteçlerin değerlendirilmesi;
2) endotel fonksiyonunu değerlendirmek için invaziv enstrümantal yöntemler;
3) endotel fonksiyonunu değerlendirmek için non-invaziv enstrümantal yöntemler.

Biyokimyasal değerlendirme yöntemleri

NO'nun azaltılmış sentezi veya biyoyararlanımı, DE'nin gelişiminin merkezinde yer alır. Bununla birlikte, molekülün kısa ömrü, serum veya idrarda NO ölçümünün kullanımını ciddi şekilde sınırlar. Endotel disfonksiyonunun en seçici belirteçleri şunları içerir: von Willebrand faktörü (vWF), antitrombin III, pul pul dökülmüş endotel hücreleri, hücresel ve vasküler adezyon moleküllerinin içeriği (E-selektin, ICAM-1, VCAM-1), trombomodulin, protein C reseptörleri, annexin -II, prostasiklin, doku plazminojen aktivatörü t-PA, P-selektin, doku pıhtılaşma yolu inhibitörü (TFPI), protein S.

İnvaziv Değerlendirme Yöntemleri

İnvaziv yöntemler, endotelyal muskarinik reseptörlerin, endotel uyarıcı ilaçlar (asetilkolin, metakolin, P maddesi) ve arter içine enjekte edilen ve endotelden bağımsız vazodilatasyona (ENVD) neden olan bazı doğrudan vazodilatörler (nitrogliserin, sodyum nitroprussid) ile kimyasal olarak uyarılmasıdır. Bu tür ilk yöntemlerden biri, asetilkolinin intrakoroner uygulamasını kullanan radyoopak anjiyografiydi.

İnvaziv olmayan tanı yöntemleri

Son zamanlarda, fotopletismografinin (PPG) kullanımına, yani bir tıkayıcı nitrik oksit testi sırasında ortaya çıkan vazomotor etkisini ve endotelin fonksiyonel durumunu değerlendirmek için bir optik sensör kullanarak bir nabız dalgasının kaydına büyük ilgi olmuştur. PPG sensörünün konumu için en uygun yer elin parmağıdır. PPG sinyalinin oluşumunda, esas olarak, kan akışının nabız hacmindeki değişikliklerin nabız dinamiği ve buna bağlı olarak, ölçülen alanın optik yoğunluğundaki bir artışın eşlik ettiği dijital arterlerin çapı yer alır. Optik yoğunluktaki artış, hemoglobin miktarındaki nabız lokal değişiklikleri ile belirlenir. Test sonuçları, asetilkolinin eklenmesiyle koroner anjiyografi ile elde edilenlerle karşılaştırılabilir. Tarif edilen fenomen, invaziv olmayan teşhis donanım-yazılım kompleksi "AngioScan-01" in işleyişinin temelini oluşturur. Cihaz, en çok tanımlamanızı sağlar. erken işaretler endotel disfonksiyonu. Hacim nabız dalgasının kayıt teknolojisi ve kontur analizi, elastik tip arterlerin (aort ve ana arterleri) sertlik durumu ve küçük dirençli arterlerin tonu hakkında klinik olarak önemli bilgiler elde etmeyi ve ayrıca değerlendirmeyi mümkün kılar. büyük kaslı ve küçük dirençli damarların endotelinin fonksiyonel durumu (metodoloji ultrason "manşet testi"ne benzer).

CCI'li hastalarda endotel disfonksiyonunun düzeltilmesi için farmakolojik yöntemler

CCI'de DE düzeltme yöntemleri iki gruba ayrılabilir:

1) endotelyal agresif faktörlerin (hiperlipidemi, hiperglisemi, insülin direnci, kadınlarda menopoz sonrası hormonal değişiklikler, yüksek tansiyon, sigara, hareketsiz yaşam tarzı, obezite) ortadan kaldırılması ve böylece oksidatif stresin modifikasyonu ve azaltılması;
2) endotelyal NO sentezinin normalleştirilmesi.

Klinik pratikte bu sorunları çözmek için çeşitli ilaçlar kullanılmaktadır.

statinler

Kan plazma kolesterol düzeylerindeki azalma ateroskleroz gelişimini yavaşlatır ve bazı durumlarda damar duvarındaki aterosklerotik değişikliklerin gerilemesine neden olur. Ek olarak, statinler lipoprotein oksidasyonunu ve endoteliyositlerde serbest radikal hasarını azaltır.

NO bağışçıları ve NO sentaz substratları

Nitratlar (organik nitratlar, inorganik nitro bileşikleri, sodyum nitroprussid) NO vericileridir, yani farmakolojik etkilerini onlardan NO salarak sergilerler. Kullanımları, kalp kasının hemodinamik boşaltımını ve koroner arterlerin endotelden bağımsız vazodilatasyonunun uyarılmasını destekleyen vazodilatör özelliklere dayanmaktadır. NO donörlerinin uzun süreli uygulanması, endotelde endojen sentezinin inhibisyonuna yol açabilir. Bu mekanizma ile hızlandırılmış aterogenez olasılığı ve hipertansiyon gelişimi, kronik kullanımları ile ilişkilidir.

