1. Status općih uvjeta web stranice
   1. Opći uvjeti web-mjesta neće utjecati niti će činiti dio uvjeta bilo kojeg ugovora o prijevozu ili na neki drugi način s Emirates Shipping Lineom.
2. Korištenje web stranice
   1. Ovi se uvjeti odnose samo na one dijelove web stranice za koje nije potreban digitalni certifikat ili drugi sigurnosni uređaj ili mjera za pristup; reference na "web stranicu" ovdje će se tumačiti u skladu s tim.
   2. Ovu internetsku stranicu čini dostupnom Emirates Shipping Line DMCEST ("Emirates Shipping Lines"). Svaka strana koja pristupa ili pregledava ovo web mjesto ili preuzima ili koristi bilo koje informacije, podatke, tekst, slike, video ili audio ili bilo koje druge materijale dostupne od Emirates Shipping Lines putem ili generirane na, objavljene ili prenesene na web mjesto ("Sadržaj") ili na neki drugi način traženje, korištenje ili primanje bilo koje usluge ili pogodnosti ("Usluge") putem web stranice ("Korisnik") može to učiniti samo podložno: (1) odredbama i uvjetima navedenim u nastavku i (2) svim dodatnim uputama, odredbama ili uvjetima na web-mjestu koji se odnose na određeni Sadržaj ili Usluge koje Korisnik koristi (takve dodatne upute, odredbe i uvjeti prevladavaju nad odredbama i uvjetima u nastavku u mjeri nedosljednosti), zajedno se nazivaju "Opći uvjeti web-mjesta". Pristup ili korištenje ove web stranice ili bilo kojeg sadržaja ili usluga dostupnih putem nje smatrat će se prihvaćanjem od strane Korisnika i suglasnosti s Općim uvjetima web stranice.
   3. Ako Korisnik pristupi web stranici ili primi ili koristi Sadržaj ili Usluge u ime bilo koje druge strane (uključujući bilo koje pravno tijelo), ta će strana također biti vezana Općim uvjetima web stranice kao da je ta strana Korisnik. Korisnik jamči i izjavljuje da ga je bilo koja strana ovlastila obvezati tu stranu na Opće uvjete web stranice.
3. Greške
   1. Line će uložiti razumne napore kako bi osigurao da Sadržaj točno odražava ili (1) relevantni dio zapisa Emirates Shipping Linea koji se čuvaju u računalnim sustavima Emirates Shipping Linea ili (2) informacije primljene od strane koja nije Emirates Shipping Line. Emirates Shipping Line ne jamči da je Sadržaj točan, dostatan, bez pogrešaka, potpun ili ažuran u trenutku pristupanja. Korisnik bi se trebao dodatno raspitati kako bi se uvjerio u točnost i potpunost bilo kojeg sadržaja prije nego što se pouzda u njega. Određeni sadržaj može biti označen samo kao indikativni, u kojem slučaju Emirates Shipping Line ne daje nikakva jamstva u vezi s njegovom kvalitetom, točnošću, potpunošću ili rokovima.
   2. Osim kako je navedeno u Općim uvjetima web stranice, Emirates Shipping Line neće snositi nikakvu odgovornost za kršenje bilo kojeg podrazumijevanog jamstva, odredbe ili uvjeta koji bi se inače mogli primjenjivati ​​uključujući (bez ograničenja) u odnosu na rad, kvalitetu ili prikladnost za svrhu web-mjesta ili bilo kojeg sadržaja, korisničkih materijala ili usluga, ili korištenjem razumne vještine i brige.
   3. Korisnik je odgovoran za točnost i potpunost svih korisničkih materijala. Korisnik će osigurati da korisnički materijali ne krše bilo koje pravo intelektualnog vlasništva ili drugo pravo bilo koje treće strane i da nisu klevetnički, nezakoniti, nemoralni ili na drugi način koji bi mogli prekršiti ili prekršiti bilo koje pravo ili zahtjev ili dovesti do bilo kakvog zahtjeva za gubitak ili štete od bilo koje treće strane. Korisnik će obeštetiti i zaštititi Emirates Shipping Line i njegove podružnice, suradnike i agente od bilo kakvih potraživanja, gubitaka, radnji, postupaka, štete ili bilo kakve druge odgovornosti (uključujući štete ili naknade koje plaća Emirates Shipping Line radi kompromisa ili nagodbe potraživanja), i sve pravne troškove ili druge izdatke koje pretrpi Emirates Shipping Line ili njegove podružnice i suradnici kao rezultat bilo kakvog stvarnog ili potencijalnog kršenja Korisnikovih obveza prema ovoj klauzuli 4.3.
4. Autorska prava/Ostala prava
   1. Vlasništvo svih autorskih prava, prava baze podataka, patenata, trgovačkih ili uslužnih znakova, naziva proizvoda ili prava na dizajn (bilo registriranih ili neregistriranih), poslovnih tajni i povjerljivih informacija i svih sličnih prava koja postoje na bilo kojem teritoriju sada ili u budućnosti ("Prava intelektualnog vlasništva" ” ) i slična prava i interese u svim nazivima domena, zaštitnim znakovima, logotipovima, robnim markama koji se pojavljuju na web-mjestu i cjelokupnom sadržaju ili na drugi način koji se odnose na strukturu web-mjesta i usluga koje nudi Emirates Shipping Line putem web-mjesta, pripada Emiratesu Shipping Line ili njegovi davatelji licence.
   2. Korisnik može koristiti ovu web stranicu te sadržaj i usluge dostupne putem web stranice samo u svrhe koje su razumno predviđene na ovoj web stranici ili kako se drugačije može razumno očekivati ​​u tijeku njegovog odnosa s tvrtkom Emirates Shipping Line i u skladu s bilo kojim postupcima od vremena do vrijeme na snazi ​​na web stranici. Korisnik ne smije pristupiti nijednom dijelu web stranice za koji je pristup označen kao ograničen osim ako je Korisnik dobio odgovarajuću autorizaciju i bilo koji relevantni uređaj za pristup (kao što je digitalni certifikat) od Emirates Shipping Line. Korisnik ne smije: (1) koristiti ili dopustiti bilo kojoj drugoj strani korištenje cijele ili bilo kojeg dijela web stranice, sadržaja ili usluga u vezi s aktivnostima koje krše bilo koje relevantne zakone, krše prava bilo koje treće strane ili krše bilo koje primjenjive standarde, sadržaj zahtjevi ili kodovi; (2) postavljati na, postavljati, privremeno pohranjivati ​​na (ako postoji takva mogućnost) ili prenositi putem web-mjesta sve informacije, materijale ili sadržaje koji bi mogli biti ili mogli poticati ponašanje koje bi moglo biti nezakonito, prijeteće, uvredljivo, klevetničko, opsceno , vulgarno, diskriminirajuće, pornografsko, profano ili nepristojno; (3) koristiti web-mjesto u svrhu ili kao sredstvo za slanje "spam" ili "spam" e-pošte.
   3. Korisnik će osigurati odricanje od bilo kojih moralnih prava na sve informacije, podatke ili druge sadržaje ili materijale koje je Korisnik objavio ili učitao na web stranicu ("Korisnički materijali"). Korisnik ovime neopozivo ovlašćuje tvrtku Emirates Shipping Line i nositelje njezine licence da koriste bilo koje korisničke materijale u sve razumne poslovne svrhe, uključujući bez ograničenja kopiranje, dopunjavanje, uključivanje u druge materijale, objavljivanje ili na drugi način davanje trećim stranama (i dopuštanje takvim trećim stranama da koriste i podlicencirati korisničke materijale) bilo gdje u svijetu bilo koje takve korisničke materijale. Korisnik je suglasan poduzeti sve korake (uključujući popunjavanje bilo kojeg daljnjeg dokumenta) koji bi mogli biti potrebni u bilo kojoj jurisdikciji kako bi se ova klauzula primijenila.
   4. Emirates Shipping Line ne jamči niti izjavljuje da korištenje sadržaja ili usluga dostupnih putem web stranice od strane korisnika ili bilo koje druge strane neće kršiti prava trećih strana.
5. hiperveze
   1. Web stranica može sadržavati određene poveznice ili reference na web stranice kojima upravljaju treće strane. Emirates Shipping Line ne daje nikakva jamstva niti izjave u vezi s bilo kojom web stranicom treće strane kojoj Korisnik može pristupiti putem ove web stranice ili koju Korisnik može koristiti ili kojoj može pristupiti kako bi omogućio pristup ili korištenje ove web stranice i bilo kojeg njezinog sadržaja ili usluga. Svaka takva web stranica potpuno je odvojena i neovisna o ovoj web stranici i Emirates Shipping Line nema nikakvu kontrolu nad sadržajem ili radom takve web stranice. Emirates Shipping Line ne podržava nijednu web stranicu treće strane i ne prihvaća nikakvu odgovornost za postojanje, rad, sadržaj ili korištenje takve web stranice.
   2. Korisnik može postaviti hiperveze na bilo koje neograničeno područje ove web stranice pod uvjetom da se Korisnik pridržava sljedećih uvjeta ili bilo kojih drugih uvjeta objavljenih na web stranici s vremena na vrijeme. Korisnik: (1) može se povezati s, ali ne smije, osim uz prethodni pisani pristanak Emirates Shipping Linea, na bilo koji način replicirati bilo koji Sadržaj koji se pojavljuje na web stranici; (2) ne smije stvarati granično okruženje ili preglednik oko ili na drugi način uokviriti bilo koji Sadržaj ili stvoriti bilo kakav dojam da je Sadržaj isporučen ili u vlasništvu bilo koje strane osim Emirates Shipping Linea; (3) ne smije predstavljati zavaravajuće ili lažne informacije o Emirates Shipping Lineu, njegovim uslugama ili Sadržaju; (4) ne smije lažno predstavljati odnos Emirates Shipping Linea s Korisnikom koji povezuje (ili bilo kojom trećom stranom); (6) ne smije stvarati bilo kakve implikacije ili zaključke da Emirates Shipping Line podržava korisnika koji povezuje ili njegove usluge (ili bilo koju treću stranu); (6) ne smije koristiti ili reproducirati logotip, robne marke ili naziv Emirates Shipping Linea; (7) ne smije pružati ili prikazivati ​​nikakav sadržaj koji bi se mogao protumačiti kao opscen, klevetnički, klevetnički, neukusan, uvredljiv, diskriminirajući, pornografski ili neprikladan na bilo koji drugi način; (8) ne smije prikazivati ​​niti pružati materijale, sadržaj ili bilo što drugo što bi moglo kršiti bilo koji zakon bilo koje jurisdikcije ili bilo koje pravo intelektualnog vlasništva; i (9) moraju jasno naznačiti da web-mjestom Emirates Shipping Line upravlja Emirates Shipping Line i da nije pod kontrolom niti je na drugi način povezan ili povezan s povezanim web-mjestom, te da se odredbe i uvjeti Emirates Shipping Linea primjenjuju u odnosu na bilo kakvu upotrebu Web stranica Emirates Shipping Line.
   3. Korisnik mora odmah na zahtjev ukloniti sve poveznice postavljene na ili na bilo koje područje ove web stranice. Korisnik neće dopustiti nijednoj trećoj strani agregatoru informacija pristup ili dohvaćanje informacija s ove web stranice u ime Korisnika. Korisnik ne smije ni na koji način pokretati softverske programe, skripte, makronaredbe ili slične materijale protiv ili u vezi s bilo kojim dijelom web stranice jer bi oni mogli ugroziti, kompromitirati ili ometati stabilnost i rad web stranice ili povrijediti prava na ili u vezi s web mjesto ili bilo koji materijal koji se na njemu pojavljuje.
6. sigurnosti
   1. Korisnik se slaže da će se pridržavati svih razumnih uputa koje Emirates Shipping Line može izdati u vezi sa sigurnošću web stranice.
   2. Korisnik mora osigurati da ne čini ništa tijekom ili nakon bilo kakvog pristupa ili korištenja web stranice, sadržaja ili usluga što bi moglo dovesti do sigurnosti web stranice ili sustava ili sigurnosti Emirates Shipping Linea ili bilo kojeg drugog korisnika web-mjestu ili bilo kom klijentu Emirates Shipping Linea ili povezanim ili pridruženim tvrtkama kompromitirano.
   3. I Korisnik i Emirates Shipping Line će svaki poduzeti sve razumne mjere opreza kako bi osigurali da komunikacija putem web stranice i vlastitih sustava nije pod utjecajem računalnih virusa ili drugih destruktivnih ili ometajućih komponenti, te kako bi osigurali da se takve komponente ne prenose na ili preko Emirates Shippinga. Linija ili web stranica.
7. Odgovornost
   1. Potpuna odgovornost tvrtke Emirates Shipping Line, njezinih podružnica, suradnika i agenata prema Korisniku i bilo kojoj osobi koja djeluje u ime Korisnika, bez obzira na to proizašla iz ili u vezi s Općim uvjetima web stranice i/ili web stranicom, uslugama ili sadržajem (uključujući u vezi s do nemara) ne smije, ukupno, u odnosu na bilo koji zahtjev ili niz povezanih zahtjeva proizašlih iz istog razloga u bilo kojoj kalendarskoj godini, premašiti 600 USD (pet stotina američkih dolara).
   2. Korisnik će osigurati da se protiv Emirates Shipping Linea, njegovih podružnica, suradnika ili agenata ne podnose nikakvi zahtjevi veći od ukupnog ograničenja odgovornosti navedenog u klauzuli 7.1.
   3. Korisniku se savjetuje da pribavi, ako smatra prikladnim, osiguranje o svom trošku, posebno za svaki gubitak veći od navedenog u klauzuli 7.1 gore.
   4. Ništa u Općim uvjetima web stranice ne isključuje odgovornost za smrt ili osobnu ozljedu koja je posljedica nemara ili prijevare od strane Emirates Shipping Linea.
   5. Osim kako je navedeno u Općim uvjetima web-mjesta, Emirates Shipping Line, njegove podružnice, suradnici i agenti neće snositi nikakvu odgovornost u vezi s upotrebom sadržaja, usluga ili web-mjesta, bez obzira kako nastali.
8. Razno
   1. Korištenje ove web stranice ili Sadržaja ili Usluga može podlijegati određenim zakonskim ili regulatornim zahtjevima u određenim jurisdikcijama. Korisnik može pristupiti ili koristiti web stranicu, sadržaj ili usluge samo u onoj mjeri u kojoj je takav pristup ili upotreba dopuštena u jurisdikciji u kojoj on pristupa ili koristi web stranicu, sadržaj ili usluge.
   2. Emirates Shipping Line neće biti odgovoran za bilo kakav gubitak (uključujući bez ograničenja gubitak dobiti), štetu, kašnjenje ili neuspjeh u izvršavanju bilo koje od svojih dužnosti u vezi s Općom web stranicom uzrokovan u cijelosti ili djelomično radnjom bilo koje vlade ili vladine agencije , prirodna pojava, zakon ili propis (ili bilo koja promjena u njegovom tumačenju), zabrana, valutno ograničenje, sankcija, kontrola razmjene, industrijska akcija (bez obzira uključuje li osoblje ili ne), rat, teroristička akcija, kvar opreme, prekid napajanja ili bilo što izvan njegove razumne kontrole.
   3. Opći uvjeti web stranice zamjenjuju sve prethodne ugovore, komunikacije, predstavljanja i rasprave između strana u vezi s web stranicom. Nijedna strana neće imati pravo na tužbu protiv Emirates Shipping Linea proizašla iz bilo kojeg prethodnog sporazuma, komunikacije, predstavljanja i rasprave u vezi s web-mjestom (osim u slučaju lažnog predstavljanja), a nijedna se strana nije oslonila ni na kakve uvjete, jamstva, izjave ili uvjete koji nisu izričito navedeni u Općim uvjetima web stranice. Nikakva izmjena ili odricanje od Općih uvjeta web-mjesta neće biti obvezujuća za Emirates Shipping Line osim ako nije u pisanom obliku i ako se ne složi s ovlaštenim predstavnikom Emirates Shipping Linea.
   4. Reference u Općim uvjetima web-mjesta na "u pisanom obliku" ili "u pisanom obliku" uključuju komunikaciju putem e-pošte ili drugog elektroničkog oblika. Upućivanja u Općim uvjetima web stranice na jedninu uključuju množinu i obrnuto.
   5. Svaka od odredbi Općih uvjeta web-stranice odvojiva je od ostalih i ako jedna ili više njih postanu ništavne, nezakonite ili neprovedive, to na ostatak neće utjecati ni na koji način.
   6. Prava tvrtke Emirates Shipping Line prema Općim uvjetima web-mjesta mogu se ostvarivati ​​onoliko često koliko je potrebno i kumulativna su i ne isključuju prava prema bilo kojem primjenjivom zakonu. Svako kašnjenje u ostvarivanju ili nekorištenju bilo kojeg takvog prava nije odricanje od tog prava.
   7. Korisnik ne smije dodijeliti, razdvojiti se ili na drugi način prenijeti bilo koje pravo ili korist prema bilo kojoj odredbi Općih uvjeta web stranice bez prethodnog pisanog pristanka Emirates Shipping Linea.
   8. Podložno klauzuli 1, Emirates Shipping Line može u bilo kojem trenutku i bez prethodne obavijesti ili odgovornosti promijeniti, prekinuti, poboljšati ili ukloniti Sadržaj ili bilo koju uslugu av 幸运飞船dostupnu putem web stranice ili Opće uvjete web stranice.
   9. Emirates Shipping Line može pomoći ili surađivati ​​s vlastima u bilo kojoj jurisdikciji u vezi s bilo kojom uputom ili zahtjevom za otkrivanje osobnih ili drugih informacija u vezi s bilo kojim korisnikom ili upotrebom web stranice, sadržaja ili usluga.
   10. Podružnice, suradnici i agenti Emirates Shipping Linea ("relevantne treće strane") imat će korist od svih odredbi Općih uvjeta web stranice za koje je navedeno da su u njihovu korist, kao i klauzule zakona i nadležnosti. Ulaskom u Opće uvjete web stranice, Emirates Shipping Line to čini (u opsegu takvih odredbi) ne samo u svoje ime, već i kao agent i povjerenik za takve osobe
   11. U mjeri u kojoj klauzula 8.10 nije učinkovita za davanje takve koristi bilo kojoj Relevantnoj trećoj strani, takva Relevantna treća strana može provoditi takve odredbe u svoje ime u skladu sa Zakonom o ugovorima (Prava trećih strana) iz 1999. Opći uvjeti web stranice mogu biti mijenjati ili poništiti, sporazumom ili u skladu s njihovim uvjetima, bez pristanka bilo koje Relevantne treće strane.
   12. Opći uvjeti web stranice podliježu engleskom pravu i svaki spor, zahtjev, pitanje konstrukcije ili tumačenja koji proizlaze iz ili se odnose na web stranicu, uključujući Opće uvjete web stranice, podliježu isključivoj nadležnosti engleskih sudova.

