Catad_tema Arterijska hipertenzija - članci

Inhibitori angiotenzin-konvertirajućeg enzima i liječenje arterijske hipertenzije

Yu.A. Karpov

RKNPKMZ RF, Moskva

Smanjenje povišenog krvni tlak(AD) je, naravno, važan zadatak u liječenju bolesnika s arterijska hipertenzija(AH), a pravilna kontrola krvnog tlaka i dalje je najvažnije sredstvo u liječenju ove iznimno česte bolesti. Danas je izbor antihipertenzivnih lijekova prilično velik - od diuretika do lijekova koji blokiraju aktivnost renin-angiotenzinskog sustava (RAS) na različite razine. Ipak, najatraktivniji su oni lijekovi koji uz učinak snižavanja krvnog tlaka imaju dodatna, prvenstveno organoprotektivna svojstva, što bi u konačnici trebalo poboljšati prognozu kod bolesnika s hipertenzijom uz njihovu dugotrajnu primjenu. U tom smislu, ciljani razvoj inhibitora enzima koji pretvara angiotenzin (ACE) veliko je postignuće u liječenju hipertenzije i drugih kardiovaskularne bolesti. Ova skupina lijekova spaja prednosti visoke antihipertenzivne učinkovitosti i dobre podnošljivosti s visokom kvalitetom života s dokazanim kardio-, vaskularnim i renoprotektivnim učincima i, što je najvažnije, smanjenjem incidencije kardiovaskularnih komplikacija i produljenjem očekivanog životnog vijeka. bolesnika s njihovom dugotrajnom primjenom.

Mehanizam djelovanja.

ACE inhibitori djeluju tako da kompetitivno vežu aktivni katalitički fragment ovog enzima i time blokiraju prijelaz angiotenzina I u biološki aktivni peptid angiotenzin II (AII). Izvorno dizajnirani da inhibiraju ACE u plazmi i snize razine AII u plazmi, ova klasa lijekova ispoljava hipotenzivne učinke, vjerojatno preko drugih mehanizama.

Dokazano je da u razna tijela postoje sve komponente za lokalno stvaranje AII (ACE proizvode vaskularne endotelne stanice, kao i stanice organa kao što su srce, bubrezi, mozak i nadbubrežne žlijezde), koji se naziva tkivni ili lokalni RAS.

Osim što kontrolira proizvodnju AII iz angiotenzina I, ACE je jedan od enzima odgovornih za razgradnju bradikinina, koji nije samo snažan izravni vazodilatator, već također potiče oslobađanje dva druga dilatatora iz endotelnih stanica - endotela- proizvodi faktor opuštanja (dušikov oksid – NO) i prostaglandine. Međutim, do nedavno je ostalo nejasno pitanje koliko je antihipertenzivni učinak ACE inhibitora povezan s bradikininom. Pretpostavljeni antiaterosklerotski učinak ACE inhibitora može biti povezan i sa supresijom sinteze AII i aktivacijom NO sustava i prostaglandina kroz bradikininski sustav.

ACE inhibitori također smanjuju simpatičku aktivnost, što ih čini neizravnim antiadrenergičkim sredstvom i sprječavaju zadržavanje soli i vode zbog smanjenja aldosterona. Tako se pod utjecajem ACE inhibitora smanjuje proizvodnja AII i izlučivanje aldosterona, povećavaju AI, bradikinin i renin.

Glavni predstavnici klase ACE inhibitora.

Unatoč tome što pripadaju istoj klasi, ACE inhibitori (trenutačno ih je registrirano više od desetak). originalni lijekovi) međusobno se razlikuju po tipu vezanja i snazi ​​vezanja na enzim, prisutnosti ili odsutnosti prolijeka, stupnju lipofilnosti, trajanju djelovanja i putovima eliminacije ili izlučivanja (tablica). Kaptopril u svom ligandu ima sulfhidrilnu skupinu koja se veže za ACE, aktivan je lijek koji djeluje bez pretvorbe u jetri, a izlučuje se putem bubrega. Većina ACE inhibitora su prolijekovi koji se esterificiraju u jetri u aktivni metabolit. Zbog stabilnijeg odnosa s ACE, oni imaju dulji hipotenzivni učinak. U tabeli je označen lijek spirapril, koji je još uvijek nedovoljno poznat većini liječnika u našoj zemlji. Spirapril je lijek koji sadrži karboksil (prolijek), čije značajke uključuju dugi poluvijek (oko 40 sati), koji omogućuje 24-satnu kontrolu razine krvnog tlaka s jednom dozom od 6 mg dnevno.

Glavne farmakokinetičke karakteristike ACE inhibitora (prema LH. Opie s modifikacijama)

Treba napomenuti da trenutno nema razloga za pretpostavku da se mehanizmi antihipertenzivnog djelovanja razlikuju kod različitih ACE inhibitora.

Budući da se svi ACE inhibitori prvenstveno izlučuju putem bubrega, njihove doze treba smanjiti u starijih osoba i bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega i povećana razina kreatinin u serumu. Na primjer, kada zatajenja bubrega dozu enalaprila treba prepoloviti ako klirens kreatinina padne ispod 30 ml/min. Izuzetak su fosinopril i spirapril, čija prilagodba doze nije potrebna kod zatajenja bubrega. Farmakokinetika spiraprila ispitivana je u 34 bolesnika s oštećenjem bubrega različite težine s klirensom kreatinina od 11 do 126 ml/min [&]. Svi pacijenti koji su sudjelovali u istraživanju podijeljeni su u 4 skupine ovisno o klirensu kreatinina. Iako je došlo do povećanja maksimalne koncentracije i površine ispod krivulje "koncentracija lijeka u plazmi - vrijeme" (AUC) u skladu sa smanjenjem brzine glomerularne filtracije, nije bilo moguće otkriti značajno povećanje minimalne koncentracije lijeka u plazmi lijeka, kako nakon jedne doze spiraprila od 6 mg tako i nakon 4 tjedna liječenja ovom dozom. Podaci ove studije ukazuju na odsutnost kumulacije lijeka, čak i u bolesnika s klirensom kreatinina ispod 20 ml/min.

Antihipertenzivna učinkovitost ACE inhibitora i klinički rezultati.

Kao monoterapija, ACE inhibitori normaliziraju ili značajno snižavaju krvni tlak u 60-70% hipertenzivnih bolesnika, što je sasvim usporedivo s drugim antihipertenzivima. Brz razvoj antihipertenzivnog djelovanja kaptoprila omogućuje njegovu upotrebu za ublažavanje hipertenzivne krize, uključujući i uzimanje pod jezik. Smanjenje krvnog tlaka pri korištenju drugih predstavnika ove klase opaženo je u prvim satima nakon uzimanja lijeka, međutim, moguće je definitivno suditi o antihipertenzivnom učinku tek nakon nekoliko tjedana redovite uporabe. Na primjer, u jednoj studiji, spirapril u dnevna doza 6 mg jednom u 2 tjedna liječenja smanjilo je sistolički i dijastolički krvni tlak (-12 mm Hg i 11 mm Hg), nakon 8 tjedana smanjenje je bilo izraženije (-18 mm Hg odnosno -17 mm Hg).

Učinkovitost ACE inhibitora dokazana je u bolesnika s blagom, umjerenom i teškom hipertenzijom (povišeni krvni tlak I, II, III stupnja prema WHO, 1999), kao i u liječenju maligne hipertenzije. Ozbiljnost antihipertenzivnog učinka ovisi o individualnim karakteristikama razvoja hipertenzije, stanju RAS-a (vazorenalna hipertenzija ili njezina hiperaktivnost na pozadini dugotrajnu upotrebu diuretici), pridržavanje ograničenja soli (povećan učinak), istodobna terapija (nesteroidni protuupalni lijekovi smanjuju učinak) i drugi čimbenici.

Po posljednjih godina Za procjenu antihipertenzivnog učinka ACE inhibitora u stvarnoj kliničkoj praksi provedeno je više studija, a jedno od njih je istraživanje QUADRIGA - Quadropril (spirapril) kod bolesnika s esencijalnom hipertenzijom, koje je nedavno završeno u 11 regija naše zemlje. Ova otvorena, nekomparativna studija uključila je 235 pacijenata (128 žena) u dobi od 25 do 74 godine (prosječna dob 51 godina) s hipertenzijom 1. i 2. stupnja. Tijekom 3-mjesečnog praćenja na pozadini spiraprila u dozi od 6 mg jednom dnevno (s nedovoljnim učinkom, može se dodati hidroklorotiazid 12,5-25 mg), krvni tlak se u prosjeku smanjio sa 158/98 na 132/83. mm Hg. Dakle, ovo veliko istraživanje pokazalo je visoku antihipertenzivnu učinkovitost i dobru podnošljivost spiraprila u bolesnika s hipertenzijom, što je u skladu s rezultatima drugih radova s ​​ovim lijekom, provedenih u našoj zemlji i inozemstvu.

S nedovoljnim antihipertenzivnim učinkom preporučuje se kombinacija ACE inhibitora prvenstveno s diureticima, kao i s antagonistima kalcija, beta-blokatorima i lijekovima sa središnjim djelovanjem. Kombinacija s blokatorima angiotenzinskih receptora tipa 1 obećava, ali daljnje istraživanje.

Važno je napomenuti da broj otkucaja srca, udarni volumen i minutni volumen ostaju nepromijenjeni pri primjeni ACE inhibitora u bolesnika s hipertenzijom.

Kliničke prednosti ACE inhibitora.

ACE inhibitori ne utječu negativno na niz važnih metaboličkih parametara i imaju dodatne korisne učinke, od kojih neki nisu povezani sa sniženjem krvnog tlaka.

Prilikom dodjele ove klase, dobra kvalitetaživota (normalna seksualna aktivnost, reakcija na tjelesna aktivnost), uključujući i starije osobe. Poboljšanje kognitivnih funkcija u pozadini ACE inhibitora u starijih osoba omogućuje njihovu širu primjenu u ovoj kategoriji bolesnika.

ACE inhibitori su metabolički neutralni lijekovi: u pozadini njihove primjene nema promjena u lipidnom profilu, mokraćne kiseline, razine glukoze u krvi i inzulinske rezistencije (potonji pokazatelji, prema nekim podacima, mogu se čak i poboljšati). Očekuje se povoljan učinak ACE inhibitora na neke parametre hemostaze (smanjenje razine inhibitora tkivnog aktivatora plazminogena). Stoga ACE inhibitori imaju ili neutralan ili povoljan učinak na klasične i novonastale čimbenike rizika za KVB.

Opsežno kliničko iskustvo pokazalo je da se ACE inhibitori dobro podnose s ukupnom učestalošću nuspojava manjom od 10%. Kašalj je najčešće prijavljena nuspojava ACE inhibitora, a procjenjuje se da se pojavljuje u 2-6% slučajeva. Obično se javlja tijekom prvih tjedana liječenja, postupno se povećava i može zahtijevati potpuni prekid uzimanja lijeka. U drugim slučajevima, njegova ozbiljnost može se postupno smanjivati ​​dok potpuno ne prestane. Uz uporan kašalj, preporučljivo je prebaciti bolesnika na liječenje blokatorima angiotenzivnih receptora tipa I.

Angioedem je po život opasna komplikacija terapije ACE inhibitorima koja zahtijeva hitan prekid primjene lijeka. U budućnosti, u takvim pacijentima (ovo je prilično rijetka komplikacija - oko 0,04%), imenovanje ACE inhibitora je apsolutno kontraindicirano, a mogućnost korištenja blokatora AII receptora u tim slučajevima još uvijek nije jasna.

Organoprotektivni učinci ACE inhibitora.

Kardioprotektivno. Utvrđeno je da prisutnost hipertrofije miokarda lijeve klijetke (LVH) značajno pogoršava prognozu AH. Prema Framinghamskoj studiji, učestalost infarkta miokarda i smrti bila je nekoliko puta veća u prisutnosti LVH u usporedbi s osobama bez njega. Relativni rizik smrti od svih uzroka povećava se 1,5 puta u muškaraca i 2 puta u žena s porastom mase miokarda lijeve klijetke za svakih 50 g/m 2 .

ACE inhibitori, prema svim prikazanim meta-analizama, smanjuju masu hipertrofiranog miokarda lijeve klijetke u većoj mjeri nego drugi antihipertenzivi za svaki 1 mm Hg. Umjetnost. snižavanje krvnog tlaka. Ovo sugerira da je regresija LVH tijekom liječenja ACE inhibitorima povezana ne samo s učinkom na snižavanje krvnog tlaka, već i s drugim mehanizmima.

Jedna studija ispitivala je učinke dugotrajne (3 godine) spiraprila na LVH (početna masa miokarda lijeve klijetke > 240 g na ehokardiografiji) i hemodinamske parametre u 11 muškaraca u dobi od 41 do 60 godina s hipertenzijom (dijastolički KT). od 100 do 120 mm Hg). Tijekom istraživanja bilo je moguće postići značajno smanjenje krvnog tlaka sa 161/107 na 135/87 mm Hg. Umjetnost. (36 mjeseci). Masa miokarda lijeve klijetke smanjena je s 340 na 298 g (p< 0,05). Minutni volumen srca nije promijenio, sustavni arteriolarni otpor se značajno smanjio. Dakle, postignuta i, što je vrlo važno, regresija LVH za 12%, koja je kasnije očuvana, bila je povezana uglavnom sa smanjenjem debljine stražnje stijenke lijeve klijetke i sustavnog arteriolarnog otpora.

Nefroprotektivno. Ova svojstva ACE inhibitora su specifična, povezana s osobitostima njihovog djelovanja na strukturne i funkcionalne karakteristike bubrega i ovise ne samo o antihipertenzivnom učinku. Glavni mehanizmi nefroprotekcije ove klase su smanjenje povišenog intraglomerularnog tlaka i antiproteinurijski učinak, koji prema klinička istraživanja, provodi se u prevenciji i usporavanju brzine pada glomerularne filtracije i razvoja završnog stadija zatajenja bubrega.

Vaskuloprotektivno. Predložena specifična uloga AII u ozljedama vaskularne stijenke i remodeliranju malih i rezistentnih arterija otvara put novom smjeru u korištenju ACE inhibitora. Dokazano je da lijekovi iz ove skupine poboljšavaju elastična svojstva velikih arterija; prevladati vaskularno remodeliranje (uspostavljanje normalnog omjera - debljina vaskularne stijenke/lumena žile), normalizirati narušenu funkciju endotela (4).

