Za citat: Preobrazhensky D.V., Sidorenko B.A. INHIBITORI ANGIOTENZIN-KONVERTACIJSKOG ENZIMA U LIJEČENJU BUBREŽNIH LEZIJA RAZLIČITE ETIOLOGIJE // BC. 1998. br. 24. S. 3

ACE inhibitori imaju renoprotektivni učinak koji ne ovisi o njihovom antihipertenzivnom učinku i najizraženiji je kod bolesnika dijabetes Tip I i ​​nefropatija. Potrebna su daljnja istraživanja kako bi se utvrdilo klinički značaj renoprotektivni učinci ACE inhibitori kod pacijenata sa kronični glomerulonefritis i hipertenzivna angionefroskleroza.

ACE inhibitori imaju renoprotektivni učinak koji ne ovisi o njihovom antihipertenzivnom učinku, a najizraženiji je u bolesnika sa šećernom bolešću tipa I i nefropatijom. Potrebna su daljnja istraživanja kako bi se odredio klinički značaj renoprotektivnih učinaka ACE inhibitora u bolesnika s kroničnim glomerulonefritisom i hipertenzivnom angionefrosklerozom.

Inhibitori angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE) imaju protektivno djelovanje na bubrege koje nije povezano s njihovim antihipertenzivnim učincima, a najizraženije je u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 1 i nefropatijom. Potrebna su daljnja istraživanja za procjenu kliničke vrijednosti zaštitnih učinaka ACE inhibitora na bubrege u bolesnika s kroničnim glomerulonefritisom i hipertenzivnom angionefrosklerozom.

D.V. Preobraženski, B.A. Sidorenko - Medicinski centar Ured predsjednika Ruska Federacija, Moskva

D. V. Preobraženski, V. A. Sidorenko - Medicinski centar, Uprava poslova predsjednika Ruske Federacije, Moskva

NA U razvijenom svijetu, zahvaljujući širokoj primjeni učinkovitih antihipertenzivnih lijekova, postignuto je značajno smanjenje prevalencije takvih kardiovaskularnih komplikacija. arterijska hipertenzija poput moždanog udara i ishemijska bolest srca (CHD). Tako je u Sjedinjenim Državama za razdoblje od 1970. do 1994. godine, prilagođeno dobi, smrtnost od moždanog udara smanjena za oko 60%, a smrtnost od koronarne arterijske bolesti - za 53%. U isto vrijeme u posljednjih godina u Sjedinjenim Američkim Državama bilježi se stalni porast u broju slučajeva terminalne bolesti zatajenja bubrega gotovo utrostručio od 1982. do 1995. godine. Hipertenzija je jedan od glavnih uzroka završnog stadija bubrežne bolesti (uz dijabetes melitus i difuzni glomerulonefritis) u Sjedinjenim Državama i zapadnoj Europi. Stoga postoji pretpostavka da najčešće korišteni antihipertenzivi (tiazidni diuretici, b-blokatori, antagonisti kalcija, metildopa, hidralazin i dr.), koji mogu spriječiti razvoj cerebralnog udara i akutnog infarkta miokarda, možda nemaju dovoljan renoprotektivni učinak. učinak kod pacijenata hipertenzija iz originala normalna funkcija bubrega.
Brojna eksperimentalna istraživanja i klinička opažanja dala su razloga za mišljenje da je renoprotektivni učinak inhibitora angiotenzin I-konvertirajućeg enzima (ACE) izraženiji od mnogih drugih antihipertenzivnih lijekova.

Patofiziologija

ACE inhibitori nisu samo učinkoviti antihipertenzivi, već imaju i povoljan učinak na intrarenalnu hemodinamiku. Oni slabe vazokonstriktorni učinak angiotenzina II na eferentne (eferentne) arteriole bubrežnih glomerula, što dovodi do povećanja renalnog protoka plazme i smanjenja povišenog intraglomerularnog tlaka.
Brzina glomerularne filtracije (GFR) može se smanjiti na početku terapije ACE inhibitorima, ali se ne mijenja ili blago povećava s njihovom dugotrajnom primjenom.
ACE inhibitori smanjuju izlučivanje albumina u urinu, što se objašnjava ne samo smanjenjem intraglomerularnog tlaka, već i propusnošću stijenke glomerularnih kapilara.
Smanjuju reapsorpciju natrija i vode u proksimalnim bubrežnim tubulima. Osim toga, smanjenjem izlučivanja aldosterona, ACE inhibitori neizravno smanjuju reapsorpciju natrija u zamjenu za ione kalija u distalnim bubrežnim tubulima.
Vjeruje se da važnu ulogu u napredovanju oštećenja bubrega do faze završnog stadija zatajenja bubrega ima aktivacija intrarenalnog renin-angiotenzinskog sustava, čiji je glavni efektorski peptid angiotenzin II.
Angiotenzin II, između ostalog, djeluje kao faktor rasta i profibrogeni peptid. Pojačano stvaranje angiotenzina II praćeno je hipertrofijom ili proliferacijom mezangijskih, tubularnih, intersticijskih i drugih stanica bubrežnog parenhima, pojačanom migracijom makrofaga/monocita i povećanom sintezom kolagena, fibronektina i drugih komponenti izvanstaničnog matriksa.
ACE inhibitori, smanjujući stvaranje angiotenzina II, slabe ne samo njegove intrarenalne hemodinamske učinke, već i proliferativne i profibrogene učinke ovog efektorskog peptida renin-angiotenzinskog sustava.
Na dugotrajnu upotrebu ACE inhibitori imaju povoljan učinak na dva glavna čimbenika progresije bubrežna patologija do stadija terminalnog zatajenja bubrega – intraglomerularna hipertenzija i tubulointenzicijalna fibroza. Snižavanjem sistemskog krvnog tlaka i smanjenjem proteinurije, ACE inhibitori djeluju na druga dva čimbenika u progresiji oštećenja bubrega.
Dakle, ACE inhibitori imaju povoljan učinak na cijela linija patogenetski mehanizmi progresije oštećenja bubrega.

ACE inhibitori i dijabetička nefropatija

Učinci ACE inhibitora na tijek i ishode nefropatije u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 1 najbolje su proučeni.
Dijabetička nefropatija jedna je od najtežih kasnih komplikacija dijabetes melitusa. Terminalno zatajenje bubrega zbog dijabetičke nefropatije razvija se u 30-35% bolesnika sa šećernom bolešću tipa I i 5-8% bolesnika sa šećernom bolešću tipa II.
Tablica 1. Učinak različitih antihipertenzivnih lijekova na sistemski krvni tlak i albuminuriju/proteinuriju u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom (Meta-analiza P. Weidmanna i sur.)

Dijabetička nefropatija obično se shvaća kao klinički sindrom, koji se razvija u bolesnika sa šećernom bolešću nakon 10-15 godina od početka bolesti, a karakteriziran je trajnom proteinurijom (> 300 mg / dan), povišenim krvnim tlakom (tj. 140/90 mmHg Art.) i progresivna disfunkcija bubrega, koja se očituje smanjenjem GFR i povećanjem kreatinina u serumu.
U pretkliničkom stadiju dijabetička nefropatija očituje se povišenom GFR (>130-140 ml/min) i mikroalbuminurijom (30-300 mg/dan ili 20-200 μg/min), dok krvni tlak može biti povišen ili normalan.
Morfološka osnova dijabetičke nefropatije u 70% bolesnika s dijabetesom melitusom tipa I je nodularna ili difuzna glomeruloskleroza, koju su prvi opisali P. Kimmelstiel i C. Wilson 1936. Mnogo rjeđe, specifične lezije bubrega nalaze se kod dijabetes melitusa tipa II. Prema A. Grenfillu i sur. , u 32% bolesnika sa šećernom bolešću tipa II, ESRD je uzrokovan nedijabetičkim oštećenjem bubrega, kao što je pijelonefritis, hipertenzivna angionefroskleroza, glomeruloskleroza i papilarna nekroza.
Dakle, kod bolesnika sa šećernom bolešću može doći do patologije bubrega različite etiologije, a ne samo do dijabetičke glomeruloskleroze tipa Kimmelstiel-Wilson.
Ne uzimajući u obzir razlike u etiologiji bubrežne patologije u bolesnika sa šećernom bolešću tipa I i tipa II, teško je razumjeti zašto ACE inhibitori mogu usporiti napredovanje dijabetičke nefropatije kod dijabetes melitusa tipa I, a prilično su neučinkoviti u oštećenju bubrega. u bolesnika s dijabetes melitusom tipa II.
Studije o učincima prvih ACE inhibitora kaptoprila i enalaprila na kliničke manifestacije dijabetička nefropatija u bolesnika sa šećernom bolešću tipa I počela se provoditi početkom 80-ih godina.
Godine 1985. pojavili su se prvi izvještaji da ACE inhibitori, uz smanjenje sistemskog krvnog tlaka, smanjuju mikroalbuminuriju u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 1. GFR se povećao ili se nije promijenio. Daljnje istraživanje potvrdio je hipotezu da ACE inhibitori imaju antiproteinurijski učinak koji je neovisan o njihovom sustavnom antihipertenzivnom učinku. U pogledu izraženosti antiproteinuričkog djelovanja u dijabetičkoj nefropatiji, ACE inhibitori su superiorniji od svih drugih antihipertenzivnih lijekova (Tablica 1).
Od sredine 1980-ih provode se studije za proučavanje učinka dugotrajne terapije ACE inhibitorima na nastanak i progresiju dijabetičke nefropatije. Većina istraživanja provodi se na bolesnicima s tipom 1 šećerne bolesti, s obzirom da je tijek dijabetičke nefropatije kod ovog oblika šećerne bolesti mnogo predvidljiviji. Na primjer, u bolesnika s dijabetesom melitusom tipa 1 i očitom nefropatijom, GFR pada linearno brzinom od oko 1 ml/min tijekom 1 mjeseca.
E. Lewis i sur. proučavali su učinke kaptoprila (u usporedbi s placebom) kod 409 pacijenata s dijabetes melitusom tipa I i izraženom nefropatijom. 75% bolesnika imalo je arterijsku hipertenziju. Pacijenti glavne skupine primali su kaptopril u dozi od 25 mg 3 puta dnevno.
Bolesnici kontrolne skupine primali su placebo, ali za kontrolu razine sistemskog krvnog tlaka dopuštena je uporaba bilo kojih drugih antihipertenzivnih lijekova, s izuzetkom ACE inhibitora i antagonista kalcija. Studija je prosječno trajala 3 godine.
Koncentracije kreatinina u serumu udvostručile su se u 25 (12%) od 207 bolesnika liječenih kaptoprilom u usporedbi s 43 (21%) od 202 bolesnika liječenih placebom (p = 0,007). Proteinurija se smanjila za 0,3 g/dan tijekom prva 3 mjeseca liječenja kaptoprilom i ostala je niža nego u kontrolnoj skupini.
U skupini liječenoj kaptoprilom bilo je manje smrtnih slučajeva (8 naspram 14 kontrola) i manje potrebe za programskom hemodijalizom ili transplantacijom bubrega (20 naspram 31 kontrole). Općenito, neželjeni ishodi (smrt, hemodijaliza, transplantacija bubrega) bili su značajno rjeđi (u prosjeku za 50%) u skupini bolesnika s izraženom dijabetičkom nefropatijom koji su primali ACE inhibitor kaptopril.
Na ovaj način, dugotrajna terapija ACE inhibitorima značajno usporava progresiju oštećenja bubrega u bolesnika sa šećernom bolešću i izraženom nefropatijom.
Ne tako uvjerljivi podaci dobiveni su u istraživanju učinka ACE inhibitora na tijek latentne nefropatije u bolesnika s dijabetesom tipa I.
Prema G. Vibertiju i sur. , u bolesnika sa šećernom bolešću tipa I i trajnom mikroalbuminurijom, ali bez arterijske hipertenzije, kaptopril sprječava razvoj makroalbuminurije (> 200 mcg/min). Među pacijentima koji su primali placebo, izlučivanje albumina u mokraći povećavalo se u prosjeku za 18,3% godišnje, a GFR je imao tendenciju smanjenja. Ni izlučivanje albumina urinom ni GFR nisu se značajno promijenili tijekom liječenja kaptoprilom.
Tablica 2. Početne doze inhibitora angiotenzin-konvertirajućeg enzima u bolesnika s normalnom i oštećenom funkcijom bubrega