Endotelna disfunkcija u arterijskoj hipertenziji

^ G.I. Storožakov, N.M. Fedotova, G.S. Vereshchagin, Yu.B. Červjakova

Odjel za bolničku terapiju broj 2 Medicinskog fakulteta Ruskog državnog medicinskog sveučilišta

Sanitetska jedinica br. 1AMO ZIL

Po prvi put mišljenje o samostalnoj ulozi endotela u regulaciji vaskularnog tonusa objavljeno je 1980. godine, kada su Furchgott, Ya.E. otkrio je sposobnost izolirane arterije da samostalno mijenja svoj mišićni tonus kao odgovor na acetilkolin bez sudjelovanja središnjih (neurohumoralnih) mehanizama. Glavnu ulogu u tome pripisali su endotelnim stanicama koje su autori okarakterizirali kao “kardiovaskularni endokrini organ koji u kritičnim situacijama komunicira između krvi i tkiva”.

Funkcije endotela

Naknadna istraživanja pokazala su da endotel nije pasivna barijera između krvi i tkiva, već aktivni organ, čija je disfunkcija neizostavna komponenta patogeneze gotovo svih bolesti. kardiovaskularne bolesti, uključujući aterosklerozu, arterijsku hipertenziju (AH), koronarnu bolest srca (CHD), kronično zatajenje srca (CHF). Endotel je također uključen u patogenezu upalne reakcije, autoimuni procesi, dijabetes melitus, tromboza, sepsa, rast maligni tumori itd. Mehanizam sudjelovanja endotela u nastanku i razvoju različitih patoloških stanja višestruk je i povezan je ne samo s regulacijom vaskularnog tonusa, već i sa sudjelovanjem u procesima aterogeneze, tromboze i zaštite integriteta krvožilnog sustava. zid.

ki. U pojednostavljenom obliku, mogu se razlikovati tri glavna podražaja koji uzrokuju "hormonalni" odgovor endotelne stanice:

Promjena brzine protoka krvi (povećanje naprezanja na smicanje);

Medijatori trombocita (serotonin, adenozin difosfat, trombin);

Cirkulirajući i/ili "intraparijetalni" neurohormoni (kateholamini, vazopresin, acetilkolin, endotelin, bradikinin, histamin itd.).

Djelovanje medijatora i neurohormona

provodi se preko specifičnih receptora smještenih na površini endotelnih stanica. Brojne tvari (arahidonska kiselina, A-23187) djeluju na endotelnu stanicu zaobilazeći receptore, tj. izravno preko stanične membrane.

Glavne funkcije endotela su:

Oslobađanje vazoaktivnih tvari, uključujući dušikov oksid, endotelin, angiotenzin I (i moguće angiotenzin II), prostaciklin, tromboksan;

Opstrukcija koagulacije krvi i sudjelovanje u fibrinolizi;

imunološke funkcije;

Enzimska aktivnost (ekspresija na površini endotelnih stanica angiotenzin-konvertirajućeg enzima - ACE);

Sudjelovanje u regulaciji rasta glatkih mišićnih stanica (SMC), zaštita SMC od vazokonstriktorskih utjecaja.

Endotel je svake sekunde izložen vanjskom utjecaju niza čimbenika koji "napadaju" njegovu površinu iz lumena krvne žile i stimuliraju "hormonski" odgovor endotelne stanice.

Normalno, endotelne stanice reagiraju na te podražaje povećanjem sinteze tvari koje uzrokuju relaksaciju SMC-a vaskularne stijenke, prvenstveno dušikovog oksida (N0) i njegovih derivata (endotelni relaksacijski čimbenici - EGF), kao i prostaciklin i endotelu ovisne faktor hiperpolarizacije . Važno je napomenuti da učinak EGF-N0 nije ograničen na lokalnu vazodilataciju, već ima i antiproliferativni učinak na SMC vaskularne stijenke. Osim toga, u lumenu žile, ovaj kompleks ima niz važnih sistemskih učinaka usmjerenih na zaštitu vaskularne stijenke i sprječavanje tromboze. Suprotstavlja se agregaciji trombocita, oksidaciji lipoproteina niske gustoće, ekspresiji adhezijskih molekula (i adheziji monocita i trombocita na stijenku krvnih žila), proizvodnji endotelina itd.

U određenim situacijama (na primjer, akutna hipoksija), endotelne stanice, naprotiv, postaju uzrok vazokonstrikcije. To se događa kako zbog smanjenja proizvodnje EGF-NO, tako i zbog povećane sinteze tvari s vazokonstriktornim učinkom - faktori endotelne konstrikcije: preoksidirani anioni, tromboksan A2, endotelin-1 itd.

Duljim izlaganjem različitim štetnim čimbenicima (hipoksija, intoksikacija, upala, hemodinamsko preopterećenje itd.) sposobnost kompenzacijske dilatacije endotela postupno se iscrpljuje i izopačuje, a vazokonstrikcija i proliferacija postaju dominantan odgovor endotelnih stanica na uobičajene podražaje. Najvažniji čimbenik u endotelnom

kronična disfunkcija je kronična hiperaktivacija renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS). Velika važnost endotela za razvoj kardiovaskularnih bolesti proizlazi iz činjenice da se glavni bazen ACE nalazi na membrani endotelnih stanica. 90% ukupnog volumena RAAS otpada na organe i tkiva (10% - na plazmu), među kojima prvo mjesto zauzima vaskularni endotel, stoga je hiperaktivacija RAAS neizostavan atribut endotelne disfunkcije.