Valja napomenuti da su prvi klinički dokazi dugo sugeriranog antiaterosklerotskog učinka ACE inhibitora dobiveni u studiji HOPE (15). Dokazano je da imenovanje ACE inhibitora ramiprila u bolesnika s visokim rizikom od razvoja kardiovaskularnih komplikacija (CHD, hipertenzija, dijabetes melitus, periferna arterijska bolest, itd.) Značajno smanjuje incidenciju za 20-31%. smrtni slučajevi, infarkt miokarda i moždani udar, u usporedbi s placebom. Važan korak u proučavanju potencijala ACE inhibitora bili su rezultati studije PROGRESS, u kojoj je terapija temeljena na perindoprilu dovela do 28% smanjenja rizika od ponovljenog moždanog udara u bolesnika s poviješću cerebrovaskularne bolesti, neovisno o prisutnost ili odsutnost hipertenzije (16). Podaci iz ovih studija daju kliničku potvrdu antiaterosklerotskog djelovanja ACE inhibitora (4).

specifične indikacije.

Sukladno međunarodnim i domaćim preporukama (1; 2), ACE inhibitori se mogu propisivati ​​bolesnicima s hipertenzijom kao monoterapija kao prvi lijek. Međutim, uzimajući u obzir gore navedene okolnosti, lijekovima ove klase treba dati prednost kada se kombinira s hipertenzijom kliničke manifestacije zatajenje cirkulacije i disfunkcija lijeve klijetke, nakon infarkta miokarda, u prisutnosti dijabetičke nefropatije. Prethodno navedeni povoljni kardio- i nefroprotektivni učinci ACE inhibitora omogućuju odabir u korist ove klase u prisutnosti LVH i proteinurije u bolesnika.

Utjecaj na prognozu bolesnika s hipertenzijom.

U nedavnoj meta-analizi (5) uspoređujući učinkovitost režima liječenje lijekovima uz primjenu ACE inhibitora u odnosu na glavne na diureticima ili beta-blokatorima (CAPP, STOP-2, UKPDS studije; analiza 18357 bolesnika), nije bilo značajnih razlika između ovih skupina u pogledu smanjenja rizika od razvoja kardiovaskularnih komplikacija. i nepovoljan ishod. To je dokaz povoljnog učinka liječenja ACE inhibitorima na prognozu bolesnika s hipertenzijom.

Dakle, rezultati nedavnih studija upućuju na to da će ACE inhibitori u budućnosti zauzeti mjesto "lijeka izbora" za liječenje bolesnika s hipertenzijom, bez obzira na postojanje ili odsutnost ranije naznačenih specifičnih indikacija za to. Predviđena je i nova indikacija za imenovanje ACE inhibitora - prevencija i liječenje ateroskleroze (15), kao i prevencija ponovnog moždanog udara (16).

Kontraindikacije i mjere opreza pri primjeni ACE inhibitora.

Lijekovi su apsolutno kontraindicirani za liječenje hipertenzije u trudnica. To se u potpunosti odnosi na indikacije angioedema i sličnih alergijskih manifestacija u prošlosti. Trenutačno nema kliničkog iskustva s primjenom ACE inhibitora u djece.

Kako bi se spriječila hipotenzija prve doze u bolesnika s visokom aktivnošću RAS (dugotrajna terapija diureticima, hiponatrijemija, stenoza bubrežne arterije), preliminarno otkazati diuretike 1-2 dana, nadoknaditi gubitak tekućine i koristiti male doze.

U bolesnika s fiksnim minutnim volumenom (teška mitralna ili aortalna stenoza) pri primjeni ACE inhibitora može doći do nekontroliranog pada krvnog tlaka, budući da se smanjenje perifernog otpora ne može nadoknaditi zbog nemogućnosti povećanja minutnog volumena.

Treba obratiti pozornost na hiperkalemiju, osobito u slučajevima bubrežne insuficijencije, koja se može povećati s imenovanjem ACE inhibitora ili se može prvi put pojaviti nakon njihova imenovanja. U potonjoj situaciji uzrok može biti prethodno neprepoznata bilateralna stenoza bubrežne arterije.

Zaključak.

Kako je naglašeno u metodološke preporuke prema vođenju bolesnika s arterijskom hipertenzijom WHO/MOAG (2.), hipertenzija nije samo i ne toliko poremećaj hemodinamike u obliku povišenog krvnog tlaka. Ovu bolest karakterizira čitav niz funkcionalnih, strukturnih, hormonalnih, metaboličkih i drugih poremećaja. Glavni događaji u hipertenziji razvijaju se u vaskularnom zidu. Te promjene, koje kasnije dovode do razvoja ateroskleroze s oštećenjem velikih arterija srca i mozga, uvelike određuju prognozu bolesnika s hipertenzijom. Raširena uporaba ACE inhibitora u klinička praksa pomoći će ne samo u pravilnoj kontroli razine krvnog tlaka, već iu poboljšanju prognoze u ovoj kategoriji pacijenata, uključujući i nehemodinamske čimbenike.

Quadropril® - Dosje droga

Književnost
1. Sverusko znanstveno kardiološko društvo (VNOK). Nacionalne smjernice za dijagnostiku i liječenje arterijske hipertenzije. 2001. godine
2.nPododbor za smjernice. 1999 Svjetska zdravstvena organizacija. - Smjernice Međunarodnog društva za hipertenziju za liječenje hipertenzije. J. Hipertenzija. - 1999.; 17:151-183.
3. Opie L.H. Inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima. Napredovanje se nastavlja. 3 izdanje. Authors" Publishing House, New York, 1999., str. 275.
4. Dzau V., Bernstein K., Celermaier D. i sur. Važnost tkivnog angiotenzin-konvertirajućeg enzima: manifestacije u mehaničkim i krajnjim podacima. Am. J. Cardiol. - 2001.; 88 (Suppl. L): 1-20.
5. Suradnja stručnjaka za ispitivanje liječenja snižavanjem krvnog tlaka. Učinci ACE inhibitora, antagonista kalcija i drugih lijekova za snižavanje krvnog tlaka: rezultati prospektivno dizajniranih pregleda randomiziranih ispitivanja. Lancet. - 2000; 355: 1955-1964.
6. Grass P., Gerbean C, Kutz K. Spirapril: farmakokinetička svojstva i interakcija s lijekovima. krvni tlak. - 1994.; 3 (Suppl. 2): 7-12.
7.Guitard C, Lohmann F.W., Alfiero R., et al. Usporedba učinkovitosti spiraprila i enalaprila u kontroli blage do umjerene hipertenzije. Cardiovasc. droge. Ther. - 1997.; 11:453-461.
8. Meredith P.A., Grass P., Guitard C, et al. Farmakokinetika spiraprila kod oštećenja bubrega. krvni tlak. - 1993.; 3 (Suppl. 2): 14-19.
9. Yakusevich V.V., Mozheiko M.E., Palyutin Sh.Kh., et al. Spirapril je novi ACE inhibitor dugog djelovanja: učinkovitost i sigurnost u bolesnika s hipertenzijom u kombinaciji sa šećernom bolešću i oštećenom funkcijom bubrega. Terapijska arhiva. -2000; 10:6-14.
10. Shal'nova S.A., Martsevich S.Yu., Deev A.D., et al. Usporedna studija djelotvornosti spiraprila (kvadroprila) i amlodipina. Rezultati randomizirane studije u bolesnika s blagom i umjerenom hipertenzijom. Terapijska arhiva. - 2000.; 10:10-13.
11. Schmidt I., Kraul X. Primjena spiraprila u bolesnika s hipertenzijom - kliničko iskustvo u Njemačkoj. Terapijska arhiva. -2000; 10:14-18.
12. Fogari R., Mugellini A., Zoppi A. i sur. Učinak losartana i perindoprila na PAI-1 u plazmi i fibrinogen u hipertenzivnih bolesnika s dijabetesom tipa 2. J. Hypertens. - 1999.; 17 (Suppl. 3): 1-34.
13. Levy D.y Garrison R.J., Savage D.D., et al. Prognostičke implikacije ehokardiografski određene mase lijeve klijetke u Framinghamskoj studiji srca. N. engl. J. Med. - 1990.; 322: 1561-1566.
14. Otterstad J.E, Froeland G. Promjene u dimenzijama lijeve klijetke i hemodinamici tijekom antihipertenzivnog liječenja spiraprilom tijekom 36 mjeseci. krvni tlak. - 1994.; 3 (Suppl. 2): 69-72.
15. Istraživači studije HOPE. Učinci inhibitora angiotenzin-konvertirajućeg enzima, ramiprila, na smrt od kardiovaskularnih uzroka, infarkt miokarda i moždani udar u visokorizičnih pacijenata. N. engl. J. Med. 2000; 342:145-53.
16. Skupina za suradnju PROGRESS. Randomizirano ispitivanje režima snižavanja krvnog tlaka temeljenog na perindoprilu među 6105 osoba s prethodnim moždanim udarom i prolaznim ishemijskim napadom. Lanceta. - 2001.; 358: 1033-1041.

Jedna od vodećih skupina su inhibitori angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE inhibitori). lijekovi koristi se u liječenju bolesti srca i krvnih žila. Ih visoka efikasnost definira veliki broj trgovačka imena na tržištu. Pokušajmo ih sistematizirati.

ACE inhibitori uključuju sljedeće:

Dostupne su gotove kombinacije ACE inhibitora s diureticima:

• kaptopril + diuretik (kaposid);
• enalapril + diuretik (ko-renitek, renipril GT, enalapril N, enam-N, enap-N, enziks, enziks duo);
• lizinopril + diuretik (zonixem ND, iruzid, co-diroton, lizinopril N, lizinopril NL, lisoretik, rileys-sanovel plus, scopril plus);
• perindopril + diuretik (ko-perineva, ko-preness, noliprel A, noliprel forte, perindid);
• ramipril + diuretik (vazolong N, ramazid N, tritace plus, hartil D);
• kvinapril + diuretik (akkuzid);
• fosinopril + diuretik (fosicard H).

Postoje i gotove kombinacije ACE inhibitora s antagonistima kalcija:

Terapeutski učinak

ACE inhibitori imaju antihipertenzivni učinak, normaliziraju visoki krvni tlak.
Njihova sposobnost da izazovu regresiju, koja se razvija sa arterijska hipertenzija a također i zbog kroničnog zatajenja srca.

ACE inhibitori štite srčani mišić povećavajući koronarni protok krvi. Ovi lijekovi smanjuju rizik od iznenadne smrti zbog.

Alati se mogu poboljšati električna svojstva miokarda, smanjujući učestalost ekstrasistola.
ACE inhibitori poboljšavaju unos glukoze u stanice, povoljno utječući na metabolizam ugljikohidrata. Imaju učinak na uštedu kalija, a također povećavaju sadržaj "dobrog" kolesterola u krvi.

Nuspojava

Dugotrajnom primjenom ovih lijekova može se razviti hematopoetska depresija. To se očituje smanjenjem sadržaja leukocita, eritrocita i trombocita u krvi. Stoga je tijekom terapije ACE inhibitorima potrebno redovito ponavljati kompletnu krvnu sliku.

Vjerojatno razvoj alergijskih reakcija i netolerancije. Mogu se javiti svrbež, crvenilo kože, urtikarija, fotoosjetljivost.

ACE inhibitori mogu uzrokovati disfunkciju probavni sustav: perverzija okusa, mučnina i povraćanje, nelagoda u želucu. Ponekad postoji proljev ili zatvor, poremećena je funkcija jetre. Nije isključena pojava ranica (straga) u usnoj šupljini.

ACE inhibitori mogu povećati ton parasimpatičkog živčanog sustava, kao i aktivirati sintezu prostaglandina. To objašnjava pojavu suhog kašlja i promjenu glasa. Kašalj se češće javlja kod nepušača i kod žena. Ublažava se nakon uzimanja nesteroidnih protuupalnih lijekova, ali se ne mijenja nakon primjene antitusika.

U bolesnika s teškim suženjem bubrežne arterije vjerojatno je paradoksalno povećanje krvnog tlaka.

U nekim slučajevima ti lijekovi uzrokuju hiperkalijemiju.

Postoje dokazi da se stalnom primjenom ACE inhibitora povećava rizik od padova i prijeloma kostiju ekstremiteta.

Kontraindikacije

ACE inhibitori se ne propisuju ako su netolerantni.

Nisu indicirani za tešku arterijsku hipotenziju, trudnoću i dojenje.

ACE inhibitori se ne smiju koristiti za stenozu bubrežne arterije, kao ni hiperkalemiju bilo kojeg porijekla.

Indikacije za upotrebu

ACE inhibitori se mogu koristiti u bilo kojoj fazi. Posebno su indicirani za popratno zatajenje srca, dijabetes, opstruktivne bronhijalne bolesti, značajna hiperlipidemija i.

Imenovanje ovih lijekova s ​​istodobnim koronarna bolest srca, osobito kod postinfarktne ​​kardioskleroze. U mnogim je slučajevima primjena ACE inhibitora opravdana u prva dva dana nakon infarkta miokarda.

Za liječenje su indicirani ACE inhibitori. Imaju pozitivan učinak na klinički tijek i prognozu bolesti.

U članku ćemo razmotriti popis lijekova ACE inhibitora.

Hipertenzija je česta bolest srca. Često povećanje tlaka može izazvati utjecaj neaktivnog angiotenzina I. Kako bi se spriječio njegov utjecaj, u režim liječenja uključeni su lijekovi koji inhibiraju djelovanje ovog hormona. Ovi lijekovi su ACE inhibitori. Slijedi popis ACE inhibitora najnovija generacija.

Kakvi su to lijekovi?

ACE inhibitori pripadaju skupini sintetskih i prirodnih kemijskih spojeva čija je primjena pomogla u postizanju uspjeha u liječenju bolesnika s krvožilnim i srčanim patologijama. ACE se koriste više od četrdeset godina. Prvi lijek bio je Captopril. Zatim su sintetizirani lizinopril i enalapril. Zatim su ih zamijenili inhibitori nove generacije. U području kardiologije takvi se lijekovi koriste kao glavno sredstvo koje ima vazokonstriktorski učinak.

