Širdies ir kraujagyslių sistemos patologija ir toliau užima pagrindinę vietą sergamumo, mirtingumo ir pirminės negalios struktūroje, dėl kurios mažėja bendra trukmė ir pablogėja pacientų gyvenimo kokybė tiek visame pasaulyje, tiek mūsų šalyje. Ukrainos gyventojų sveikatos būklės rodiklių analizė rodo, kad sergamumas ir mirtingumas nuo kraujotakos ligų išlieka aukštas ir sudaro 61,3% bendro mirtingumo rodiklio. Todėl priemonių, skirtų širdies ir kraujagyslių ligų profilaktikai ir gydymui tobulinti, kūrimas ir įgyvendinimas kraujagyslių ligos(ŠKL) yra aktuali kardiologijos problema.

Remiantis šiuolaikinėmis sampratomis, daugelio ŠKL – koronarinės širdies ligos (ŠKL), arterinės hipertenzijos (AH), lėtinio širdies nepakankamumo (ŠKL) ir. plaučių hipertenzija(PH) - vienas iš pagrindinių vaidmenų yra endotelio disfunkcija (ED).

Endotelio vaidmuo normalioje būsenoje

Kaip žinoma, endotelis yra plona pusiau pralaidi membrana, atskirianti kraujotaką nuo gilesnių kraujagyslės struktūrų, kuri nuolat gamina didžiulį kiekį biologiškai aktyvių medžiagų, todėl yra milžiniškas parakrininis organas.

Pagrindinis endotelio vaidmuo yra palaikyti homeostazę reguliuojant priešingus organizme vykstančius procesus:

1. kraujagyslių tonusas (vazokonstrikcijos ir kraujagyslių išsiplėtimo balansas);
2. anatominė kraujagyslių struktūra (proliferacijos faktorių stiprinimas ir slopinimas);
3. hemostazė (fibrinolizės ir trombocitų agregacijos veiksnių stiprinimas ir slopinimas);
4. vietinis uždegimas (pro- ir priešuždegiminių faktorių gamyba).

Pagrindinės endotelio funkcijos ir mechanizmai, kuriais jis šias funkcijas atlieka

Kraujagyslių endotelis atlieka nemažai funkcijų (lentelė), iš kurių svarbiausia – kraujagyslių tonuso reguliavimas. Daugiau R.F. Furchgott ir J.V. Zawadzki įrodė, kad po acetilcholino vartojimo kraujagyslės atsipalaiduoja dėl endotelio atsipalaidavimo faktoriaus (EGF), o šio proceso aktyvumas priklauso nuo endotelio vientisumo. Naujas pasiekimas tiriant endotelį buvo EGF – azoto oksido (NO) cheminės prigimties nustatymas.

Azoto oksidas kaip endotelio atsipalaidavimo faktorius

NE yra signalinė molekulė, kuri yra neorganinė medžiaga, turinti radikalo savybes. Mažas dydis, krūvio trūkumas, geras tirpumas vandenyje ir lipiduose užtikrina didelį pralaidumą per ląstelių membranas ir tarpląstelines struktūras. NO gyvavimo laikas yra apie 6 s, po kurio, dalyvaujant deguoniui ir vandeniui, jis virsta nitratas (NO2) ir nitritas (NO3).

NO susidaro iš aminorūgšties L-arginino, veikiant NO sintazės (NOS) fermentams. Šiuo metu yra nustatytos trys NOS izoformos: neuroninė, indukuojama ir endotelinė.

Neuronų NOS išreikštas nerviniame audinyje, griaučių raumenyse, kardiomiocituose, bronchų ir trachėjos epitelyje. Tai konstitucinis fermentas, kurį moduliuoja tarpląstelinis kalcio jonų lygis ir dalyvauja atminties mechanizmuose, nervų veiklos ir kraujagyslių tonuso koordinavime bei skausmo stimuliavimo įgyvendinime.