Sudjelovanje ACE u regulaciji vaskularnog tonusa ostvaruje se sintezom angiotenzina II, koji ima snažan vazokonstriktorni učinak stimulacijom AT1 receptora SMC žila. Još

Mehanizam, koji je više povezan sa samom disfunkcijom endotela, povezan je sa svojstvom ACE da ubrzava razgradnju bra-dikinina. Povećanje aktivnosti ACE smještenog na površini endotelnih stanica katalizira razgradnju bradikinina s razvojem njegovog relativnog nedostatka. Nedostatak odgovarajuće stimulacije bradikininskih B2 receptora

Jarak endotelnih stanica dovodi do smanjenja sinteze EGF-N0 i povećanja tonusa SMC žila.

Procjena endotelne funkcije

Metode za određivanje endotelne funkcije temelje se na procjeni sposobnosti endotela da proizvodi dušikov oksid kao odgovor na farmakološke (acetilkolin, metakolin, supstanca P, bradikinin, histamin, trombin) ili fizičke (promjene krvotoka) podražaje, na izravnom određivanju razini NO, kao i o procjeni „zamjenskih“ pokazatelja endotelne funkcije (Willebrandov faktor, tkivni aktivator plazminogena, trombomodulin). Time se mjeri učinak podražaja ovisnog o endotelu na promjer žile i/ili protok krvi kroz nju.

Od farmakoloških podražaja obično se koristi acetilkolin, a od mehaničkih podražaja test s reaktivnom hiperemijom (nakon kratkotrajne okluzije velike žile). Učinak podražaja proučava se angiografijom (najčešće koronarografijom), ultrazvučnom slikom s dopplerskim mjerenjem protoka krvi ili magnetskom rezonancijom. Proučavanje dilatacijskih svojstava arterije sastoji se od dvije faze: procjena vazodilatacije ovisne o endotelu (uvođenje acetilkolina ili test s reaktivnom hiperemijom) i vazodilatacije neovisne o endotelu (uvođenje egzogenih nitrata - nitroglicerina, nitrosorbida, natrijevog nitroprusida, koji analozi su faktora endotelne relaksacije).

Glavna neinvazivna tehnika koja se koristi za procjenu vazomotorne funkcije endotela je ultrazvuk visoke rezolucije. Najprikladnija metoda u praktičnom smislu je duplex skeniranje perifernih arterija, posebice procjena promjera brahijalna arterija prije i poslije prolazne ishemije ekstremiteta. Linearni pretvarači s faznim nizom varijabilne frekvencije od 7-13 MHz obično se koriste za mjerenje promjera žile, s dobrom točnošću na 10 MHz. Općenito je prihvaćeno da je normalan odgovor endotela u testu s reaktivnom hiperemijom povećanje promjera brahijalne arterije za više od 10% od prvobitnog. Manja povećanja se definiraju kao endotelna disfunkcija.

Uzroci endotelne disfunkcije

ispunjavanje veliki broj funkcionira kroz niz posredničkih molekula, endotel postaje osjetljiv na štetne učinke, a također prolazi kroz prirodne promjene povezane sa starenjem. Dokazano je da je endotelna disfunkcija povezana s velikim brojem

različiti čimbenici i patološka stanja kao što su dob, postmenopauza, hiperkolesterolemija i hipertrigliceridemija, dijabetes melitus, pušenje i arterijska hipertenzija.

Iznesena je teorija o prirodnom starenju endotela, što dovodi do poremećaja njegovog normalnog funkcioniranja. U nizu radova o proučavanju funkcije endotela u bolesnika s hipertenzijom različite dobi pokazano je da se vazodilatacija u uzorku s reaktivnom hiperemijom smanjuje sa starenjem, a ta je dinamika izraženija u ženskoj populaciji nego u muškoj populaciji.

U istraživanju spolnih razlika u endotelnoj disfunkciji utvrđeno je da je endotelna disfunkcija u žena u postmenopauzi s AH zabilježena jednakom učestalošću kao i u muškaraca s AH. U žena s hipertenzijom u premenopauzi oštećenje funkcije endotela rjeđe je otkriveno nego u muškaraca s hipertenzijom. U žena u premenopauzi s normalnim krvnim tlakom (KT) nije zabilježena endotelna disfunkcija. Autori dobivene rezultate pripisuju zaštitnom učinku estrogena na vaskularnu stijenku.

U pokusima i kliničkim studijama dokazana je povezanost između hiperglikemije i endotelne disfunkcije, što je posljedica izravnog štetnog djelovanja povišenih koncentracija glukoze na krvožilnu stijenku i kaskade metaboličkih reakcija koje se razvijaju kod dijabetes melitusa.

Hiperlipidemija je povezana s oštećenjem funkcije endotela, a ostaje nejasno imaju li lipidi izravan štetni učinak na endotel. U budućnosti, endotelna disfunkcija služi kao jedan od patogenetskih mehanizama za progresiju ateroskleroze.

Pušenje negativno utječe na stanje vaskularne stijenke

zbog štetnog djelovanja nikotina. Istodobno, brojne studije su pokazale da broj popušenih cigareta dnevno i sadržaj nikotina u njima ne utječu značajno na težinu endotelne disfunkcije.

Patogeneza endotelne disfunkcije u AH

Kod hipertenzije kod ljudi dokazana je prisutnost endotelne disfunkcije u koronarnim, bubrežnim i perifernim žilama. Kronična inhibicija N0-N- zdjelice u eksperimentu brzo dovodi do svih organskih posljedica teške i dugotrajne hipertenzije, uključujući aterosklerozu i oštećenje vaskularnih organa. Specifična inaktivacija gena endotelne NO-sintaze u eksperimentu je popraćena povećanjem srednjeg krvnog tlaka za oko 15-20 mm Hg. Umjetnost. Ovi eksperimentalni podaci potvrđuju ulogu smanjene sinteze NO u regulaciji krvnog tlaka.

Eksperimentalni podaci o funkciji endotela u AH dobiveni su uglavnom na štakorima, budući da je ovaj model najbliži esencijalnoj AH u ljudi. Kod spontane AH u štakora povećava se proizvodnja dušikovog oksida, ali se to povećanje pokazuje nedostatnim, jer se povećava njegova inaktivacija, aktivira se oslobađanje vazokonstriktorskih prostaglandina, dolazi do anatomske restrukturacije stijenke arterije u obliku zadebljanja intime , koji sprječava djelovanje dušikovog oksida na vaskularnu stijenku.

Studije endotelne funkcije kod ljudi s hipertenzijom nisu otkrile specifičan i nedvosmislen mehanizam za njezino kršenje. Brojni istraživači vjeruju da je endotelna disfunkcija u esencijalnoj hipertenziji uzrokovana istovremenim oštećenjem sustava L-arginin-dušikov oksid i proizvodnjom vazokonstriktorskih prostaglandina, a kršenje proizvodnje NO je primarno, a povećanje razine vazokonstrikcije

rictor agenata povezana je s dobi. Prema drugim autorima, glavni mehanizam koji dovodi do endotelne disfunkcije u AH je proizvodnja prostaglandina ovisnih o ciklooksigenazi i slobodnih radikala kisika, koji zauzvrat uzrokuju smanjenje aktivnosti dušikovog oksida.

Stimulirajući učinak na sintezu dušikovog oksida ima povećanje smičnog naprezanja na endotelu. Nedavne studije pokazale su da se s promjenama u brzini protoka krvi mijenja lumen velikih arterija. Osjetljivost arterija na brzinu protoka krvi objašnjava se sposobnošću endotelnih stanica da percipiraju smično naprezanje koje na njih djeluje iz protoka krvi, što uzrokuje "smične deformacije" endotelnih stanica. Endotelni ionski kanali osjetljivi na rastezanje percipiraju ovu deformaciju, što dovodi do povećanja sadržaja kalcija u citoplazmi i oslobađanja dušikovog oksida.

Podaci o stanju endotelne funkcije u AH uvelike su kontradiktorni. Brojni radovi ukazuju na veliku varijabilnost parametara endotelne funkcije u bolesnika s AH, što ne dopušta otkrivanje značajnih razlika između ovih vrijednosti i onih zdravih osoba. S druge strane, postoji velik broj studija koje su pokazale poremećaj vazomotorne funkcije endotela u AH. Možda je nedosljednost rezultata istraživanja endotelne funkcije povezana s heterogenošću proučavanih skupina, koje se razlikuju po dobi, trajanju i težini hipertenzije, kao i težini oštećenja ciljnih organa.

Postoje različita gledišta o

pitanje primarne prirode endotelne disfunkcije u hipertenziji. Prema nekim autorima, kršenje vazodilatacije ovisne o endotelu u AH primarni je fenomen, jer otkriva

u nehipertenzivnih potomaka bolesnika s esencijalnom hipertenzijom. Osim toga, studijama nije dobivena jasna korelacija između težine endotelne disfunkcije i veličine krvnog tlaka, što govori u prilog primata poremećaja endotelne funkcije. O tome svjedoče i drugi podaci dobiveni u istraživanju dinamike pokazatelja funkcije endotela: smanjenje razine krvnog tlaka nije dovelo do obnove poremećene funkcije endotela.

Drugi istraživači vjeruju da je endotelna disfunkcija opažena u AH posljedica bolesti, a ne njezin uzrok. Endotelna disfunkcija se smatra manifestacijom prerano starenje krvnih žila zbog kronične izloženosti povišenom krvnom tlaku. Uslijed razvoja endotelne disfunkcije povećava se tonus glatkih mišića krvnih žila, što kasnije može dovesti do vaskularne remodelacije.

Brojni su istraživači kod hipertenzivnih pacijenata identificirali odnos između endotelne disfunkcije i čimbenika rizika za razvoj bolesti koronarnih arterija. U isto vrijeme, i faktor koji se može mijenjati (hiperkolesterolemija) i čimbenik koji se ne može mijenjati (obiteljska povijest CAD i AH) korelirali su s endotelnom disfunkcijom. Dakle, nedvosmislen odgovor na pitanje nasljedne determiniranosti endotelne disfunkcije nije dobiven.

Dobiveni su podaci da je „non-dipper“ profil (odsustvo karakterističnog ritma pada AT) tijekom 24-satnog praćenja AT nepovoljniji u smislu težine endotelne disfunkcije u usporedbi s pacijentima s očuvanom 24-satnom dinamikom AT. Čak i kratkotrajni porasti krvnog tlaka, koji su dnevnim mjerenjem krvnog tlaka ocijenjeni kao “hipertenzija bijele kute”, mogu dovesti do razvoja endotelne disfunkcije.

Uloga endotelne disfunkcije u patogenezi razvoja i stabilizacije hipertenzije ostaje uglavnom nejasna. Nije poznato imaju li bolesnici s hipertenzijom kongenitalnu (vjerojatno nasljednu) endotelnu disfunkciju s tendencijom razvoja vazospastičnih reakcija koje dovode do pojave i stabilizacije hipertenzije ili se otkrivena endotelna disfunkcija razvija sekundarno u odnosu na štetni učinak visokog krvnog tlaka.

Endotelna disfunkcija i oštećenje ciljnih organa

Dugotrajno povećanje krvnog tlaka nepovoljno utječe na stanje unutarnjih organa tijela, uzrokujući njihove strukturne i funkcionalne promjene. Glavne mete hipertenzije su srce, krvne žile, mozak i bubrezi.

Hipertrofija miokarda lijeve klijetke (LVH) jedna je od najvažnijih manifestacija oštećenja srca kao ciljnog organa hipertenzije. Prevalencija LVMH ovisi o dobi bolesnika (češće se javlja u starijim dobnim skupinama) i izravno je proporcionalna razini krvnog tlaka i trajanju bolesti. U prosjeku se otkriva u 50% bolesnika s hipertenzijom.

LVMH ima značajan utjecaj na prirodu tijeka i prognozu bolesti. Rizik od razvoja kardiovaskularnih komplikacija u bolesnika s AH i LVMH (prema ehokardiografiji) povećan je 2-6 puta u usporedbi s bolesnicima s normalnom masom miokarda lijeve klijetke (LV).