Korist najnoviji inhibitori ACE je dugotrajno blokiranje posebnog hormona, a to je angiotenzin II. Ovaj hormon je glavni čimbenik koji utječe na povećanje ljudskog tlaka. Osim toga, lijekovi koji pretvaraju angiotenzin mogu spriječiti razgradnju bradikinina, pridonoseći smanjenju stabilnosti eferentnih arteriola, također oslobađaju dušikov oksid i povećavaju koncentraciju vazodilatacijskog prostaglandina.

Nova generacija

NA farmakološku skupinu ACE inhibitori, lijekovi koji se moraju uzimati više puta (na primjer, Enalapril) smatraju se zastarjelima, jer ne mogu dati željeni učinak. Istina, Enalapril je još uvijek popularan lijek koji pokazuje izvrsnu učinkovitost u liječenju hipertenzije. Osim toga, nema potvrđenih dokaza da ACE lijekovi najnovije generacije (primjerice, lijekovi kao što su Perindopril, Fosinopril, Ramipril, Zofenopril i Lisinopril) imaju mnogo više prednosti u odnosu na svoje analoge puštene u promet prije četrdeset godina.

Popis ACE inhibitora je prilično opsežan.

Vazodilatacijski lijekovi ACE

Vazodilatacijski lijekovi ACE u kardiologiji često se koriste za liječenje arterijske hipertenzije. Ovdje je usporedni opis i popis ACE inhibitora, koji su najpopularniji među pacijentima:

• Lijek "Enalapril" je neizravni kardioprotektor koji brzo smanjuje pritisak i smanjuje opterećenje srca. Ovaj lijek djeluje na tijelo do šest sati i izlučuje se, u pravilu, putem bubrega. Rijetko može uzrokovati gubitak vida. Trošak je 200 rubalja.
• "Captopril" je sredstvo za kratkotrajnu izloženost. Ovaj lijek dobro stabilizira krvni tlak, međutim, ovaj lijek može zahtijevati više doza. Doziranje određuje liječnik. Lijek ima antioksidativno djelovanje. U rijetkim slučajevima može izazvati tahikardiju. Njegova cijena je 250 rubalja.
• Lijek "Lizinopril" ima dugo razdoblje djelovanja. Djeluje potpuno samostalno, ne mora se metabolizirati u jetri. Ovaj lijek se izlučuje putem bubrega. Lijek je prikladan za sve pacijente, čak i one koji pate od pretilosti. Može se koristiti kod bolesnika s kronične bolesti bubrega. Ovaj lijek može uzrokovati glavobolje uz ataksiju, pospanost i drhtanje. Trošak je 200 rubalja.
• Lijek "Lotensin" pomaže u smanjenju tlaka. Ovaj lijek ima vazodilatacijsko djelovanje. To dovodi do smanjenja bradikinina. Ovaj alat kontraindiciran kod dojilja i trudnica. Lijek rijetko može izazvati povraćanje s mučninom i proljevom. Trošak lijeka je unutar 100 rubalja.
• Lijek "Monopril" usporava metabolizam bradikinina. Učinak njegove primjene postiže se, u pravilu, nakon tri sata. The medicinski proizvod ne izaziva ovisnost. Treba ga koristiti s oprezom u bolesnika s kronična bolest bubrega. Trošak je 500 rubalja.
• Lijek "Ramipril" je kardioprotektor koji proizvodi ramiprilat. Ovaj lijek smanjuje periferni vaskularni otpor, kontraindiciran je u prisutnosti arterijske stenoze. Trošak je 350 rubalja.
• Lijek "Akkupril" može pomoći u snižavanju krvnog tlaka. Ovaj lijek može ukloniti otpor u plućnim žilama. Vrlo rijetko ovaj lijek može uzrokovati vestibularni poremećaj i gubitak okusa (nuspojava ACE inhibitora). Prosječna cijena iznosi 200 rubalja.
• Lijek "Perindopril" pomaže formiranju aktivnog metabolita u ljudskom tijelu. Njegova maksimalna učinkovitost može se postići već tri sata nakon primjene. Rijetko može uzrokovati proljev s mučninom i suhim ustima. Trošak je 400 rubalja. Popis lijekova najnovije generacije ACE inhibitora tu ne završava.
• Lijek "Trandolapril" u pozadini dugotrajne uporabe smanjuje težinu hipertrofije miokarda. Predoziranje lijekom može uzrokovati tešku hipotenziju zajedno s angioedem. Trošak je 100 rubalja.
• Lijek "Hinapril" utječe na funkcije renin-angiotenzin. Ovaj lijek značajno smanjuje opterećenje srca. Vrlo rijetko može izazvati alergijsku reakciju i košta 360 rubalja.

Što je to - lijekovi ACE inhibitori, ne znaju svi.

Klasifikacija

Postoji nekoliko klasifikacija inhibitora odjednom. Ovi lijekovi se klasificiraju ovisno o načinu na koji se izlučuju iz tijela i aktivnosti djelovanja. moderna medicina naširoko koristi kemijsku ACE klasifikaciju lijekova, koja uključuje sljedeće skupine:

• sulfhidrilna skupina;
• karboksilna skupina (govorimo o lijekovima koji sadrže dikarboksilat);
• fosfinilnu skupinu (lijekovi koji sadrže fosfonate);
• skupina prirodnih spojeva.

Sulfhidrilna skupina

ACE inhibitori ove skupine djeluju kao antagonisti kalcija.

Evo popisa najpoznatijih lijekova iz skupine sulfhidril:

• "Benazepril";
• Captopril, zajedno s Epsitronom, Kapotenom i Alkadilom;
• "Zofenopril" i "Zocardis".

karboksilna skupina

Ova kategorija lijekova ima pozitivan učinak na život bolesnika s hipertenzijom. Takvi lijekovi se koriste samo jednom dnevno. Ne možete ih uzimati s koronarnom bolesti srca, na pozadini dijabetesa i zatajenja bubrega. Evo popisa najpoznatijih lijekova iz ove skupine: Perindopril uz Enalapril, Lisinopril, Diroton, Lisinoton, Ramipril, Spirapril, Quinapril i tako dalje. Uglavnom se takva sredstva koriste za liječenje zatajenja bubrega i hipertenzije.

Inhibitori koji sadrže fosfonate

Ovi lijekovi imaju visoku sposobnost prodiranja u tkiva ljudskog tijela, zahvaljujući njihovoj upotrebi, pritisak se u pravilu stabilizira na dugo razdoblje. Najpopularnija sredstva iz ove skupine su Fosinopril i Fozicard.

Vaš liječnik će vam pomoći odabrati najbolje ACE inhibitore.

Prirodni inhibitori najnovije generacije

Takvi su agensi svojevrsni koordinatori koji ograničavaju proces snažnog izduživanja stanica. Tlak na pozadini njihovog unosa smanjuje se zbog smanjenja perifernog vaskularnog otpora. Prirodni inhibitori koji u tijelo ulaze s mliječnim proizvodima nazivaju se kazokinini i laktokinini. Ima ih u malim količinama u češnjaku, sirutki i hibiskusu.

Indikacije za upotrebu

Najnovija generacija gore predstavljenih alata danas se koristi čak iu plastična operacija. Istina, češće se propisuju bolesnicima za snižavanje krvnog tlaka i bolesnicima s poremećajima u radu srca i krvnih žila za liječenje arterijske hipertenzije. Ne preporuča se samostalno koristiti ove lijekove jer imaju brojne kontraindikacije i nuspojave. Glavne indikacije za uporabu ovih lijekova su sljedeće patologije:

• pacijent ima dijabetičku nefropatiju;
• s disfunkcijama lijeve klijetke srca;
• na pozadini razvoja ateroskleroze karotidne arterije;
• u pozadini infarkta miokarda;
• u prisutnosti dijabetesa;
• na pozadini opstruktivne bronhijalne bolesti;
• u prisutnosti fibrilacije atrija;
• na pozadini metaboličkog sindroma.

Najnovija generacija ACE inhibitora danas se vrlo često koristi.

Primjena kod hipertenzije

Ovi lijekovi učinkovito blokiraju enzime koji pretvaraju angiotenzin. Ovi moderni lijekovi pozitivno utječu na ljudsko zdravlje i štite bubrege i srce. Između ostalog, inhibitori su pronašli široku primjenu u dijabetes melitusu. Ovi lijekovi povećavaju osjetljivost stanica na inzulin, poboljšavajući unos glukoze. U pravilu se svi novi lijekovi za hipertenziju uzimaju jednom dnevno. Ovdje je popis modernih inhibitora koji se široko koriste u hipertenziji: Moexzhril zajedno s Lozzoprilom, Ramiprilom, Talinololom, Physinoprilom i Cilazaprilom.

Popis ACE inhibitora najnovije generacije može se nastaviti.

Inhibitori zatajenja srca

Često liječenje kroničnog zatajenja srca uključuje primjenu inhibitora. Ova kategorija kardioprotektora u krvnoj plazmi sprječava transformaciju neaktivnog angiotenzina I u aktivni angiotenzin II. Zbog toga se sprječavaju njegovi štetni učinci na bubrege, srce i periferno krvožilno korito. Ovdje je popis kardioprotektivnih lijekova dopuštenih za zatajenje srca: enalapril zajedno s kaptoprilom, verapamilom, lizinoprilom i trandolaprilom.

Mehanizam djelovanja inhibitora

Mehanizam djelovanja inhibitora je smanjenje aktivnosti enzima koji pretvaraju angiotenzin, što ubrzava prijelaz neaktivnog angiotenzina u aktivni. Ovi lijekovi inhibiraju razgradnju bradikinina, koji se smatra snažnim vazodilatatorom. Ovi lijekovi smanjuju dotok krvi u srce, smanjujući stres i štiteći bubrege od učinaka dijabetesa i hipertenzije.

Prijem modernih inhibitora

Mnogi pacijenti s hipertenzijom često su zainteresirani kako pravilno uzimati ACE inhibitore nove generacije? Odgovarajući na ovo pitanje, mora se reći da korištenje bilo kojeg lijeka iz ove skupine mora biti dogovoreno s liječnikom bez greške. Tipično, inhibitori se uzimaju jedan sat prije jela, to jest, na prazan želudac. Doziranje, učestalost primjene i interval između doza određuje stručnjak. Tijekom terapije inhibitorima potrebno je napustiti protuupalne nesteroidne lijekove, hranu bogatu kalijem.

Inhibitori i kontraindikacije za njihovu primjenu

Popis relativnih kontraindikacija za uporabu inhibitora je sljedeći:

• pacijent ima arterijsku umjerenu hipotenziju;
• prisutnost kroničnog teškog zatajenja bubrega;
• u djetinjstvo;
• s teškom anemijom.

Apsolutne kontraindikacije uključuju preosjetljivost, dojenje, bilateralnu stenozu bubrežne arterije, tešku hipotenziju, trudnoću i hiperkalijemiju.

Ljudi mogu iskusiti nuspojave ACE inhibitora u obliku svrbeža, alergijskog osipa, slabosti, hepatotoksičnosti, smanjenog libida, stomatitisa, groznice, lupanja srca, oticanja nogu i tako dalje.

Nuspojava

Dugotrajna uporaba ovi lijekovi mogu dovesti do inhibicije hematopoeze. Zbog toga se smanjuje sadržaj eritrocita, leukocita i trombocita u krvi. Stoga je tijekom razdoblja liječenja potrebno redovito ponavljanje. opća analiza krv.

Također se mogu razviti alergijske reakcije i netrpeljivost. To se u pravilu očituje svrbežom, crvenilom kože, urtikarijom, fotoosjetljivošću.

Osim toga, funkcija probavnog sustava može biti poremećena, što će dovesti do perverzije okusa, mučnine i povraćanja, nelagode u želucu. Ponekad ljudi pate od proljeva ili zatvora, jetra prestaje normalno raditi. U nekim slučajevima u ustima se pojavljuju ranice (afte).

Pod utjecajem lijekova može se povećati tonus parasimpatičkog živčanog sustava, kao i aktivirati sintezu prostaglandina. Javlja se suhi kašalj i promjena glasa. Simptomi se mogu ublažiti uzimanjem nesteroidnih protuupalnih lijekova, ali ne i antitusicima. Ako pacijenti imaju izražen, tada paradoksalni porast krvnog tlaka nije isključen. U nekim slučajevima javlja se hiperkalijemija, češće se javljaju prijelomi kostiju ekstremiteta tijekom pada.

U članku je prikazana najnovija generacija ACE inhibitora.

Orlov V.A., Gilyarevsky S.R., Urusbieva D.M., Daurbekova L.V.
Ruska medicinska akademija za poslijediplomsko obrazovanje Ministarstva zdravstva i socijalnog razvoja Ruske Federacije, odjel klinička farmakologija i terapija

Inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE inhibitori) ostaju kamen temeljac liječenja najčešćih kardiovaskularnih bolesti. Posljednjih godina značajno su proširene indikacije za ACE inhibitore zahvaljujući dokazima o učinkovitosti ACE inhibitora u prevenciji štetnih kardiovaskularnih događaja u visokorizičnih bolesnika. U tom smislu, problemi podnošljivosti ACE inhibitora i dalje su relevantni.

Utjecaj farmakoloških svojstava ACE inhibitora na njihovu kliničku učinkovitost i rizik od nuspojava

Većina nuspojava ACE inhibitora, kao što se može vidjeti iz tablice. 1 određena je zajedničkim svojstvima ove skupine, stoga farmakološke razlike među lijekovima ne bi trebale imati veliki utjecaj na učestalost nuspojava, s izuzetkom onih koje su određene prisutnošću određene skupine u molekuli lijeka, posebno , sulfhidril.

Razlike u ACE inhibitorima mogu se odnositi na kemijsku strukturu dijela molekule odgovornog za vezanje na ACE, bioraspoloživost, poluživot u plazmi, put eliminacije, distribuciju, afinitet za tkivni ACE, kao i ulazak u tijelo u obliku aktivni lijek ili prolijekovi. ACE inhibitore možemo podijeliti u tri skupine ovisno o kemijskoj strukturi aktivnog dijela molekule.