Indukuojamas NOS lokalizuotas endoteliocituose, kardiomiocituose, lygiųjų raumenų ląstelėse, hepatocituose, tačiau pagrindinis jo šaltinis yra makrofagai. Jis nepriklauso nuo ląstelėje esančios kalcio jonų koncentracijos, aktyvuojasi veikiant įvairiems fiziologiniams ir patologiniams veiksniams (prouždegiminiams citokinams, endotoksinams), kai tai būtina.

endotelioNR- konstitucinis fermentas, reguliuojamas kalcio kiekio. Kai šis fermentas aktyvuojamas endotelyje, susintetinamas fiziologinis NO lygis, dėl kurio atsipalaiduoja lygiųjų raumenų ląstelės. Iš L-arginino susidaręs NO, dalyvaujant NOS fermentui, aktyvina guanilato ciklazę lygiųjų raumenų ląstelėse, kuri skatina ciklinio guanozino monofosfato (c-GMP), kuris yra pagrindinis tarpląstelinis pasiuntinys širdies ir kraujagyslių sistemoje, sintezę ir mažina kalcio kiekis trombocituose ir lygiuosiuose raumenyse. Todėl galutinis NO poveikis yra kraujagyslių išsiplėtimas, trombocitų ir makrofagų aktyvumo slopinimas. Vasoprotekcinės NO funkcijos susideda iš vazoaktyvių moduliatorių išsiskyrimo moduliavimo, mažo tankio lipoproteinų oksidacijos blokavimo ir monocitų bei trombocitų adhezijos prie kraujagyslių sienelės slopinimo.

Taigi NO vaidmuo neapsiriboja kraujagyslių tonuso reguliavimu. Jis pasižymi angioprotekcinėmis savybėmis, reguliuoja proliferaciją ir apoptozę, oksidacinius procesus, blokuoja trombocitų agregaciją ir turi fibrinolizinį poveikį. NO taip pat atsakingas už priešuždegiminį poveikį.

Taigi, NO turi daugiakrypčių efektų:

1. tiesioginis neigiamas inotropinis poveikis;
2. vazodilatacinis poveikis:

- antisklerozinis(stabdo ląstelių dauginimąsi);
- antitrombozinis(neleidžia cirkuliuojantiems trombocitams ir leukocitams prilipti prie endotelio).

NO poveikis priklauso nuo jo koncentracijos, gamybos vietos, difuzijos per kraujagyslių sienelę laipsnio, gebėjimo sąveikauti su deguonies radikalais ir inaktyvacijos lygio.

Egzistuoti du NO sekrecijos lygiai:

1. Bazinė sekrecija- fiziologinėmis sąlygomis palaiko kraujagyslių tonusą ramybės būsenoje ir užtikrina endotelio nelipnumą kraujo ląstelių atžvilgiu.
2. stimuliuojama sekrecija- padidėjusi NO sintezė su dinamine kraujagyslės raumenų elementų įtampa, sumažėjęs deguonies kiekis audinyje, reaguojant į acetilcholino, histamino, bradikinino, noradrenalino, ATP ir kt. išsiskyrimą į kraują, o tai užtikrina vazodilataciją reaguojant į kraują. srautas.

NO biologinio prieinamumo pažeidimas atsiranda dėl šių mechanizmų:

Jo sintezės sumažėjimas (NO substrato – L-arginino trūkumas);
- sumažėja receptorių skaičius endotelio ląstelių paviršiuje, kurių dirginimas paprastai sukelia NO susidarymą;
- skilimo stiprinimas (NO sunaikinimas įvyksta prieš tai, kai medžiaga pasiekia savo veikimo vietą);
- ET-1 ir kitų vazokonstrikcinių medžiagų sintezės didinimas.

Be NO, endotelio kraujagysles plečiančios medžiagos apima prostacikliną, endotelio hiperpoliarizacijos faktorių, C tipo natriurezinį peptidą ir kt., kurie atlieka svarbų vaidmenį reguliuojant kraujagyslių tonusą, mažėjant NO kiekiui.