L-arginin, endotelyal fonksiyonda bir iyileşmeye yol açan endotelyal NO-sentazın bir substratıdır. Bununla birlikte, hipertansiyon, hiperkolesterolemili hastalarda kullanım deneyimi sadece teoriktir.

Dihidropiridin serisinin kalsiyum antagonistleri NO'yu (nifedipin, amlodipin, lasidipin, pranidipin, felodipin, vb.) artırarak EDVD'yi iyileştirir.

ACE inhibitörleri ve AT-II antagonistleri

Deneylerde, EVD, anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri ve anjiyotensin-2 antagonistleri ile geliştirilmiştir. ACE inhibitörleri, anjiyotensin-2 sentezini azaltarak ve kan plazmasındaki bradikinin seviyesini artırarak NO'nun biyoyararlanımını arttırır.

Diğer antihipertansif ilaçlar

Beta blokerler, vasküler endotelde NO sentezini uyararak ve L-arginin/NO sistemini aktive ederek vazodilatör özelliklere ve ayrıca endotel hücrelerinde NO sentaz aktivitesini uyarma yeteneğine sahiptir.

Tiyazid diüretikleri, endotel hücrelerinde NO-sentazın aktivitesinde bir artışa yol açar. İndapamid, sözde antioksidan özellikler aracılığıyla doğrudan vazodilatör etki gösterir, NO'nun biyoyararlanımını arttırır ve yıkımını azaltır.

antioksidanlar

Oksidatif stresin endotel disfonksiyonunun patogenezindeki rolü göz önüne alındığında, antioksidan tedavisi uygulamasının tedavisinde önde gelen strateji haline gelmesi beklenmektedir. Koroner ve periferik arterlerde endotel disfonksiyonunun ters gelişimi, glutatyon, N-asetil sistein, C vitamini kullanımının arka planına karşı kanıtlanmıştır. Antioksidan ve antihipoksik aktiviteye sahip ilaçlar endotel fonksiyonunu iyileştirebilir.

Tiyoktik Asit (TA, Alfa Lipoik Asit)

TC'nin endotel hücreleriyle ilgili olarak hücre dışı ve hücre içi oksidatif stresten koruyucu rolü hücre kültüründe gösterilmiştir. Metabolik sendromlu hastalarda yapılan ISLAND çalışmasında, TK, interlökin-6 ve plazminojen aktivatör-1'in plazma seviyelerinde bir azalmanın eşlik ettiği brakiyal arterin EVR'sinde bir artışa katkıda bulunmuştur. TA, enerji metabolizmasını etkiler, NO sentezini normalleştirir, oksidatif stresi azaltır ve antioksidan sistemin aktivitesini arttırır, bu da iskemi-reperfüzyon sırasında beyin hasarının derecesindeki azalmayı açıklayabilir.

Vinpocetine

Çok sayıda çalışma, bu ilacın kullanımıyla serebral hacimsel kan akışında bir artış olduğunu göstermiştir. Vinpocetine'in klasik bir vazodilatör olmadığı varsayılır, ancak mevcut vazospazmı giderir. Sinir hücreleri tarafından oksijen kullanımını arttırır, kalsiyum iyonlarının girişini ve hücre içi salınımını engeller.

Deproteinize buzağı kanı hemoderivat (Actovegin)

Actovegin, amino asitler, oligopeptitler, biyojenik aminler ve poliaminler, sfingolipidler, inositol fosfoligosakkaritler, yağların ve karbonhidratların metabolik ürünleri, serbest yağ asitleri dahil olmak üzere 200'den fazla biyolojik olarak aktif bileşenden oluşan, buzağı kanının yüksek oranda saflaştırılmış bir hemoderivatifidir. Actovegin, enerji metabolizmasını aktive ettiği, hücrelerin enerji değişimini aerobik glikolize doğru kaydırdığı ve serbest yağ asitlerinin oksidasyonunu inhibe ettiği için oksijen tüketimini ve kullanımını arttırır. Aynı zamanda, ilaç iskemi koşullarında yüksek enerjili fosfatların (ATP ve ADP) içeriğini de arttırır, böylece ortaya çıkan enerji açığını yeniler. Ek olarak, Actovegin ayrıca serbest radikallerin oluşumunu engeller ve apoptoz süreçlerini bloke eder, böylece hücreleri, özellikle nöronları hipoksi ve iskemi koşulları altında ölümden korur. Vasküler duvarların gelişmiş aerobik enerji değişimi ve prostasiklin ve nitrik oksit salınımının arka planına karşı serebral ve periferik mikro sirkülasyonda da önemli bir gelişme vardır. Ortaya çıkan vazodilatasyon ve periferik dirençteki azalma, vasküler duvarların oksijen metabolizmasının aktivasyonuna ikincildir.