Kaptopril je prototip ACE inhibitora koji sadrži sulfhidrilnu skupinu; ostali članovi ove skupine su fentiapril, pivalopril, zofenopril i alacepril. Studije in vitro pokazale su da prisutnost sulfhidrilne skupine može uzrokovati dodatna svojstva lijekova koja nisu posljedica inhibicije ACE (vezivanje slobodnih radikala, učinak na sintezu prostaglandina). Međutim, ti podaci nisu potvrđeni u kliničkim studijama.

Među ACE inhibitorima, fosinopril je jedini lijek u kojem aktivni dio molekule sadrži fosfonilnu skupinu. Većina ACE inhibitora sadrži karboksilnu skupinu u aktivnom dijelu molekule. Glavni farmakološka svojstva neki ACE inhibitori prikazani su u tablici. 2. Kaptopril se od ostalih lijekova razlikuje po kratkom poluvijeku u plazmi. S izuzetkom fozinoprila, trandolaprila i spiraprila, ACE inhibitori se uglavnom izlučuju putem bubrega, što uvjetuje potrebu za smanjenjem doze u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega. Većina ACE inhibitora ulazi u tijelo kao predlijek, koji postaje aktivan nakon esterifikacije u jetri. Prolijekovi u pravilu imaju veću bioraspoloživost u usporedbi s aktivnim lijekovima.

Hipotenzija nakon prve doze

Svi ACE inhibitori mogu izazvati arterijsku hipotenziju. Sniženje krvnog tlaka uočeno unutar nekoliko sati nakon uzimanja prve doze ACE inhibitora nastaje kao posljedica inhibicije renin-angiotenzinskog sustava (RAS). brzo opadanje AD je vjerojatniji u bolesnika s početno visokim razinama renina i angiotenzina II u plazmi, na primjer, u bolesnika koji primaju visoke doze diuretika.

Iako je razvoj hipotenzije u liječenju ACE inhibitorima obično povezan s prvom dozom, može se pojaviti u kasnijim fazama terapije. Smanjenje krvnog tlaka nakon prve doze obično je malo i asimptomatsko, ne dovodi do poremećaja perfuzije vitalnih važni organi. Međutim, mali dio bolesnika može imati izraženu hipotenziju praćenu simptomima hipoperfuzije srca, mozga i bubrega.

Iako je poznato da bolesnici sa CHF imaju povećan rizik od učinka prve doze, razvoj klinički značajne hipotenzije, koja zahtijeva prekid terapije ACE inhibitorom, opažen je u manje od 10% bolesnika. U bolesnika s nekompliciranom esencijalnom hipertenzijom koji ne primaju druge antihipertenzivne lijekove, početak terapije ACE inhibitorom rijetko je popraćen klinički značajnom hipotenzijom.

Čimbenici koji pridonose razvoju teške hipotenzije uključuju hiponatrijemiju i hipovolemiju, posebice tijekom uzimanja diuretika, povraćanja ili proljeva. Starija dob, prisutnost teške i/ili komplicirane arterijske hipertenzije (uključujući malignu ili o reninu ovisnu renovaskularnu hipertenziju) smatraju se čimbenicima rizika za značajnu hipotenziju. Temeljno oštećenje bubrežne funkcije i stenoza bubrežnih arterija također povećavaju rizik od hipotenzije nakon prve doze ACE inhibitora. Bolesnici s jednim ili više ovih čimbenika rizika početno stanje Terapija ACE inhibitorima može zahtijevati praćenje u bolničkom okruženju.

Rizik od razvoja hipotenzije nakon prve doze i na početku terapije ACE inhibitorom može se smanjiti ako se slijede određene taktike.

Osobito je važno postići euvolemično stanje u vrijeme početka terapije, korigirati dehidraciju ako je potrebno. Također može zahtijevati privremeno odricanje od ograničenja soli ili manje strogo ograničenje njezinog unosa u rano razdoblje liječenje.

U slučaju visokog rizika od hipotenzije nakon prve doze ili na početku terapije, savjetuje se kratkotrajno korištenje male početne doze. aktivni lijek(npr. kaptopril u dozi od 6,25 mg) te također preporučuju ostanak u krevetu nakon uzimanja početne doze. Nakon toga je moguć prijelaz na lijek s dugim djelovanjem.

Dvije karakteristike perindoprila čine ga sigurnim za upotrebu u ovim situacijama: (1) postupni početak djelovanja; (2) odsutnost značajnog hipotenzivnog učinka kod normotonika kada se propisuju u malim dozama.

Navookarasu N.T. et al. u 80 bolesnika sa CHF, dvostruko slijepa, randomizirana, placebom kontrolirana studija usporedila je stupanj sniženja krvnog tlaka nakon prve doze perindoprila od 2 mg, kaptoprila od 6,25 mg, enalaprila od 2,5 mg i lizinoprila od 2,5 mg. Krvni tlak je mjeren svakih 30 minuta prva 2 sata, a zatim svaki sat. Maksimalno smanjenje srednjeg krvnog tlaka bilo je 5,3±2,5 mm Hg. Umjetnost. za perindopril, 13,3±3,3 mm Hg. Umjetnost. - za enalapril, 15,0±5,7 mm Hg. Umjetnost. - za lizinopril, 16,8±5,7 mm Hg. Umjetnost. - za kaptopril i 5,9±2,7 mm Hg. Umjetnost. za placebo. Razlike u usporedbi s placebom bile su značajne za sve lijekove (str<0,05), кроме периндоприла.

Razvoj hipotenzije donekle ograničava upotrebu ACE inhibitora u ranim fazama infarkta miokarda. Smatra se da je donja granica sistoličkog krvnog tlaka, pri kojoj se ACE inhibitori mogu propisati u ranim fazama infarkta miokarda, 100 mm Hg. Umjetnost. . Otkazivanje ACE inhibitora u bolesnika s infarktom miokarda zbog hipotenzije dogodilo se uglavnom u onih bolesnika koji su u početku imali nizak krvni tlak (<100 мм рт. ст.); но даже у этих больных развитие гипотонии не ухудшало ближайший прогноз.

U ISIS-4 (Četvrta međunarodna studija preživljavanja infarkta) i GISSI-3 (Gruppo Italiano per lo

Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico) hipotenzija uzrokovana terapijom ACE inhibitorima bila je popraćena povoljnijom neposrednom prognozom u usporedbi s hipotenzijom koja se razvila u odnosu na placebo.

Međutim, opisan je slučaj razvoja kardiogenog šoka otpornog na primjenu kateholamina u 42-godišnjeg bolesnika s akutnim prednjim infarktom miokarda, koji je debitirao plućnim edemom, 2 sata nakon prve oralne primjene lizinoprila. Intravenska primjena plazma-supstituirajućih otopina i norepinefrina nije poboljšala hemodinamski status. Tek nakon intravenske primjene angiotenzina II zabilježeno je značajno povećanje sistemskog vaskularnog otpora, praćeno regresijom kliničkih manifestacija šoka.

Prisutnost hemodinamski značajne aortne stenoze smatra se kontraindikacijom za ACE inhibitore zbog rizika od razvoja nekontrolirane hipotenzije. Unatoč tome, u literaturi postoje zasebni izvještaji o primjeni ACE inhibitora u bolesnika s kritičnom aortnom stenozom, što je popraćeno pozitivnim učinkom na hemodinamiku, osobito u prisutnosti zatajenja srca. Unatoč postojanju eksperimentalnih i kliničkih podataka o pozitivnom učinku ACE inhibitora na funkciju i procese remodeliranja srca kod stenoze aorte, pitanje mogućnosti njihove praktične primjene u ovoj patologiji ostat će otvoreno sve dok se ne pokažu uvjerljivi dokazi o sigurnosti ovih inhibitora. lijekovi dobiveni su u kontroliranim studijama.

Poremećena funkcija bubrega

Važnost pravilne procjene negativnog utjecaja ACE inhibitora na funkciju bubrega određena je nekoliko razloga. S jedne strane, ACE inhibitori se široko koriste za liječenje arterijske hipertenzije, CHF, dijabetičke i nedijabetičke nefropatije. S druge strane, unatoč činjenici da ACE inhibitori obično poboljšavaju bubrežnu prokrvljenost, povećavaju brzinu izlučivanja natrija i usporavaju progresiju kronične bubrežne bolesti, primjena ACE inhibitora može biti popraćena razvojem sindroma "funkcionalne bubrežne bolesti". neuspjeh".

Ovaj oblik akutnog zatajenja bubrega (ARF) obično se razvije ubrzo nakon početka terapije ACE inhibitorom, ali se može pojaviti i dugo nakon početka liječenja, osobito u bolesnika sa CHF.

Akutno zatajenje bubrega najčešće se definira kao brzo smanjenje funkcije bubrega, koje se obično očituje povećanjem koncentracije kreatinina u plazmi. Iako razina kreatinina pri kojoj se dijagnosticira AKI nije jasno definirana, ako se poveća za više od 0,5 mg/dL (44 µmol/L) u bolesnika s osnovnim razinama kreatinina<2,0 мг/дл и более чем на 1,0 мг/дл при исходном его уровне >2,0 mg/dl, obično se može govoriti o razvoju AKI. Spektar kliničkih manifestacija akutnog zatajenja bubrega može varirati od prolazne oligurije i asimptomatskog porasta kreatinina u plazmi do anurije.

Vjerojatnost razvoja AKI povećava se u slučajevima kada se bubrežni perfuzijski tlak ne može održavati na odgovarajućoj razini zbog sniženja srednjeg krvnog tlaka ili kada brzina glomerularne filtracije (GFR) jako ovisi o razini angiotenzina II. Početna hipotenzija i nizak tlak punjenja srca mogu ukazivati ​​na rizik od štetnih hemodinamskih učinaka terapije ACE inhibitorom. Ovisnost GFR o razini angiotenzina II postaje posebno jaka sa smanjenjem volumena izvanstanične tekućine, teškom bilateralnom stenozom bubrežne arterije i stenozom bubrežne arterije funkcionalno dominantnog ili solitarnog bubrega, na primjer, nakon transplantacije. Konačno, ACE inhibitori mogu povećati rizik od razvoja AKI u bolesnika koji primaju lijekove s vazokonstrikcijskim učinkom, kao što su nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID) ili ciklosporin A.

Rizik od razvoja akutnog zatajenja bubrega tijekom terapije ACE inhibitorima također je povećan u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega (CRF) bilo koje etiologije. Smanjenje broja nefrona u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega popraćeno je kompenzacijskim funkcionalnim promjenama usmjerenim na održavanje GFR, posebice hiperfiltracije. Važna komponenta pozitivnog učinka ACE inhibitora u takvih bolesnika očito je smanjenje glomerularne hiperfiltracije zbog pretežno eferentne vazodilatacije i smanjenja glomerularnog kapilarnog tlaka. Stoga će uklanjanje hiperfiltracije u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega u prvoj fazi neizbježno biti popraćeno smanjenjem GFR i povećanjem razine uree i kreatinina u krvi. Zapravo, to će jednostavno biti manifestacija činjenice da su lijekovi u ovom slučaju počeli imati željeni učinak, usmjeren na očuvanje funkcije bubrega. Praktični zaključak iz ovih opažanja je da ne postoji razina kreatinina kod koje samo njegova vrijednost postaje kontraindikacija za imenovanje ACE inhibitora. U slučaju oslabljene funkcije bubrega, povećana

očekuje se razina kreatinina u plazmi od 10-20% od početne vrijednosti na početku terapije ACE inhibitorom i sama po sebi ne mora biti razlog za prekid liječenja. Osim u slučajevima neadekvatnog sniženja srednjeg krvnog tlaka ispod razine potrebne za adekvatnu bubrežnu perfuziju, u svim drugim situacijama u kroničnoj bubrežnoj bolesti, primjena ACE inhibitora prati prolazno sniženje GFR, čiji stupanj ne prelazi 20 %; nakon toga dolazi do stabilizacije ili čak smanjenja razine kreatinina zbog dugotrajnog renoprotektivnog djelovanja ACE inhibitora.

Sa smanjenjem bubrežne perfuzije aktivira se renin-angiotenzinski sustav (RAS). Za razliku od većine vazokonstriktora, koji pretežno djeluju na aferentne žile bubrega, angiotenzin II uzrokuje vazokonstrikciju iu aferentnim i eferentnim žilama, što dovodi do povećanja intraglomerularnog tlaka. U renovaskularnoj hipertenziji i kongestivnom CHF-u, glomerularna filtracija održava se povećanjem filtracijskog tlaka u pozadini suženja eferentnih glomerularnih arteriola. Arteriole su sužene lokalnom proizvodnjom angiotenzina II. Pod utjecajem ACE inhibitora, zbog supresije stvaranja angiotenzina II, a možda i nakupljanja bradikinina, dolazi do smanjenja otpora eferentnih arteriola, što za posljedicu ima smanjenje glomerularne filtracije i poremećaj kompenzacijskog mehanizma. .

S druge strane, bez terapije ACE inhibitorima, smanjenje bubrežnog vaskularnog otpora zbog smanjenja preF i postglomerularne vazokonstrikcije dovodi do povećanja bubrežnog krvotoka. Što se bubrežni protok krvi više povećava, GFR se manje smanjuje. Ovaj mehanizam djelomično kompenzira smanjenje tlaka glomerularne filtracije zbog ACE inhibitora.

Svi ACE inhibitori, inhibicijom sinteze angiotenzina II u bubrezima, mogu uzrokovati pogoršanje funkcije bubrega. Međutim, u većini slučajeva je asimptomatski i reverzibilan. Oštećenje bubrega izazvano ACE inhibitorom u mnogim slučajevima ne napreduje unatoč kontinuiranoj terapiji ACE inhibitorima.

Samo dugotrajno kongestivno zatajenje srca često je popraćeno značajnim pogoršanjem funkcije bubrega, pa nije uvijek lako razlikovati negativan utjecaj ACE inhibitora na funkciju bubrega od bubrežne disfunkcije uzrokovane osnovnom bolešću. Pa ipak, u nekim slučajevima, posljedice pogoršanja funkcije bubrega uzrokovane terapijom ACE inhibitorima mogu biti ozbiljne pa čak i opasne po život.