Studija EUCLID ispitala je učinke lizinoprila (u usporedbi s placebom) na progresiju oštećenja bubrega u 530 pacijenata sa šećernom bolešću tipa 1 sa ili bez mikroalbuminurije. Bolesnici glavne skupine primali su lizinopril (10-20 mg/dan) kako bi održali dijastolički krvni tlak na razini ne višoj od 75 mm Hg.
Nakon 2 godine liječenja, u bolesnika s početnom mikrokalbuminurijom, stopa izlučivanja albumina u urinu bila je nepouzdano (u prosjeku 50%) niža u skupini bolesnika liječenih lizinoprilom u usporedbi s kontrolnom skupinom. Među bolesnicima s normoalbuminurijom nije bilo razlika između skupina u stopi izlučivanja albumina urinom na kraju studije.
Na ovaj način, primjena ACE inhibitora može biti korisna u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 1, ne samo s očitom, već i s latentnom nefropatijom.
Važni podaci iz studije EUCLID o učinku ACE inhibitora na progresiju dijabetičke retinopatije. Progresija dijabetičke retinopatije zabilježena je u 23% bolesnika liječenih placebom, ali samo u 13% bolesnika liječenih lizinoprilom tijekom 2 godine (p<0,02).
Malo je literaturnih podataka o učinku ACE inhibitora na oštećenje bubrega u bolesnika sa šećernom bolešću tipa II.
Studija iz Melbournea uspoređivala je učinke perindoprila i nifedipina retarda na izlučivanje albumina u mokraći kod 27 dijabetičara tipa 1 i 33 dijabetičara tipa 2. Svi su bolesnici imali mikroalbuminuriju, ali je krvni tlak bio normalan. Bolesnici su podijeljeni u tri skupine: jedni su primali perindopril (2-8 mg/dan), drugi nifedipinretard (10-40 mg/dan), a treći placebo.
Kod dijabetes melitusa tipa I samo je perindopril značajno smanjio dijastolički krvni tlak bez utjecaja na razinu sistoličkog krvnog tlaka. Nifedipin je snizio krvni tlak na početku terapije, no na kraju istraživanja (prosječno 3-4 godine) prosječne razine krvnog tlaka u skupinama bolesnika liječenih nifedipinom i placebom nisu se razlikovale.
Makroalbuminurija se razvila u 3 (24%) bolesnika liječenih placebom, 4 (44%) bolesnika liječenih nifedipinom i niti jednog bolesnika liječenog perindoprilom.
Kod dijabetes melitusa tipa II perindopril i nifedipin podjednako snižavaju krvni tlak. Stopa izlučivanja albumina u mokraći nije se mijenjala s liječenjem perindoprilom, ali je imala tendenciju povećanja s nifedipinom (12% godišnje) i placebom (16% godišnje). GFR se smanjio u prosjeku za 3-5 ml/min godišnje u sve tri uspoređivane skupine.
M. Ravid i sur. Nekoliko godina praćeno je 108 bolesnika sa šećernom bolešću tipa II i perzistentnom mikroalbuminurijom, ali bez arterijske hipertenzije. Završena je 6-godišnja studija na 49 pacijenata liječenih enalaprilom (10 mg/dan) i 45 pacijenata liječenih placebom.
Kada je uključen u studiju, kreatinin u serumu bio je unutar normalnih granica kod svih pacijenata. Do kraja 5. godine praćenja, kod bolesnika koji su primali placebo, razine kreatinina u serumu porasle su u prosjeku za 15 µmol/l, a izlučivanje albumina u urinu poraslo je za više od 2,5 puta. Naprotiv, u skupini bolesnika liječenih enalaprilom srednje vrijednosti razine kreatinina u serumu i dnevne ekskrecije albumina urinom ostale su praktički nepromijenjene.
Na ovaj način, u bolesnika sa šećernom bolešću tipa II i dugotrajnom mikroalbuminurijom, dugotrajna primjena ACE inhibitora može usporiti napredovanje disfunkcije bubrega.

ACE inhibitori i nedijabetička bolest bubrega

Među primarnim parenhimskim bolestima bubrega razlikuju se dvije glavne skupine: 1) bolesti s primarnom lezijom bubrežnih glomerula (postinfektivni glomerulonefritis, žarišni segmentni glomerulonefritis, subakutni glomerulonefritis s polumjesecima, Bergerova bolest, itd.) i 2) bolesti s pretežnom lezijom tubula i intersticijalnog tkiva (policistična bolest).bubrezi, kronični intersticijski nefritis itd.).
Čimbenici rizika za napredovanje primarne bubrežne bolesti u završni stadij bubrežne bolesti izgledaju kao kod dijabetičke nefropatije. Stoga je razumljiv interes za proučavanje učinaka ACE inhibitora u bolesnika s nedijabetičnom bubrežnom bolešću.
Brojne kratkoročne studije pokazale su da su ACE inhibitori superiorni u odnosu na druge antihipertenzivne lijekove u svojoj sposobnosti smanjenja proteinurije u bolesnika s bubrežnom bolešću bez dijabetesa. Tri dugoročne studije ispitivale su učinak ACE inhibitora na progresiju nedijabetičke nefropatije.
Prema T. Hannedouche i sur. , enalapril sprječava razvoj završnog stadija bubrežne bolesti u bolesnika s umjerenim zatajenjem bubrega zbog difuznog glomerulonefritisa i policistične bubrežne bolesti, ali je neučinkovit kod intersticijalnog nefritisa.
J. Maschio i sur. objavili su da je benazepril (10 mg/dan) spriječio progresiju zatajenja bubrega u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom i glomerulonefritisom, ali nije imao renoprotektivni učinak u bolesnika s policističnom bolešću bubrega, nefrosklerozom i intersticijskim nefritisom. Benazepril je bio najučinkovitiji u bolesnika s početnom proteinurijom većom od 3 g/dan i GFR između 45 i 60 ml/min. Stoga primjena ACE inhibitora nije opravdana u svim slučajevima nedijabetičke nefropatije. Štoviše, u studiji J. Maschio i sur. bila je veća smrtnost među pacijentima liječenim benazeprilom u usporedbi s pacijentima liječenim placebom (8 smrtnih slučajeva u odnosu na 1 u kontrolnoj skupini).
Studija REIN (Ramipril Efficacy In Nephropathy) pokazala je renoprotektivni učinak ramiprila (2,5-5 mg/dan) u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću nedijabetičke etiologije i proteinurijom od najmanje 3 g/dan. U bolesnika liječenih ramiprilom, proteinurija je bila značajno smanjena, a GFR se smanjivao znatno sporije. Renoprotektivni učinak dugotrajne terapije ramiprilom bio je posebno izražen u onih bolesnika u kojih se proteinurija u većoj mjeri smanjila nakon 1 mjeseca terapije.
Stoga je u određenoj mjeri moguće predvidjeti učinkovitost dugotrajne terapije ACE inhibitorima prema stupnju smanjenja početne proteinurije nakon kratkog tijeka liječenja.
Učestalost smrti i razvoja nefatalnih kardiovaskularnih komplikacija bila je ista u glavnoj i kontrolnoj skupini.
Prema objedinjenim podacima 10 dugoročnih randomiziranih studija, primjena ACE inhibitora smanjuje rizik od razvoja završnog stadija bubrežne bolesti za približno 30% u bolesnika s nedijabetičnom bubrežnom bolešću u usporedbi s drugim antihipertenzivima.
Stoga, kada se odlučuje o uputnosti dugotrajne primjene ACE inhibitora u bolesnika s nedijabetičkim oštećenjem bubrega, treba uzeti u obzir etiologiju bubrežne patologije i težinu proteinurije. ACE inhibitori su prvenstveno indicirani za bolesnike s difuznim glomerulonefritisom i teškom proteinurijom. Čini se da se ACE inhibitori ne bi trebali koristiti za liječenje bolesnika s policističnom bolešću bubrega i intersticijskim nefritisom. Pitanje koristi ACE inhibitora u bolesnika s blagom proteinurijom (manje od 3 g/dan) ostaje otvoreno. Odgovor na ovo pitanje dat će rezultati druge faze istraživanja REIN, čije se objavljivanje očekuje uskoro.
Raspravlja se o izboru antihipertenziva za snižavanje krvnog tlaka u bolesnika s nedijabetičnom bubrežnom bolešću. Ali potreba za propisivanjem antihipertenzivnih lijekova u takvih bolesnika je nedvojbena. Štoviše, što je proteinurija izraženija, krvni tlak bi trebao biti niži. Prema multicentričnoj studiji, u bolesnika s proteinurijom manjom od 0,25 g / dan, sistemski krvni tlak treba održavati na razini ne višoj od 130/85 mm Hg. Umjetnost. U bolesnika s proteinurijom od 0,25 do 1 g / dan, krvni tlak ne smije biti veći od 130/80 mm Hg. Art., I u bolesnika s značajnijom proteinurijom - ne više od 125/75 mm Hg. Umjetnost. .