A. A. Fedorovich tarafından elde edilen sonuçlar, Actovegin'in sadece belirgin bir metabolik etkiye sahip olmadığını, mikrovasküler endotelin fonksiyonel aktivitesini arttırmakla kalmayıp, aynı zamanda mikrodamarların vazomotor fonksiyonunu da etkilediğini ikna edici bir şekilde kanıtlamaktadır. İlacın vazomotor etkisi büyük olasılıkla mikrovasküler endotel tarafından NO üretimindeki bir artışla gerçekleştirilir, bu da mikrodamarların düz kas aparatının fonksiyonel durumunda önemli bir iyileşme ile sonuçlanır. Bununla birlikte, doğrudan bir miyotropik pozitif etki göz ardı edilemez.

Bir grup yazar tarafından yakın zamanda yapılan bir çalışmada, Actovegin'in CCI'li hastalarda endotel koruyucu olarak rolü incelenmiştir. Hastalarda kullanıldığında, karotis ve vertebrobaziler sistemlerinde kan akışında bir iyileşme kaydedildi, bu nörolojik semptomlarda bir iyileşme ile ilişkilendirildi ve endotelin fonksiyonel durumunun normalleşmesinin göstergeleri ile doğrulandı.

Bireyin ortaya çıkmasına rağmen bilimsel araştırma Bununla birlikte, CCI'de endotelyal disfonksiyonun erken teşhisi sorunu yeterince çalışılmamıştır. Aynı zamanda, DE'nin zamanında teşhisi ve ardından farmakolojik düzeltmesi, serebrovasküler hastalıkları olan hasta sayısını önemli ölçüde azaltacak veya farklı kronik serebral iskemi evrelerine sahip hastalarda klinik tablonun maksimum gerilemesini sağlayacaktır.