Kod CHF-a, oštećena bubrežna funkcija, mjerena GFR-om, neovisni je prediktor loše prognoze. U bolesnika s umjerenim zatajenjem srca, razine kreatinina u plazmi tijekom terapije ACE inhibitorima ili se ne mijenjaju ili blago rastu. Utvrđeno je da kod približno 30% bolesnika sa zatajenjem srca terapija ACE inhibitorima može inicijalno dovesti do značajnog povećanja razine kreatinina u plazmi. Međutim, nakon toga se bubrežna funkcija obično stabilizira i ne dolazi do daljnjeg povećanja kreatinina. Povećanje kreatinina u plazmi smatra se prihvatljivim tijekom terapije ACE inhibitorima.<30% от исходного.

U studiji disfunkcije lijeve klijetke (SOLVD), 3379 pacijenata sa sistoličkom disfunkcijom LV (LV FI<35%) в течение 2,5 лет получали эналаприл или плацебо. Ухудшение функции почек (повышение уровня креатинина плазмы более чем на 0,5 мг/дл) произошло у 16% больных в группе эналаприла и у 12% пациентов группы плацебо, то есть, больные, получавшие эналаприл, имели на 4% большую вероятность развития нарушения функции почек. При мультивариационном анализе более пожилой возраст, терапия диуретиками и сахарный диабет оказались факторами, способствующими снижению функции почек на фоне лечения ИАПФ, в то время как терапия β-блокаторами и более высокая ФИ ЛЖ выступали как ренопротективные факторы .

Meta-analiza triju velikih randomiziranih kliničkih ispitivanja ACE inhibitora kod sistoličke disfunkcije LV i/ili zatajenja srca zbog infarkta miokarda SAVE (preživljavanje i proširenje ventrikula), AIRE (učinkovitost ramiprila kod akutnog infarkta) i TRACE (procjena srca s trandolaprilom) otkrila je da među 5387 bolesnika liječenih ACE inhibitorima, incidencija oštećenja bubrega bila je 5,2%, a na pozadini placeba - 3,6% (p<0,0001) .

U slučaju bubrežne insuficijencije, terapiju kaptoprilom treba započeti smanjenim dozama (1 do 6,25 mg dnevno) i titrirati vrlo sporo, povećavajući dozu za 1 mg dnevno svakih tjedan ili dva. Kod početnih razina kreatinina u plazmi iznad 142 µmol/L, preporučuje se započeti terapiju enalaprilom s dozom od 2,5 mg na dan, povećavajući je za 2,5 mg svaka 4 ili više dana do ciljne ili najveće podnošljive doze.

U recenziji Masona N.A. O učinku terapije ACE inhibitorima na funkciju bubrega prikazana su dva rada u kojima se uspoređuju kaptopril i dugodjelujući lijekovi. Prema tim studijama, terapija kratkodjelujućim ACE inhibitorom bila je povezana s manjom incidencijom pogoršanja bubrežne funkcije. Ova činjenica se objašnjava izraženijom ili upornijom blokadom ACE tijekom terapije dugodjelujućim ACE inhibitorima. Međutim, primjenom niskih doza enalaprila na početku terapije, bilo je moguće izbjeći značajno pogoršanje funkcije bubrega.

Dvostruki put eliminacije fosinoprila čini ga lijekom izbora za primjenu u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega. Pokazalo se da u bolesnika sa smanjenom GFR<30 мл/мин индекс кумуляции фозиноприла достоверно ниже, чем лизиноприла и эналаприла. По сравнению с фозиноприлом, лизиноприл увеличивает риск лекарственой кумуляции в 2,23 раза, а эналаприл – в 1,44 раза .

Pokušaji da se smanji stupanj pogoršanja funkcije bubrega zamjenom ACE inhibitora blokatorima receptora angiotenzina II nisu se ostvarili. U studiji Evaluation of Losartan in the Elderly Study (ELITE), nije bilo razlike između skupina liječenih kaptoprilom i losartanom u broju pacijenata koji su doživjeli trajni porast razine kreatinina u plazmi od 26 μmol/l ili više - u obje skupine, udio takvih bolesnika bio je 10,5%.

Istodobna terapija ACE inhibitorima s diureticima ili nesteroidnim protuupalnim lijekovima također je faktor koji predisponira razvoj oštećenja bubrežne funkcije. Istodobnom primjenom aspirina i ACE inhibitora može se suzbiti dilatacija aferentnih arteriola zbog djelovanja vazodilatacijskih prostaglandina, što može dovesti do izostanka povećanja bubrežnog protoka krvi i brzog pada GFR. Iako neki nesteroidni protuupalni lijekovi, posebice sulindak, mogu imati manje izražen učinak na bubrege, sve lijekove iz ove skupine treba primjenjivati ​​s velikim oprezom kada se primjenjuju istodobno s ACE inhibitorom. Lijekovi iz skupine selektivnih blokatora ciklooksigenaze-2, kao i neselektivni nesteroidni protuupalni lijekovi, mogu uzrokovati oštećenje bubrežne funkcije. U bolesnika s CHF treba izbjegavati istodobnu terapiju ACE inhibitorima i nesteroidnim protuupalnim lijekovima, a ako je takva kombinacija nužna, potrebno je pažljivo pratiti bubrežnu funkciju.

U nedavnoj retrospektivnoj studiji koja je uključila 576 bolesnika s CHF-om, pokazalo se da istodobna primjena ACE inhibitora i aspirina prati povećan rizik od ponovne hospitalizacije unutar 30 dana nakon otpusta iz bolnice u bolesnika sa smanjenom sistoličkom funkcijom LV, kao i bolesnika bez koronarne bolesti. Potrebna je potvrda ovih podataka u prospektivnoj studiji kako bi se razvile definitivnije preporuke u vezi sa sigurnošću istodobne primjene ACE inhibitora i aspirina. Istodobno, sustavna analiza studija o primjeni ACE inhibitora i aspirina u ranom stadiju nakon akutnog infarkta miokarda, koja je obuhvatila podatke od 96 712 bolesnika, pokazala je visoku učinkovitost ACE inhibitora, neovisno o tome jesu li propisivani zajedno s aspirinom. ili ne.

U bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca i razvojem oslabljene funkcije bubrega potrebno je primijeniti nekoliko pristupa prije donošenja konačne odluke o ukidanju ACE inhibitora. U slučajevima kada uklanjanje strogih ograničenja u uporabi soli ili smanjenje terapije diureticima ne dovodi do poboljšanja funkcije bubrega, možete pokušati smanjiti dozu ACE inhibitora.

Ako se terapija ACE inhibitorima mora prekinuti, onda se nakon stabilizacije bubrežne funkcije može oprezno nastaviti uz pomno praćenje bubrežne funkcije.

Kako bi se smanjio rizik od AKI zbog terapije ACE inhibitorima, potrebno je temeljitim pregledom, uključujući laboratorijski, identificirati bolesnike s visokim rizikom od njegovog razvoja. U načelu, taktike koje se koriste u bolesnika s visokim rizikom od razvoja zatajenja bubrega slične su onima u bolesnika s visokim rizikom od razvoja hipotenzije nakon uzimanja prve doze.

Iako se ACE inhibitori, kao što je već spomenuto, koriste za smanjenje proteinurije u bolesnika s bubrežnim bolestima različite etiologije, terapija ACE inhibitorima može dovesti do razvoja proteinurije. U ranim ispitivanjima kaptoprila, visoke doze (>450 mg/dan) u bolesnika s bubrežnom bolešću bile su povezane s proteinurijom u 3,5% slučajeva, dok su niže doze ACE inhibitora bile povezane s proteinurijom u 0,6% slučajeva tijekom liječenja. kaptopril , 1,4% s enalaprilom i 0,72% s lizinoprilom. Proteinurija uzrokovana ACE inhibitorima obično nestaje spontano unatoč nastavku terapije, stoga, uz pažljivo praćenje, bolesnici mogu nastaviti uzimati ACE inhibitore, osim ako se ne razvije nefrotski sindrom. Ako se azotemija razvije istodobno s proteinurijom, a osobito ako proteinurija postane teška (>3 g/dan), ACE inhibitore treba prekinuti.

Opisana su tri slučaja bubrežne glukozurije povezane s terapijom ACE inhibitorima. U jednom slučaju glukozurija se razvila u 42-godišnjeg bolesnika s arterijskom hipertenzijom tijekom uzimanja enalaprila, u drugom u 7-godišnjeg dječaka s aortitisom i arterijskom hipertenzijom na pozadini kaptoprila, au trećem slučaju u 29-godišnji bolesnik s arterijskom hipertenzijom nakon transplantacije bubrega na pozadini lizinoprila. Glukozurija se razvila unutar 2 do 16 tjedana. od početka terapije. Mehanizam razvoja glukozurije tijekom terapije ACE inhibitorima nije točno utvrđen, ali se pretpostavlja učinak ACE inhibitora na transportne sustave u proksimalnim tubulima.

Hiperkalijemija

Smanjenjem izlučivanja aldosterona, svi ACE inhibitori predvidljivo povećavaju izlučivanje natrija i vode mokraćom i smanjuju gubitak kalija. Razvoj hiperkalemije tijekom terapije ACE inhibitorima može biti povezan sa smanjenjem funkcije bubrega. Koncentracija kalija u plazmi obrnuto je povezana s GFR. U bolesnika s klirensom kreatinina ispod 40 ml/min, razina kalija u plazmi obično prelazi 5,5 mmol/l.

Iako svi ACE inhibitori mogu uzrokovati malo (klinički beznačajno) povećanje koncentracije kalija u plazmi zbog smanjenja razine aldosterona, teška hiperkalemija je rijetka. Teška hiperkalemija može nastati kada je povećan unos kalija ili smanjeno njegovo izlučivanje. Najveći rizik od razvoja hiperkalemije je u bolesnika s inicijalno oštećenom funkcijom bubrega. Hipoaldosteronizam je također čimbenik rizika za razvoj hiperkalijemije povezane s terapijom ACE inhibitorima. Istovremena terapija pripravcima kalija, diureticima koji štede kalij ili kombinacijama diuretika, koje uključuju lijekove koji štede kalij, također može u nekim slučajevima pridonijeti razvoju hiperkalemije.

Kako bi se smanjio rizik od razvoja hiperkalijemije, preporučljivo je ispitati funkciju bubrega i razine elektrolita u plazmi prije početka terapije ACE inhibitorima.

Ako je potrebno, potrebno je korigirati hipovolemiju. Ako je moguće, na početku terapije ACE inhibitorima, bolje je privremeno prekinuti uzimanje pripravaka kalija i diuretika koji štede kalij F. Tijekom liječenja ACE inhibitorima preporučuju se ponavljana ispitivanja razine elektrolita u plazmi, češće s povećanjem doze ACE inhibitora i primjenom lijekova koji pridonose razvoju hiperkalijemije, kao i u slučaju oštećenja bubrežne funkcije.

Kašalj

Napadni suhi kašalj je najčešća nuspojava ACE inhibitora koja zahtijeva njihovo povlačenje. Po prvi put, razvoj kašlja na pozadini ACE inhibitora opisan je 1985. godine tijekom liječenja kaptoprilom. Incidencija kašlja povezana s terapijom ACE inhibitorima, prema literaturi, kreće se od 0,7% do 44%.

U prvim kliničkim studijama kašalj se uglavnom nije smatrao nuspojavom ACE inhibitora, au prvim studijama učestalost kašlja tijekom terapije ACE inhibitorima bila je samo 1-2%.

Kašalj se može razviti tijekom liječenja bilo kojim lijekom iz skupine ACE inhibitora. Postoje proturječni dokazi da je manje vjerojatno da će neki lijekovi izazvati kašalj. Dosadašnje mišljenje o većoj učestalosti kašlja tijekom terapije kaptoprilom i enalaprilom može biti samo zbog činjenice da su se ti lijekovi prvi pojavili na tržištu i najčešće se propisuju. Neki autori su utvrdili istu učestalost kašlja s kaptoprilom ili enalaprilom, dok su drugi otkrili da je učestalost kašlja s enalaprilom bila gotovo 2 puta veća u usporedbi s kaptoprilom.

Vjerojatnost kašlja na pozadini ACE inhibitora ne ovisi o dobi, pušenju i hiperreaktivnosti bronha, ali je gotovo 2 puta češća kod žena nego kod muškaraca. Podaci retrospektivne analize ukazuju na značajne spolne razlike u incidenciji kašlja u odnosu na ACE inhibitore, koji se javlja u prosjeku kod 14,6% žena i 6,0% muškaraca. Vjeruje se da se te razlike mogu objasniti nižim pragom kašlja kod žena u odnosu na muškarce.

Pripadnost određenim rasama (crna i žuta) faktor je rizika za razvoj kašlja tijekom terapije ACE inhibitorima. Tako je studija provedena u Hong Kongu na kineskim pacijentima sa zatajenjem srca pokazala da se uporan kašalj razvija kod 44% onih liječenih ACE inhibitorima (46% pacijenata liječenih kaptoprilom i 41,8% pacijenata liječenih enalaprilom). Istodobno, odnos između doze ACE inhibitora i razvoja kašlja nije utvrđen.

Razlog rasnih razlika u učestalosti kašlja tijekom terapije ACE inhibitorima nije jasno utvrđen. Raspravljaju se rasne razlike u farmakokinetici i farmakodinamici ACE inhibitora, kao i osjetljivost refleksa kašlja.

U bolesnika s CHF kašalj se razvija znatno češće nego u bolesnika s arterijskom hipertenzijom, u 26% odnosno 15% slučajeva. Kašalj izazvan ACE inhibitorom obično se javlja ranije kod CHF nego kod hipertenzije.

Vjeruje se da niti jedna od hipoteza o uzrocima kašlja tijekom terapije ACE inhibitorima ne može adekvatno objasniti prirodu ove nuspojave.

Najčešći mehanizam se smatra povećanjem razine bradikinina u pozadini inhibicije ACE.

Inhibicija ACE u plućima može dovesti do nakupljanja bradikinina u gornjim dišnim putovima, pridonoseći razvoju kašlja. Bradikinin stimulira nemijelinizirana aferentna senzorna C vlakna djelujući na receptore tipa J uključene u refleks kašlja.

Razgradnju supstance P, neurotransmitera za aferentne osjetne živce, a posebno C vlakna, također provodi ACE. Stoga, ACE inhibicija može biti popraćena povećanjem utjecaja ove tvari. Sinteza prostaglandina E, uzrokovana bradikininom i supstancom P, može imati bronhokonstriktorni učinak.