Niz studija o kardiovaskularnom kontinuumu pokazalo je da je nedostatak dušikovog oksida u AH povezan s aktivacijom RAAS i razvojem koncentričnog LVMH. U bolesnika s hipertenzijom zabilježeno je značajno smanjenje odgovora brahijalne arterije ovisnog o endotelu u prisutnosti LVMH u usporedbi s pacijentima bez LVMH. Jedan-

Međutim, pitanje primata ovih promjena ostalo je nejasno. Pretpostavlja se da LV endotel i miokard stradaju kao ciljni organi u AH.Ovu pretpostavku može poduprijeti i činjenica da tijekom antihipertenzivne terapije, paralelno s padom krvnog tlaka, i masa miokarda LV i težina smanjenja endotelne disfunkcije. U isto vrijeme, druge studije su pokazale da kada se postignu ciljne vrijednosti BP, endotelna disfunkcija traje (iako se smanjuje) bez obzira na stanje hemodinamike i indeksa LV mase.

Poremećena dijastolička funkcija LV smatra se jednom od najranijih srčanih lezija u AH. Promjena dijastoličke funkcije povezana je s povećanjem sadržaja fibroznog tkiva i kolagena u miokardu i kršenjem transporta kalcijevih iona, što uzrokuje usporavanje opuštanja i pogoršanje rastezljivosti miokarda LV.

Nisu dobiveni uvjerljivi podaci o odnosu između endotelne disfunkcije i dijastoličke disfunkcije LV. U eksperimentalnom radu na životinjama pokazalo se da prisutnost endotelne disfunkcije koronarnih arterija pogoršava dijastoličku relaksaciju LV u uvjetima umjerene AH. Pretpostavlja se da ovaj poremećaj može pridonijeti razvoju dijastoličke disfunkcije LV. Pri pregledu bolesnika s koronarnom arterijskom bolešću utvrđeno je da je razvoj endotelne disfunkcije popraćen pogoršanjem dijastoličke funkcije LV. U drugoj kliničkoj studiji utvrđeno je da postojanost dijastoličke disfunkcije LV tijekom antihipertenzivne terapije i poremećena relaksacija arterija ovisna o endotelu u bolesnika s AH nisu međusobno povezani (nije pronađena veza između sposobnosti brahijalne arterije da fazira -volumen-

dijastolička struktura i na početku i tijekom terapije enalaprilom).

Stoga se može pretpostaviti da se procesi oštećenja srca i krvnih žila u AH razvijaju paralelno, ali možda postoji i međusobna povezanost mehanizama oštećenja. Stoga su potrebna daljnja istraživanja kako bi se razjasnio odnos između endotelne disfunkcije i prirode oštećenja srca kod AH.

Smrtnost od kardiovaskularnih bolesti raste proporcionalno porastu sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka. Stupanj povećanja krvnog tlaka u korelaciji je s učestalošću tako strašne komplikacije hipertenzije kao što je moždani udar. Nepovoljan prognostički znak je kombinacija hipertenzije s aterosklerotskim lezijama karotidnih arterija. Budući da disfunkcija endotelnih stanica igra jednu od glavnih uloga u kršenju vaskularnog tonusa i daljnjih aterosklerotskih lezija arterija u AH, neki autori sugeriraju da se endotelna disfunkcija smatra prediktorom razvoja kardiovaskularnih katastrofa.

Niz studija, uključujući opsežnu studiju PROGRESS, uvjerljivo je dokazalo da antihipertenzivna terapija smanjuje rizik od razvoja primarnog i sekundarnog moždanog udara. Istodobno, učinkovita prevencija vaskularnih komplikacija mogla bi se postići kako zbog stvarnog sniženja krvnog tlaka, tako i zbog organoprotektivnog učinka antihipertenzivnih lijekova.

Posljednjih godina proučava se stanje endotelnog odgovora u testu s reaktivnom hiperemijom u bolesnika s hipertenzijom koji prethodno nisu primali antihipertenzivnu terapiju. Prema tim studijama, prisutnost endotelne disfunkcije bila je marker budućih kardiovaskularnih komplikacija, uključujući moždani udar, prolazni ishemijski napad, infarkt miokarda,

obliterirajuća lezija perifernih arterija.

Stoga nedavne studije pokazuju da disfunkcija vaskularnih endotelnih stanica igra važnu ulogu u poremećajima vaskularnog tonusa. U tom smislu funkcije endotela i korekcija njihovih poremećaja postaju novi ciljevi liječenja i prevencije arterijske hipertenzije i njezinih komplikacija.

Belenkov Yu.N., Mareev V.Yu., Ageev F.T. Inhibitori angiotenzin-konvertirajućeg enzima u liječenju kardiovaskularnih bolesti. M., 2002. (monografija).

Buvaltsev V.I., Mashina S.Yu., Pokidyshev D.A. Uloga korekcije metabolizma dušikovog oksida u tijelu u prevenciji hipertenzivnog remodeliranja kardiovaskularnog sustava // Ros. kardiol. časopis 2002. broj 5. S. 13-19.

Vizir V.A., Berezin A.E. Postojanost endotelne disfunkcije i dijastoličke disfunkcije lijeve klijetke u bolesnika s arterijskom hipertenzijom liječenih enalaprilom Ukrajinski kardiol. časopis 2003. br. 3. S. 12-17.

Djurich D., Stefanovich E., Tasich N. i dr. Upotreba testova reaktivnosti brahijalne arterije u procjeni endotelne disfunkcije tijekom starenja Kardiologija. 2000. br. 11. S. 24-27.

Zateyshchikov A.A., Zateyshchikov D.A. Endotelna regulacija vaskularnog tonusa: metode istraživanja i klinički značaj // Kardiologija. 1998. br. 9. S. 26-32. Zateyshchikov D.A., Minushkina L.O., Kudryashova O.Yu. i dr. Funkcionalno stanje endotela u bolesnika s arterijskom hipertenzijom i koronarnom bolešću srca // Kardiologiya. 2000. br. 6. S. 14-17.

Ivanova O.V., Balakhonova TV., Soboleva G.N. i dr. Status vazodilatacije brahijalne arterije ovisne o endotelu u hipertenzivnih pacijenata procijenjen ultrazvukom visoke rezolucije // Kardiologiya. 1997. br. 7. S. 41-46.

Nebieridze D.V., Oganov R.G. Endotelna disfunkcija kao faktor rizika za aterosklerozu: klinički značaj njezine korekcije Kardiovaskularna terapija i prevencija. 2003. V. 2. br. 3. S. 86-89.

Parfenov V.A. Kliničke smjernice za prevenciju krvnog tlaka i moždanog udara // Neurološki časopis. 2001. broj 5. S. 54-57.

Soboleva G.N., Rogoza A.N., Karpov Yu.A. endotelna disfunkcija u arterijska hipertenzija: vazopresivni učinci P-blokatora nove generacije // Rus. med. časopis 2001. V. 9. br. 18. S. 24-28.

Shlyakhto E.V., Konradi A.O., Zakharov D.V. Strukturne i funkcionalne promjene u miokardu u bolesnika s hipertenzijom // Kardiologija. 1999. br. 2. S. 49-55.

Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. et al. Neinvazivna detekcija endotelne disfunkcije u djece i odraslih s rizikom od ateroskleroze // Lancet. 1992. V. 340. P. 1111-1115.

Fruchgott R.F., Zawadzki J.V. Obavezna uloga endotelnih stanica u opuštanju glatkih mišića arterija acetilkolinom // Nature. 1980. V. 288. P. 373-376.

Hurlimann D., Ruschitzka F., Luscher TF. Odnos između endotela i stijenke krvnog suda // Eur. Heart J Suppl. 2002. br. 4. str. 1-7.

Iiyama K., Nagano M., Yo Y. et al. Oštećena endotelna funkcija s esencijalnom hipertenzijom procijenjena ultrazvučno // Amer. Heart J. 1996. V. 132. P. 779-782.

Luscher TF. u ime Upravnog odbora i istraživača ispitivanja ENCORE “Endotelna disfunkcija kao terapijski cilj” // Eur. Heart J Suppl. 2000. br. 2. str. 20-25.

McCarthy P.A., Shah A.M. Endotelna disfunkcija otupljuje opuštajući učinak kaptoprila na lijevu klijetku kod hipertrofije preopterećenja tlakom // J. Moll. ćelija. Kardiologija. 1998. br. 30. str. 178.

Pepine C.J., Celermajer D.S., Drexler H. Vaskularno zdravlje kao terapeutski cilj kod kardiovaskularnih bolesti. Gainesville, 1998.

Taddei S., Virdis A., Mattei P. et al. Hipertenzija uzrokuje prerano starenje endotelne funkcije kod ljudi // Hypertension. 1997. br. 29. str. 736-743.

Trenutno raste interes za ulogu endotelne funkcije u patogenezi kardiovaskularnih bolesti.

Endotel je monosloj endoteliocita koji djeluje kao transportna barijera između krvi i vaskularne stijenke, odgovarajući na mehaničko djelovanje krvotoka i napetosti vaskularne stijenke, te je osjetljiv na različite neurohumoralne agense. Endotel kontinuirano proizvodi golemu količinu najvažnijih biološki aktivnih tvari. U biti, to je divovski parakrini organ u ljudskom tijelu. Njegova glavna uloga određena je održavanjem kardiovaskularne homeostaze reguliranjem stanja ravnoteže najvažnijih procesa:

a) vaskularni tonus (vazodilatacija/vazokonstrikcija);

b) hemovaskularna hemostaza (proizvodnja prokoagulantnih/antikoagulantnih medijatora);

c) proliferacija stanica (aktivacija/inhibicija faktora rasta);

d) lokalna upala (proizvodnja pro- i protuupalnih čimbenika) (Tablica 1).

U obilju biološki aktivnih tvari koje proizvodi endotel najvažniji je dušikov oksid - NO. Dušikov oksid je snažan vazodilatator, osim toga, posrednik je u proizvodnji drugih biološki aktivnih tvari u endotelu; kratkotrajno sredstvo, čiji se učinci očituju samo lokalno. Dušikov oksid igra ključnu ulogu u kardiovaskularnoj hemostazi ne samo reguliranjem vaskularnog tonusa, već i inhibicijom adhezije i agregacije cirkulirajućih trombocita, sprječavanjem proliferacije vaskularnih glatkih mišićnih stanica, raznih oksidativnih i migracijskih procesa aterogeneze.

stol 1

Funkcije i medijatori endotela

Trenutno se endotelna disfunkcija definira kao neravnoteža suprotstavljenih medijatora, pojava "začaranih krugova" koji remete kardiovaskularnu homeostazu. Svi glavni čimbenici kardiovaskularnog rizika povezani su s endotelnom disfunkcijom: pušenje, hiperkolesterolemija, hipertenzija i dijabetes melitus. Poremećaji u funkciji endotela, očito, zauzimaju jedno od prvih mjesta u razvoju mnogih kardiovaskularnih bolesti - hipertenzije, koronarne arterijske bolesti, kroničnog zatajenja srca, kroničnog zatajenja bubrega. Endotelna disfunkcija je najraniji stadij u razvoju ateroskleroze. Brojne prospektivne studije pokazale su odnos između endotelne disfunkcije i razvoja štetnih kardiovaskularnih komplikacija u bolesnika s koronarnom arterijskom bolešću, hipertenzijom i perifernom aterosklerozom. Stoga je sada formuliran koncept endotela kao ciljnog organa za prevenciju i liječenje kardiovaskularnih bolesti.

U bolesnika s hipertenzijom, disfunkcija endotela očituje se prvenstveno poremećenom vazodilatacijom ovisnom o endotelu (EDVD) u arterijama različitih regija, uključujući kožu, mišiće, bubrežne i koronarne arterije te mikrovaskulaturu. Mehanizam razvoja endotelne disfunkcije u AH temelji se na hemodinamskom i oksidativnom stresu koji oštećuje endotelocite i razara sustav dušikovog oksida.

Dijagnoza endotelne disfunkcije

Metode proučavanja funkcije endotela perifernih arterija temelje se na procjeni sposobnosti endotela da proizvodi NO kao odgovor na farmakološke (acetilkolin, metakolin, bradikinin, histamin) ili fizičke (promjene u protoku krvi) podražaje, izravno određivanje razini NO i drugih medijatora ovisnih o NO, kao i o procjeni "zamjenskih" pokazatelja endotelne funkcije. Za to se koriste sljedeće metode:

Najpraktičnija neinvazivna metoda je duplex skeniranje perifernih arterija, posebice procjena promjena promjera brahijalne arterije prije i nakon kratkotrajne ishemije ekstremiteta.