Edebiyat

1. Fedin A.I. Ayaktan nöroloji üzerine seçilmiş dersler. Moskova: AST 345 LLC. 2014. 128 s.
2. Suslina Z.A., Rumyantseva S.A. Kronik serebral iskeminin nörometabolik tedavisi. Araç seti. M.: VUNMTs MZ RF, 2005. 30 s.
3. Schmidt E.V., Lunev D.K., Vereshchagin N.V. Beyin ve omuriliğin damar hastalıkları. Moskova: Tıp, 1976. 284 s.
4. Bonetti P.O., Lerman L.O., Lerman A. et al. endotel disfonksiyonu. Aterosklerotik riskin bir belirteci // Arterioscler. Trombüs. Vask. Biol. 2003 Cilt 23. S. 168-175.
5. Buvaltsev V.I. Kardiyovasküler hastalıkların önlenmesi ve tedavisi için yeni bir kavram olarak endotel disfonksiyonu. bal. dergi 2001. No. 3. S. 202-208.
6. Storozhakov G.I., Vereshchagina G.S., Malysheva N.V. Yaşlı hastalarda arteriyel hipertansiyonda endotel disfonksiyonu // Klinik Gerontoloji. 2003. No. 1. S. 23-28.
7. Esper R.J., Nordaby R.A., Vilarino J.O. et al. Endotel disfonksiyonu: kapsamlı bir değerlendirme // Kardiyovasküler Diyabet. 2006 Cilt 5 (4). S. 1-18.
8. Mudau M., Genis A., Lochner A., ​​​​Strijdom H. Endotel disfonksiyonu: aterosklerozun erken tahmincisi // Kardiyovasküler. J.Afr. 2012. Cilt 23(4). S. 222-231.
9. Chhabra N. Endotel disfonksiyonu - aterosklerozun bir göstergesi // Internet J. Med. Güncelleme. 2009 Cilt 4(1). S. 33-41.
10. Buvaltsev V.I. Arteriyel hipertansiyonlu hastalarda endotelin vazodilatör işlevi ve düzeltilmesinin olası yolları. Dis. … Dr. med. Bilimler: 14.00.06. M., 2003. 222 s.
11. Novikova N.A. Endotel disfonksiyonu - kardiyovasküler hastalıklarda ilaca maruz kalma için yeni bir hedef // Vrach. 2005. No. 8. S. 51-53.
12. Verma S., Buchanan M.R., Anderson T.J. Vasküler hastalığın biyolojik belirteci olarak endotel fonksiyon testi // Dolaşım. 2003 Cilt 108. S. 2054-2059.
13. Landmesser U., Hornig B., Drexler H. endotel fonksiyonu. Aterosklerozda kritik bir belirleyici mi? // Dolaşım. 2004 Cilt 109 (ek II). P.II27-II33.
14. Chazov E.I., Kukharchuk V.V., Boytsov S.A. Ateroskleroz ve koroner kalp hastalığı rehberi. M.: Media Medica, 2007. 736 s.
15. Soboleva G.N., Rogoza A.N., Shumilina M.V., Buziashvili Yu.I., Karpov Yu.A. Arteriyel hipertansiyonda endotel disfonksiyonu: yeni nesil β-blokerlerin vazoprotektif etkileri Ross. bal. dergi 2001. V. 9, No. 18. S. 754-758.
16. Vorobieva E.H., Schumacher G.I., Khoreva M.A., Osipova I.V. Endotel disfonksiyonu, ateroskleroz patogenezinde önemli bir bağlantıdır // Ros. kardiyol. dergi 2010. No. 2. S. 84-91.
17. Madhu S.V., Kant S., Srivastava S., Kant R., Sharma S.B., Bhadoria D.P. Bozulmuş açlık glukozu, bozulmuş glukoz toleransı ve diabetes mellitus hastalarında postprandiyal lipemi // Diabetes Res. Klinik. uygulama. 2008 Cilt 80. S. 380-385.
18. Petrishchev N.N. endotel disfonksiyonu. Nedenler, mekanizmalar, farmakolojik düzeltme. St. Petersburg: St. Petersburg Devlet Tıp Üniversitesi Yayınevi, 2003. 181 s.
19. Voronkov A.V. Endotel disfonksiyonu ve yolları farmakolojik düzeltme. Dis. … Dr. med. Bilimler: 14.03.06. Volgograd, 2011. 237 s.
20. Gibbons G.H., Dzau V.J. Ortaya çıkan vasküler yeniden şekillenme konsepti // N. Engl. J. Med. 1994 Cilt 330. S. 1431-1438.
21. Lind L., Granstam S.O., Millgard J. Hipertansiyonda endotel bağımlı vazodilatasyon: bir inceleme // Kan Basıncı. 2000 Cilt 9. S. 4-15.
22. Fegan P.G., Tooke J.E., Gooding K.M., Tullett J.M., MacLeod K.M., Shore A.C. Tip 2 diyabet ve hipertansiyonu olan kişilerde kılcal basınç ve antihipertansif tedavinin etkisi // Hipertansiyon. 2003 Cilt 41(5). S. 1111-1117.
23. Parfenov A.Ş. Erken teşhis donanım-yazılım kompleksi "Angioscan-01" // Polikliniği kullanarak kardiyovasküler hastalıkların tedavisi. 2012. 2 (1). s. 70-74.
24. Fonyakin A.V., Geraskina L.A.İskemik inmenin önlenmesi ve tedavisinde statinler // Annals of Clinical and Experimental Neurology. 2014. No. 1. S. 49-55.
25. Hüseyin O., Schlezinger S., Rosenblat M., Keidar S., Aviram M. Fluvastatin tedavisinden sonra düşük yoğunluklu lipoproteinin (LDL) lipid peroksidasyonuna karşı azaltılmış duyarlılığı, ilacın hipokolesterolemik etkisi ve LDL // Ateroskleroza bağlanması ile ilişkilidir. 1997 Cilt 128(1). S. 11-18.
26. Drexler H.İnsanlarda nitrik oksit ve koroner endotel disfonksiyonu // Cardiovasc. Araş. 1999 Cilt 43. S. 572-579.
27. Ikeda U., Maeda Y., Shimada K.İndüklenebilir nitrik oksit sentaz ve ateroskleroz // Clin. kardiyol. 1998 Cilt. 21. S. 473-476.
28. Creager M.A., Gallagher S.J., Girerd X.J., Coleman S.M., Dzau V.J., Cooke J.P. L-arginin, hiperkolesterolemik insanlarda endotel bağımlı vazodilatasyonu iyileştirir // J. Clin. Yatırım. 1992 Cilt 90. S. 1242-1253.