Pagrindiniai endotelio vazokonstriktoriai yra ET-1, serotoninas, prostaglandinas H 2 (PGN 2) ir tromboksanas A 2 . Garsiausias ir ištirtas iš jų – ET-1 – turi tiesioginį sutraukiantį poveikį tiek arterijų, tiek venų sienelėms. Kiti vazokonstriktoriai yra angiotenzinas II ir prostaglandinas F 2a, kurie tiesiogiai veikia lygiųjų raumenų ląsteles.

endotelio disfunkcija

Šiuo metu ED suprantama kaip disbalansas tarp mediatorių, kurie paprastai užtikrina optimalią visų nuo endotelio priklausomų procesų eigą.

Kai kurie tyrėjai sieja ED išsivystymą su NO gamybos ar biologinio prieinamumo stoka arterijų sienelėje, kiti – su vazodilatacinių, angioprotekcinių ir angioproliferacinių faktorių gamybos disbalansu, viena vertus, su vazokonstrikciniais, protromboziniais ir proliferaciniais veiksniais. Kitas. Pagrindinis vaidmuo ED vystymuisi tenka oksidaciniam stresui, galingų vazokonstriktorių, taip pat citokinų ir naviko nekrozės faktoriaus, slopinančių NO gamybą, gamyba. Ilgą laiką veikiant žalingiems veiksniams (hemodinaminei perkrovai, hipoksijai, intoksikacijai, uždegimui), endotelio funkcija išsenka ir iškrypsta, dėl to vazokonstrikcija, proliferacija ir trombų susidarymas reaguojant į įprastus dirgiklius.

Be šių veiksnių, ED sukelia:

Hipercholesterolemija, hiperlipidemija;
- AG;
- kraujagyslių spazmas;
- hiperglikemija ir cukrinis diabetas;
- rūkymas;
- hipokinezija;
- dažnos stresinės situacijos;
- išemija;
- antsvoris;
- vyriška lytis;
- senyvas amžius.

Todėl pagrindinės endotelio pažeidimo priežastys yra aterosklerozės rizikos veiksniai, kurie savo žalingą poveikį suvokia padidėjus oksidacinio streso procesams. ED yra pradinis aterosklerozės patogenezės etapas. In vitro nustatytas NO gamybos sumažėjimas endotelio ląstelėse sergant hipercholesterolemija, dėl kurios laisvieji radikalai pažeidžia ląstelių membranas. Oksiduoti mažo tankio lipoproteinai sustiprina adhezijos molekulių ekspresiją ant endotelio ląstelių paviršiaus, todėl subendotelyje atsiranda monocitinė infiltracija.

Sergant ED, sutrinka pusiausvyra tarp humoralinių faktorių, turinčių apsauginį poveikį (NO, PHN) ir kraujagyslės sienelę pažeidžiančių veiksnių (ET-1, tromboksanas A 2, superoksidanionas). Viena iš reikšmingiausių endotelio grandžių, pažeidžiamų aterosklerozės metu, yra NO sistemos pažeidimas ir NOS slopinimas, esant padidėjusiam cholesterolio ir mažo tankio lipoproteinų kiekiui. Tuo pačiu metu išsivystęs ED sukelia kraujagyslių susiaurėjimą, padidėjusį ląstelių augimą, lygiųjų raumenų ląstelių dauginimąsi, lipidų kaupimąsi jose, trombocitų sukibimą, trombų susidarymą kraujagyslėse ir agregaciją. ET-1 vaidina svarbų vaidmenį aterosklerozinių plokštelių destabilizacijos procese, tai patvirtina pacientų, sergančių nestabilia krūtinės angina ir ūminiu miokardo infarktu (MI), tyrimo rezultatai. Tyrimo metu buvo pastebėta sunkiausia ūminio MI eiga su sumažėjusiu NO kiekiu (remiantis galutinių NO metabolizmo produktų – nitritų ir nitratų nustatymu) su dažnu ūminio kairiojo skilvelio nepakankamumo išsivystymu, ritmo sutrikimais ir formavimu. lėtinė kairiojo širdies skilvelio aneurizma.