Metode korekcije endotelne disfunkcije

Terapija endotelne disfunkcije usmjerena je na uspostavljanje ravnoteže gore opisanih čimbenika, ograničavanje djelovanja nekih endotelnih medijatora, nadoknađivanje nedostatka drugih i ponovno uspostavljanje njihove funkcionalne ravnoteže. U tom su smislu od velikog interesa podaci o učinku različitih lijekova na funkcionalnu aktivnost endotela. Prisutnost sposobnosti utjecaja na NO-ovisnu vazodilataciju dokazana je za nitrate, ACE inhibitore, antagoniste kalcija, kao i za nove b-blokatore najnovije generacije s dodatnim vazodilatacijskim svojstvima.

Nebivolol je prvi od b-blokatora čiji je vazodilatacijski učinak povezan s aktivacijom otpuštanja NO iz vaskularnog endotela. U usporednim kliničkim studijama ovaj je lijek povećao vazodilatacijsku aktivnost endotela, dok b-blokatori druge generacije (atenolol) nisu utjecali na vaskularni tonus. Prilikom studiranja farmakološka svojstva pokazalo se da je nebivolol racemična mješavina D- i L-izomera, pri čemu D-izomer ima b-blokirajući učinak, a L-izomer stimulira proizvodnju NO.

Kombinacija blokade b-adrenergičkih receptora i NO-ovisne vazodilatacije osigurava ne samo hipotenzivni učinak nebivolola, već i povoljan učinak na sistoličku i dijastoličku funkciju miokarda. Rana ispitivanja vazodilatacijskih učinaka nebivolola u zdravih dobrovoljaca pokazala su da kada se primjenjuje akutno intravenozno ili intraarterijski, uzrokuje vazodilataciju arterijskih i venskih žila posredovanu NO-om ovisnu o dozi. Vazodilatacijski učinak nebivolola očitovao se u različitim regijama vaskularnog i mikrocirkulatornog korita i bio je praćen povećanjem elastičnosti arterija, što je potvrđeno i kod bolesnika s hipertenzijom. Dokazi o mehanizmu vazodilatacijskog učinka nebivolola koji ovisi o NO-u dobiveni su ne samo u eksperimentalnim studijama, već iu kliničkim uvjetima korištenjem testova s ​​acetilkolinom, inhibitorom sustava arginin/NO. Hemodinamsko rasterećenje miokarda, koje osigurava nebivolol, smanjuje potrebu miokarda za kisikom, povećava minutni volumen u bolesnika s dijastoličkom disfunkcijom miokarda i zatajenjem srca. Upravo je sposobnost modulacije smanjene proizvodnje dušikovog oksida, koja ima angioprotektivna i vazodilatacijska svojstva, osnova antiaterosklerotskog učinka lijeka.

U suvremenim studijama o proučavanju vazodilatacijskog učinka nebivolola u bolesnika s hipertenzijom pokazalo se da nebivolol u dozi od 5 mg na dan u usporedbi s bisoprololom u dozi od 10 mg ili atenololom u dozi od 50 mg na dan uzrokuje značajno smanjenje indeksa vaskularnog otpora, povećanje srčanog indeksa, povećanje mikrovaskularnog protoka krvi u različitim odjelima vaskularni krevet, u nedostatku razlika u stupnju sniženja krvnog tlaka i odsutnosti ovih učinaka kod atenolola i bisoprolola.

Dakle, nebivolol ima klinički značajne prednosti u odnosu na druge b-blokatore. Prisutnost NO-ovisnog vazodilatacijskog učinka nebivolola u bolesnika s hipertenzijom može biti od velike važnosti sa stajališta zaštitne uloge dušikovog oksida protiv kardiovaskularnih čimbenika rizika, a posebice razvoja ateroskleroze. Uspostavljanjem ravnoteže u sustavu dušikovog oksida, nebivolol može eliminirati endotelnu disfunkciju u bolesnika s hipertenzijom, kako u arterijskom tako iu mikrocirkulatornom kanalu, te imati organoprotektivni učinak, što je i bio cilj našeg istraživanja.

Ispitivanje vazoprotektivnog djelovanja nebivolola

Ispitivanje vazoprotektivnog učinka nebivolola u usporedbi s ACE inhibitorom kvinaprilom provedeno je na 60 bolesnika s hipertenzijom (prosječne dobi 56 godina). Vazoprotektivni učinak procijenjen je dinamikom vazodilatacijske funkcije endotela primjenom neinvazivnih vazodilatacijskih testova s ​​reaktivnom hiperemijom (endotel-ovisna vazodilatacija) i nitroglicerinom (endotel-neovisna vazodilatacija) te stanjem kompleksa intima-medija karotida. zid arterije u području bifurkacije.

Bolesnici su podvrgnuti općem kliničkom pregledu, procjeni uredskog krvnog tlaka i ABPM-a, duplex skeniranju karotidnih arterija s određivanjem debljine kompleksa intima-medija (ITM), procjeni endotel-ovisne vazodilatacije (EDVD) i endotel-neovisne vazodilatacija (ENVD) tijekom ultrazvučnog pregleda brahijalne arterije . Povećanje arterijske dilatacije za 10% uzeto je kao normalan EZVD, povećanje od više od 15% uzeto je kao normalni EZVD; dodatno je procijenjen indeks vazodilatacije (IVD) - omjer stupnja povećanja ENZVD i povećanja EZVD (normalni indeks 1,5-1,9). Pri procjeni IMT - do 1,0 mm uzeto je kao normalno, 1,0-1,4 mm - zadebljanje, više od 1,4 mm smatrano je stvaranjem aterosklerotskog plaka.

Podaci o krvnom tlaku u uredu nakon 6 mjeseci liječenja

nebivolol i kvinapril

Nakon 6 mjeseci liječenja, smanjenje SBP/DBBP tijekom terapije nebivololom iznosilo je 17/12,2 mm Hg. Art., Na pozadini terapije kvinaprilom - 19,2 / 9,2 mm Hg. Umjetnost. Nebivolol je pokazao izraženiji pad DBP-a: prema uredskom mjerenju, DBP je dosegao 86,8 naspram 90 mm Hg. Umjetnost. (R

Analiza vazodilatacijske funkcije brahijalne arterije

U početku su bolesnici s AH pokazali značajne poremećaje vazodilatacijske funkcije brahijalne arterije, uglavnom u obliku smanjenja EDVD: normalan EDVD u uzorku s reaktivnom hiperemijom (povećanje promjera arterije za više od 10%) zabilježen je samo kod jednog pacijenta; 22 bolesnika (36%) imalo je normalne početne vrijednosti ENZVD u nitroglicerinskom testu (povećanje arterijskog promjera za više od 15%), dok je IVD bio 2,4 ± 0,2.

Nakon 6 mjeseci terapije promjer brahijalne arterije u mirovanju povećao se za 1,9% u skupini koja je primala nebivolol i za 1,55% u skupini koja je primala kvinapril (p=0,005), što je manifestacija vazodilatacijskog učinka lijekova. Poboljšanje vazodilatacijske funkcije krvnih žila uočeno je u većoj mjeri zbog EVD-a: povećanje promjera žile u uzorku s reaktivnom hiperemijom doseglo je 12,5 odnosno 10,1% tijekom terapije nebivololom i kvinaprilom. Ozbiljnost učinka nebivolola na EDVD bila je veća iu smislu stupnja povećanja EDVD (p = 0,03) i u učestalosti normalizacije parametara EDVD (u 20 bolesnika (66,6%) u odnosu na 15 bolesnika (50%). u skupini kvinaprila). Poboljšanje ENZVD bilo je manje izraženo: samo 10% bolesnika pokazalo je povećanje vazodilatacije u testu s nitroglicerinom u obje skupine (slika 1). IVD na kraju liječenja bio je 1,35 ± 0,1 u skupini koja je primala nebivolol i 1,43 ± 0,1 u skupini koja je primala kvinapril.

Rezultati istraživanja kompleksa intima-madija karotidnih arterija

Inicijalno normalni parametri kompleksa intima-medija karotidnih arterija u području bifurkacije (IMT 1,4 mm).

Nakon 6 mjeseci liječenja broj bolesnika s aterosklerotskim plakovima nije se promijenio; ostali su pokazali smanjenje IMT-a za 0,06 mm (7,2%, str

Pri analizi korelacijskih odnosa između EDVD i ENZVD i razine početnog "uredskog" KT utvrđena je statistički značajna negativna korelacija između razine SBP i DBP i stupnja porasta EDVD i ENZVD. To sugerira da što je viša početna razina krvnog tlaka u hipertenzivnih bolesnika, to je manja sposobnost krvnih žila za normalnu vazodilataciju (Tablica 2). Pri analizi odnosa između EDVD i ENZVD i težine hipotenzivnog učinka do 6 mjeseci terapije otkrivena je statistički značajna negativna korelacija između postignute razine DBP i stupnja porasta EDVD i ENZVD, što ukazuje na ulogu normalizacije DBP u osiguravanju vazodilatacijske funkcije krvnih žila, a ta se ovisnost dogodila samo u odnosu na nebivolol i odsutna za kvinapril.

tablica 2

Korelacijska analiza odnosa krvnog tlaka i vazodilatacijske funkcije krvnih žila

Tako se u našem istraživanju pokazalo da gotovo svi bolesnici s AH imaju endotelnu disfunkciju u vidu odgođenog i nedovoljnog vazodilatacijskog učinka u testu s reaktivnom hiperemijom, što ukazuje na poremećen EZVD, uz blagi pad EZVD (u jednom kod trećine bolesnika EZVD je ostao normalan), što je koreliralo sa stupnjem povećanja krvnog tlaka. Kao rezultat liječenja u skupini koja je primala nebivolol, primijećene su izraženije promjene u vazodilatacijskoj vaskularnoj funkciji, a uglavnom EDVD, što može ukazivati ​​na prisutnost mehanizama djelovanja lijeka ovisnih o NO. Osim toga, učinak na endotelnu funkciju praćen je izraženijim hipotetskim učinkom nebivolola, posebice na razini DBP-a, što je dodatna potvrda vazodilatacijskog učinka ovog b-blokatora. Normalizirajući funkciju endotela, nebivolol je smanjio IMT u bolesnika s hipertenzijom i pridonio inhibiciji progresije aterosklerotskih plakova. Ovaj učinak nebivolola bio je usporediv s najviše lipofilnim i tkivno specifičnim ACE inhibitorom, kvinaprilom, čija su antiaterogena svojstva prikazana u velikoj studiji QUIET.

Studija nefroprotektivnog djelovanja nebivolola

Endotelna disfunkcija je okidač patogenetski mehanizam za razvoj nefropatije u bolesnika s AH. Povećanje sistemskog krvnog tlaka i kršenje intraglomerularne hemodinamike, oštećujući endotel glomerularnih žila, povećava filtraciju proteina kroz bazalnu membranu, što se u ranim fazama očituje mikroproteinurijom, au budućnosti - razvojem hipertenzivna nefroangioskleroza i kronično zatajenje bubrega. Najznačajniji medijatori razvoja nefroangioskleroze su angiotenzin II i inferiorni prekursor NO - abnormalni dimetilarginin, koji doprinosi razvoju nedostatka u stvaranju dušikovog oksida. Stoga, obnova funkcije glomerularnih endoteliocita može pružiti nefroprotektivni učinak u pozadini antihipertenzivne terapije. S tim u vezi proučavali smo mogućnosti djelovanja nebivolola na mikroproteinuriju u 40 bolesnika s hipertenzijom (prosječne dobi 49,2 godine) u usporedbi s kvinaprilom.

Prema uredskim mjerenjima krvnog tlaka, hipotenzivni učinak nebivolola i kvinaprila nakon 6 mjeseci terapije bio je usporediv: 138/85 i 142/86 mm Hg. st, odnosno Međutim, postizanje ciljne razine krvnog tlaka do kraja liječenja uočeno je u 41% bolesnika liječenih nebivololom, te samo u 24% bolesnika liječenih kvinaprilom, a dodatak HCT-a bio je potreban u 6 i 47% bolesnika. slučajeva, odnosno.