29. Shilov A.M. Metabolik sendrom sürekliliğinde üçüncü kuşak kalsiyum kanal blokerlerinin yeri Zor hasta. 2014. Sayı 12 (4). s. 20-25.
30. Berkels R., Eğink G., Marsen T.A., Bartels H., Roesen R., Klaus W. Nifedipin, antioksidatif mekanizmalarla endotelyal nitrik oksit biyoyararlanımını arttırır // Hipertansiyon. 2001. V. 37. No. 2. S. 240-245.
31. Wu C.C., Yen M.H. Spontan hipertansif sıçanlarda nitrik oksit sentaz/C.C. Wu // J. Biomed. bilim 1997 Cilt 4 (5). S. 249-255.
32. Young R.H., Ding Y.A., Lee Y.M., Yen M.H. Silazapril, spontan hipertansif sıçanlardan mezenterik arterde asetilkolin'e endotel bağımlı vazodilatör tepkisini tersine çevirir // Am. J. Hipertens. 1995 Cilt 8(9). S. 928-933.
33. Parenti A., Filippi S., Amerini S., Granger H.J., Fazzini A., Ledda F. Endotel hücrelerinde inositol fosfat metabolizması ve nitrik oksit sentaz aktivitesi, nebivololün vazorelaksan aktivitesinde rol oynar // J. Pharmacol. Tecrübe. orada. 2000 Cilt 292(2). S. 698-703.
34. Murphy MP Nitrik oksit ve hücre ölümü // Biochim. Biyofiz. akta. 1999 Cilt 1411. S. 401-414.
35. Perfilova V.N. GABA'nın yapısal analoglarının kardiyoprotektif özellikleri. Soyut dis. … Dr. Biol. Bilimler. Volgograd, 2009. 49 s.
36. Ishide T., Amer A., ​​​​Maher T.J., Ally A. Periaqueduktal gri içindeki nitrik oksit, mekanik ve termal uyaranlar sırasında glutamaterjik nörotransmisyon ve kardiyovasküler tepkileri modüle eder // Neurosci Res. 2005 Cilt 51(1). s. 93-103.
37. Sabharwal A.K., May J.M. Alfa-Lipoik asit ve askorbat, endotel hücrelerinde LDL oksidasyonunu ve oksidan stresi önler // Mol. hücre. Biyokimya. 2008. 309(1-2). S. 125-132.
38. Kamçatnov P.R., Abusueva B.A., Kazakov A. Yu. Alfa-lipoik asidin sinir sistemi hastalıklarında kullanımı // Nöroloji ve Psikiyatri Dergisi. S.S. Korsakov. 2014. V. 114., No. 10. S. 131-135.
39. Karneev A.N., Solovieva E. Yu., Fedin A.I., Azizova O.A. Kronik serebral iskemi için nöroprotektif tedavi olarak α-lipoik asit preparatlarının kullanımı Bir poliklinik doktorunun el kitabı. 2006. No. 8. S. 76-79.
40. Burtsev E.M., Savkov V.C., Shprakh V.V., Burtsev M.E. Cavinton'u serebrovasküler bozukluklarda kullanma konusunda 10 yıllık deneyim // Nöroloji ve Psikiyatri Dergisi. S.S. Korsakov. 1992. No. 1. S. 56-61.
41. Suslina Z.A., Tanashyan M.M., Ionova V.G., Kistenev B.A., Maksimova M. Yu., Sharypova T.N.. Serebral dolaşımın iskemik bozuklukları olan hastaların tedavisinde Cavinton // Rus Tıp Dergisi. 2002. Sayı 25. S. 1170-1174.
42. Molnar P., Erdö S.L. Vinpocetine, sıçan kortikal nöronlarında voltaj kapılı Na+ kanallarını bloke etmek için fenitoin kadar güçlüdür // Eur. J Pharmacol. 1995 Cilt 273(5). S. 303-306.
43. Vaizova O.E. Serebral aterosklerozda vasküler endotelyal disfonksiyonun farmakolojik ve ekstrakorporeal düzeltilmesi. Dis. … Dr. med. Bilimler: 14.00.25. Tomsk, 2006. 352 s.
44. Machicao F., Muresanu D.F., Hundsberger H., Pfluger M., Guekht A. Actovegin'in etki şeklinin pleiotropik nöroprotektif ve metabolik etkileri // J Neurol Sci. 2012; 322(1): 222-227.
45. Elmlinger M.W., Kriebel M., Ziegler D. Hemodiyalizat Actovegin'in İn Vitro Primer Sıçan Nöronları Üzerinde Nöroprotektif ve Anti-Oksidatif Etkileri // Neuromolecular Med. 2011; 13(4): 266-274.
46. Astashkin E.I., Glazer M.G. Actovegin, kalp yetmezliği olan hastaların tam kan örneklerinde oksijen radikallerinin seviyesini azaltır ve SK-N-SH hattının nakledilen insan nöronlarının nekrozunun gelişimini engeller. Bilimler Akademisi raporları. 2013: 448(2); 232-235.
47. Fedorovich A.A., Rogoza A.N., Kanishcheva E.M., Boytsov S.A. Actovegin // Сonsilium medicum ile yapılan akut farmakolojik test sırasında mikrovasküler endotelin fonksiyonel aktivitesinin dinamiği. 2010. V. 12. No. 2. S. 36-45.
48. Uchkin I.G., Zudin A.M., Bagdasaryan A.G., Fedorovich A.A. Alt ekstremite arterlerinin kronik obliterasyon hastalıklarının farmakoterapisinin mikrodolaşım yatağının durumu üzerindeki etkisi Anjiyoloji ve damar cerrahisi. 2014. V. 20, No. 2. S. 27-36.
49. Fedin A.I., Rumyantseva S.A. Serebrovasküler kazalar için temel yoğun tedavinin seçilmiş konuları. Metodik talimatlar. Moskova: Intermedica, 2002. 256 s.
50. Fedin A.I., Starykh E.P., Parfenov A.S., Mironova O.P., Abdrakhmanova E.K., Starykh E.V. Aterosklerotik kronik serebral iskemide endotel disfonksiyonunun farmakolojik düzeltilmesi // Nöroloji ve Psikiyatri Dergisi. S.S. Korsakov. 2013. V. 113. Sayı 10. S. 45-48.