ACE inhibitori i oštećenje bubrega u hipertenziji

Trenutačno nema sumnje da ACE inhibitori mogu poboljšati dugoročnu prognozu kod hipertenzivnih pacijenata smanjujući rizik od fatalnih i nefatalnih kardiovaskularnih komplikacija. Međutim, još uvijek nema dokaza da su ACE inhibitori učinkovitiji od drugih antihipertenziva u prevenciji razvoja završnog stadija bubrežne bolesti u hipertenzivnih bolesnika. Činjenica je da u bolesnika s blagim i umjerenim oblicima hipertenzije bubrežna disfunkcija napreduje prilično sporo. Stoga, da bi se procijenio učinak bilo kojeg antihipertenzivnog lijeka na progresiju bubrežne disfunkcije, potrebno je dugotrajno pratiti velike skupine bolesnika. Takva velika randomizirana ispitivanja, prema našim saznanjima, nisu provedena.
Nekoliko manjih studija pokazalo je da se kod hipertenzivnih pacijenata, GFR smanjuje sporije kada su liječeni ACE inhibitorima nego kada su liječeni b-blokatorima. Nije bilo razlika u stopi pada GFR između liječenja kaptoprilom i nifedipinom retard.
Na temelju rezultata ovih studija, kao i kliničkih opažanja, sugerirano je da je renoprotektivni učinak ACE inhibitora i antagonista kalcija u hipertenzivnih bolesnika isti i izraženiji od učinka tiazidskih diuretika i b - adrenoblokatori. Međutim, nema izravnih dokaza koji podupiru ovu pretpostavku. U svakom slučaju, korištenje tiazidnih diuretika ne treba napustiti i b-blokatori u korist ACE inhibitora i antagonista kalcija u liječenju hipertenzije u bolesnika bez popratne šećerne bolesti. Uostalom, uzrok smrti velike većine bolesnika s blagom i umjerenom arterijskom hipertenzijom nije krajnji stadij zatajenja bubrega, već smrtonosne kardiovaskularne komplikacije kao što su moždani udar i akutni infarkt miokarda. U međuvremenu, bez sumnje, i tiazidni diuretici i b -blokatori mogu značajno spriječiti razvoj kardiovaskularnih komplikacija.
Čimbenici rizika za hipertenzivni bubreg (za razliku od dijabetičke nefropatije) nisu dobro shvaćeni. U literaturi se spominju dva pokazatelja koji ukazuju na povećan rizik od razvoja hipertenzivne angionefroskleroze - glomerularna hiperfiltracija i mikroalbuminurija.
Prognostička vrijednost glomerularne hiperfiltracije u hipertenziji spominje se samo u radu R. Schmieder i sur. . Nedavno je prognostička vrijednost mikroalbuminurije u hipertenzivnih bolesnika dovedena u pitanje. Prema S. Agewallu i sur. , u muškaraca s hipertenzijom, ali bez dijabetes melitusa, makroalbuminurija, ali ne i mikroalbuminurija, povezana je s povećanom smrtnošću od kardiovaskularnih uzroka.
Kod hipertenzije, čini se da početne razine kreatinina u serumu imaju prognostičku vrijednost. Prema N. Shulmanu i sur. , 8-godišnja smrtnost u hipertenzivnih bolesnika s koncentracijom kreatinina u serumu većom od 1,7 mg/dl bila je tri puta veća nego u bolesnika s nižim razinama kreatinina.
U hipertenzivnih bolesnika s makroalbuminurijom, čini se da su ACE inhibitori učinkovitiji od antagonista kalcija i drugih antihipertenziva u smanjenju izlučivanja albumina urinom. Što se tiče bolesnika s mikroalbuminurijom, literaturni podaci o učinku različitih antihipertenziva na izlučivanje albumina urinom prilično su kontradiktorni. Velika većina malih studija pokazala je da ACE inhibitori značajno smanjuju brzinu izlučivanja albumina u mokraći u hipertenzivnih bolesnika s mikroalbuminurijom. Prema nekim zapažanjima, verapamil, diltiazem i indapamid nisu bili inferiorni u odnosu na ACE inhibitore u pogledu učinkovitosti.
B. Agrawal i sur. nedavno je objavio rezultate istraživanja učinka tromjesečne terapije različitim antihipertenzivima na mikroalbuminuriju u više od 6000 hipertenzivnih bolesnika bez dijabetes melitusa. ACE inhibitori, antagonisti kalcija, tiazidni diuretici i b -blokatori su bili jednako učinkoviti u uklanjanju mikroalbuminurije u bolesnika mlađih od 65 godina. U bolesnika u dobi od 65 godina ili starijih b-blokatori nisu utjecali na mikroalbuminuriju, no ACE inhibitori, antagonisti kalcija i tiazidni diuretici bili su jednako učinkoviti.
Dakle, u Trenutačno nema dovoljno uvjerljivih dokaza da su ACE inhibitori učinkovitiji od drugih antihipertenzivnih lijekova u hipertenzivnih bolesnika bez popratnog dijabetes melitusa u sprječavanju razvoja ili usporavanju progresije oštećenja bubrega.

Taktika liječenja ACE inhibitorima kod oštećenja bubrega

Prije propisivanja ACE inhibitora bolesnicima s oštećenjem bubrega potrebno je provesti temeljit klinički i instrumentalni pregled kako bi se razjasnila etiologija bubrežne patologije. Osobito je važno isključiti tzv. ishemijsku nefropatiju zbog bilateralne stenoze renalne arterije ili arterijske stenoze jedinog funkcionalnog bubrega, koje su kontraindikacije za primjenu ACE inhibitora. Čini se da ACE inhibitori nisu korisni u bolesnika s policističnom bolešću bubrega i intersticijskim nefritisom.
Prije imenovanja ACE inhibitora potrebno je odrediti sadržaj kreatinina i kalija u krvnom serumu. Kada se otkrije hiperkreatininemija, važno je odrediti GFR, budući da se doza ACE inhibitora odabire uzimajući u obzir GFR (Tablica 2). Za određivanje GFR koriste se radioizotopske metode. U svakodnevnoj praksi, GFR iz klirensa endogenog kreatinina može se izračunati pomoću formule Cockcroft-Gault:

Ova formula se koristi kod muškaraca. Za žene, rezultat se mora pomnožiti s 0,85.
ACE inhibitori su kontraindicirani kod značajne hiperkalemije (veće od 5,5 mmol/l) i zahtijevaju veliki oprez kod umjerene hiperkalemije.
Na početku terapije ACE inhibitorima, sadržaj kreatinina i kalija u krvnom serumu mora se odrediti svakih 3-5 dana, u budućnosti - s intervalom od 3-6 mjeseci.
Doze ACE inhibitora na početku terapije treba prepoloviti u starijih bolesnika s istodobnom disfunkcijom lijeve klijetke i koji primaju (ili su nedavno liječeni) diuretike. Doze ACE inhibitora povećavaju se pod kontrolom krvnog tlaka, kreatinina i kalija u krvnom serumu. U bolesnika s bubrežnom bolešću važno je periodično mjerenje izlučivanja albumina (ili proteina) mokraćom. Opisani su slučajevi povećanja proteinurije nakon imenovanja prve doze ACE inhibitora; uz nastavak terapije, ACE inhibitori obično uzrokuju smanjenje proteinurije ako je njihova doza dovoljna za smanjenje sistemskog krvnog tlaka.
Dakle, navedeni literaturni podaci pokazuju da ACE inhibitori imaju renoprotektivni učinak, koji ne ovisi o njihovom antihipertenzivnom učinku, a najizraženiji je u bolesnika sa šećernom bolešću tipa I i nefropatijom. Potrebna su daljnja istraživanja kako bi se odredio klinički značaj renoprotektivnih učinaka ACE inhibitora u bolesnika s kroničnim glomerulonefritisom i hipertenzivnom angionefrosklerozom.

Književnost:

1. Šesto izvješće zajedničkog Nacionalnog odbora za prevenciju, otkrivanje, evaluaciju i liječenje visokog krvnog tlaka. Areh Intern Med 1997;157:2413-46.
2. Mimran A. Bubrežni učinci antihipertenziva u parenhimskoj bubrežnoj bolesti i renovaskularnoj hipertenziji. J Cardiovascul Pharmacol 1992;19(suppl. 6):S45-S50.
3. Omata K, Kanazawa M, Sato T, et al. Terapijske prednosti inhibitora angiotenzin-konvertirajućeg enzima u kroničnoj bubrežnoj bolesti. Kidney Int. 1996;49(dodatak 55):S57-S62.
4. Campanacci L, Fabris B, Fischetti F, et al. ACE inhibicija kod bolesti bubrega: rizici i dobrobiti. Klinika Exp. Hypertens 1993;15(suppl. 1):173-86.
5. Bakris GL, Williams B. Inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima i antagonisti kalcija sami ili u kombinaciji: razlikuje li se napredovanje dijabetičke bubrežne bolesti? J Hypertens 1995;13(dodatak 2):S95-S101.
6. Grenfill A, Bewick M, Parsons V, et al. Šećerna bolest neovisna o inzulinu i nadomjesna bubrežna terapija. Diabetic Med 1988;5:172-6.
7. Weidmann P, Boehlen LM, de Conrten M. Patogeneza i liječenje hipertenzije povezane s dijabetes melitusom. Amer Heart J 1993;125:1498-513.
8. Viberti G, Mogensen CE, Groop LC, et al. Učinak kaptoprila na progresiju do kliničke proteinurije u bolesnika s dijabetesom melitusom ovisnim o inzulinu i mikroalbuminurijom. JAMA 1994;271:275-9.
9. Studijska skupina ENCLID randomizirala je placebom kontrolirano ispitivanje lizinoprila u normotenzivnih bolesnika s dijabetesom ovisnim o inzulinu i normo-albuminurijom ili mikroalbuminurijom. Lancet 1997;349:1787-92.
10 Melbourne Grupa za proučavanje dijabetičke nefropatije. Usporedba između perindoprila i nifedipina u hipertenzivnih i normotenzivnih dijabetičara s mikroalbuminurijom. Brit Med J 1991;302:210-6.
11. Ravid M, Lang R, Rachmani R, Lishner M. Dugoročni renoprotektivni učinak inhibicije angiotenzin-konvertirajućeg enzima kod dijabetes melitusa neovisnog o inzulinu. Arch Intern Med 1996;156;286-9.
12. Bennett PH, Haffner S, Kasiskie BL, et al. Probir i liječenje mikroalbuminurije u bolesnika sa šećernom bolešću: Preporuka znanstvenom savjetodavnom odboru Nacionalne zaklade za bubrege od ad hoc odbora Vijeća za dijabetes melitus Nacionalne zaklade za bubrege. Amer J Kidney Dis 1995;25:107-12.
13 Hannedouche T, Landais P, Goldfarb B, et al. Randomizirano kontrolirano ispitivanje enalaprila i beta blokatora u nedijabetičkom kroničnom zatajenju bubrega. Brit Med J 1994;309:833-7.
14. Maschio G, Alberti D, Janin G, et al. Učinak inhibitora angiotenzin-konvertirajućeg enzima benazeprila na progresiju kronične bubrežne insuficijencije. New Engl J Med 1996;334:939-45.
15. Skupina GISEN (Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrologia) randomizirala je placebom kontrolirano ispitivanje učinka remiprila na pad brzine glomerularne filtracije i rizik od terminalnog zatajenja bubrega kod proteinurijske, nedijabetičke nefropatije. Lancet 1997;349;1857-63.
16. Peterson JC, Adler S, Burkart J, et al. Kontrola krvnog tlaka, proteinurija i progresija bubrežne bolesti. Ann Intern Med 1995;123:754-62.
17. Zucchelli P, Zuccala A, Borghi M, et al. Dugoročna usporedba kaptoprila i nifedipina u progresiji bubrežne insuficijencije. Kidney Int. 1992;42:452-8.
18. Gall MA, Rossing P, Skott P, et al. Placebom kontrolirana usporedba terapije kaptoprilom, metoprololom i hidroklorotiazidom u inzulin neovisnih dijabetičara s primarnom hipertenzijom. Amer J Hypertens 1992;5:257-65.
19. Schmieder RE, Veelken R, Gatzka CD, et al. Prediktori za hipertenzivnu nefropatiju: Rezultati 6-godišnje studije praćenja esencijalne hipertenzije. J Hypertension 1994;13:357-65.
20. Agewall S, Wikstrand J, Linngmann S, et al. Korisnost mikroalbuminurije u predviđanju kardiovaskularne smrtnosti u liječenih hipertenzivnih muškaraca sa i bez dijabetes melitusa. Amer J Cardiol 1997;80:164-9.
21. Shulman NB, Ford CE, Hall WD, et al. Prognostička vrijednost kreatinina u serumu i učinak liječenja hipertenzije na funkciju bubrega. Hypertension 1989;13(suppl.1):I-80-I-83.
22. Ter Wee PM, Epstein M. Inhibitori angiotenzin-konvertirajućeg enzima i progresija nedijabetičke kronične bubrežne bolesti. Arch Intern Med 1993;153:1749-59.
23. Agrawal B, Wolf K, Berger A, Inft FC. Učinak antihipertenzivnog liječenja na kvalitativne procjene mikroalbuminurije. J Hum Hypertens 1996;10:550-5.