U početku je mikroproteinurija otkrivena u 71% bolesnika s AH, au tih je bolesnika razina krvnog tlaka bila značajno viša nego u bolesnika bez mikroproteinurije. Tijekom liječenja nebivololom i kvinaprilom došlo je do smanjenja izlučivanja albumina na normalni pokazatelji iu dnevnim i jutarnjim dijelovima urina; razina izlučivanja b2-mikroglobulina tijekom cijelog razdoblja liječenja ostala je povišena u obje skupine (slika 2).

Stoga su oba lijeka učinkovito poboljšala glomerularnu filtraciju i, kao rezultat toga, smanjila albuminuriju u bolesnika s hipertenzijom. Poznato je da je mehanizam nefroprotektivnog djelovanja ACE inhibitora kvinaprila eliminacija štetnog učinka angiotenzina II; za nebivolol, koji nema izravan učinak na angiotenzin II, nefroprotektivni učinak ostvaruje se samo izravnim vazodilatacijskim učinkom kroz NO sustav.

Zaključak

Nebivolol je predstavnik nove generacije b-blokatora s vazodilatacijskim učinkom i pripada klasi suvremenih vazoaktivnih lijekova koji reguliraju funkciju endotela putem NO sustava. Nebivolol je pokazao izražena organoprotektivna svojstva u bolesnika s hipertenzijom. S obzirom na kliničko značenje endotelne disfunkcije u razvoju kardiovaskularnih bolesti, nebivolol može biti alternativa ACE inhibitorima.

Književnost
1. Vane J.R., Anggard E.E., Botting R.M. Regulatorne funkcije vaskularnog endotela // N.Engl. J. Med. 1990. V. 323. P. 27-36.
2. Gimbrone M.A. Vaskularni endotel: integrator patofizioloških podražaja u aterosklerozi // Am. J. Cardiol. 1995. V. 75. P. 67B-70B.
3. Drexler H. Endotelna disfunkcija: kliničke implikacije // Prog.Cardiovascular Dis. 1997. V. 39. P. 287-324.
4. Heitzer T., Schlinzig T., Krohn K. et al. Endotelna disfunkcija, oksidativni stres i rizik od kardiovaskularnih događaja u bolesnika s koronarnom bolešću // Circulation 2001. V. 104. P. 263-268.
5. Perticone F., Ceravolo R., Pujia A. et al. Prognostički značaj endotelne disfunkcije u hipertenzivnih bolesnika // Circulation. 2001. V. 104. P. 191-196.
6. Lucher T.F., Noll G. Patogeneza kardiovaskularnih bolesti: uloga endotela kao cilja i medijatora // Atherosclerosis.1995. V. 118 (dodatak). S81-90.
7. Lind L, Grantsam S, Millgard J. Vazodilatacija ovisna o endotelu u hipertenziji – pregled // Krvni tlak. 2000. V. 9. P. 4-15.
8. Taddei S., Salvetti A. Endotelna disfunkcija u esencijalnoj hipertenziji: kliničke implikacije // J. Hypertens. 2002. V. 20. P. 1671-1674.
9. Panza JA, Casino PR, Kilcoyne CM, Quyyumi AA. Uloga dušikovog oksida dobivenog iz endotela u abnormalnoj vaskularnoj relaksaciji ovisnoj o endotelu pacijenata s esencijalnom hipertenzijom // Circulation. 1993. V. 87. P. 468-474.
10. Cadrillo C, Kilcoyne CM, Quyyumi A, et al. Selektivni defekt u sintezi dušikovog oksida može objasniti poremećenu vazodilataciju ovisnu o endotelu u esencijalnoj hipertenziji // Circulation. 1998. V. 97. P. 851-856.
11. Broeders M.A.W., Doevendans P.A., Bronsaer R., van Gorsel E. Nebivolol: Treći - Generacija ß-blokatora koji povećava vaskularno otpuštanje dušikovog oksida endotelnim ß2-adrenergičkim receptorima posredovanu proizvodnju dušikovog oksida // Circulation. 2000. V. 102. Str. 677.
12. Dawes M., Brett S. E., Chowienczyk P. J. et al. Vazodilatacijsko djelovanje nebivolola na vaskulaturu podlaktice ispitanika s esencijalnom hipertenzijom // Br. .J Clin. Pharmacol. 1994. V. 48. P. 460-463.
13. Kubli S., Feihl F., Waeber B. Beta-blokada s nebivololom pojačava vazodilataciju kože izazvanu acetilkolinom. // Clin.Pharmacol.Therap. 2001. V. 69. P. 238-244.
14. Tzemos N., Lim P.O., McDonald T.M. Nebivolol poništava endotelnu disfunkciju kod esencijalne hipertenzije. Randomizirana, dvostruko slijepa, unakrsna studija // Circulation. 2001. V. 104. P. 511-514.
15. Kamp O., Sieswerda G.T., Visser C.A. Povoljni učinci nebivolola na sistoličku i dijastoličku funkciju lijevog ventrikula u usporedbi s atenololom u bolesnika s nekompliciranom esencijalnom hipertenzijom // Am.J.Cardiol. 2003. V. 92. P. 344-348.

16. Brett S.E., Forte P., Chowienczyk P.J. et al. Usporedba učinaka nebivolola i bisoprolola na sistemski vaskularni otpor u bolesnika s esencijalnom hipertenzijom // Clin.Drug Invest. 2002. V. 22. P. 355-359.

17. Celermajer DS, Sorensen KE, Gooch VM, et al. Neinvazivna detekcija endotelne disfunkcije u djece i odraslih s rizikom od ateroskleroze // Lancet. 1992. V. 340. P. 1111-1115.

Patologija kardiovaskularnog sustava i dalje zauzima vodeće mjesto u strukturi morbiditeta, mortaliteta i primarne invalidnosti, uzrokujući smanjenje ukupnog trajanja i pogoršanje kvalitete života bolesnika u svijetu iu našoj zemlji. Analiza pokazatelja zdravstvenog stanja stanovništva Ukrajine pokazuje da je morbiditet i mortalitet od cirkulacijskih bolesti i dalje visok i čini 61,3% ukupne stope mortaliteta. Stoga je razvoj i provedba mjera usmjerenih na poboljšanje prevencije i liječenja kardiovaskularnih bolesti (KVB) hitan problem u kardiologiji.

Prema suvremenim shvaćanjima, endotelna disfunkcija (ED) igra jednu od glavnih uloga u patogenezi nastanka i napredovanja mnogih kardiovaskularnih bolesti — koronarne bolesti srca (CHD), arterijske hipertenzije (AH), kroničnog zatajenja srca (CHF) i plućne hipertenzije. (PH).

Uloga endotela u normalnom

Kao što je poznato, endotel je tanka polupropusna membrana koja odvaja krvotok od dubljih struktura žile, koja kontinuirano proizvodi ogromnu količinu biološki aktivnih tvari, te je stoga divovski parakrini organ.

Glavna uloga endotela je održavanje homeostaze reguliranjem suprotnih procesa koji se odvijaju u tijelu:

1. vaskularni tonus (ravnoteža vazokonstrikcije i vazodilatacije);
2. anatomska struktura krvnih žila (potenciranje i inhibicija čimbenika proliferacije);
3. hemostaza (potenciranje i inhibicija čimbenika fibrinolize i agregacije trombocita);
4. lokalna upala (proizvodnja pro- i protuupalnih čimbenika).

Glavne funkcije endotela i mehanizmi kojima ih obavlja

Vaskularni endotel obavlja niz funkcija (tablica), od kojih je najvažnija regulacija vaskularnog tonusa. Više R.F. Furchgott i J.V. Zawadzki je dokazao da do relaksacije krvnih žila nakon primjene acetilkolina dolazi zbog otpuštanja endotelnog faktora relaksacije (EGF) od strane endotela, a aktivnost tog procesa ovisi o cjelovitosti endotela. Novo postignuće u proučavanju endotela bilo je određivanje kemijske prirode EGF - dušikovog oksida (NO).

Dušikov oksid kao faktor relaksacije endotela

NE je signalna molekula, koja je anorganska tvar sa svojstvima radikala. Mala veličina, nedostatak naboja, dobra topljivost u vodi i lipidima osiguravaju mu visoku propusnost kroz stanične membrane i substanične strukture. Životni vijek NO je oko 6 s, nakon čega se uz sudjelovanje kisika i vode pretvara u nitrat (NO2) i nitrit (NO3).

NO nastaje iz aminokiseline L-arginina pod utjecajem enzima NO sintaze (NOS). Trenutno su identificirane tri izoforme NOS-a: neuronska, inducibilna i endotelna.

Neuronski NOS izražen u živčanom tkivu, skeletnim mišićima, kardiomiocitima, bronhijalnom i trahealnom epitelu. Ovo je konstitucionalni enzim moduliran unutarstaničnom razinom kalcijevih iona i uključen je u mehanizme pamćenja, koordinacije između živčane aktivnosti i vaskularnog tonusa te provedbu stimulacije boli.

Inducibilni NOS lokaliziran u endoteliocitima, kardiomiocitima, glatkim mišićnim stanicama, hepatocitima, ali su mu glavni izvor makrofagi. Ne ovisi o unutarstaničnoj koncentraciji iona kalcija, aktivira se pod utjecajem različitih fizioloških i patoloških čimbenika (proupalni citokini, endotoksini) u slučajevima kada je to potrebno.

endotelnibr- konstitucijski enzim reguliran sadržajem kalcija. Kada se ovaj enzim aktivira u endotelu, sintetizira se fiziološka razina NO, što dovodi do opuštanja glatkih mišićnih stanica. NO nastao iz L-arginina, uz sudjelovanje enzima NOS, aktivira gvanilat ciklazu u glatkim mišićnim stanicama, što potiče sintezu cikličkog gvanozin monofosfata (c-GMP), koji je glavni unutarstanični glasnik u kardiovaskularnom sustavu i smanjuje sadržaj kalcija u trombocitima i glatkim mišićima. Stoga su krajnji učinci NO vaskularna dilatacija, inhibicija aktivnosti trombocita i makrofaga. Vazoprotektivne funkcije NO sastoje se u moduliranju otpuštanja vazoaktivnih modulatora, blokiranju oksidacije lipoproteina niske gustoće i suzbijanju adhezije monocita i trombocita na vaskularnu stijenku.

Dakle, uloga NO nije ograničena na regulaciju vaskularnog tonusa. Pokazuje angioprotektivna svojstva, regulira proliferaciju i apoptozu, oksidativne procese, blokira agregaciju trombocita i ima fibrinolitički učinak. NO je također odgovoran za protuupalne učinke.

Tako, NO djeluje višesmjerno:

1. izravno negativno inotropno djelovanje;
2. vazodilatacijsko djelovanje:

- antisklerotično(inhibira proliferaciju stanica);
- antitrombotski(sprečava prianjanje cirkulirajućih trombocita i leukocita na endotel).

Učinci NO ovise o njegovoj koncentraciji, mjestu proizvodnje, stupnju difuzije kroz vaskularnu stijenku, sposobnosti interakcije s kisikovim radikalima i razini inaktivacije.

postojati dvije razine lučenja NO:

1. Bazalna sekrecija- u fiziološkim uvjetima održava vaskularni tonus u mirovanju i osigurava neadhezivnost endotela u odnosu na krvne stanice.
2. stimulirana sekrecija- povećana sinteza NO s dinamičkom napetošću mišićnih elemenata krvnih žila, smanjen sadržaj kisika u tkivu kao odgovor na oslobađanje acetilkolina, histamina, bradikinina, noradrenalina, ATP-a itd. u krv, što osigurava vazodilataciju kao odgovor na krv teći.

Kršenje bioraspoloživosti NO nastaje zbog sljedećih mehanizama:

Smanjenje njegove sinteze (nedostatak NO supstrata - L-arginina);
- smanjenje broja receptora na površini endotelnih stanica, čija iritacija normalno dovodi do stvaranja NO;
- pojačanje razgradnje (destrukcija NO događa se prije nego tvar dođe do mjesta djelovanja);
- povećanje sinteze ET-1 i drugih vazokonstriktornih tvari.

Osim NO, endotelni vazodilatatori uključuju prostaciklin, endotelni hiperpolarizacijski faktor, C-tip natriuretski peptid itd., koji igraju važnu ulogu u regulaciji vaskularnog tonusa uz smanjenje razine NO.