A.I. Fedin,
E.P. Starykh 1
M.V. Putilina, tıp bilimleri doktoru, profesör
E.V. Starykh,tıp bilimleri doktoru, profesör
O.P. Mironova, Tıp Bilimleri Adayı
K.R. Badalyan

endotel disfonksiyonu endotelin işlevsel bir lezyonu anlamına gelir - tüm lümenini kaplayan bir hücre tabakası kan damarları. Bu hücreler, izole Çeşitli faktörler, kanda bulunan mekanik (öncelikle hemodinamik) etkilere ve kimyasallara tepki verir. Yukarıda açıklanan özelliklere ek olarak, endotelin kan ve dokular arasında çeşitli maddelerin taşınmasını kontrol eden bir bariyer işlevi vardır. Ve en önemlisi endotel, damarların anatomik ve fonksiyonel durumunu belirler. Endotel disfonksiyonu, bunun sonucu olarak vasküler düz kas hücrelerinin gevşetici işlevinde bir azalma olan, patolojik vazokonstriksiyona katkıda bulunan ve ardından aterosklerotik lezyonlara yol açan süreçlerin başlaması olan bu durumun ihlaline yol açar. Bununla birlikte, hemen hemen tüm araştırmacılar, erektil disfonksiyonun sadece somatik bir hastalığın tezahürü olamayacağına, aynı zamanda bağımsız bir hastalık olabileceğine inanmaktadır. Aynı araştırmacılar, erektil disfonksiyonun, büyük damarların aterosklerotik lezyonlarının erken belirtilerinden önce geldiğini kanıtladılar.

Büyük damarların aterosklerotik lezyonları ile teşhis edilen hastaların belirli bir bölümünde, erektil bozuklukların başlangıcında, iç genital ve kavernöz arterlerde küçük çaplı organik daralma olmadığı dikkate alınmalıdır. Buradan arteriyojenik ED'nin her zaman kavernöz arterlerin aterosklerotik lezyonları ile ilişkili olmadığı ve endotel disfonksiyonuna bağlı olabileceği sonucu çıkmaktadır. Bu varsayım, bazı hastalarda risk faktörlerinin ortadan kaldırılmasından sonra ve ayrıca ilaç tedavisinden sonra ereksiyonun eski haline getirilmesi olasılığını gösteren son çalışmalarla kanıtlanmıştır. PDE-5 inhibitörlerinin yanı sıra intrakavernöz uygulama için vazoaktif ilaçların yüksek etkinliği, ilaçların etki süresi boyunca% 70'i aşar ve kısmi veya Tam iyileşme erektil fonksiyon, ayrıca büyük damarların aterosklerozu için tedavi verileriyle aynı fikirde değildir.

Bu nedenle, kavernöz arterlerin hasar görmesinden kaynaklanan endotel hücrelerinin fonksiyonel özelliklerinin ihlaline rağmen, bu hücrelerin yıkımı ve eksik rejenerasyonu ile birlikte, risk faktörleri ortadan kaldırıldığında, ereksiyon restorasyonu bazı hastalarda.

Sunulan veriler göstermektedir ki, Bazı hastalarda arteriyojenik erektil disfonksiyonun temeli organik değil, arterlerde fonksiyonel, potansiyel olarak geri döndürülebilir hasardır. .

Son yıllarda, NO'nun endotel fonksiyonunun korunmasında önemli bir bileşen olduğuna dair çok büyük kanıtlar elde edilmiştir. Hedlund ve Aszodi, endotelde kaza sonucu hasarın, asetilkolinin etkisi altında damarların gevşeme yeteneğinin kaybına yol açtığını bulmuşlar ve endotelyal gevşeme faktörü olarak adlandırdıkları endotelden muhtemelen bazı kararsız faktörlerin salındığını öne sürmüşlerdir. NO olarak tanımladılar. Buna ek olarak önemli işlev NO'nun penisteki rolü çok karmaşıktır ve ereksiyonun biyokimyasal mekanizmasının düzenlenmesini içerir.

Dolayısıyla NO, otonom sinir uçları ve endotel hücreleri tarafından sürekli üretilip kavernöz dokuya salgılanan bir maddedir. Vücutta NO sentezi, L-arginin amino asidinin guanidinin terminal nitrojen atomunun, NO sentazları (NOS) olarak tanımlanan ve hem sınıfına ait bir enzim ailesi kullanılarak 5-elektron oksidasyonunun bir sonucu olarak gerçekleştirilir. -sitokrom P-450'ye benzer sitoredüktazlar içerir.

NO'nun penil ereksiyondaki rolünü değerlendirirken, temel dikkat, yapısal olarak plazma zarı ile fonksiyonel olarak ilişkili endotelyal ve nöral kaynaklara verilir, sürekli olarak ifade edilir ve NO'nun bazal salınımını sağlar.

Lökositlerde oluşturulan, makrofaj adı verilen ve işlevi sitotoksik etkileriyle sınırlı olan indüklenebilir bir NO-sentetaz da vardır. Endotelyal ve nöral izoformlar, enzimin yapısal varyantları iken, indüklenebilir NO sentetaz esas olarak inflamasyon veya enfeksiyon sırasında eksprese edilir.