Zatajenje bubrega postaje prava epidemija 21. stoljeća u svim, a posebno razvijenim zemljama. Svugdje raste kako broj osoba s progresivnim smanjenjem funkcije bubrega, tako i onih kojima su potrebne nadomjesne metode liječenja (hemodijaliza, peritonejska dijaliza, transplantacija bubrega). Porast broja oboljelih nipošto nije povezan sa širenjem kroničnih bubrežnih bolesti, čiji se rast ne uočava, već s promijenjenim načinom života i, čudno je, s čimbenicima rizika koji se tradicionalno smatraju važnima za razvoj kardiovaskularna patologija (vidi tablicu br. 2), među njima: hipertenzija, dijabetes melitus, hiperlipidemija, pretilost, pušenje. Tako prema populacijskim studijama (NHANES, 2006.) više od 16,8% populacije starije od 20 godina ima zatajenje bubrega! Istodobno, očekivano trajanje života produžilo se i produžava se u mnogim zemljama, što dovodi do starenja stanovništva, a time i do povećanja udjela starijih i starijih pacijenata koji imaju visok rizik od razvoja ne samo kardiovaskularnih bolesti. patologija, ali i bubrežna bolest.insuficijencija. Podaci iz epidemioloških studija, čimbenici rizika, novi podaci o patogenezi zatajenja bubrega i pojava novih metoda liječenja doveli su do formiranja novih pojmova i novih pristupa - "renoprotekcija" i "kronična bubrežna bolest" (CKD).

CKD se odnosi na prisutnost smanjene funkcije bubrega ili oštećenja bubrega tijekom tri ili više mjeseci, bez obzira na dijagnozu. CKD, dakle, ne zamjenjuje dijagnozu, već zamjenjuje termin CRF (u Rusiji se trenutno koriste oba pojma) i prvenstveno definira:

- pravovremeno otkrivanje bolesnika sa znakovima smanjenja bubrežne funkcije

— otkrivanje čimbenika rizika i njihovo ispravljanje

– utvrđivanje znakova progresije patološkog procesa i njihovo uklanjanje (renoprotekcija)

- utvrđivanje prognoze bolesti

– pravovremena priprema za supstitucijsku terapiju

Tablica broj 1.

KBB klasifikacija

Pravodobno otkrivanje KBB-a ne zahtijeva veliku količinu istraživanja:

- biokemijski test krvi - kreatinin, lipidi

– mjerenje težine, visine, indeksa tjelesne mase

– proračun glomerularne filtracije

- opća analiza urina

- proučavanje dnevne proteinurije, mikroalbuminurije (u nedostatku proteina u jednom obroku). Ako se KBB potvrdi, dodatne studije, uglavnom biokemijske pretrage za prepoznavanje čimbenika rizika.

Renoprotekcija se podrazumijeva kao skup mjera usmjerenih na očuvanje bubrežne funkcije, usporavanje progresije bubrežnog zatajenja, produljenje "predijaliznog" života bolesnika, održavanje kvalitete života očuvanjem funkcija svih ciljnih organa. Provodi se utjecajem na čimbenike rizika, među kojima postoje tzv. modifikabilni i nemodifikabilni, od kojih su potonji u jasnoj manjini.

Tablica broj 2.

Faktori rizika

Želio bih skrenuti pozornost na pušenje kao samostalan čimbenik rizika za razvoj zatajenja bubrega, osobito kod muškaraca starijih od 40 godina. Pušenje duhana ima vazokonstrikcijski, trombofilni i izravni toksični učinak na endotel. Dokazana je uloga pušenja u progresiji dijabetičke nefropatije, policistične, IgA nefropatije.

Strategija renoprotekcije podrazumijeva samo kombinirani učinak na uklonjive (modifikabilne čimbenike rizika) i temelji se na rezultatima studija koji zadovoljavaju zahtjeve medicine utemeljene na dokazima. Podsjetimo da razina dokaza A (najviša) odgovara prospektivnim, slijepim, randomiziranim, kontroliranim ispitivanjima.

Razina dokaza "A" u ponovnoj zaštiti:

Dakle, najvažnija komponenta renoprotekcije je antihipertenzivna terapija, koja je povezana s konceptom bubrežne autoregulacije. Zahvaljujući mehanizmu autoregulacije održava se konstantnost glomerulokapilarnog tlaka (5 mm Hg) unatoč različitim promjenama perfuzijskog tlaka. Povećanje sistemskog tlaka izaziva miogeni refleks, što dovodi do kontrakcije glatkih mišićnih stanica aferentnih arteriola i, posljedično, do smanjenja intraglomerularnog tlaka. Adekvatna kontrola glomerulokapilarnog tlaka jedan je od glavnih čimbenika koji smanjuje rizik od progresije bubrežnog oštećenja, ali se ta kontrola može provoditi i uz normalan bubrežni protok krvi. U bolesnika s oštećenom autoregulacijom aferentne arteriole, oštećenje se razvija i pri normalnoj razini krvnog tlaka (120-140 mm Hg). Jedina moguća farmakološka intervencija u ovoj fazi je vazodilatacija eferentne arteriole, koja se provodi zbog blokade receptora renina i angiotenzina II, druga najvažnija točka je normalizacija sistemskog tlaka.

Prije propisivanja antihipertenzivnih lijekova, liječnik se suočava sa sljedećim pitanjima:

- Stopa pada krvnog tlaka

- Do koje razine smanjiti krvni tlak?

— Kriteriji učinkovitosti terapije

Koja skupina lijekova je poželjna?

– Izbor lijeka unutar grupe

— Izbor oblika doziranja

– Izbor lijeka s određenim nazivom (originalni lijek – generički)

– Praćenje mogućih nuspojava

Potrebno je uzeti u obzir činjenicu da se kod kroničnih bubrežnih bolesti često koristi bazična terapija koja i sama može utjecati na razinu krvnog tlaka te djelovati sinergistički i antagonistički s antihipertenzivima (steroidni i nesteroidni protuupalni lijekovi, zvončići, ciklosporin).

Lijekovi koji se koriste za liječenje nefrogene hipertenzije trebaju djelovati na patogenetske mehanizme razvoja hipertenzije, ne pogoršavati prokrvljenost bubrega, ne inhibirati funkciju bubrega, korigirati intraglomerularnu hipertenziju, ne uzrokovati metaboličke poremećaje i imati minimalne nuspojave.

Smanjenje krvnog tlaka treba biti postupno, istovremeno maksimalno sniženje povišenog krvnog tlaka ne smije prijeći 25% početne razine. U bolesnika s bubrežnom patologijom i AH sindromom, antihipertenzivna terapija treba biti usmjerena na potpunu normalizaciju krvnog tlaka, čak i unatoč privremenom smanjenju depurativne funkcije bubrega.

Lijekovi skupine imaju maksimalni nefroprotektivni učinak. ACE inhibitor. Pitanje dopuštenosti uporabe ACE inhibitora u fazi kroničnog zatajenja bubrega ostaje najkontroverznije, budući da ti lijekovi mogu povećati razinu kreatinina u serumu i povećati hiperkalemiju. U kroničnom zatajenju bubrega, koje se razvilo kao posljedica ishemijskog oštećenja bubrega (osobito s bilateralnom stenozom bubrežne arterije), u kombinaciji s teškim zatajenjem srca i hipertenzijom koja postoji dugo vremena na pozadini teške nefroskleroze, imenovanje ACE inhibitora je kontraindiciran zbog opasnosti od značajnog pogoršanja filtracijske funkcije bubrega. Rani markeri štetnih učinaka ACE inhibitora su brzo ireverzibilno smanjenje brzine glomerularne filtracije (GFR) i povećanje kreatinina u krvi (više od 20% od početnih vrijednosti) kao odgovor na imenovanje ovih lijekova. Slična situacija može se dogoditi unutar prva 2 mjeseca od početka uzimanja ACE inhibitora i treba je dijagnosticirati što je ranije moguće zbog rizika od nepovratnog pada bubrežne funkcije. Stoga se povećanje kreatinina u krvi za više od 20% od početne vrijednosti tijekom prvog tjedna nakon imenovanja ACE inhibitora s odgovarajućim, izraženim smanjenjem GFR smatra apsolutnom indikacijom za prekid uzimanja ovih lijekova.

Pravila za imenovanje ACE inhibitora za oštećenje bubrega:

- Terapiju treba započeti malom dozom lijeka, postupno je povećavati do najučinkovitije

- U liječenju ACE inhibitorima potrebno je pridržavati se dijete s niskim unosom soli (ne više od 5 g kuhinjske soli dnevno)

- Terapiju ACE inhibitorima treba provoditi uz kontrolu krvnog tlaka, kreatinina i razine kalija u krvnom serumu (osobito kod kroničnog zatajenja bubrega)

— Potreban je oprez pri primjeni ACE inhibitora u starijih bolesnika s raširenom aterosklerozom (s obzirom na rizik obostrane stenoze bubrežne arterije)

Mora se imati na umu da za većinu ACE inhibitora postoji striktna linearna korelacija između klirensa kreatinina i brzine eliminacije. Prije svega, to se odnosi na lijekove s pretežno bubrežnim putem eliminacije. Dakle, u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega usporava se izlučivanje i povećava serumska koncentracija kaptoprila, lizinoprila, enalaprila i kvinaprila, što zahtijeva primjenu ovih lijekova u pola doza ako je klirens kreatinina manji od 30 ml / min. Iako farmakokinetika perindoprila u kroničnom zatajenju bubrega nije narušena, dolazi do povećanja intenziteta i trajanja inhibicije ACE u serumu, pa se preporučuje smanjenje doze lijeka u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega. Vjeruje se da su lijekovi koji se značajno eliminiraju jetrom sigurniji u CRF-u. Posebno je utvrđeno da se izlučivanje fozinoprila ne usporava u slučaju oštećenja bubrežne funkcije. Međutim, u bolesnika s umjerenim i teškim zatajenjem bubrega preporučuje se smanjenje doze trandolaprila i moeksiprila. Dakle, kod kroničnog zatajenja bubrega bilo koji ACE inhibitor treba koristiti u dozama 25-50% manjim nego u osoba s očuvanom funkcijom bubrega.

Hemodijaliza i ACE inhibitori(vidi tablicu 3). Kaptopril, perindopril i enalapril eliminiraju se iz tijela tijekom hemodijalize i peritonealne dijalize. Sukladno tome, može biti potrebno dodatno uzimanje ovih lijekova nakon izvantjelesne detoksikacije. Drugi ACE inhibitori (osobito kvinapril i cilazapril) ne eliminiraju se iz tijela tijekom hemodijalize.

Moguće je oslabiti nepoželjnu aktivaciju renin-angiotenzinskog sustava, uključujući i na razini tkiva, blokiranjem specifičnih receptora (AT1) koji posreduju u djelovanju angiotenzina II - ARA lijekova.

U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega pri uzimanju ARA, koji imaju pretežno jetreni put eliminacije, ne postoji korelacija između klirensa kreatinina i koncentracije lijekova u krvnoj plazmi, stoga smanjenje doze praktički nije potrebno, osim toga, nuspojave (kašalj, angioedem, itd.), Karakteristične ACE inhibitora, rijetko se javljaju.

Valsartan i telmisartan se mogu koristiti kod zatajenja bubrega. U umjerenom i teškom CRF-u povećava se koncentracija eprosartana u krvnoj plazmi, međutim, uzimajući u obzir pretežno jetreni put izlučivanja, primjena ovog lijeka u CRF-u također se smatra sigurnom. Mora se obratiti velika pažnja kada se koriste ARA koji imaju dvostruki put izlučivanja. Dakle, s blagim i umjerenim smanjenjem bubrežne funkcije, farmakokinetika kandesartana se ne mijenja, međutim, kod teškog zatajenja bubrega, postoji značajan porast koncentracije lijeka u krvnoj plazmi i produljenje njegovog poluživota. , što može zahtijevati smanjenje njegove doze. Što se tiče losartana i irbesartana, primjena ovih lijekova u standardnim dozama sigurna je samo kod blage i umjerene bubrežne insuficijencije, dok se u bolesnika s teškom kroničnom kroničnom insuficijencijom ti lijekovi smiju primjenjivati ​​samo u malim dnevnim dozama.