Šiuo metu ED laikomas pagrindiniu AH formavimosi mechanizmu. Sergant AH, vienas iš pagrindinių ED išsivystymo veiksnių yra hemodinamika, dėl kurios sutrinka nuo endotelio priklausomas atsipalaidavimas dėl NO sintezės sumažėjimo, kai išsaugoma arba padidėja vazokonstriktorių (ET-1, angiotenzino II) gamyba, pagreitėja jo skilimas ir pakitimai. kraujagyslių citoarchitektonikoje. Taigi, ET-1 lygis kraujo plazmoje pacientams, sergantiems hipertenzija, jau yra pradiniai etapai liga gerokai viršija sveikų asmenų. Didžiausia reikšmė mažinant nuo endotelio priklausomos vazodilatacijos (EDVD) sunkumą teikiama tarpląsteliniam oksidaciniam stresui, nes laisvųjų radikalų oksidacija smarkiai sumažina endoteliocitų NO gamybą. Kai ED trukdo normaliam reguliavimui smegenų kraujotaka, pacientams, sergantiems hipertenzija, taip pat yra didelė smegenų kraujagyslių komplikacijų rizika, dėl kurios išsivysto encefalopatija, praeinantys išemijos priepuoliai ir išeminis insultas.

Tarp žinomų ED dalyvavimo CHF patogenezėje mechanizmų išskiriami šie:

1) padidėjęs endotelio ATP aktyvumas, kartu su padidėjusia angiotenzino II sintezė;
2) endotelio NOS ekspresijos slopinimas ir NO sintezės sumažėjimas dėl:

Lėtinis kraujotakos sumažėjimas;
- padidėjęs priešuždegiminių citokinų ir naviko nekrozės faktoriaus, slopinančių NO sintezę, kiekis;
- laisvojo R (-), inaktyvuojančio EGF-NO koncentracijos padidėjimas;
- nuo ciklooksigenazės priklausomų endotelio susiaurėjimo faktorių, užkertančių kelią EGF-NO plečiamąjį poveikį, lygio padidėjimas;
- sumažėjęs muskarino receptorių jautrumas ir reguliavimo įtaka;

3) ET-1 lygio padidėjimas, kuris turi vazokonstrikcinį ir proliferacinį poveikį.

NO kontroliuoja plaučių funkcijas, tokias kaip makrofagų aktyvumas, bronchų susiaurėjimas ir plaučių arterijų išsiplėtimas. Pacientams, sergantiems PH, sumažėja NO lygis plaučiuose, o viena iš priežasčių yra L-arginino metabolizmo pažeidimas. Taigi pacientams, sergantiems idiopatine PH, pastebimas L-arginino lygio sumažėjimas kartu su arginazės aktyvumo padidėjimu. Sutrikęs asimetrinio dimetilarginino (ADMA) metabolizmas plaučiuose gali sukelti, paskatinti arba palaikyti lėtinę plaučių ligą, įskaitant arterijų PH. Pacientams, sergantiems idiopatine PH, lėtine tromboemboline PH ir PH, sergantiems sistemine skleroze, stebimas padidėjęs ADMA kiekis. Šiuo metu NO vaidmuo taip pat aktyviai tiriamas plaučių hipertenzinių krizių patogenezėje. Padidėjusi NO sintezė yra prisitaikantis atsakas, kuris neutralizuoja per didelį slėgio padidėjimą plaučių arterijoje ūminio vazokonstrikcijos metu.

1998 metais buvo suformuoti teoriniai pagrindai naujai fundamentinių ir klinikiniai tyrimai apie ED tyrimą hipertenzijos ir kitų ŠKL patogenezėje ir efektyvaus jos korekcijos metodus.