Pretpostavlja se da postoji genetska predispozicija za razvoj kašlja tijekom terapije ACE inhibitorima. Istraživanje polimorfizma ACE gena pokazalo je da je oko 16% ljudi homozigotno za dugi alel ovog gena. Tako se učestalost kašlja kod pacijenata koji primaju ACE inhibitore približno podudara s učestalošću otkrivanja homozigotnosti za dugi alel ACE gena. Bolesnici koji su homozigoti za ovaj alel imaju niže koncentracije ACE. Niža koncentracija ACE može uzrokovati više razine bradikinina, supstance P i prostaglandina, što dovodi do razvoja kašlja.

Kašalj izazvan ACE inhibitorima obično je karakteriziran osjećajem škakljanja u stražnjem dijelu grla.

Kašalj je obično suh, napadajući, dugotrajan i paroksizmalan. Može se pojačati u vodoravnom položaju i biti toliko jak da uzrokuje promuklost, povraćanje i inkontinenciju u vrijeme kašlja. Kašalj nije popraćen značajnom promjenom funkcije pluća, znakovima bronhijalne opstrukcije ili preosjetljivosti. Pojava kašlja vjerojatno je neovisna o dozi ACE inhibitora i može se pojaviti pri niskim dozama. Međutim, u jednoj je studiji zabilježeno da smanjenje doze ACE inhibitora dovodi do smanjenja težine kašlja. Kašalj je toliko izražen da utječe na pristanak bolesnika na nastavak liječenja ACE inhibitorima.

Vrijeme od početka liječenja ACE inhibitorom do pojave kašlja može proći od 24 sata do 1 godine. Retrospektivna analiza slučajeva razvoja kašlja na pozadini ACE inhibitora otkrila je da prosječno 14,5 tjedana prolazi od početka terapije do prve prijave pojave kašlja i 24 tjedna prije utvrđivanja veze između kašlja i ACE inhibitora.

Unatoč činjenici da je kašalj prepoznat kao nuspojava ACE inhibitora, što pacijentu daje tjeskobu, a ne opasnost, do 50% pacijenata samostalno prekida liječenje kada se pojavi kašalj. Dokazano je da je kod pacijenata koji su razvili kašalj na pozadini ACE inhibitora kvaliteta života lošija, a razina depresije viša u usporedbi s pacijentima koji nisu razvili kašalj.

Dokazi o povezanosti upotrebe droga i razvoja kašlja i dalje su težak problem. Obično se u medicinskoj dokumentaciji kašalj izazvan ACE inhibitorom u početku smatra manifestacijom neke druge patologije (infekcija, alergija, opstruktivna plućna bolest, gastroezofagealni refluks). Osim toga, u nekim slučajevima kašalj doista može biti uzrokovan uzrocima koji nisu povezani s djelovanjem ACE inhibitora (bronhalna astma, upala pluća, kronični bronhitis, laringitis, infekcije gornjih dišnih putova, plućna tuberkuloza, zatajenje lijeve klijetke, rak pluća, mitralna stenoza , plućna embolija, pušenje).

Dijagnostičke poteškoće u prepoznavanju kašlja povezanog s ACE inhibitorima također su uzrokovane činjenicom da se češće pojavljuje noću, a ponekad se pojačava u vodoravnom položaju. U bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca, te je pojave ponekad teško razlikovati od manifestacija paroksizmalne noćne dispneje.

Budući da se kašalj može pojaviti sa svim ACE inhibitorima, malo je vjerojatno da će prelazak s jednog ACE inhibitora na drugi imati ikakav učinak. Međutim, postoji nekoliko izvješća koja bilježe nestanak kašlja nakon zamjene jednog ACE inhibitora drugim: kvinapril u fosinopril, kao i kaptopril u enalapril.

Kako bi se utvrdilo je li kašalj uzrokovan uzimanjem ACE inhibitora, preporučuje se prekid uzimanja lijeka 4 dana. Iako se kašalj obično potpuno povuče u roku od 1-7 dana, ponekad se to razdoblje može produžiti do 2 tjedna. Nakon nastavka terapije istim ili drugim ACE inhibitorom, kašalj se može ponovno pojaviti.

Ne postoji nedvosmislen odgovor na pitanje kada, s razvojem kašlja, ACE inhibitori trebaju biti otkazani. Bolesnici koji primaju ACE inhibitore za arterijsku hipertenziju mogu se prebaciti na drugu skupinu lijekova. U bolesnika sa zatajenjem srca i bolesnika koji su preboljeli infarkt miokarda ACE inhibitori ostaju lijekovi izbora. Blokatori angiotenzin II receptora, iako su moguća alternativa ACE inhibitorima u ovoj situaciji, njihove prednosti u odnosu na ACE inhibitore u ovoj kategoriji bolesnika nisu dokazane. Stoga je potraga za načinima smanjenja kašlja uzrokovanog ACE inhibitorima i dalje relevantna.

Nekoliko malih studija ispitalo je farmakološke pristupe smanjenju kašlja povezanog s terapijom ACE inhibitorima. Neki od ispitivanih lijekova djeluju na opće mehanizme razvoja kašlja, dok drugi djeluju na one patofiziološke mehanizme koji se smatraju specifičnima za razvoj kašlja izazvanog ACE-om.

Antitusivi propisani za razdoblje od 1-4 tjedna. dalo samo privremeni učinak. U načelu se ti lijekovi smatraju neučinkovitima u suzbijanju kašlja izazvanog ACE inhibitorima.

Natrijev kromoglikat je najproučavaniji lijek za prevenciju kašlja uzrokovanog ACE inhibitorima. On je stabilizator mastocita, ima sposobnost suzbijanja otpuštanja upalnih medijatora kao što su histamin, bradikinin i prostaglandini. Vjeruje se da kromoglikat smanjuje stimulaciju živčanih vlakana bronha C i time smanjuje kašalj uzrokovan ACE inhibitorima.

U 2-tjednoj placebom kontroliranoj unakrsnoj studiji u 10 pacijenata sa CHF i kašljem koji se razvio na pozadini ACE inhibitora, proučavana je učinkovitost kromoglikata u dozi od 2 udisaja 4 puta dnevno. Za izazivanje kašlja i uspostavljanje početne osjetljivosti na kašalj korištene su inhalacije kapsaicina. U 9 ​​od 10 pacijenata, kromoglikat u usporedbi s placebom bio je povezan sa značajnim smanjenjem kašlja (p<0,01), однако ни у одного пациента кашель не исчез полностью.

Baklofen- agonist γ-aminomaslačne kiseline, propisuje se za spastičnost mišića. Baklofen inhibira otpuštanje supstance P u plućima. Dodatna predložena svojstva baklofena uključuju sposobnost suzbijanja središnjeg refleksa kašlja, što može odrediti njegovu učinkovitost kod kašlja različitog podrijetla.

Učinkovitost baklofena u liječenju kašlja povezanog s kaptoprilom, enalaprilom ili fosinoprilom proučavana je u 4-tjednoj, prospektivnoj, otvorenoj studiji. Sedam pacijenata je primalo baklofen 5 mg 3 puta dnevno od 1. do 7. dana ispitivanja i 10 mg 3 puta dnevno od 8. do 28. dana ispitivanja. Smanjenje kašlja zabilježeno je 4. dana, a maksimalni učinak - u prosjeku 11. dana. Kod 6 pacijenata zabilježen je potpuni nestanak noćnog kašlja. U svih bolesnika postignuto smanjenje kašlja zadržalo se 28-74 dana nakon prestanka uzimanja baklofena, a u jednog bolesnika kašalj je potpuno prestao. Ovi rezultati moraju biti potvrđeni u placebo kontroliranoj studiji.

teofilin, uz njegov bronhodilatacijski učinak, navodno ima protuupalna svojstva, što može smanjiti kašalj uzrokovan ACE inhibitorima. Mogući mehanizam djelovanja teofilina povezan je sa supresijom supstance P u osjetljivim živčanim vlaknima dišnog trakta.

U dvostruko slijepoj, randomiziranoj, placebom kontroliranoj unakrsnoj studiji na 10 pacijenata proučavan je učinak teofilina u dozi od 8,5 mg/kg jednom dnevno tijekom 2 tjedna. za osjetljivost kašlja na kapsaicin. Tijekom liječenja teofilinom uočeno je potpuno suzbijanje kašlja u 8 bolesnika. Također je opisano da je terapija teofilinom u dozi od 200 mg 2 puta dnevno kada se uzima oralno bila popraćena potpunim prestankom kašlja u 4 žene koje su primale kaptopril za arterijsku hipertenziju.

Sulindak je inhibitor ciklooksigenaze koji može imati potencijalnu ulogu u sprječavanju kašlja izazvanog ACE inhibitorima inhibicijom sinteze prostaglandina i snižavanjem razine bradikinina. Sposobnost sulindaka da suzbije kašalj izazvan ACE inhibitorom pronađena je u promatranju pet pacijenata kod kojih se kašalj promijenio tijekom uzimanja sulindaka u dozi od 100 mg 2 puta dnevno. Kod četiri bolesnika kašalj je potpuno nestao, a kod petog se kašalj nastavio tek 2 sata prije uzimanja sljedeće doze sulindaka.

Učinkovitost sulindaka potvrđena je u maloj, dvostruko slijepoj, randomiziranoj, placebom kontroliranoj, unakrsnoj studiji koja je uključivala 6 bolesnika s arterijskom hipertenzijom i kašljem koji se razvio tijekom terapije enalaprilom ili kaptoprilom. Terapija sulindakom u dozi od 200 mg/dan provodila se 1 tjedan. Uzimanje sulindaka praćeno je statistički značajnim smanjenjem osjetljivosti refleksa kašlja na kapsaicin i smanjenjem kašlja (p<0,05 для обоих показателей).

S obzirom na nesvrhovitost propisivanja nesteroidnih protuupalnih lijekova u bolesnika s CHF ili dijabetičkom nefropatijom zbog negativnog utjecaja na funkciju bubrega, ovakav pristup smanjenju kašlja ne čini se prihvatljivim.

Preparati željeza. Nedavno je provedena randomizirana placebom kontrolirana studija koja je pokazala da su pacijenti s kašljem izazvanim ACE inhibitorom uzimali 256 mg željeznog sulfata tijekom 4 tjedna. omogućuje značajno smanjenje ozbiljnosti kašlja. Srednja vrijednost skale kašlja značajno se smanjila u skupini koja je primala željezo (s 3,07±0,70 na 1,69±1,10; p<0,05) и не изменялось в группе плацебо (с 2,57±0,80 до 2,35±1,22; p>0,05). Tri pacijenta u skupini koja je primala željezo imala su potpuni prestanak kašlja. U obje skupine nije bilo značajnih promjena u laboratorijskim parametrima, uključujući parametre periferne krvi, razine željeza i feritina u plazmi. Mogućim mehanizmom djelovanja željeza smatra se smanjenje sinteze NO zbog supresije aktivnosti enzima NO-sintaze u epitelnim stanicama bronha.

Stoga su sve studije o učinkovitosti medikamentozne terapije usmjerene na smanjenje kašlja uzrokovanog ACE inhibitorima premale da bi pružile uvjerljive dokaze o sposobnosti lijekova da spriječe razvoj ove česte nuspojave ACE inhibitora.

Angioedem

Angioedem s ACE inhibitorima javlja se s učestalošću od 0,1-0,3% i potencijalno je po život opasna nuspojava.

Ova komplikacija obično se očituje lokalnim oticanjem usana, jezika, sluznice usne šupljine, grkljana, nosa i drugih dijelova lica.

Mehanizam razvoja ove nuspojave ACE inhibitora povezan je s djelovanjem bradikinina ili jednog od njegovih metabolita. Angioedem može biti posljedica proizvodnje prostaglandina, koji uzrokuju oslobađanje histamina.

Stoga je ova nuspojava manifestacija farmakološkog djelovanja ACE inhibitora, koje može postati pretjerano kod osoba s genetskom preosjetljivošću.

Svi ACE inhibitori mogu izazvati ovu komplikaciju. Češće se razvija na početku terapije ACE inhibitorima, ali se može pojaviti i kod dugotrajnog liječenja. U analizi 163 izvješća o razvoju angioedema tijekom terapije ACE inhibitorima, u 21% bolesnika on se razvio unutar 24 sata od početka liječenja, a u 20% nakon 6 mjeseci. i više. U prosjeku, razvoj angioedema zabilježen je nakon 3 tjedna. od početka terapije.

Angioedem je zabilježen i tijekom liječenja ACE inhibitorima s najsigurnijim profilom - perindoprilom. Iako je učestalost njegove detekcije u analizi podataka od 47 351 bolesnika s arterijskom hipertenzijom koji su sudjelovali u postmarketinškoj studiji bila niska i iznosila je samo 0,006%, u liječenju 320 bolesnika s CHF-om dosegnula je 0,3%. Postoje dokazi o većoj predispoziciji crnaca za razvoj angioedema, što je u skladu s podacima o postojanju rasnih razlika i učestalosti drugih nuspojava ACE inhibitora.

Obično se ova komplikacija očituje blagim simptomima, koji nestaju unutar nekoliko dana nakon prestanka terapije ACE inhibitorima.

Međutim, u rijetkim slučajevima angioedem se može manifestirati s teškim simptomima kao što su respiratorni distres uzrokovan laringospazmom, edemom grkljana i opstrukcijom dišnih putova i biti fatalan. Štoviše, čak i kod razvoja teškog angioedema uzrokovanog terapijom ACE inhibitorima, koji zahtijeva liječenje u jedinici intenzivne njege, u većini slučajeva se ne prepoznaje povezanost edema s terapijom ACE inhibitorima, osobito kada se angioedem razvije u udaljenom razdoblju od početka Terapija ACE inhibitorima. Neki autori navode da je stvarna incidencija angioedema povezana s terapijom ACE inhibitorima veća nego što se uobičajeno vjeruje. Dakle, u analizi 4970 slučajeva obraćanja alergologu, angioedem je dijagnosticiran u 122 slučaja, au 10 je bio posljedica terapije ACE inhibitorima, odnosno u 8,2% slučajeva angioedem je uzrokovan ACE inhibitorom. terapija.