Hemodijaliza i ARA(vidi tablicu 1). Losartan i njegov aktivni metabolit E-3174, kao i irbesartan i kandesartan, ne eliminiraju se iz krvne plazme tijekom hemodijalize. Za razliku od ovih lijekova, eprosartan se nalazi u dijalizatu, ali je udio tako eliminiranog lijeka neznatan i nema potrebe za njegovim dodatnim unosom.

stol 1

Utjecaj hemodijalize na eliminaciju lijekova

antagonisti kalcija(AK) jedna je od važnih skupina antihipertenziva koji se koriste u kroničnom zatajenju bubrega. Lijekovi povoljno utječu na bubrežnu prokrvljenost, ne uzrokuju retenciju natrija, ne aktiviraju RAAS i ne utječu na metabolizam lipida. Zajedničko svojstvo AA je lipofilnost, što objašnjava njihovu dobru apsorpciju u gastrointestinalnom traktu (90-100%), a jedini način eliminacije iz organizma je metabolizam u jetri, što im osigurava sigurnost kod kroničnog zatajenja bubrega. Farmakokinetika i hipotenzivni učinak verapamila u bolesnika s različitim stupnjevima oštećene funkcije bubrega i zdravih osoba gotovo su isti i ne mijenjaju se tijekom hemodijalize. Kod dijabetičke nefropatije verapamil i diltiazem imaju antiproteinuričke učinke, ali ne i nifedipin. Učinkovitost AK se povećava kada se uzimaju istovremeno s ACE inhibitorima i β-blokatorima.

U 90% bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega hipertenzija je povezana s hiperhidracijom zbog kašnjenja u oslobađanju natrija i tekućine. Uklanjanje viška natrija i tekućine iz tijela postiže se imenovanjem diuretici, od kojih su najučinkovitiji povratna petlja diuretici - furosemid i etakrinska kiselina.

U teškom kroničnom zatajenju bubrega, u uvjetima povećanja filtracijskog opterećenja funkcionalnih nefrona zbog kompetitivnog transporta organskih kiselina, poremećen je protok diuretika u luminalni prostor tubula, gdje oni, vežući se za odgovarajuće nosače , inhibiraju reapsorpciju natrija. Povećanjem luminalne koncentracije lijekova, kao što su diuretici Henleove petlje povećanjem doze ili kontinuiranom intravenskom primjenom potonjih, diuretski učinak furosemida, bufenoksa, torasemida i drugih lijekova ove klase može se u određenoj mjeri pojačati. S kroničnim zatajenjem bubrega, doza furosemida se povećava na 300 mg / dan, etakrinske kiseline - do 150 mg / dan. Lijekovi blago povećavaju GFR i značajno povećavaju izlučivanje kalija.

Zbog činjenice da se istodobno s retencijom natrija kod kroničnog zatajenja bubrega često razvija hiperkalijemija, koji štedi kalij diuretici (spironolakton (veroshpiron), triamteren, amilorid i drugi lijekovi) koriste se rijetko i s velikim oprezom.

tiazid diuretici (hipotiazid, ciklometazid, oksodolin itd.) su kontraindicirani kod kroničnog zatajenja bubrega. Mjesto djelovanja tiazida su kortikalni distalni tubuli, koji uz normalnu funkciju bubrega imaju umjeren natrijev i diuretski učinak (na mjestu djelovanja samo 5% filtriranog natrija se reapsorbira u nefronu), uz CF manje od 20 ml/min, ti lijekovi postaju malo ili potpuno neučinkoviti.

Kod teške hipertenzije otporne na liječenje u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega, povećava se aktivnost renina. ß-adrenergički blokatori mogu smanjiti izlučivanje renina. Gotovo svi β-blokatori prilično brzo smanjuju bubrežni protok krvi, ali bubrežna funkcija je rijetko pogođena, čak i kod dugotrajne primjene. Međutim, moguće je postojano blago smanjenje bubrežnog krvotoka i GFR-a, osobito pri liječenju neselektivnim β-blokatorima. Hidrofilni β-blokatori (atenolol, sotalol, itd.) obično se izlučuju putem bubrega u urinu nepromijenjeni (40-70%), ili kao metaboliti. Kod doziranja ovih lijekova treba uzeti u obzir funkciju bubrega. U bolesnika s niskom GFR (manje od 30-50 ml / min), dnevnu dozu hidrofilnih lijekova treba smanjiti.

Interakcije lijekova

• Uz istovremenu primjenu glukokortikoida i diuretika, pojačava se gubitak elektrolita, osobito kalija, i povećava se rizik od razvoja hipokalemije.
• Dodavanje nesteroidnih protuupalnih lijekova u režim liječenja smanjuje učinkovitost tekuće antihipertenzivne terapije
• Kombinacija nesteroidnih protuupalnih lijekova s ​​ACE inhibitorima smanjuje hipotenzivni učinak potonjih, a također povećava rizik od razvoja zatajenja bubrega i hiperkalijemije.
• Kada se nesteroidni protuupalni lijekovi kombiniraju s diureticima, smanjuje se diuretski, natriuretski i hipotenzivni učinak diuretika.

Zaključno se može reći da je pouzdana kontrola krvnog tlaka vrlo važna za bolesnike s bubrežnim bolestima, au današnjem stadiju postoje velike mogućnosti liječenja nefrogene hipertenzije u svim njezinim stadijima: s očuvanom funkcijom bubrega, u stadiju kroničnog i završnog stadija zatajenja bubrega. Izbor antihipertenzivnih lijekova trebao bi se temeljiti na jasnom razumijevanju mehanizama razvoja hipertenzije i razjašnjavanju vodećeg mehanizma u svakom pojedinom slučaju.

Maksudova A.N. – izvanredni profesor Katedre za bolničku terapiju, dr. sc.

Yakupova S.P. – izvanredni profesor Katedre za bolničku terapiju, dr. sc.

Autori): Hervé P. Lefebvre, Dr. med. vet., PhD, Dipl ECVPT Toulouse, Francuska
Organizacija(e): Zbornik radova 35. svjetskog kongresa veterinara malih životinja 2010. - Ženeva, Švicarska
Časopis: №5-6 - 2013

Prijevod s engleskog A.N. Gerke

Znanstveno uredništvo članka: R. A. Leonard, predsjednik NAVNU

(Rusko znanstveno i praktično udruženje veterinarskih nefrologa i urologa, www.vetnefro.ru)

Kratice: ACE, angiotenzin-konvertirajući enzim, ACE inhibitori, inhibitori angiotenzin-konvertirajućeg enzima, CKD, kronična bubrežna bolest, CKD, kronično zatajenje bubrega, UPC, omjer protein/kreatinin u mokraći, SBP, sistolički krvni tlak, RAAS, renin-angiotenzin- aldesteronski sustav, GFR - brzina glomerularne filtracije, NSAID - nesteroidni protuupalni lijekovi.

Uvod

U 1990-ima, u vezi s proučavanjem mehanizama progresije bubrežnih patologija, pojavili su se podaci o novoj farmakološkoj mogućnosti renoprotekcije, koja može održati kvalitetu i produžiti životni vijek bolesnika s bubrežnom patologijom. Od svih lijekova najučinkovitiji su bili inhibitori angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE). Njihovo zaštitno djelovanje prvo je dokazano na glodavcima, a potom i na ljudima. U praksi malih životinja, ACE inhibitori su se izvorno koristili za liječenje bolesti srca. Početkom 2000-ih ovi su lijekovi također bili ponuđeni u liječenju kronične bubrežne bolesti (CKD) kod mačaka i pasa. Njihova primjena u ovoj patologiji još uvijek je popularna, iako nedostaju točni dokazi o njihovom zaštitnom učinku, koji daje odgovarajući klinički rezultat za dugo vremena. Omjer rizika i koristi ACE inhibitora u KBB također ovisi o kliničkom stanju bolesnika, stadiju kronične bubrežne bolesti i popratnoj terapiji.

Ključne točke koje podupiru upotrebu ACE inhibitora kod pasa i mačaka s KBB-om

Antiproteinurijski učinak

Proteinurija nije samo pokazatelj oštećenja glomerula, već i jedan od glavnih čimbenika u progresiji KBB-a. Proteini koji su ušli u primarni urin uzrokuju ekspresiju proupalnih citokina, a također imaju izravan toksični učinak na stanice tubularnog epitela ( Bilješka. izd.: Reapsorpcija proteina koji su ušli u primarni urin nije samo prioritet, već i zadatak koji troši energiju za stanice tubularnog epitela; s razinom proteinurije koja je znatno viša od fiziološke norme, provodit će se čak i na štetu vlastitih metaboličkih interesa ) . Proteinurija je također glavni prognostički znak kod pasa i mačaka s KBB-om. To je povezano s razvojem azotemije u zdravih mačaka koje stare ( Bilješka. izd.: Proteinurija je obično prekursor razvoja azotemije i hiperparatireoze). ACE inhibitori daju najveći antiproteinurijski učinak u bolesnika s CKD. Kod pasa s idiopatskim glomerulonefritisom, enalapril je također smanjio proteinuriju. Srednje početne vrijednosti UPC (omjer protein/kreatinin u urinu) bile su 4,7 odnosno 8,7 u placebo skupini i enalapril skupini pasa. Šest mjeseci nakon liječenja, srednje vrijednosti UPC-a u tim skupinama bile su 6,6 odnosno 3,7. Antiproteinurijski učinak benazeprila također je potvrđen u mačaka s CKD.

Učinci sistemske i glomerularne hipertenzije

Sistemska arterijska hipertenzija čest je nalaz kod KBB u pasa i mačaka. Visoki sistolički krvni tlak (SBP) povezan je s povećanim rizikom od uremijske krize i smrtnosti kod pasa. U mačaka, za razliku od pasa, čini se da SBP i dugotrajna kontrola SBP-a nisu povezani s preživljenjem u KBB-u. Budući da sustavna hipertenzija može uzrokovati oštećenje "ciljanih organa" (npr. oštećenje oka), antihipertenzivna terapija je neophodna ( Bilješka. izd.: Jedan od najčešćih kliničkih znakova CKD-a povezanih sa sistemskom hipertenzijom u mačaka je razvoj bilateralne patološke midrijaze - slabe reakcije zjenice na svjetlo uzrokovane promjenama u fundusu, kao što su ablacija retine i žarišna nekroza, kao i kao sindrom vijugave retinalne arterije i krvarenje u nju).

ACE inhibitori pokazuju umjereni hipotenzivni učinak kod pasa. Maksimalno smanjenje krvnog tlaka uočeno je između 1 i 6 sati nakon uzimanja lijeka ( Bilješka. izd.: U kontroli sistemske i intraglomerularne hipertenzije od najveće je važnosti ujednačen hipotenzivni učinak lijeka koji isključuje skokove tlaka tijekom dana. Ova značajka farmakokinetike zahtijeva primjenu ACE inhibitora nekoliko puta dnevno, što može značajno komplicirati liječenje životinja osjetljivih na stres poput mačaka), u pravilu ne prelazi 20 mm Hg. Umjetnost. . U mačaka je hipotenzivni učinak ACE inhibitora često zanemariv, a amlodipin, blokator kalcijevih kanala, preferirana je prva linija terapije. ACE inhibitori se mogu dodati amlodipinu ako se krvni tlak ne može normalizirati samo amlodipinom. Prednost kombinacije nije samo u tome što kombinirana primjena ACE inhibitora i amlodipina pojačava njihov hipotenzivni učinak. Kao što je pokazano kod zdravih pasa, aktivacija renin-angiotenzin-aldesteronskog sustava (RAAS) izazvana amlodipinom također je djelomično poništena ACE inhibitorima.