Endotelio disfunkcijos gydymo principai

Kadangi patologiniai endotelio funkcijos pokyčiai yra nepriklausomas prastos daugelio ŠKL prognozės pranašas, atrodo, kad endotelis yra idealus gydymo tikslas. ED gydymo tikslas yra pašalinti paradoksinį vazokonstrikciją ir, padidėjus NO prieinamumui kraujagyslės sienelėje, sukurti apsauginę aplinką nuo ŠKL sukeliančių veiksnių. Pagrindinis tikslas yra pagerinti endogeninio NO prieinamumą stimuliuojant NOS arba slopinant skaidymą.

Nemedikamentinis gydymas

Eksperimentiniais tyrimais nustatyta, kad daug lipidų turinčio maisto vartojimas sukelia hipertenzijos vystymąsi dėl padidėjusio deguonies laisvųjų radikalų, kurie inaktyvuoja NO, susidarymo, o tai lemia poreikį riboti riebalus. Didelis druskos suvartojimas slopina NO veikimą periferinėse rezistinėse kraujagyslėse. Fiziniai pratimai padidina NO koncentraciją sveikiems asmenims ir pacientams, sergantiems ŠKL, todėl gerai žinomos druskos vartojimo mažinimo rekomendacijos ir duomenys apie fizinio aktyvumo naudą sergant hipertenzija ir vainikinių arterijų liga randa kitą teorinį pagrindimą. Manoma, kad antioksidantų (vitaminų C ir E) vartojimas gali turėti teigiamos įtakos ED. 2 g vitamino C dozės skyrimas pacientams, sergantiems koronarine širdies liga, prisidėjo prie reikšmingo trumpalaikio EDV sunkumo sumažėjimo, o tai paaiškinama tuo, kad vitaminas C sulaiko deguonies radikalus ir dėl to padidėjo prieinamumas NO.

Medicininė terapija

1. Nitratai. Siekiant terapinio poveikio vainikinių arterijų tonusui, jau seniai naudojami nitratai, kurie gali paaukoti NO į kraujagyslių sienelę, nepaisant endotelio funkcinės būklės. Tačiau, nepaisant veiksmingumo, susijusio su vazodilatacija ir miokardo išemijos sunkumo sumažėjimu, šios grupės vaistų vartojimas nepagerina ilgalaikio endotelio reguliavimo. vainikinių kraujagyslių(kraujagyslių tonuso pokyčių ritmiškumas, kurį kontroliuoja endogeninis NO, negali būti stimuliuojamas išoriškai vartojamu NO).
2. Angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) inhibitoriai ir angiotenzino II receptorių inhibitoriai. Renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAS) vaidmuo ED iš esmės yra susijęs su angiotenzino II vazokonstrikciniu veiksmingumu. Pagrindinė AKF lokalizacija yra kraujagyslių sienelės endotelio ląstelių membranos, kuriose yra 90% viso AKF tūrio. Būtent kraujagyslės yra pagrindinė neaktyvaus angiotenzino I pavertimo angiotenzinu II vieta. Pagrindiniai RAS blokatoriai yra AKF inhibitoriai. Be to, šios grupės vaistai pasižymi papildomomis kraujagysles plečiančiomis savybėmis dėl jų gebėjimo blokuoti bradikinino skilimą ir padidinti jo kiekį kraujyje, o tai prisideda prie endotelio NOS genų ekspresijos, NO sintezės padidėjimo ir jo sunaikinimo sumažėjimo. .
3. Diuretikai. Yra įrodymų, kad indapamidas turi poveikį, kuris, be diuretikų, turi tiesioginį kraujagysles plečiantį poveikį dėl antioksidacinių savybių, padidina NO biologinį prieinamumą ir mažina jo sunaikinimą.
4. kalcio antagonistai. Kalcio kanalų blokavimas sumažina svarbiausio kraujagysles sutraukiančio preparato ET-1 spaudimą, nedarant tiesioginės įtakos NO. Be to, šios grupės vaistai mažina intracelulinio kalcio koncentraciją, kuri skatina NO sekreciją ir sukelia vazodilataciją. Tuo pačiu metu sumažėja trombocitų agregacija ir adhezijos molekulių ekspresija, taip pat slopinama makrofagų aktyvacija.
5. Statinai. Kadangi ED yra veiksnys, lemiantis aterosklerozės vystymąsi, sergant su ja susijusiomis ligomis, reikia koreguoti sutrikusias endotelio funkcijas. Statinų poveikis yra susijęs su cholesterolio kiekio sumažėjimu, vietinės jo sintezės slopinimu, lygiųjų raumenų ląstelių proliferacijos slopinimu, NO sintezės aktyvavimu, kuris prisideda prie aterosklerozinių plokštelių destabilizacijos stabilizavimo ir prevencijos, taip pat sumažina tikimybę. spazminių reakcijų. Tai patvirtinta daugybės klinikinių tyrimų.
6. L- argininas. Argininas yra sąlygiškai nepakeičiama aminorūgštis. Vidutinis paros poreikis L-arginino yra 5,4 g. Jis yra esminis baltymų ir biologiškai svarbių molekulių, tokių kaip ornitinas, prolinas, poliaminai, kreatinas ir agmatinas, sintezės pirmtakas. Tačiau pagrindinis arginino vaidmuo žmogaus organizme yra tas, kad jis yra NO sintezės substratas. L-argininas, vartojamas su maistu, absorbuojamas plonojoje žarnoje ir patenka į kepenis, kur pagrindinis jo kiekis panaudojamas ornitino cikle. Likusi L-arginino dalis naudojama kaip NO gamybos substratas.