Tanko crijevo je rijetka lokalizacija angioedema. Angioedem crijeva može se razviti iu kombinaciji s oticanjem lica i usne šupljine i kao izolirani visceralni angioedem.

Chase M.P. et al. opisuju dvije epizode ove komplikacije kod 72-godišnje žene koja se žalila na bolove u trbuhu, povraćanje i proljev.

Kompjuterizirana tomografija tijekom obje epizode otkrila je edem stijenke tankog crijeva. Analiza anamnestičkih podataka pokazala je da je za 1 mj. Prije prve epizode bolesnik je započeo liječenje lizinoprilom, čija se doza povećavala 24 sata prije svake epizode angioedema. Nakon prekida uzimanja ACE inhibitora, epizode angioedema nisu se ponovile unutar 1 godine praćenja.

Bolesnici koji su doživjeli angioedem bilo koje težine (uključujući blage simptome) tijekom terapije ACE inhibitorima ne bi trebali primati terapiju ACE inhibitorima u budućnosti.

Bolesnici s poviješću idiopatskog angioedema mogu biti pod povećanim rizikom od razvoja ove komplikacije kada uzimaju ACE inhibitore.

Kožni osip

Visoka učestalost kožnog osipa utvrđena je u početnim ispitivanjima kaptoprila. Istodobno se vjerovalo da je to povezano s prisutnošću sulfhidrilne skupine u sastavu molekule kaptoprila. Međutim, pokazalo se da je visoka učestalost osipa u ovim studijama najvjerojatnije posljedica visoke doze kaptoprila (600-1200 mg/dan). Naknadna ispitivanja koja su koristila niže doze (<150 мг/сут), выявляли меньшую частоту сыпи.

Osip se pojavljuje u 1-5% bolesnika koji primaju ACE inhibitore za hipertenziju. Kožni osip povezan s terapijom ACE inhibitorima u većini je slučajeva pruritičan makulopapulozan osip lokaliziran na rukama i gornjem dijelu trupa. Osip se obično razvije unutar prva 4 tjedna. od početka terapije (najčešće unutar prvih nekoliko dana). Osip je češće prolazan, traje samo nekoliko sati ili dana, pa njegova pojava ne zahtijeva uvijek prekid uzimanja ACE inhibitora.

Razvoj osipa povezan je s inhibicijskim učinkom ACE inhibitora na kininazu II (enzim identičan ACE-u). Inhibicija aktivnosti kininaze II dovodi do jačanja aktivnosti kinina u koži i razvoja upalnih odgovora posredovanih histaminom. Razvoj osipa na temelju ovog mehanizma može se očekivati ​​u liječenju svim ACE inhibitorima. Međutim, izvješća o nepostojanju unakrsne reakcije između kaptoprila i enalaprila u odnosu na kožni osip mogu ukazivati ​​na postojanje nekoliko mehanizama za ovu nuspojavu. Stoga, ako se osip razvije tijekom uzimanja bilo kojeg ACE inhibitora, tada je vjerojatno preporučljivo pokušati s drugim lijekom iz ove skupine.

Disgeuzija i "sindrom opečenog jezika"

ACE inhibitori ponekad uzrokuju poremećaj okusa (disgeuzija). Ovaj učinak pacijenti različito opisuju kao gubitak okusa, metalni okus, slatki okus ili izobličenje okusa. Učestalost poremećaja okusa pri uzimanju kaptoprila u dozama manjim od 150 mg/dan kreće se od 0,1% do 3%, a pri dozama većim od 150 mg/dan povećava se na 7,3%. U prošlosti je disgeuzija prijavljivana češće s kaptoprilom nego s drugim ACE inhibitorima. Iako su poremećaji okusa povezani s prisutnošću sulfhidrilne skupine sadržane u molekuli kaptoprila, ovi se poremećaji javljaju tijekom terapije enalaprilom i lizinoprilom koji ne sadrže tu skupinu.

Ovo sugerira da bi ova nuspojava mogla biti zajednička svim ACE inhibitorima.

Poremećaji okusa često su reverzibilni i samoograničavajući (u mnogim slučajevima traju samo 2-3 mjeseca unatoč kontinuiranoj terapiji). Međutim, disgeuzija negativno utječe na kvalitetu života bolesnika, smanjuje adherenciju na liječenje, a može čak biti praćena gubitkom tjelesne težine.

Predisponirajući čimbenik poremećaja osjetljivosti na okus je nedostatak cinka, koji se javlja kod ciroze i drugih kroničnih bolesti jetre, ali terapija cinkom ne mora imati učinak na poremećaje osjetljivosti na okus izazvane ACE-om. Opisan je slučaj otklanjanja neugodnog slatkastog okusa u ustima, uzrokovanog terapijom kaptoprilom, nakon oralne primjene selen metionina.

"Sindrom opečenog jezika" karakteriziraju osjećaji pečenja u jeziku, grlu, usnama i/ili nepcu koji su slični onima uzrokovanim toplim napitcima ili začinjenom hranom. “Sindrom spaljenog jezika” je rijetka komplikacija terapije ACE inhibitorima i razlikuje se od aftoznog stomatitisa i čira na jeziku, koji se također opisuju kao komplikacije terapije ACE inhibitorima. Razvoj "sindroma opečenog jezika" zabilježen je tijekom liječenja kaptoprilom, enalaprilom i lizinoprilom, ali se vjerojatno može pojaviti na pozadini terapije svim ACE inhibitorima. Ova komplikacija nije povezana s poremećajima osjetljivosti okusa izazvanim ACE-om, a mehanizam njezina razvoja nije utvrđen.

Hematološki učinci

ACE inhibitori obično uzrokuju blagi pad hemoglobina i hematokrita, što za većinu bolesnika nema klinički značaj. Opisani su slučajevi razvoja aplastične anemije tijekom terapije kaptoprilom. Također je zabilježen razvoj aplastične anemije u dva bolesnika u liječenju lizinoprilom u dozi od 5 mg na dan; štoviše, u oba slučaja, bolesnici su bili starije i senilne osobe (64 i 79 godina). Razvoj aplastične anemije u jednom slučaju zabilježen je nakon 6 mjeseci. od početka liječenja lizinoprilom, au drugom - nakon 15 dana. Nakon transplantacije bubrega, anemija ACE inhibitora najvjerojatnije se razvija zbog smanjenja razine eritropoetina.

Neutropenija i agranulocitoza su relativno rijetke nuspojave terapije ACE inhibitorima. Pri primjeni visokih doza kaptoprila (150 mg dnevno ili više) i kod teških bolesnika povećava se incidencija neutropenije. Tako je u bolesnika s normalnom razinom kreatinina u plazmi i odsutnošću difuznih bolesti vezivnog tkiva incidencija neutropenije tijekom terapije kaptoprilom bila 0,02%, a u bolesnika sa sistemskim eritemskim lupusom ili sklerodermijom, s porastom razine kreatinina >177 μmol/l , porastao je na 7,2%. Druge autoimune bolesti također povećavaju rizik od neutropenije izazvane ACE inhibitorima. To je vjerojatno zbog sposobnosti ACE inhibitora da induciraju stvaranje antinuklearnih protutijela. Neutropenija, koja ima vjerojatno autoimuno podrijetlo, razvija se u približno 7% bolesnika s autoimunim bolestima koji primaju kaptopril. Osim toga, rizik od neutropenije povećava se pri istodobnoj primjeni citostatika i kaptoprila. Također je primijećeno da se značajno povećava rizik od razvoja granulocitopenije uz istovremenu primjenu interferona i ACE inhibitora.

Hepatotoksičnost

Hepatotoksičnost je rijetka, ali ozbiljna nuspojava terapije ACE inhibitorima. Hepatotoksičnost je primijećena tijekom liječenja kaptoprilom, enalaprilom i lizinoprilom. Unakrsno djelovanje ACE inhibitora u odnosu na hepatotoksičnost znači mogućnost njenog razvoja tijekom terapije svim ACE inhibitorima.

Od 17 pacijenata koji su opisali razvoj hepatotoksičnosti, 14 je primalo ACE inhibitore zbog arterijske hipertenzije, a 3 zbog kongestivnog zatajenja srca. Zatajenje bubrega primijećeno je u 5 od ovih bolesnika, od kojih je 4 zahtijevalo hemodijalizu. Žutica je bila najčešća klinička manifestacija hepatotoksičnosti povezane s terapijom ACE inhibitorima. U nekim slučajevima, žutica se razvila neko vrijeme nakon što je otkriveno asimptomatsko povećanje razine alkalne fosfataze ili transaminaza. U analizi laboratorijskih parametara, u 13 slučajeva postojali su znakovi kolestatskog oštećenja, a ni u jednom od njih nije bila čisto hepatocelularna lezija. Svi pacijenti su podvrgnuti morfološkoj studiji jetre.

Istodobno, u 8 slučajeva bilo je znakova kolestatskih lezija, u 2 - mješovitih lezija, u 2 - znakova nekroze hepatocita iu 1 slučaju - znakova hepatocelularnog oštećenja. U većini slučajeva, nakon ukidanja ACE inhibitora, razina jetrenih enzima normalizirala se unutar 2 tjedna. do 9 mjeseci nakon prestanka terapije.

Mehanizam razvoja hepatotoksičnosti tijekom terapije ACE inhibitorima nije jasan. Predloženi mehanizmi hepatotoksičnosti: izloženost sulfhidrilnoj skupini kaptoprila i reakcije preosjetljivosti. Osim toga, supresija aktivnosti kininaze II ACE inhibitorima dovodi do povećanja sadržaja bradikinina. Povećanje sadržaja bradikinina može povećati transformaciju arahidonske kiseline u prostaglandine. Prostaglandini i leukotrieni, koji su metabolički produkti arahidonske kiseline, imaju važnu ulogu u funkcioniranju hepatobilijarnog sustava. Iako prostaglandini obično imaju zaštitni učinak na hepatobilijarni sustav, selektivno povećanje sinteze pojedinačnih prostaglandina može uzrokovati kolestazu posredovanu ACE inhibitorima. Posebno je utvrđeno da prostaglandin A1 smanjuje protok žuči kod pasa, a 16,16-dimetil-prostaglandin E2 kod ljudi. Leukotrieni imaju specifičniji hepatotoksični učinak. Na preosjetljivost kao mehanizam razvoja hepatotoksičnosti tijekom terapije ACE inhibitorima ukazuju podaci biopsije jetre, koji u većini slučajeva otkrivaju kolestatske lezije karakteristične za reakcije ovog tipa.

Negativan učinak na fetus

Negativan učinak na fetus određuje kontraindikaciju za imenovanje ACE inhibitora tijekom trudnoće. Kaptopril i enalapril lako prolaze kroz placentu i uzrokuju komplikacije u fetusa i novorođenčeta. Nuspojave na fetus javljaju se kod svih ACE inhibitora. Mogući mehanizam negativnog učinka na fetus je smanjenje protoka krvi u placenti zbog vazokonstriktorskog učinka bradikinina na krvne žile posteljice.

Studije na životinjama pokazale su da ACE inhibitori nisu teratogeni u ranoj fazi trudnoće tijekom faze formiranja organa, ali su opasni u kasnijim fazama trudnoće (tijekom razdoblja fetalnog razvoja). Ovi učinci mogu biti posljedica ozbiljne arterijske hipotenzije u fetusa tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće. Terapija ACE inhibitorima tijekom trudnoće dovela je do nedostatka volumena amnionske tekućine (oligohidramnij), fetalnog i neonatalnog zatajenja bubrega, fetalne i neonatalne smrti, neonatalne anemije i hipoplazije pluća. Malformacije okcipitalnog dijela lubanje povezuju se s terapijom ACE inhibitorima tijekom trudnoće, ali o tome nema jednoznačnog mišljenja.

Žene reproduktivne dobi koje primaju terapiju ACE inhibitorima trebaju koristiti učinkovite kontraceptive. Ako žene reproduktivne dobi s arterijskom hipertenzijom uzimaju ACE inhibitore, treba imati na umu da u slučaju trudnoće pacijenticu treba prebaciti na antihipertenziv iz druge skupine.

Kada dođe do neplanirane trudnoće kod žena koje primaju ACE inhibitore, taktika ovisi o trajanju trudnoće. Dakle, postoje dokazi da je izloženost ACE inhibitorima u ranoj trudnoći popraćena malim rizikom od negativnih učinaka na fetus, te u tim slučajevima nije potreban prekid trudnoće. Međutim, nije zajamčena potpuna sigurnost u odnosu na fetus, čak ni pri uzimanju ACE inhibitora u prvom tromjesečju trudnoće. U svim slučajevima neophodan je strog medicinski nadzor.

Zaključak

Dakle, spektar nuspojava ACE inhibitora je prilično širok. S obzirom da u mnogim kliničkim situacijama trenutno ne postoji alternativa ACE inhibitorima, potrebno je pažljivije analizirati nuspojave ovih lijekova kako bi se osigurala sigurnost terapije i pravovremeno poduzele mjere za uklanjanje ili smanjenje težine nuspojava. Pažljivije praćenje terapije ACE inhibitorima vjerojatno će poboljšati kliničku učinkovitost liječenja bolesnika s kardiovaskularnim bolestima u praktičnim zdravstvenim ustanovama.