Glomerularna hipertenzija je posljedica funkcionalne prilagodbe preostalih nefrona. To povećava GFR u svakom pojedinom glomerulu i stoga kompenzira smanjenje ukupne brzine glomerularne filtracije u bubregu kao cjelini, koje se razvija kao rezultat gubitka nekih nefrona. Međutim, dugotrajna glomerularna hipertenzija je štetni čimbenik, koji dovodi i do širenja kapilara i kompresije mezanglijskih stanica te do oštećenja glomerula i progresije CKD. ACE inhibitori smanjuju glomerularni tlak snižavanjem sistemskog arterijskog tlaka i također potiskivanjem vazokonstrikcije eferentnih arteriola uzrokovane izloženošću angiotenzinu II.

Kod pasa s eksperimentalnom KBB, enalapril je smanjio otpor eferentnih arteriola za 30%. U mačaka s eksperimentalnim KBB-om benazepril je izazvao povećanje GFR (do 30%), ali nije promijenio koncentraciju kreatinina u plazmi. Drugo je istraživanje zabilježilo smanjenje koncentracije kreatinina u serumu kod mačaka sa spontanim KBB-om pri korištenju benazeprila. Učinak na arteriole, a ne sistemski antihipertenzivni učinak, glavni je čimbenik koji pridonosi smanjenju glomerularne hipertenzije.

Inhibicija razvoja fibroze bubrega

Aktivacija RAAS-a i, posljedično, povećanje proizvodnje angiotenzina II igraju važnu ulogu u napredovanju nefroskleroze. Angiotenzin II povećava proizvodnju transformirajućeg faktora rasta ß (TGF-β), snažnog citokina koji stimulira fibrogenezu, što je još jedan važan patofiziološki čimbenik u razvoju bolesti bubrega. Postoje dokazi da primjena ACE inhibitora ima pozitivan učinak na strukturne promjene u bubrezima u eksperimentalnih psećih CKD. Istodobno, smanjen je volumen hipertrofiranih glomerula u pasa dijabetičara nakon odstranjivanja jednog bubrega, došlo je do kratkotrajnog učinka slabljenja slojevitosti bazalne membrane glomerula kod nasljednog nefritisa zbog mutacije X-kromosoma, te smanjenja kod glomerularnih i tubulointersticijskih lezija u pasa s CKD-om izazvanom.

Kliničke studije ACE inhibitora u CKD u mačaka i pasa

CKD u pasa

Unatoč činjenici da ACE inhibitori pomažu smanjiti proteinuriju, snižavaju krvni tlak, poboljšavaju glomerularnu hemodinamiku i sprječavaju progresiju oštećenja bubrega, ti su učinci surogat, jer ne dovode do poboljšanja kliničkog stanja bolesnika. U idealnom slučaju, terapijske preporuke trebale bi se temeljiti na rezultatima randomiziranih, kontroliranih kliničkih ispitivanja. Objavljeno je nekoliko kliničkih studija koje pokazuju učinkovitost ACE inhibitora u liječenju određenih ljudskih nefropatija. Dostupne informacije u području veterinarske nefrologije su ograničenije i manje uvjerljive. Primjena enalaprila prije pojave proteinurije i kliničkih znakova CRF-a uzrokovanog X-vezanim nasljednim nefritisom u samojeda (u dozi od 2 mg/kg, oralno, dva puta dnevno), suzbila je razvoj azotemije, usporila porast proteinurije, te povećanje preživljenja za 36% (sa 201 na 273 psa). U pasa sa spontanim idiopatskim glomerulonefritisom nije bilo promjena u koncentraciji kreatinina u serumu tijekom liječenja enalaprilom (0,5 mg/kg, oralno, 1-2 puta dnevno tijekom 6 mjeseci). Međutim, povećanje kreatinina veće od 0,2 mg/dl nakon 6 mjeseci liječenja primijećeno je kod samo tri od 16 pasa liječenih enalaprilom i 13 od 14 pasa u placebo skupini. Stoga je primjena enalaprila dala klinički značajan rezultat. U drugoj studiji, klinički rezultat bio je viši u pasa s KBB-om liječenih benazeprilom (0,5 mg/kg, oralno, jednom dnevno) nego u placebo skupini.

CKD u mačaka

Provedeno je otvoreno, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano kliničko ispitivanje kako bi se ispitala učinkovitost ACE inhibitora u veterinarskoj nefrologiji uz korištenje benazeprila (0,5-1 mg/kg, oralno, jednom dnevno tijekom 3 godine). Studija je uključivala 192 mačke s CRF-om. Benazepril je uzrokovao smanjenje proteinurije. Razdoblje "preživljavanja bubrega" bolesnika s KBB-om (tj. vrijeme nakon kojeg je bila potrebna parenteralna terapija tekućinom, ili je izvršena eutanazija, ili je nastupila smrt mačaka zbog zatajenja bubrega) nije se značajno razlikovalo između životinja liječenih ACE inhibitorima i kontrolnoj skupini (637 ± 480 s benazeprilom i 520 ± 323 dana u placebo skupini, p=0,47) i u mačaka s teškom proteinurijom (UPC=1). U drugom randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju na 61 mački sa spontanim CKD-om, ukupno preživljenje na kraju eksperimenta nije se razlikovalo između skupina životinja liječenih ACE inhibitorima i placebom (88±6% u benazeprilu skupini i 70±13% u kontrolnoj skupini). ) .

Dakle, iako je većina studija pokazala pozitivne trendove, a nisu dokazali štetne učinke na bubrege i progresiju CKD-a pod utjecajem ACE inhibitora, ipak, pozitivan učinak ovih lijekova na očekivani životni vijek pasa i mačaka s CKD-om ostaje iu pitanje. Moguće objašnjenje za nedostatak statističke značajnosti može biti nedovoljno trajanje studije, netočni kriteriji odabira pacijenata, pogrešna procjena eksperimentalnih rezultata (na primjer, potreba za dijalizom ili smrt pacijenta) i moguće individualne karakteristike kliničkog odgovora na liječenje. Ova su pitanja specifična za proučavanje ACE inhibitora. Korištenje većine medicinskih pristupa u nefrologiji malih životinja obično ima još manje uvjerljive dokaze (npr. patofiziološka pitanja ili stručno mišljenje) od kliničkih ispitivanja.

Indikacije i kontraindikacije i ACE u kroničnom zatajenju bubrega u mačaka i pasa

Iako još uvijek nema pouzdanih dokaza o prognozi i kliničkoj koristi, uporaba ACE inhibitora postala je sve popularnija u veterinarskoj nefrologiji u posljednjih 10 godina. Glavni razlog je to što se omjer koristi i rizika ACE inhibitora smatra visokim, unatoč nesigurnosti studija. Sadašnje preporuke za primjenu ACE inhibitora u nefrologiji malih životinja najčešće se temelje samo na mišljenju stručnjaka.

Indikacije za imenovanje ACE inhibitora su proteinurički stadij II (prema klasifikaciji IRIS - www.iris-kidney.com) i stadij III CRF. Prisutnost sustavne hipertenzije u ovih bolesnika može biti još jedna indikacija za primjenu ACE inhibitora (u monoterapiji ili u kombinaciji s amlodipinom, ovisno o težini arterijske hipertenzije). Na početku terapije ACE inhibitorom bolesnik treba biti u stabilnom kliničkom stanju, a dehidracija mora biti eliminirana. Ako je pacijent nestabilan (npr. treba mu reanimacija tekućinom), uporaba oralnih lijekova općenito je neprikladna i klinički odgovor na liječenje može biti upitan. U nekim slučajevima može proći nekoliko tjedana nakon hospitalizacije da biste mogli započeti liječenje ACE inhibitorom. ACE inhibitori su kontraindicirani u dehidriranih bolesnika, neuspjeh u primjeni može dovesti do akutnog zatajenja bubrega zbog smanjene bubrežne perfuzije. Prema preporukama ACVIM-a (ACVIM - American College of Vet. Internal Medicine), odluka o početku liječenja ACE inhibitorima može se donijeti na temelju UPC-a. Stoga je njihova primjena opravdana u stadijima II i III (IRIS - www.iris-kidney.com), kada ta brojka prelazi 0,5 kod pasa i 0,4 kod mačaka. Zatim treba pratiti proteinuriju kako bi se procijenio antiproteinurijski učinak liječenja. Primjena ACE inhibitora u stadiju I (tj. u bolesnika bez nazotemije) preporučuje se samo u slučajevima perzistentne proteinurije kada je UPC 2 ili više. Primjena ACE inhibitora u stadiju IV (IRIS) također se ne preporučuje jer su ti pacijenti skloni nestabilnosti i dehidraciji. Osim toga, glavna pozornost u ovoj fazi CRF-a daje se kontroli uremijskih komplikacija. U bolesnika s KBB-om bez proteinurije potrebna su daljnja istraživanja kako bi se pružili dokazi o važnosti liječenja ACE inhibitorima. Nuspojave ACE inhibitora su rijetke. Prethodno je bilo riječi o nedostatku nefrotoksičnosti ACE inhibitora, a njihov učinak na funkciju bubrega kod odraslih životinja bez znakova dehidracije je minimalan. Rizik od hiperkalemije je vrlo ograničen. ACE inhibitori su kontraindicirani u gravidnih i novorođenih životinja, a RAAS nesumnjivo igra ključnu ulogu u mehanizmima progresije većine aseptičnih nefropatija. Iako ACE inhibitori imaju slab hipotenzivni učinak u pasa i mačaka, kontraindicirani su kod životinja s već postojećom hipotenzijom, hipovolemijom, hiponatrijemijom i akutnim zatajenjem bubrega. Interakcije lijekova koje se spominju u literaturi uključuju potenciranje mogućih nuspojava uz istovremenu primjenu nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAID) i ACE inhibitora. Ova interakcija je od kliničke važnosti u bolesnika s osteoartritisom i popratnom KBB-om. Izloženost inhibitorima ciklooksigenaze (COX) dovodi do vazokonstrikcije aferentnih arteriola, dok ACE inhibitori blokiranjem sinteze angiotenzina II uzrokuju dilataciju eferentnih arteriola. Smanjenje glomerularnog kapilarnog tlaka može dovesti do smanjenja GFR i, posljedično, do akutnog zatajenja bubrega. Međutim, kontraindikacije za primjenu NSAIL u bolesnika koji primaju ACE inhibitore odnose se samo na stadij II i III (IRIS - www.iris-kidney.com). U iznimnim slučajevima, kada je takva kombinacija lijekova neophodna, važno je vrlo pažljivo pratiti funkciju bubrega.