Glavni endotelni vazokonstriktori uključuju ET-1, serotonin, prostaglandin H 2 (PGN 2) i tromboksan A 2 . Najpoznatiji i proučavani od njih - ET-1 - ima izravan konstriktorski učinak na stijenke arterija i vena. Ostali vazokonstriktori uključuju angiotenzin II i prostaglandin F 2a, koji djeluju izravno na glatke mišićne stanice.

endotelna disfunkcija

Trenutno se ED shvaća kao neravnoteža između medijatora koji normalno osiguravaju optimalan tijek svih procesa ovisnih o endotelu.

Neki istraživači povezuju razvoj ED s nedostatkom proizvodnje ili bioraspoloživosti NO u arterijskoj stijenci, drugi s neravnotežom u proizvodnji vazodilatacijskih, angioprotektivnih i angioproliferativnih čimbenika, s jedne strane, te vazokonstriktorskih, protrombotičkih i proliferativnih čimbenika, s jedne strane. drugi. Glavnu ulogu u razvoju ED igra oksidativni stres, proizvodnja moćnih vazokonstriktora, kao i citokini i čimbenik tumorske nekroze, koji potiskuju proizvodnju NO. S produljenom izloženošću štetnim čimbenicima (hemodinamsko preopterećenje, hipoksija, intoksikacija, upala), funkcija endotela je iscrpljena i izopačena, što rezultira vazokonstrikcijom, proliferacijom i stvaranjem tromba kao odgovor na uobičajene podražaje.

Osim ovih faktora, ED je uzrokovan:

Hiperkolesterolemija, hiperlipidemija;
- AG;
- vazospazam;
- hiperglikemija i dijabetes melitus;
- pušenje;
- hipokinezija;
- česte stresne situacije;
- ishemija;
- pretežak;
- muški rod;
- starija dob.

Stoga su glavni uzroci oštećenja endotela čimbenici rizika za aterosklerozu, koji svoj štetni učinak ostvaruju pojačanim procesima oksidativnog stresa. ED je početno stanje u patogenezi ateroskleroze. In vitro utvrđeno je smanjenje proizvodnje NO u endotelnim stanicama kod hiperkolesterolemije, što uzrokuje oštećenje staničnih membrana slobodnim radikalima. Oksidirani lipoproteini niske gustoće pojačavaju ekspresiju adhezijskih molekula na površini endotelnih stanica, što dovodi do monocitne infiltracije subendotela.

Kod ED je poremećena ravnoteža između humoralnih čimbenika koji imaju zaštitni učinak (NO, PHN) i čimbenika koji oštećuju stijenku žile (ET-1, tromboksan A 2 , superoksidanion). Jedna od najznačajnijih karika koje su oštećene u endotelu tijekom ateroskleroze je poremećaj u NO sustavu i inhibicija NOS pod utjecajem povišenih razina kolesterola i lipoproteina niske gustoće. Razvijena u isto vrijeme, ED uzrokuje vazokonstrikciju, pojačan rast stanica, proliferaciju glatkih mišićnih stanica, nakupljanje lipida u njima, adheziju krvnih pločica, stvaranje tromba u žilama i agregaciju. ET-1 ima važnu ulogu u procesu destabilizacije aterosklerotskog plaka, što potvrđuju i rezultati ispitivanja bolesnika s nestabilnom anginom i akutnim infarktom miokarda (IM). U istraživanju je zabilježen najteži tijek akutnog MI sa sniženjem razine NO (na temelju određivanja krajnjih produkata metabolizma NO - nitrita i nitrata) s čestim razvojem akutnog zatajenja lijeve klijetke, poremećaja ritma i stvaranja kronične aneurizme lijeve klijetke srca.

Trenutno se ED smatra glavnim mehanizmom za nastanak AH. U AH je jedan od glavnih čimbenika u razvoju ED hemodinamski, koji narušava relaksaciju ovisnu o endotelu zbog smanjenja sinteze NO uz očuvanu ili povećanu produkciju vazokonstriktora (ET-1, angiotenzin II), njegovu ubrzanu razgradnju i promjene u citoarhitektonici krvnih žila. Dakle, razina ET-1 u krvnoj plazmi u bolesnika s hipertenzijom već u početnim stadijima bolesti značajno premašuje onu u zdravih osoba. Najveća važnost u smanjenju ozbiljnosti vazodilatacije ovisne o endotelu (EDVD) pridaje se unutarstaničnom oksidativnom stresu, budući da oksidacija slobodnih radikala oštro smanjuje proizvodnju NO u endoteliocitima. ED, koja ometa normalnu regulaciju cerebralne cirkulacije, u hipertenzivnih bolesnika također je povezana s visokim rizikom od cerebrovaskularnih komplikacija, što rezultira encefalopatijom, prolaznim ishemijskim napadajima i ishemijskim moždanim udarom.

Među poznatim mehanizmima uključenosti ED u patogenezu CHF-a razlikuju se sljedeći:

1) povećana aktivnost endotelnog ATP-a, praćena povećanjem sinteze angiotenzina II;
2) supresija ekspresije endotelnog NOS i smanjenje sinteze NO zbog:

Kronično smanjenje protoka krvi;
- povećanje razine proupalnih citokina i čimbenika tumorske nekroze, koji potiskuju sintezu NO;
- povećanje koncentracije slobodnog R (-), inaktivirajući EGF-NO;
- povećanje razine faktora endotelne konstrikcije ovisnih o ciklooksigenazi koji sprječavaju dilatacijski učinak EGF-NO;
- smanjena osjetljivost i regulatorni utjecaj muskarinskih receptora;

3) povećanje razine ET-1, koji ima vazokonstriktorni i proliferativni učinak.

NO kontrolira plućne funkcije kao što su aktivnost makrofaga, bronhokonstrikcija i dilatacija plućnih arterija. U bolesnika s PH smanjuje se razina NO u plućima, jedan od razloga za to je kršenje metabolizma L-arginina. Stoga se u bolesnika s idiopatskom PH primjećuje smanjenje razine L-arginina uz povećanje aktivnosti arginaze. Poremećeni metabolizam asimetričnog dimetilarginina (ADMA) u plućima može inicirati, stimulirati ili održavati kronična bolest pluća, uključujući arterijsku plućnu hipertenziju. Povišene razine ADMA zabilježene su u bolesnika s idiopatskom PH, kroničnom tromboembolijskom PH i PH sa sistemskom sklerozom. Trenutno se također aktivno proučava uloga NO u patogenezi plućnih hipertenzivnih kriza. Povećana sinteza NO je adaptivni odgovor koji se suprotstavlja pretjeranom porastu tlaka u plućnoj arteriji u vrijeme akutne vazokonstrikcije.

Godine 1998. formirane su teorijske osnove za novi smjer temeljne i klinička istraživanja o proučavanju ED u patogenezi hipertenzije i drugih KVB i metodama za njezinu učinkovitu korekciju.

Principi liječenja endotelne disfunkcije

Budući da su patološke promjene u funkciji endotela neovisni prediktor loše prognoze za većinu KVB, čini se da je endotel idealna meta za terapiju. Cilj terapije ED je eliminirati paradoksalnu vazokonstrikciju i uz pomoć povećane dostupnosti NO u stijenci krvnih žila stvoriti zaštitno okruženje protiv čimbenika koji dovode do KVB. Glavni cilj je poboljšati dostupnost endogenog NO stimulacijom NOS ili inhibicijom razgradnje.

Tretmani bez lijekova

U eksperimentalnim istraživanjima utvrđeno je da konzumacija hrane s visokim udjelom lipida dovodi do razvoja hipertenzije zbog pojačanog stvaranja slobodnih radikala kisika koji inaktiviraju NO, što diktira potrebu ograničavanja masnoća. Visoki unos soli potiskuje djelovanje NO u perifernim otpornim žilama. Tjelesno vježbanje povećava razinu NO u zdravih osoba i bolesnika s KVB, pa poznate preporuke za smanjenje unosa soli i podaci o dobrobiti tjelesne aktivnosti kod hipertenzije i koronarne bolesti nalaze svoje drugo teoretsko opravdanje. Smatra se da korištenje antioksidansa (vitamina C i E) može imati pozitivan učinak na ED. Primjena vitamina C u dozi od 2 g u bolesnika s koronarnom bolešću srca doprinijela je značajnom kratkoročnom smanjenju težine EDV, što se objašnjava hvatanjem kisikovih radikala vitaminom C i time povećanjem dostupnost NO.

Medicinska terapija

1. Nitrati. Za terapijski učinak na koronarni tonus odavno se koriste nitrati koji su sposobni donirati NO vaskularnoj stijenci bez obzira na funkcionalno stanje endotela. Međutim, unatoč učinkovitosti u smislu vazodilatacije i smanjenja težine ishemije miokarda, primjena lijekova ove skupine ne dovodi do dugoročnog poboljšanja endotelne regulacije koronarnih žila (ritam promjena u vaskularnom sustavu). tonus, koji je kontroliran endogenim NO, ne može se stimulirati egzogeno primijenjenim NO).
2. Inhibitori angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE) i inhibitori angiotenzin II receptora. Uloga renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAS) u odnosu na ED uglavnom je povezana s vazokonstriktorskom učinkovitošću angiotenzina II. Glavna lokalizacija ACE su membrane endotelnih stanica vaskularne stijenke, koje sadrže 90% ukupnog volumena ACE. Krvne žile su glavno mjesto za pretvorbu neaktivnog angiotenzina I u angiotenzin II. Glavni blokatori RAS su ACE inhibitori. Osim toga, lijekovi ove skupine pokazuju dodatna vazodilatacijska svojstva zbog svoje sposobnosti da blokiraju razgradnju bradikinina i povećaju njegovu razinu u krvi, što pridonosi ekspresiji endotelnih NOS gena, povećanju sinteze NO i smanjenju njegove destrukcije. .
3. Diuretici. Postoje dokazi da indapamid ima učinke koji, osim diuretičkog djelovanja, imaju izravan vazodilatacijski učinak zbog antioksidativnih svojstava, povećavaju bioraspoloživost NO i smanjuju njegovu destrukciju.
4. antagonisti kalcija. Blokiranjem kalcijevih kanala smanjuje se presorski učinak najvažnijeg vazokonstriktora ET-1 bez izravnog utjecaja na NO. Osim toga, lijekovi ove skupine smanjuju koncentraciju unutarstaničnog kalcija, što stimulira izlučivanje NO i uzrokuje vazodilataciju. Istodobno se smanjuje agregacija trombocita i ekspresija adhezijskih molekula, a potiskuje se i aktivacija makrofaga.
5. Statini. Budući da je ED čimbenik koji dovodi do razvoja ateroskleroze, kod bolesti povezanih s njom, postoji potreba za korekcijom poremećene endotelne funkcije. Učinci statina povezani su sa smanjenjem razine kolesterola, inhibicijom njegove lokalne sinteze, inhibicijom proliferacije glatkih mišićnih stanica, aktivacijom sinteze NO, što doprinosi stabilizaciji i prevenciji destabilizacije aterosklerotskog plaka, kao i smanjenju vjerojatnosti spastičnih reakcija. To je potvrđeno u brojnim kliničkim studijama.
6. L-arginin. Arginin je uvjetno esencijalna aminokiselina. Prosječna dnevna potreba za L-argininom je 5,4 g. On je bitan prekursor za sintezu proteina i biološki važnih molekula kao što su ornitin, prolin, poliamini, kreatin i agmatin. Međutim, glavna uloga arginina u ljudskom tijelu je da je on supstrat za sintezu NO. L-arginin iz hrane apsorbira se u tanko crijevo i ulazi u jetru, gdje se njegova glavna količina koristi u ciklusu ornitina. Ostatak L-arginina koristi se kao supstrat za proizvodnju NO.

Mehanizmi ovisni o endoteluL-arginin:

Sudjelovanje u sintezi NO;
- smanjenje adhezije leukocita na endotel;
- smanjenje agregacije trombocita;
- smanjenje razine ET u krvi;
- povećana elastičnost arterija;
- obnova EZVD.

Treba napomenuti da sustav sinteze i otpuštanja NO od strane endotela ima značajne rezervne sposobnosti, međutim, potreba za stalnom stimulacijom njegove sinteze dovodi do iscrpljivanja supstrata NO, L-arginina, koji se treba nadoknaditi pomoću nova klasa endotelnih protektora, BEZ donora. Donedavno nije postojala zasebna klasa endotelioprotektivnih lijekova; smatrali su da su sredstva koja mogu korigirati ED lijekovi druge klase sa sličnim pleiotropnim učincima.