Nuo endotelio priklausomi mechanizmaiL- argininas:

Dalyvavimas NO sintezėje;
- leukocitų sukibimo su endoteliu sumažėjimas;
- trombocitų agregacijos mažinimas;
- ET kiekio kraujyje sumažėjimas;
- padidėjęs arterijų elastingumas;
- EZVD restauravimas.

Reikėtų pažymėti, kad NO sintezės ir išskyrimo iš endotelio sistema turi didelių rezervinių galimybių, tačiau nuolatinis jo sintezės stimuliavimas lemia NO substrato, L-arginino, išeikvojimą, kurį reikia papildyti naujos klasės endotelio protektoriai, NO donorai. Dar visai neseniai atskiros endotelioprotekcinių vaistų klasės nebuvo, kitų klasių vaistai, turintys panašų pleiotropinį poveikį, buvo laikomi agentais, galinčiais koreguoti ED.

Klinikinis L-arginino, kaip N donoro, poveikisO. Turimi duomenys rodo, kad L-arginino poveikis priklauso nuo jo koncentracijos plazmoje. Kai L-argininas vartojamas per burną, jo poveikis yra susijęs su EDVD pagerėjimu. L-argininas mažina trombocitų agregaciją ir monocitų sukibimą. Padidėjus L-arginino koncentracijai kraujyje, kuri pasiekiama suleidžiant į veną, pasireiškia poveikis, nesusijęs su NO gamyba, o didelis L-arginino kiekis kraujo plazmoje sukelia nespecifinį. išsiplėtimas.

Įtaka hipercholesterolemijai.Šiuo metu yra įrodymais pagrįsta medicina apie endotelio funkcijos pagerėjimą pacientams, sergantiems hipercholesterolemija po L-arginino vartojimo, patvirtinta dvigubai aklu, placebu kontroliuojamu tyrimu.