Penisin kavernöz gövdelerinin endotel hücreleri ve kolinerjik olmayan adrenerjik olmayan sinir uçları tarafından üretilen NO, arterlerin ve trabeküllerin düz kas hücrelerini gevşeterek arteriyel kan akımında artış sağlar, bunu takiben intrakavernöz basınç ve penis ereksiyonunun gelişimi. Endotelin nitrik oksit NO'yu sentezleme ve salma kabiliyetinde bir azalmaya ve ayrıca ikincisinin biyoyararlanımında bir azalmaya yol açan sistemik süreç, erektil disfonksiyon gelişiminin doğrudan nedenidir.

Sinir liflerinde ve endotelde oluşan NO, vasküler düz kas hücrelerine geçerek çözünmüş guanylin siklazı uyararak guanozin trifosfatı siklik guanozin monofosfata dönüştürerek cGMP seviyelerinde bir artışa yol açar.

cGMP'nin klasik düzenleyici rolü, kas hücresi gevşemesini, nötrofillerin degranülasyonunu ve trombosit agregasyonunun inhibisyonunu uyarmaktır. NO\cGMP aracılı gevşeme çalışması, reaksiyonlar kaskadındaki tetikleyicinin, kalsiyum kanal aktivitesinin inhibisyonu ve Ca2+'ya bağlı K+'nın açılmasının bir sonucu olarak hücre içi kalsiyum konsantrasyonunu azaltan siklik guanozin monofosfata bağımlı kinaz I olduğunu açıkça göstermiştir. düz kas hücrelerinin hafif zincirlerinin hiperpolarizasyonuna ve fosforizasyonunun bozulmasına yol açar. Siklik guanozin monofosfatın fizyolojik etkisini bloke eden aracı, 3"5" bağının hidrolizi ile bu zincirde bir kırılmaya yol açan fosfodiesteraz ailesinden bir enzimdir.

Endotelde nitröz oksit eksikliğinin nedeni şunlar olabilir: endotel NO üretiminde bir azalma, aşırı serbest radikallerle hızlı oksidasyonu, NO'nun vazodilatör etkisini engelleyen veya onu maskeleyen endotelyal vazokonstriktör faktörlerin üretiminde bir artış . NO molekülünün kendisinin kararsız olduğu ve ömrünün yaklaşık 10 saniye olduğu da dikkate alınmalıdır. NO-sentazın ifadesi, doğrudan L-arginin konsantrasyonuna bağlı olarak belirli sınırlar içinde değişebilir. L-argininin endotel hücrelerine taşınmasındaki bozulma nedeniyle hücre içi konsantrasyonunda bir azalma ve ayrıca arginini parçalayan arginaz enziminin aktivitesinde bir artış, endotelyal NO sentetazın işlevini bozabilir ve ayrıca endotel disfonksiyonu. Bu veriler, endotelyal disfonksiyonun düzeltilmesinde L-argininin yüksek rekabetçi etkinliğini açıklamaktadır.

Endotelyal maruz kalındığında eNO-sentaz seviyesinin düştüğü de bilinmektedir. aracıların hücreleri - iltihaplanma ve düşük yoğunluklu lipoproteinler. Bu enzimi endojen inhibitörler N-monometilarginin ve asimetrik dimetilarginin ile inhibe ederek NO-sentazın yapısının bozulmasını hesaba katmak önemlidir. . Bu süreç Tetrahidrobiopterin konsantrasyonundaki bir azalmanın yanı sıra, esas olarak farklı patolojik durumlar hiperkolesterolemi dahil, . hipertansiyon, periferik ateroskleroz ve kardiyak; yetersizlik.

Son olarak, düz kasın NO'ya yanıtı iyon kanalları veya reseptörler düzeyinde değişebilir. Görünüşe göre, düz kas hücresi reseptörlerinin NO'ya duyarlılığındaki azalma, endotelyal disfonksiyon gelişiminin önemli bir nedeni değildir; şiddetli endotel disfonksiyonu olan hastalarda nitrat kullanımına karşı korunmuş vasküler yanıt ile kanıtlanmıştır. . Ayrıca endotelyal NO sentetazda Ca2+-kalmodulin kompleksinin, olduğu gibi, enzimin bir alt birimi olduğu ve bu nedenle bu NOS alt tipinin aktivitesinin, hücre içi kalsiyum konsantrasyonundaki değişikliklere bağlı olduğu belirtilmelidir.

Daha yakın zamanlarda, ateroskleroz için potansiyel risk faktörleri, homosisteinemi. Homosistein, metionin metabolizması sırasında oluşan kükürt içeren bir amino asittir.

homosistein endotelyal yol açar. damar tonusunu ve içlerindeki kan akışını zayıflatarak, enflamatuar hücrelerin aktivasyonu ve yapışması, düz kas hücreleri üzerinde mitojenik etki, aterom ve kollajen biyosentezinde protein birikimini uyararak ve ayrıca endotel hücrelerinin antitrombotik fonksiyonunu zayıflatarak işlev bozukluğu. Kandaki homosistein konsantrasyonundaki bir artış, çeşitli mekanizmalarla gerçekleştirilen aterosklerozun gelişimi ve ilerlemesi için koşulların yaratılmasına yol açar.