Klinički učinci L-arginina kao N donoraO. Dostupni podaci pokazuju da učinak L-arginina ovisi o njegovoj koncentraciji u plazmi. Kada se L-arginin uzima oralno, njegov je učinak povezan s poboljšanjem EDVD-a. L-arginin smanjuje agregaciju trombocita i smanjuje adheziju monocita. Povećanjem koncentracije L-arginina u krvi, što se postiže njegovom intravenskom primjenom, očituju se učinci koji nisu povezani s stvaranjem NO, a visoka razina L-arginina u krvnoj plazmi dovodi do nespecifičnih dilatacija.

Utjecaj na hiperkolesterolemiju. Trenutno postoje podaci medicina utemeljena na dokazima o poboljšanju funkcije endotela u bolesnika s hiperkolesterolemijom nakon uzimanja L-arginina, potvrđeno u dvostruko slijepoj placebo kontroliranoj studiji.

Pod utjecajem oralne primjene L-aprinina u bolesnika s anginom pektoris, tolerancija na tjelesna aktivnost prema testu sa 6-minutnim hodanjem i s cikloergometrijskim opterećenjem. Slični podaci dobiveni su kratkotrajnom primjenom L-arginina u bolesnika s kroničnom koronarnom bolešću. Nakon infuzije 150 µmol/l L-aprinina u bolesnika s koronarnom arterijskom bolešću zabilježeno je povećanje promjera lumena žile u stenotičnom segmentu za 3-24%. Primjena otopine arginina za oralnu primjenu u bolesnika sa stabilnom anginom II-III funkcionalne klase (15 ml 2 puta dnevno tijekom 2 mjeseca) uz tradicionalnu terapiju pridonijela je značajnom povećanju težine EDVD-a, povećala je toleranciju napora i poboljšala Kvaliteta života. U bolesnika s hipertenzijom dokazan je pozitivan učinak kada se standardnoj terapiji doda L-arginin u dozi od 6 g/dan. Uzimanje lijeka u dozi od 12 g / dan pomaže smanjiti razinu dijastoličkog krvnog tlaka. U randomiziranoj, dvostruko slijepoj, placebom kontroliranoj studiji utvrđen je pozitivan učinak L-arginina na hemodinamiku i sposobnost obavljanja tjelesne aktivnosti u bolesnika s arterijskom PH koji su uzimali lijek oralno (5 g na 10 kg tjelesne težine 3 puta). dan) je dokazano. Utvrđeno je značajno povećanje koncentracije L-citpillina u krvnoj plazmi takvih bolesnika, što ukazuje na povećanje proizvodnje NO, kao i smanjenje srednjeg plućnog arterijskog tlaka za 9%. U CHF-u, uzimanje L-arginina u dozi od 8 g / dan tijekom 4 tjedna pridonijelo je povećanju tolerancije na tjelovježbu i poboljšanju vazodilatacije ovisne o acetilkolinu radijalna arterija.

Godine 2009. V. Bai i sur. predstavili su rezultate meta-analize 13 randomiziranih studija provedenih za proučavanje učinka oralne primjene L-arginina na funkcionalno stanje endotela. Ove studije ispitivale su učinak L-arginina u dozi od 3-24 g/dan na hiperkolesterolemiju, stabilna angina, bolesti perifernih arterija i CHF (trajanje liječenja - od 3 dana do 6 mjeseci). Meta-analiza je pokazala da je oralna primjena L-arginina, čak iu kratkim ciklusima, značajno povećala težinu EVR-a brahijalne arterije u usporedbi s placebom, što ukazuje na poboljšanje endotelne funkcije.

Dakle, rezultati brojnih studija provedenih proteklih godina ukazuju na mogućnost učinkovite i sigurne primjene L-arginina kao aktivnog NO donora u cilju eliminacije ED-a kod kardiovaskularnih bolesti.

Konopleva L.F.

Kršenje funkcionalnog stanja vaskularnog endotela u kliničkim uvjetima može se dijagnosticirati biokemijskim i funkcionalnim markerima. Biokemijski markeri oštećenog endotela uključuju povećanje koncentracije biološki aktivnih tvari u krvi koje endotel sintetizira ili eksprimira na svojoj površini.

Najznačajniji od njih:

von Willebrandov faktor;

Endotel-1;

Adhezijske molekule (E-selektin, P-selektin, VCAM-1, itd.);

Tkivni aktivator plazminogena;

Thrombomodulin;

fibronektin.

Willebrandov faktor (vWf) je glikoprotein kojeg sintetiziraju vaskularne endotelne stanice. Njegova koncentracija u krvnoj plazmi normalno ne prelazi 10 µg/ml. Von Willebrandov faktor neophodan je za normalno funkcioniranje faktora VIII u zgrušavanju krvi. Još važna funkcija Faktor VIII je stvaranje agregata iz trombocita na mjestima oštećenog endotela. U tim se slučajevima vWf veže za subendotel i stvaraju se mostovi između površine subendotela i trombocita. Važnost vWf u regulaciji sustava hemostaze potvrđuje i činjenica da se s kongenitalnom inferiornošću ili disfunkcijom ovog proteina razvija prilično često opažena bolest, von Willebrandova bolest. Brojne prospektivne studije provedene posljednjih godina pokazale su da visoka razina vWf-a kod osoba s kardiovaskularnom patologijom može biti važna za predviđanje vjerojatnosti infarkta miokarda i smrti. Vjeruje se da razina vWf odražava stupanj oštećenja vaskularnog endotela. Vopei i sur. su prvi predložili određivanje razine vWf u plazmi za procjenu stupnja oštećenja vaskularnog endotela. Hipoteza koju su predložili temeljila se na činjenici da u pacijenata s obliterirajućom aterosklerozom ekstremiteta ili septikemijom, povećana razina vWf izravno odražava opseg vaskularna lezija. Naknadna istraživanja pokazala su povećanje razine vWf u različitim kliničkim stanjima s oštećenjem endotelnih stanica i izloženošću subendotelnog sloja (kod hipertenzije, akutnog i kroničnog zatajenja bubrega, DN i vaskulitisa).

Podaci dobiveni u Odjelu za nefropatiju Državnog istraživačkog centra Ruske akademije medicinskih znanosti pokazuju da se s povećanjem težine hipertenzije i dijabetičkog oštećenja bubrega povećava koncentracija vWf u krvnoj plazmi, što ukazuje na ozbiljno oštećenje krvožilnog sustava. endotel (slika 5.3).

Endotepin-l. Godine 1988. M. Yanagisawa i sur. okarakterizirao je vazokonstriktor endotelnog podrijetla kao peptid koji se sastoji od 21 aminokiselinskog ostatka i nazvao ga endotelin. Daljnje istraživanje su pokazali da postoji obitelj endotelina koja se sastoji od najmanje 4 endotelinska peptida slične kemijske strukture. Trenutno se proučava

o kemijskoj strukturi endotelina-1, endotelina-2 i endotelina-3.

Većinu (do 70-75%) endotelina-1 izlučuju endotelne stanice u smjeru glatkih mišićnih stanica vaskularne stijenke. Vezanje endotelina-1 za specifične receptore na membranama glatkih mišićnih stanica dovodi do njihove kontrakcije i, u konačnici, do vazokonstrikcije. Pokusi na životinjama pokazali su da su endotelini in vivo najjači vazokonstriktorski čimbenici koji su trenutno poznati.

U studiji provedenoj u Državnom istraživačkom centru Ruske akademije medicinskih znanosti, pokazali smo da u bolesnika s dijabetesom koncentracija endotelina-1 raste s povećanjem težine DN i AH (Sl. 5.4).

adhezijske molekule. U serumu topivi oblici adhezivnih molekula markeri su aktiviranog endotela i leukocita (Adams, 1994.). Najveće dijagnostičko značenje imaju adhezijske molekule obitelji selektina i imunoglobulina (E-selektin, međustanične molekule - ICAM-1, -2, -3 i površinska adhezijska molekula - VCAM-1).

E-selektin ili ELAM-1 (engl. Endothelial Leucocyte Adhesion Molecule) je adhezivna molekula koja se nalazi na endotelnim stanicama. Pod utjecajem štetnih čimbenika, aktivirani endotel sintetizira i eksprimira ovu molekulu, što stvara preduvjete za naknadnu interakciju receptora, koja se ostvaruje u adheziji leukocita i trombocita s razvojem staze krvi.

ICAM-1 (engl. Intercellular Adhesion Molecule, CD54) je adhezivna molekula hematopoetskih i nehematopoetskih stanica. Jača

na ekspresiju ove molekule utječe IL-2, faktor nekroze tumora a. ICAM-1 može postojati u membranski vezanom i topivom (serum) obliku (sICAM-1). Potonji se pojavljuje u krvnom serumu kao rezultat proteolize i deskvamacije ICAM-1 s membrane ICAM-1-pozitivnih stanica. Količina sICAM-1 u serumu korelira s težinom kliničkih manifestacija bolesti i može poslužiti kao znak aktivnosti procesa.

VCAM-1 (engl. Vascular Cellular Adhesion Molecule, CD106) je vaskularna stanična adhezijska molekula izražena na površini aktiviranog endotela i drugih tipova stanica. Pojava topljivog biološki aktivnog oblika sVCAM-I u serumu također se može pojaviti kao rezultat proteolize i odražavati aktivnost procesa.

Navedene adhezijske molekule (E-selektin, ICAM-1 i VCAM-1) smatraju se mogućim glavnim markerima koji odražavaju proces aktivacije endotelnih stanica i leukocita.

Porast mikrovaskularnih komplikacija i AH u DM praćen je povećanjem ekspresije adhezivnih molekula, što ukazuje na ozbiljno i ireverzibilno oštećenje endotelnih stanica.

Funkcionalni marker oštećenog endotela je kršenje vazodilatacije krvnih žila ovisne o endotelu, čija je sigurnost osigurana lučenjem NO. On je taj koji igra ulogu moderatora glavnih funkcija endotela. Ovaj spoj regulira aktivnost i okidački slijed svih drugih biološki aktivnih tvari koje proizvodi endotel. NO ne samo da uzrokuje vazodilataciju, već također blokira proliferaciju glatkih mišićnih stanica, ometa adheziju krvnih stanica i ima antitrombocitna svojstva. Dakle, NO je osnovni faktor antiaterogeneze.

Nažalost, funkcija endotela koja proizvodi NO je najosjetljivija. Razlog tome je visoka nestabilnost molekule NO, koja je po svojoj prirodi slobodni radikal. Kao rezultat toga, povoljan antiaterogeni učinak NO je izravnan i inferioran u odnosu na toksični aterogeni učinak drugih čimbenika oštećenog endotela.

Zbog velike nestabilnosti molekule NO, izravno mjerenje njegove koncentracije u krvi gotovo je nemoguće. Stoga se za procjenu NO-sintetske funkcije endotela koristi neizravna i neinvazivna metoda koja se temelji na proučavanju odgovora endotela na različite podražaje (osobito na reaktivnu hiperemiju). Ovo ispituje promjenu promjera brahijalne ili radijalne arterije (koristeći ultrazvučni doppler visoke rezolucije) kao odgovor na njeno kratkotrajno stezanje (5 min) pomoću pneumatske manšete. Proširenje brahijalne arterije nakon takvog stezanja nastaje zbog oslobađanja NO od strane endotela arterija. Dokazi o endotelnoj ovisnosti o dilataciji arterija dobiveni su studijama u kojima je korišten specifični inhibitor NO - L-NMMA, koji je smanjio opaženi učinak dilatacije za gotovo 70%. Normalno, proširenje brahijalne arterije ovisno o endotelu kao odgovor na reaktivnu hiperemiju iznosi 8-10%. Smanjenje ovog pokazatelja ukazuje na nisku proizvodnju NO od strane vaskularnog endotela.

Istraživanje provedeno u Državnom istraživačkom centru Ruske akademije medicinskih znanosti uvjerljivo je pokazalo da se s povećanjem težine hipertenzije i DN smanjuje vazodilatacija brahijalne arterije ovisna o endotelu, što ukazuje na izraženu endotelnu disfunkciju u ovih bolesnika.