Vartojant L-aprinino per burną pacientams, sergantiems krūtinės angina, fizinio krūvio tolerancija padidėja 6 minučių pėsčiomis ir dviračiu. Panašūs duomenys gauti trumpai vartojant L-argininą pacientams, sergantiems lėtine vainikinių arterijų liga. Po 150 µmol/l L-aprino infuzijos pacientams, sergantiems vainikinių arterijų liga, stenozuojančio segmento kraujagyslės spindžio skersmuo padidėjo 3–24%. Geriamojo arginino tirpalo vartojimas pacientams, sergantiems stabilia II-III funkcinės klasės krūtinės angina (15 ml 2 kartus per dieną 2 mėnesius), kartu su tradiciniu gydymu žymiai padidino EDVD sunkumą, padidino fizinio krūvio toleranciją ir pagerino kokybę. gyvenimo. Teigiamas poveikis pacientams, sergantiems hipertenzija, buvo įrodytas, kai L-argininas pridedamas prie standartinės terapijos 6 g per parą. Vaisto vartojimas 12 g per parą padeda sumažinti diastolinį kraujospūdį kraujo spaudimas. Atsitiktinių imčių, dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo tyrimo metu teigiamas L-arginino poveikis hemodinamikai ir gebėjimui atlikti fizinį aktyvumą pacientams, sergantiems arterine PH, kurie vartojo vaistą per burną (5 g 10 kg kūno svorio 3 kartus). per dieną) buvo įrodyta. Tokių pacientų kraujo plazmoje nustatytas reikšmingas L-citpilino koncentracijos padidėjimas, rodantis, kad padidėjo NO gamyba, taip pat 9% sumažėjo vidutinis plaučių arterinis spaudimas. Sergant ŠN, L-arginino dozė 8 g per parą 4 savaites padidino fizinio krūvio toleranciją ir pagerino nuo acetilcholino priklausomą radialinės arterijos vazodilataciją.

2009 metais V. Bai ir kt. pristatė 13 atsitiktinių imčių tyrimų, atliktų siekiant ištirti geriamojo L-arginino vartojimo poveikį endotelio funkcinei būklei, metaanalizės rezultatus. Šiuose tyrimuose buvo tiriamas L-arginino, vartojamo 3–24 g per parą dozės, poveikis hipercholesterolemijai, stabili krūtinės angina, periferinių arterijų ligos ir ŠN (gydymo trukmė – nuo ​​3 dienų iki 6 mėnesių). Metaanalizė parodė, kad L-arginino vartojimas per burną, net ir trumpais kursais, žymiai padidina EDVD sunkumą. brachialinė arterija palyginti su placebu, o tai rodo endotelio funkcijos pagerėjimą.

Taigi, daugelio tyrimų, atliktų per Pastaraisiais metais, nurodo galimybę efektyviai ir saugiai naudoti L-argininą kaip aktyvų NO donorą, siekiant pašalinti ED sergant ŠKL.

Konopleva L.F.

Šiuo metu didėja susidomėjimas endotelio funkcijos vaidmeniu širdies ir kraujagyslių ligų patogenezėje.

Endotelis yra vienasluoksnis endoteliocitų sluoksnis, kuris veikia kaip transporto barjeras tarp kraujo ir kraujagyslės sienelės, reaguodamas į mechaninį kraujotakos poveikį ir kraujagyslių sienelės įtempimą, jautrus įvairiems neurohumoraliniams veiksniams. Endotelis nuolat gamina didžiulį kiekį svarbiausių biologiškai aktyvių medžiagų. Iš esmės tai yra milžiniškas parakrininis organas žmogaus kūne. Jo pagrindinį vaidmenį lemia širdies ir kraujagyslių homeostazės palaikymas, reguliuojant svarbiausių procesų pusiausvyrą:

a) kraujagyslių tonusas (vazodilatacija/vazokonstrikcija);

b) hemovaskulinė hemostazė (prokoaguliantų/antikoaguliantų mediatorių gamyba);

c) ląstelių proliferacija (augimo faktorių aktyvinimas/slopinimas);

d) vietinis uždegimas (pro- ir priešuždegiminių faktorių gamyba) (1 lentelė).