Književnost

1 Jacob F, et al. J Am Vet Med Assoc 2005;226:393.

2. Syme HM, et al. J Vet Intern Med 2006;20:5;28.

3. Jepson RE, et al. J Vet Intern Med 2009;23:806.

5 Grauer GF, et al. J Vet Intern Med 2000;14:526.

6 King JN, et al. J Vet Intern Med 2006;20:1054.

7. Mizutani H, et al. J Vet Intern Med 2006;20:1074.

8 Jacob F, et al. Am Vet Med Assoc 2003;222:322.

9. Jepson RE, et al. J Vet Intern Med 2007;21:402.

10. Atkins CE, et al. J Vet Pharmacol Ther 2007;30:394.

11 Brown SA, et al. Am J Vet Res 2003;64:321.

12 Brown SA, et al. Am J Vet Res 2001;62:375.

13 Watanabe T, et al. J Vet Med Sci 2007;69:1015

14 Brown SA, et al. Kidney Int 1993;43:1210.

15 Grodeki KM, et al. J Comp Path 1997;117:209.

16. Tenhunfeld J, et al. J Am Vet Med Assoc 2009;213:1031.

17 Lees GE, et al. J Vet Intern Med 2005;19:377.

18. Brown S.A. 2007 BSAVA priručnik za nefrologiju i urologiju pasa i mačaka, 2. izdanje: 223.

2209 0

Najspornije pitanje je primjena ACE inhibitora u stadiju CRF-a, budući da postoje dokazi da ti lijekovi mogu dramatično smanjiti GFR, povećati serumski kreatinin i povećati hiperkalemiju. Doista, kod CRF-a, koji se razvio kao posljedica ishemijskog oštećenja bubrega ili u kombinaciji s teškim zatajenjem srca, s dugotrajnom hipertenzijom na pozadini teške nefroskleroze, može biti popraćeno imenovanje ACE inhibitora i drugih lijekova s ​​jakim antihipertenzivnim svojstvom. rizikom od oštrog pogoršanja filtracijske funkcije bubrega. Ovaj problem djelomično je istražen u studiji MDRD (Modification of Diet in Renal Diseases).

Ova studija ispitala je potrebu za čvrstom kontrolom krvnog tlaka kako bi se usporio razvoj ESRD-a, ovisno o početnom stupnju zatajenja bubrega. U ovoj studiji ACE inhibitori nisu korišteni za kontrolu krvnog tlaka. Dobiveni su sljedeći podaci. U bolesnika s osnovnom GFR< 25 мл/мин жесткий контроль АД не успевал существенно затормозить приближение тХПН; у больных с уровнем СКФ от 25 до 55 мл/мин жесткий контроль АД (<130/80 мм рт. ст. среднее АД < 92 мм рт. ст.) вызывал транзиторное ухудшение фильтрационной функции почек в течение первых 4 мес. лечения с последующей стабилизацией процесса и замедлением прогрессирования ХПН в течение последующих 3 лет наблюдения.

Drugim riječima, razdoblje prije dijalize produljeno je za 12 godina u usporedbi sa skupinom pacijenata kod kojih krvni tlak nije bio strogo kontroliran. Dakle, prolazno pogoršanje bubrežne funkcije u bolesnika s umjerenom bubrežnom insuficijencijom na pozadini intenzivne antihipertenzivne terapije ne ukazuje na lošu prognozu.

Slični podaci dobiveni su u vezi s primjenom ACE inhibitora u fazi CRF-a. U studiji G. L. Bakris i sur. primjena ACE inhibitora u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega uzrokovala je prolazno smanjenje filtracijske funkcije bubrega i povećanje kreatinina u serumu za 30% od izvornog, zatim, tijekom sljedeća 4 mjeseca. bubrežna se funkcija stabilizirala, a tijekom sljedeće 3 godine praćenja došlo je do značajnog smanjenja progresije zatajenja bubrega (stopa pada GFR-a smanjila se s 9,4 na 1,3 ml/min/god). Stoga prolazno pogoršanje bubrežne funkcije u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega tijekom terapije ACE inhibitorima nije kontraindikacija za nastavak liječenja ovim lijekovima, čiji zaštitni učinak nadmašuje rizik od kratkotrajnog pogoršanja bubrežne funkcije.

Istodobno, izraženo smanjenje GFR pri primjeni ACE inhibitora u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega i povećanje kreatinina u serumu za više od 30% od izvorne indikacije su za njihovo otkazivanje. U pravilu se ova situacija javlja u bolesnika s bilateralnom stenozom bubrežne arterije. Rizičnu skupinu za ishemijsko oštećenje bubrega zbog bilateralne stenoze renalne arterije predstavljaju bolesnici sa znakovima generalizirane ateroskleroze.

Dedov I.I., Šestakova M.V.

Catad_tema Šećerna bolest tipa II - članci

Catad_tema Patologija bubrega - članci

Primjena inhibitora angiotenzin-konvertirajućeg enzima spiraprila u kroničnom zatajenju bubrega, hipertenziji i dijabetičkoj nefropatiji

G. L. Elliot
Fakultet medicine i terapije, Sveučilište u Glasgowu, Škotska

Sažetak

Podaci iz suvremenih kliničkih studija o arterijskoj hipertenziji (AT) i preporuke domaćih i međunarodnih društava za njezino liječenje ukazuju na važnost stroge regulacije krvnog tlaka (KT). To posebno dobro ilustrira činjenica da se u liječenju bolesnika sa šećernom bolešću (DM) uz strogu regulaciju krvnog tlaka značajno poboljšavaju klinički ishodi uz smanjenje incidencije fatalnih i nefatalnih kardiovaskularnih komplikacija.

Klinička ispitivanja liječenja hipertenzije pokazala su da niz antihipertenziva uspješno snižava krvni tlak, no postoji značajan broj informacija da bi se optimalno liječenje dijabetičke nefropatije i (mikro)albuminurije trebalo temeljiti na primjeni ACE inhibitora. Unatoč stalnoj raspravi o tome jesu li dobrobiti liječenja dijabetičara i pacijenata s hipertenzijom povezane sa sniženjem krvnog tlaka samo po sebi, široko se vjeruje da inhibicija intrarenalnog renin-angiotenzinskog sustava daje više uspjeha nego samo postizanje hemodinamskih promjena. Stoga se hipertenzija i nefropatija u DM i drugim oblicima bolesti bubrega mogu kontrolirati ACE inhibitorima.

Za odabir specifičnog ACE inhibitora u dijabetičkoj nefropatiji ne postoje izravne usporedbe među njima. Postoje dokazi da je spirapril barem jednako učinkovit kao referentni ACE inhibitor enalapril, ali s trendom prema većem smanjenju dijastoličkog krvnog tlaka.

Jasno je da su pacijenti s dijabetičkom nefropatijom i/ili kroničnim zatajenjem bubrega izloženi potencijalnom riziku od akumulacije lijeka ako se klirens postiže isključivo glomerularnom filtracijom. U tom smislu, spiralpril ima prednosti. Objavljeni su podaci koji pokazuju da spirapril(at) ne uzrokuje značajne promjene u krajnjim koncentracijama (24 sata nakon doze) lijeka, čak ni kod uznapredovalog zatajenja bubrega (GFR).< 20 мл/мин). Таким образом, не требуется модификации лечебного режима и можно не беспокоиться о кумуляции препарата, возможных избыточных действиях и неблагоприятных побочных эффектах его. Можно сказать, что ингибиторы АПФ являются интегральным компонентом лекарственной терапии для пациентов с диабетической нефропатией. При почечной недостаточности желательно назначать такие препараты, как спираприл, поскольку он обладает и внепочечным механизмом выведения, не кумулируется и не дает неблагоприятных побочных эффектов.

Ključne riječi: spirapril, kronično zatajenje bubrega, dijabetička nefropatija, arterijska hipertenzija, inhibitori angiotenzin-konvertirajućeg enzima

ACE INHIBITOR SPIRAPRIL KOD KRONIČNOG BUBREŽNOG ZASTAJANJA, HIPERTENZIJE I DIJABETIČKE NEFROPATIJE

H. L. Elliott

Dokazi iz nedavnih kliničkih ispitivanja ishoda arterijske hipertenzije (AH) i smjernice za liječenje nacionalnih i međunarodnih autoriteta stavili su jasan naglasak na "čvrstu" kontrolu krvnog tlaka (BP). Ovo je posebno dobro ilustrirano u liječenju pacijenata sa šećernom bolešću i AH gdje "čvrsta" kontrola BP jasno poboljšava ishod sa smanjenim brojem smrtonosnih i nefatalnih kardiovaskularnih događaja. Dok su klinička ispitivanja kod AH utvrdila dobrobiti kroz snižavanje krvnog tlaka nizom antihipertenzivnih lijekova, postoji značajan broj dokaza koji sugeriraju da bi se optimalno liječenje dijabetičke nefropatije i mikroalbuminurije trebalo temeljiti na inhibiciji ACE. Općenito se smatra da inhibicija intrarenalnih renin-angiotenzinskih sustava dovodi do veće koristi nego što se može postići samim hemodinamskim promjenama. Stoga se liječenje AH i nefropatije u DM i drugim oblicima bubrežne bolesti vrti oko sniženja krvnog tlaka kroz režim liječenja koji se temelji na ACE inhibitoru.

Tamo gdje postoji zatajenje bubrega, može biti mudro primijeniti lijek kao što je spirapril koji ima nebubrežne mehanizme eliminacije i za koji se pokazalo da nema problema s nakupljanjem ili pojačanih nuspojava.

ključne riječi: spirapril, kronično zatajenje bubrega, dijabetička nefropatija, hipertenzija, ACE inhibitori

Arterijska hipertenzija (AH) nalazi se u oko 50% slučajeva s parenhimskom bubrežnom bolešću, neovisno o osnovnoj dijagnozi. Međutim, kvantitativno, dijabetes melitus (DM) je najčešći uzrok bubrežne disfunkcije, a prevalencija i dijabetičke nefropatije i povišenog krvnog tlaka raste s dobi i trajanjem bolesti. Na bilo kojoj razini krvnog tlaka, bolesnik sa šećernom bolešću znatno je izloženiji riziku od kardiovaskularnih bolesti, a to je očita indikacija za učinkovitu antihipertenzivnu terapiju.

Dobrobit snižavanja krvnog tlaka u hipertenzivnih bolesnika s dijabetesom potkrijepljena je rezultatima brojnih nedavnih kliničkih studija, a postoji i značajan broj dokaza u korist primjene antihipertenzivnih režima liječenja koji se temelje na uporabi angiotenzin-konvertirajućeg enzima. (ACE) inhibitori.

U značajnoj studiji E. J. Lewisa i sur. dobrobiti liječenja pacijenata sa šećernom bolešću tipa 1 na temelju primjene kaptoprila potvrđene su u smislu ne samo smanjenja stope daljnjeg pogoršanja funkcije bubrega, već i značajnog smanjenja smrtnosti i usporavanja potrebe za nadomjesnom bubrežnom terapijom primjenom dijaliza ili transplantacija (Tablica 1). Kaptopril je također korišten u prospektivnoj studiji dijabetesa Ujedinjenog Kraljevstva (UK-PDS), koja je ispitivala dobrobiti čvrste i labave regulacije krvnog tlaka u liječenju pacijenata s dijabetesom tipa 2. Na temelju podataka dobivenih za kaptopril i sličnih rezultata studija o drugim ACE inhibitorima, većina nacionalnih i međunarodnih preporuka za liječenje hipertenzije identificirala je ACE inhibitore kao lijekove izbora za bolesnike s visokim rizikom od kardiovaskularnog morbiditeta i smrti zbog kombinacije hipertenzije i dijabetesa.

stol 1
Rezultati liječenja ACE inhibitorima u bolesnika s inzulinski ovisnom DM (tip 1) s dijabetičkom nefropatijom

Bolesti bubrega, regulacija krvnog tlaka i izbor antihipertenzivne medikamentozne terapije

Odavno je poznato da se smanjenje brzine glomerularne filtracije u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom može usporiti učinkovitom antihipertenzivnom terapijom i snižavanjem krvnog tlaka. Rezultat kliničkih studija o uporabi ACE inhibitora je trenutačno rašireno shvaćanje da su ACE inhibitori glavni tretman za bolesnike s kombinacijom hipertenzije, dijabetesa i dijabetičke nefropatije ili bolesti bubrega. Međutim, u rutinskoj kliničkoj praksi javlja se niz dodatnih zadataka i aspekata: a) pridržavanje pacijenta propisanom liječenju; b) stroga regulacija krvnog tlaka; c) mehanizmi nebubrežne eliminacije; d) sigurnost i podnošljivost.