Kan plazmasında homosistein, endotel hücreleri için toksik olan homosistin, karışık homosistein disülfidleri ve homosistein-tiolakton oluşturmak üzere kolayca oksitlenir.

Homosistein, proteinlerin disülfit türevlerinin oluşumunu, hücre zarlarında birikimi ve düşük yoğunluklu lipoproteinlerin (LDL) ve çok düşük yoğunluklu lipoproteinlerin (VLDL) hücreler arası boşluğunu ve oksidasyonunu ve ayrıca kükürt sentezinde bir azalmayı teşvik eder. - damar duvarlarının esnekliğinde bir azalmaya yol açan glikozaminoglikanlar içerir. Sonuç olarak, damarlar elastikiyetlerini kaybeder, genişleme yetenekleri azalır, bu da büyük ölçüde işlev bozukluğundan kaynaklanır: endotel.

Böylece, vücuttaki aşırı homosistein sorun yaratır: damarların endoteline ilk giren ve ona zarar veren ve ancak o zaman "kolesterol" "çalışmak" için alınır.

Homosistein ayrıca ateroskleroz - trombogenez patogenezinde başka bir bağlantıyı da etkiler. Literatürde homosisteinin trombositlerin agregasyon kabiliyetini ve yapışkan özelliklerini arttırdığına, doku plazminojen aktivatörünün işlevini bozduğuna, bloke ettiğine dair kanıtlar vardır: endoteliyositlere bağlanmasını, pıhtılaşma faktörlerini uyarır - V, X ve XII ve ayrıca antitrombin III ve protein C gibi doğal antikoagülanların işlevi, trombin aktivitesini arttırır.

Homosisteineminin şiddeti, ED gelişme riski ile ilişkilidir, homosistein düzeyi ile ED'nin şiddeti arasında anlamlı bir ilişki kurmuştur.

Homosistein, nitrik oksidin etkilerinin inhibisyonuna yol açar, biyoyararlanımını azaltır, dokuların buna duyarlılığını etkiler. D. Lang, M. Kredan ve ark. homosisteinin NO sentaz yoluyla nitrik oksit (NO) üretimi ile ilişkisi hakkında fikir beyan etti ve bu da endotel disfonksiyonunun mekanizmasını açıklamayı mümkün kıldı.

Elde edilen sonuçlar aşağıdaki verileri doğrulamaktadır: Risk faktörleri tarafından başlatılan endotelyal disfonksiyonun hem sistemik hem de periferik arterlerde kendini gösterdiği yaygın bir süreç olarak ateroskleroz. Vasküler yeniden şekillenme ve endotel disfonksiyonu aynı sürecin birbiriyle ilişkili yönleridir.

Plazma homosistein seviyeleri, özellikle yaşa bağlı fizyolojik değişikliklerle ilişkili olan arteriyel hipertansiyon ve hiperkolesterolemisi olan bireylerde yaşla birlikte artma eğilimindedir.

Bu nedenle, yukarıdaki çalışmanın sonuçları, endotelyal bağımlı vazodilatasyon bozuklukları ve risk faktörleri arasında açık bir ilişki olduğundan ve bunların düzeltilmesinden sonra onu eski haline getirme olasılığından dolayı, endotelyal disfonksiyonun aterosklerozdan önce geldiği hipotezini doğrulamaktadır. Yüksek homosistein, LDL kolesterol seviyelerinin azaltılması ve endotel fonksiyonunun iyileştirilmesi bir önceliktir. ikincil önleme iskemik kalp hastalığı. Endotel disfonksiyonunun gelişimi için belirli mekanizmaların baskınlığından bağımsız olarak, birbirleriyle ilişkili olduklarına dikkat edilmelidir.

Endotelyal disfonksiyonun patogenezi hakkındaki verileri özetlersek, yukarıdaki mekanizmaların hepsinin çeşitli hastalıklardaki gelişiminde değişen derecelerde rol oynayabileceği varsayılabilir ve endotelyal bozuklukların olumsuz etkilerin etkisinden kaynaklanan ana patolojik süreç olarak rolünün altını çizer. gemiler üzerindeki faktörler. Endotelyal disfonksiyonun kesin nedenini bulmak, arteriyojenik erektil disfonksiyon için hedefe yönelik tedavilerin geliştirilmesi için çok önemlidir.

Gasanov R.V. Arteriyojenik Erektil Disfonksiyonlu Hastalarda Tip 5 Fosfodiesteraz İnhibitörlerinin Düzenleyici Uygulamasının Erektil ve Endotel Fonksiyonları Üzerindeki Etkisi

benzer içerik