Književnost
1.Brown NJ, Vaughan DE. Inhibitori angiotenzin-konvertirajućeg enzima// Cirkulacija. 1998;97:1411-1420.
2.Zusman R.M. Učinci inhibitora konvertirajućeg enzima na sustave reninangiotenzina, faldosterona, bradikinina i prostaglandina arahidonske kiseline: korelacija kemijske strukture i biološke aktivnosti// Am. J. Bubreg. Dis. 1987;10(Suppl 1):13-23.
3. Mira ML, Silva MM, Manso CF. Uklanjanje slobodnih radikala kisika pomoću inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima: važnost sulfhidrilne skupine u kemijskoj strukturi spojeva//Ann. N. Y. akad. sci. 1994;723:439-441.
4. Ferner RE. Štetni učinci inhibitora angiotenzin-konvertirajućeg enzima//Adv. droga. Reagirati. Bik. 1990;141:528-531.
5. Warner NJ, Rush JE. Sigurnosni profili inhibitora angiotenzin-konvertirajućeg enzima // Lijekovi. 1988;35(Suppl.5):89-97.
6. Oster J.R., Materson B.J. Bubrežne i elektrolitske komplikacije kongestivnog zatajenja srca i učinci terapije inhibitorima angiotenzin-konvertirajućeg enzima//Arh. intern. Med. 1992: 152: 704-710.
7. Reid JL, Macfadyen RJ, Squire IB, Lees KR. Inhibitori angiotenzin-konvertirajućeg enzima kod zatajenja srca: promjene krvnog tlaka nakon prve doze// Am. Srce. J. 1993;126:794-797.
8. Webster J. Inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima u klinici: hipotenzija prve doze//J. hipertenzije. 1994; 5: S27-S30.
9. Yajnik VH, Vatsraj DJ, Acharya HK. et. al. Ramipril naspram kaptoprila u blagoj do umjerenoj hipertenziji// J. Assoc. Liječnici. Indija 1994;42(2):120-123.
10. Parish R.C., Miller L.J. Štetni učinci inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE). ažuriranje. lijek siguran. 1992;7:14-31
11. DiBianco R. ACE inhibitori u liječenju zatajenja srca//Clin. kardiol. 1990;13:VII-32-VII-38.
12. Učinak prve doze ACE inhibitora (uvodnik) // Med. J. Aust 1993;158:208.
13. Navookarasu NT, Rahman AR, Abdullah I. Odgovor prve doze na inhibiciju angiotenzin-konvertirajućeg enzima kod kongestivnog zatajenja srca: malezijsko iskustvo//Int. J.Clin. Vježbajte. 1999;53:25-30.
14. Skupina za suradnju ISIS-4 (Četvrta međunarodna studija preživljavanja infarkta). ISIS-4: Randomizirano faktorsko ispitivanje koje procjenjuje ranu oralnu primjenu kaptoprila, oralnog mononitrata i intravenoznog magnezijevog sulfata u 58 050 pacijenata sa sumnjom na akutni infarkt miokarda //Lancet. 1995;345;669-685.
15. Desachy A, Normand S, Francois B. et. al. Refraktorni šok nakon primjene inhibitora konvertirajućeg enzima. Korisnost angiotenzina II // Press. Med. 2000;29(13):696-698.
16. Routledge HC, Townend JN. ACE inhibicija kod aortne stenoze: opasan lijek ili zlatna prilika? //Pjevušiti. Hypertens.2001;15(10):659-667.
17. Martinez Sanchez C, Henne O, Arceo A. et. al. Hemodinamski učinci oralnog kaptoprila u bolesnika s kritičnom aortnom stenozom//Arch. Inst. kardiol. Mex. 1996;66(4):322-330.
18. Weinberg EO, Schoen FJ, George D. et. al. Inhibicija angiotenzin-konvertirajućeg enzima produljuje preživljenje i modificira prijelaz u zatajenje srca kod štakora s hipertrofijom preopterećenja tlakom zbog stenoze uzlazne aorte // Circulation. 1994;90(3):1410-1422.
19. Friedrich SP, Lorell BH, Rousseau MF. et. al. Intrakardijalna inhibicija enzima koji pretvara angiotenzin poboljšava dijastoličku funkciju u bolesnika s hipertrofijom lijeve klijetke zbog stenoze aorte // Cirkulacija. 1994;90(6):2761-2771.
20. Wynckel A, Ebikili B, Melin JFP. et. al. Dugotrajno praćenje akutnog zatajenja bubrega uzrokovanog inhibitorima angiotenzin konvertirajućeg enzima// Am. J. Hypertens. 1998:11(9):1080-1086.
21. Džau V.J. Bubrežni učinci inhibicije enzima koji pretvara angiotenzin kod srčanog zatajenja// Am. J. KidFney. Dis. 1987;10:74-80.
22. Apperloo AJ, de Zeeuw D, de Jong PE. Kratkotrajno antihipertenzivno liječenje Utvrđen pad brzine glomerularne filtracije predviđa dugotrajnu stabilnost bubrežne funkcije//Bubrezi. Int. 1997;51:793-797.
23. Dietz R, Nagel F, Osterziel KJ. Inhibitori angiotenzin-konvertirajućeg enzima i bubrežna funkcija kod zatajenja srca// Am. J. Cardiol. 1992;70:119C-125C.
24. Knight EL, Glynn RJ, McIntyre KM. et. al. Prediktori smanjene bubrežne funkcije u bolesnika sa zatajenjem srca tijekom terapije inhibitorima angiotenzinkonvertirajućeg enzima: rezultati studija disfunkcije lijeve klijetke (SOLVD)//Am. Srce. J. 1999;138(5 Pt 1):849-855.
25. Flather MD, Yusuf S, Kšber L. et. al. Dugotrajna terapija ACE-inhibitorima u bolesnika sa zatajenjem srca ili disfunkcijom lijeve klijetke: sustavni pregled podataka pojedinačnih bolesnika// Lancet. 2000; 355(9215):1575-1581.
26 Mason N.A. Inhibitori angiotenzinF-konvertirajućeg enzima i bubrežna funkcija// Ann. Pharmacother. 1990;24(5):496-505.
27. Hui KK, Duchin KL, Kripalani KJ. et. al. Farmakokinetika fosinoprila u bolesnika s različitim stupnjevima bubrežne funkcije // Clin. Pharmacol. Ther. 1991;49(4):457-467.
28. Greenbaum R, Zucchelli P, Caspi A, Nouriel H, Paz R, Sklarovsky S, O'Grady P, Yee KF, Liao WC, Mangold B. Usporedba farmakokinetike fosinoprilata s enalaprilatom i lizinoprilom u bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca. i kronična bubrežna insuficijencija//Br. J.Clin. Pharmacol. 2000;49(1):23-31.
29. Breyer MD, Hao C, Qi Z. Selektivni inhibitori ciklooksigenaze-2 i bubreg// Curr. Opin. krit. briga. 2001;7(6):393-400.
30. Harjai KJ, Nunez E, Turgut T, Newman J. Učinak kombinirane terapije aspirinom i inhibitorom angiotenzin-konvertirajućeg enzima u odnosu na samu terapiju inhibitorom angiotenzin-F-konvertirajućeg enzima na stope ponovnog prijema kod zatajenja srca//Am. J. Cardiol. 2001;87(4):483-487.
31. Latini R, Tognoni G, Maggioni AP. et. al. Klinički učinci ranog liječenja inhibitorima angiotenzin-konvertirajućeg enzima za akutni infarkt miokarda slični su u prisutnosti i odsutnosti aspirina: sustavni pregled pojedinačnih podataka od 96 712 randomiziranih pacijenata. Suradnička grupa za infarkt miokarda inhibitora angiotenzinF-konvertirajućeg enzima//J. Am. Coll. kardiol. 2000;35(7):1801-1807.
32. Armayer G.M., Lopez L.M. Lizinopril: novi inhibitor enzima koji pretvara angiotenzin // Lijek. InFtell. Clin. Pharm. 1988;22:365-372
33. Persson CGA, Draco AB. Ksantini kao protuupalni lijekovi za dišne ​​putove// J. Allergy. Clin. Immunol. 1988;81:615-616.
34. Lee SC, Park SW, Kim DK. et. al. Dodatak željeza inhibira kašalj povezan s ACE inhibitorima // Hipertenzija. 2001;38(2):166-170.
35. Brown NJ, Nadeau JH. Pokazuje li rasa predispoziciju za angiotenzinski edem? (pismo)//Ann. intern. Med. 1993;119:1224.
36. Chan WK, Chan TY, Luk WK. et. al. Visoka učestalost kašlja u kineskih ispitanika liječenih inhibitorima angiotenzinkonvertirajućeg enzima//Eur. J.Clin. Pharmacol. 1993;44:299-300.
37. Smoger SH, Sayed MA. Istovremeni angioedem sluznice i tankog crijeva zbog kaptoprila// South. Med. J. 1998;91(11):1060-1063.
38. Chase MP, Fiarman GS, Scholz FJ. et. al. Angioedem tankog crijeva uzrokovan inhibitorom angiotenzin-konvertirajućeg enzima// J. Clin. Gastroenterol 2000;31(3):254-257.
39. Casato M, Pucillo LP, Leoni M. et. al. Granulocitopenija nakon kombinirane terapije s interferonom i inhibitorima angiotenzin-konvertirajućeg enzima: dokaz sinergističke hematološke toksičnosti // Am. J. Med. 1995;99(4):386-391.
40. Bart BA, Ertl G, Held P. et. al. Suvremeno liječenje bolesnika sa sistoličkom disfunkcijom lijeve klijetke. Rezultati studije o pacijentima koji ne podnose inhibitore pretvarajućih enzima (SPICE) Registry// Eur. Srce. J. 1999;20(16):1182-1190.

Popis lijekova ACE inhibitora uključuje široko korištene lijekove za dekompenziranu disfunkciju miokarda i patologije bubrega. Dobrobiti takvih lijekova su dokazane. Njihova primjena pokazuje pozitivan klinički učinak i značajno smanjenu smrtnost.

Kod propisivanja lijekova od velike je važnosti individualni pristup svakom pacijentu. Kako bi liječenje bilo sigurno i korisno, važno je pravilno odrediti režim doziranja i učestalost, jer postoji rizik od oštrog pada tlaka.

Popis lijekova nove generacije ACE inhibitora

Lijekovi iz skupine fosforila na bazi fosinoprila vrlo su učinkoviti u liječenju kardiovaskularnih bolesti.

Postoji mišljenje da terapija takvim lijekovima smanjuje učestalost napadaja suhog kašlja, koji je najčešća nuspojava. Posebnost takvih lijekova je adaptivni mehanizam izlučivanja - kroz bubrege i jetru.

1. Fosinopril (Rusija). Preporuča se standardima liječenja kao siguran ACE inhibitor u hipertenziji. Djeluje opuštajuće na stijenke krvnih žila.

• Otklanja mogućnost razvoja hipokalijemije.

• Sustavnim prijemom bilježe se znakovi regresije bolesti.

Rijetko uzrokuje suhi kašalj.

• Tablete 10 mg 30 kom. - 215 rubalja.

2. Fozikard (Srbija). Učinkovito u kombiniranoj terapiji. Farmakološki učinci ACE inhibitora Fozicarda uključuju izražen antihipertenzivni učinak.

• Trajno smanjenje tlaka javlja se sat vremena nakon uzimanja lijeka.

• Malo je nuspojava kod starijih bolesnika i dijabetičara.

Pravilno odabrana doza povećava učinkovitost lijeka.

• Pakiranje tableta od 20 mg, 28 kom. - 300 r.

3. Monopril (SAD). Izvorni lijek s dokazanom učinkovitošću u liječenju bolesti kardiovaskularnog sustava. Jedan od najboljih lijekova na popisu lijekova ACE inhibitora. Povećava stabilnost tijekom tjelesne aktivnosti. Akcija traje do 24 sata.

• Smanjuje rizik od razvoja komplikacija.

• Djeluje antiaterosklerotično.

• Snižava razinu "lošeg" kolesterola.

Postoji nizak postotak nuspojava. Nakon dugotrajnog liječenja, terapijski učinak se održava. Ima prikladan način prijema - jednom dnevno.

• tab. 20 mg, 28 kom. 415 rub.

4.Fozinap (Rusija). Učinkovito sredstvo u liječenju bolesti povezanih s oštećenom funkcijom miokarda. Olakšava tijek uporne arterijske hipotenzije. Uz dugotrajno liječenje, metabolički poremećaji se ne opažaju.

• Tablete 20 mg, 28 kom. - 240 rubalja.

Popis lijekova druge generacije

Pripadaju karboksilnoj skupini. Proizvedeno na bazi ramiprila i lizinoprila. Trenutno je ovo najpropisivanije sredstvo.

Praksa pokazuje da su za neke skupine bolesnika lijekovi druge generacije prikladniji od najnovijih suvremenih ACE inhibitora. Prilikom propisivanja liječnik uzima u obzir sve značajke kliničke slike, prisutnost popratnih bolesti, laboratorijske parametre testova itd.

Pripravci s lizinoprilom

1. lizinopril (Rusija). Koristi se u liječenju kardiovaskularnih patologija. Najučinkovitiji u kombiniranom režimu liječenja. Brzo stabilizira krvni tlak. Ima produženo djelovanje do jednog dana.

• Često se propisuje u rehabilitacijskoj terapiji nakon moždanog udara.

Prema indikacijama mogu ga uzimati bolesnici s funkcionalnim poremećajima jetre.

• Tab.10 mg 30 komada - 35 rubalja.

2. Diroton (Mađarska). Visokokvalitetni antihipertenzivni lijek s izraženim perifernim vazodilatacijskim svojstvima. Sprječava nagle padove tlaka. Djeluje brzo.

• Ovaj lijek iz skupine ACE inhibitora ne utječe na jetru. Zbog toga se često propisuje pacijentima s popratnim bolestima: ciroza, hepatitis.

Nuspojave su svedene na minimum.

• Trošak tableta od 5 mg, 28 kom. - 206 rubalja.

Lijekovi s ramiprilom

1. Ramipril - SZ (Rusija). Lijek ima izraženo antihipertenzivno djelovanje. U bolesnika s kardiovaskularnim profilom dolazi do brze normalizacije tlaka, neovisno o položaju tijela.

• Uzimanje lijeka na trajnoj osnovi tijekom vremena povećava antihipertenzivni učinak.

Ne uzrokuje sindrom ustezanja.

• tab. 2,5 mg 30 komada - 115 rubalja.

2. Piramil (Švicarska). Smanjuje hipertrofiju lijeve klijetke, koja je temeljni uzrok razvoja srčanih lezija.

• U bolesnika s kardiovaskularnom patologijom smanjuje vjerojatnost moždanog udara.

• Učinkovit ACE inhibitor kod dijabetes melitusa.

• Razvija otpornost na fizički stres.

Lijek se može koristiti neovisno o obroku.

• Tablete 2,5 mg 28 komada - 220 rubalja.

3. Amprilan (Slovenija). Lijek dugog djelovanja.Normalizira metaboličke procese u miokardu.

• Sprječava intenzivno sužavanje perifernih žila.

• Ima kumulativni učinak. Najučinkovitije kod dugotrajne terapije.

Stabilna stabilizacija tlaka opaža se u trećem ili četvrtom tjednu prijema.

• tab. 30 kom. 2,5 mg - 330 r.