Suradnja pacijenta s propisanim liječenjem. Bez obzira na to jesu li bolesnici dijabetičari ili imaju neku drugu bolest, jednako se slabo pridržavaju propisane terapije lijekovima. Iz tog razloga, ACE inhibitor koji se može uzimati jednom dnevno ima jasnu prednost. S obzirom na to, a unatoč dobrim rezultatima kliničkih studija, kaptopril s potrebom propisivanja 2 ili 3 puta dnevno vjerojatno nije lijek izbora.

Stroga regulacija krvnog tlaka. Očito, bez obzira na učestalost primjene lijeka, potrebno je postići pouzdanu 24-satnu regulaciju krvnog tlaka. Iako to često može zahtijevati kombinaciju različitih lijekova, režim liječenja trebao bi se temeljiti na ACE inhibitoru koji može pružiti dosljedan i dugotrajan antihipertenzivni učinak. Što se tiče kvalitete regulacije krvnog tlaka, rezultati nedavne studije pokazuju da je spirapril barem jednako učinkovit kao enalapril, kako u veličini tako iu dosljednosti svog antihipertenzivnog učinka.

Mehanizmi nebubrežne eliminacije. U bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega, smanjeni bubrežni klirens može dovesti do prekomjernog nakupljanja lijeka (ili aktivnog metabolita), što zauzvrat može povećati rizik od nuspojava i moguće toksičnosti lijeka. Stoga je najpoželjniji lijek koji se potpuno ili djelomično eliminira nebubrežnim putem (tj. kroz jetru).

Sigurnost i prenosivost. Očito je potreban lijek koji sam po sebi ne uzrokuje pogoršanje funkcije bubrega. Osim toga, u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega ne bi se trebala povećati učestalost nuspojava ili smanjene podnošljivosti lijeka.

Primjena spiraprila u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom

Spirapril je ACE inhibitor s dva puta eliminacije, s približno 50% metabolizmom u jetri i 50% izlučivanjem putem bubrega. Učinak oštećenja bubrega različite težine na farmakokinetiku spiraprila detaljno je proučavan u bolesnika s klirensom kreatinina od 11 do 126 ml/min. U ovoj studiji 34 bolesnika podijeljena su u 4 skupine prema klirensu kreatinina: u skupini I prosječni klirens kreatinina iznosio je 102 ml/min, u II, III i IV - 63, 32 i 17 ml/min. Iako je dokazano statistički značajno povećanje maksimalne koncentracije (Cmax) i površine ispod krivulje koncentracija u plazmi-vrijeme (AUC) u skladu s padom brzine glomerularne filtracije, nije bilo moguće otkriti značajno povećanje minimalne koncentracija lijeka u plazmi (C min ) i nakon pojedinačne doze spiraprila (6 mg) i pri konstantnim koncentracijama u plazmi nakon 4 tjedna liječenja spiraprilom kada se uzima jednom dnevno u dozi od 6 mg. Stoga nema dokaza o značajnoj akumulaciji lijeka čak ni u bolesnika s klirensom kreatinina ispod 20 ml/min.

Dodatna značajka ove kliničke farmakološke studije je dokaz da se stupanj inhibicije ACE i sniženje krvnog tlaka održao u svim rasponima bubrežne funkcije, kako s jednom dozom spiraprila tako i s liječenjem njime u konstantnoj koncentraciji u krvi. Na primjer, u uvjetima konstantne koncentracije, zabilježena je značajno viša razina inhibicije ACE i tijekom maksimalne i minimalne koncentracije lijeka u bolesnika s težim oštećenjem bubrega (Tablica 2). Međutim, nisu pronađene promjene u radu bubrega; nije bilo povećanja učestalosti nuspojava, kao ni značajnih razlika u postignutim razinama krvnog tlaka (Tablica 3).

Antihipertenzivna učinkovitost spiraprila dokumentirana je u mnogim kliničkim studijama. Posebno je zanimljiva komparativna studija s ACE inhibitorom enalaprilom, koja je procjenjivala odgovor na 6 tjedana liječenja. Općenito, stupanj sniženja krvnog tlaka bio je gotovo isti, naime za 13/7 mm Hg. Umjetnost. (u usporedbi s placebom) za enalapril i 12/10 mm Hg. Umjetnost. za spiralpril. Jače smanjenje dijastoličkog krvnog tlaka tijekom liječenja spiraprilom bilo je statistički značajno (str< 0,01).

tablica 2
Inhibicija aktivnosti ACE pri najvećoj i minimalnoj koncentraciji lijeka nakon jedne doze spiraprila i u uvjetima konstantne koncentracije

* R< 0,01 по сравнению с исходными.

Tablica 3
BP u sjedećem položaju pacijenata nakon 4 tjedna liječenja spiraprilom

* R< 0,01 по сравнению с исходными.

Značajka ovog istraživanja bilo je određivanje omjera T/P (konačni i vršni hipotenzivni učinak) kao pokazatelja trajanja djelovanja lijekova (Tablica 4). Za spirapril u dozi od 6 mg, omjer T / P bio je 83%, za enalapril u dozi do 10 mg - samo 71%. Kada je doza enalaprila povećana na 20 mg, omjer T/P porastao je na 82%, a odgovarajuća usporedna vrijednost za spirapril od 6 mg bila je 84%. Spirapril u standardnoj dozi od 6 mg daje zadovoljavajući T/P omjer dosljedno iznad onoga postignutog liječenjem enalaprilom. Ova je studija otkrila još jednu važnu praktičnu prednost - nije potrebna ni titracija ni dinamička prilagodba doze za postizanje optimalnog antihipertenzivnog učinka spiraprila.

Tablica 4
Usporedba djelovanja spiraprila i enalaprila - krajnji učinak / vršni učinak za dijastolički krvni tlak

Nisu provedena ispitivanja spiraprila koja su uključivala veliki broj bolesnika s dijabetičkom nefropatijom, ali dostupne informacije u potpunosti su u skladu s rezultatima studija drugih ACE inhibitora. Na primjer, usporedna studija spiraprila i isradipina na malom broju bolesnika pokazala je da spirapril značajno smanjuje proteinuriju i ne utječe na brzinu glomerularne filtracije (Tablica 5). Naprotiv, primjena isradipina bila je povezana sa značajnim povećanjem proteinurije i s tendencijom pogoršanja glomerularne filtracije.

Tablica 5
Liječenje dijabetičke nefropatije: usporedni rezultati spiraprila i isradipina nakon 6 mjeseci liječenja

Kombinirano liječenje spiraprilom.

Poznato je da je u više od 50% bolesnika s esencijalnom hipertenzijom (hipertenzijom) potrebno kombinirano liječenje lijekovima. Dobrobiti kombiniranog liječenja dokazane su u studiji UKPD, u kojoj su oni pacijenti koji su primili strogu kontrolu krvnog tlaka doživjeli značajno smanjenje od 24% u zbroju krajnjih točaka povezanih s dijabetesom u usporedbi s onima u bolesnika koji su primili manje strogu kontrolu krvnog tlaka (p< 0,005). Это включало достоверное снижение (на 44%) случаев инсульта, а также недостоверное снижение (на 21%) частоты возникновения инфаркта миокарда, уменьшение на 18% общей смертности . Чтобы достигнуть этих успехов более чем у 60% пациентов, требовалось применение двух лекарственных препаратов или более. Комбинации ингибиторов АПФ и диуретиков были широко использованы при лечении больных СД с АГ.

U posljednje vrijeme sve su raširenije kombinacije ACE inhibitora i blokatora kalcijevih kanala zbog kombinacije njihovog antihipertenzivnog učinka i nepostojanja dugotrajnih neželjenih metaboličkih učinaka.

Proučavali smo učinak liječenja spiraprilom u kombinaciji s blokatorom kalcijevih kanala isradipinom na krvni tlak, hipertrofiju lijeve klijetke i funkciju bubrega. Na temelju ambulantnih mjerenja krvnog tlaka u jednoj od ovih studija, ova je kombinacija rezultirala najnižim razinama krvnog tlaka, osobito sistoličkog krvnog tlaka, koji je bio znatno niži nego bilo koji lijek pojedinačno. Prosječna (približna) razina krvnog tlaka postignuta kombinacijom spiraprila i isradipina bila je 132/88 mm Hg u dnevnim mjerenjima. Umjetnost. a noćnim mjerenjima 130/80 mm Hg. Umjetnost. Monoterapija sa svakim od ovih lijekova nije omogućila postizanje razine sistoličkog krvnog tlaka ispod 140 mm Hg. Umjetnost.

Zaključak.

Bolesnici s kombinacijom hipertenzije i dijabetesa imaju visok rizik od kardiovaskularnih bolesti. Postoje dokazi da antihipertenzivna terapija ne samo da inhibira daljnje napredovanje oštećenja bubrega, već i poboljšava ishode smanjenjem kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta. Ovo nije tako očito za druge bubrežne bolesti, ali dostupni dokazi su u skladu s konceptom da je dobra kontrola krvnog tlaka središnji dio liječenja bolesnika s hipertenzijom i bubrežnom bolešću.

Prednost spiraprila je mogućnost uzimanja jednom dnevno, kao i činjenica da se ne akumulira u značajnijoj mjeri u slučaju oštećenja bubrežne funkcije. Iz tog razloga, lijek s dvostrukim mehanizmom eliminacije ima prednost kao lijek izbora, a pokazalo se da spirapril ne pokazuje značajnu akumulaciju lijeka čak ni u bolesnika s umjerenom do teškom insuficijencijom bubrega.

Stoga je spirapril lijek prve linije za bolesnike s hipertenzijom i oštećenjem bubrega, uključujući i bolesnike s dijabetičkom nefropatijom.

KNJIŽEVNOST
1. Lewis E. J., Hunsicker L. G., Bain R. P, Rohde R. D. za Skupinu za suradnju. Učinak inhibicije angiotenzin-konvertirajućeg enzima na dijabetičku nefropatiju. N. engl. J. Med., 1993.; 329: 1456-1462.
2. UK Prospective Diabetes Study Group. Čvrsta kontrola krvnog tlaka i rizik od makrovaskularnih komplikacija kod dijabetesa tipa 2: UKPDS 38 Br. Med. J. 1998; 317:703-713.
3. Guitard C., Lohmann F. W., Alflero R. et al. Usporedba učinkovitosti spiraprila i enalaprila u kontroli blage do umjerene hipertenzije. Cardiovasc. Drags Ther. 1997.; 11:449-457.
4. Grass P., Gerbeau C., Kutz K. Spirapril: farmakokinetička svojstva i interakcije lijekova. Krvni tlak 1994; 3 (dodatak 2): 7-13.
5. Meredith P. A., Grass P., Guitard C., Elliott H. L. Farmakokinetika spiraprila kod bubrežnog oštećenja. Ibid. 1993 (dodatak 2): 14-19.
6. Norgaard K., Jensen T., Christensen P., Feldt-Rasmusen B. Usporedba spiraprila i isradipina u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom i hipertenzijom. Ibid. 1993; 2:301-308.
7. Maccariella E. R., Geneldu de Abreu Fagundes V., Francischetti E. A. Učinci isradipina i spiraprila kao monoterapije i kombinirane terapije na krvni tlak, bubrežnu hemodinamiku, natriurezu i urinarni kalikrein u hipertenzivnoj nefropatiji. Am. J. Hypertens. 1997.; 10:541-545.
8. Manolis A. J., Beldekos D., Handanis S. et al. Usporedba spiraprila, isradipina ili kombinacije u hipertenzivnih bolesnika s hipertrofijom lijeve klijetke. Učinci na regresiju LVH i aritmogenu sklonost. Ibid. 1998.; 11:640-648.