Tarp endotelio gaminamų biologiškai aktyvių medžiagų gausos svarbiausias yra azoto oksidas – NO. Azoto oksidas yra galingas kraujagysles plečiantis preparatas, be to, jis yra tarpininkas kitų biologiškai aktyvių medžiagų gamyboje endotelyje; trumpalaikis agentas, kurio poveikis pasireiškia tik lokaliai. Azoto oksidas atlieka pagrindinį vaidmenį širdies ir kraujagyslių hemostazėje, ne tik reguliuodamas kraujagyslių tonusą, bet ir slopindamas cirkuliuojančių trombocitų sukibimą ir agregaciją, užkertant kelią ląstelių dauginimuisi. lygiųjų raumenų kraujagysles, įvairius oksidacinius ir migracinius aterogenezės procesus.

1 lentelė

Endotelio funkcijos ir tarpininkai

Šiuo metu endotelio disfunkcija apibrėžiama kaip priešingų tarpininkų disbalansas, „užburtų ratų“, kurie sutrikdo širdies ir kraujagyslių homeostazę, atsiradimas. Visi pagrindiniai širdies ir kraujagyslių rizikos veiksniai yra susiję su endotelio disfunkcija: rūkymas, hipercholesterolemija, hipertenzija ir cukrinis diabetas. Endotelio funkcijos sutrikimai, matyt, užima vieną pirmųjų vietų vystantis daugeliui širdies ir kraujagyslių ligų – hipertenzijos, vainikinių arterijų ligos, lėtinio širdies nepakankamumo, lėtinio inkstų nepakankamumo. Endotelio disfunkcija yra ankstyviausias aterosklerozės vystymosi etapas. Daugybė perspektyvių tyrimų parodė ryšį tarp endotelio disfunkcijos ir nepageidaujamų širdies ir kraujagyslių komplikacijų išsivystymo pacientams, sergantiems vainikinių arterijų liga, hipertenzija ir periferine ateroskleroze. Štai kodėl dabar suformuluota endotelio, kaip tikslinio organo širdies ir kraujagyslių ligų profilaktikai ir gydymui, koncepcija.

Pacientams, sergantiems hipertenzija, endotelio disfunkcija pirmiausia pasireiškia sutrikusia nuo endotelio priklausoma vazodilatacija (EDVD) įvairių regionų arterijose, įskaitant odą, raumenis, inkstų ir vainikines arterijas bei mikrokraujagysles. Endotelio disfunkcijos išsivystymo mechanizmas sergant AH pagrįstas hemodinaminiu ir oksidaciniu stresu, kuris pažeidžia endoteliocitus ir ardo azoto oksido sistemą.

Endotelio disfunkcijos diagnozė

Periferinių arterijų endotelio funkcijos tyrimo metodai yra pagrįsti endotelio gebėjimo gaminti NO įvertinimu reaguojant į farmakologinius (acetilcholinas, metacholinas, bradikininas, histaminas) arba fizinius (kraujo tėkmės pokyčius) dirgiklius, tiesiogiai nustatant NO ir kitų nuo NO priklausomų mediatorių lygis, taip pat endotelio funkcijos „pakaitinių“ rodiklių įvertinimas. Tam naudojami šie metodai:

Praktiškiausias neinvazinis metodas yra dvipusis periferinių arterijų skenavimas, ypač žasto arterijos skersmens pokyčių įvertinimas prieš ir po trumpalaikės galūnės išemijos.

Endotelio disfunkcijos koregavimo metodai

Endotelio disfunkcijos terapija siekiama atkurti aukščiau aprašytų veiksnių pusiausvyrą, apriboti vienų endotelio mediatorių veikimą, kompensuoti kitų trūkumą, atkurti jų funkcinę pusiausvyrą. Šiuo atžvilgiu labai domina duomenys apie įvairių vaistų poveikį endotelio funkcinei veiklai. Įrodyta, kad nitratai, AKF inhibitoriai, kalcio antagonistai, taip pat nauji paskutinės kartos b-blokatoriai, turintys papildomų kraujagysles plečiančių savybių, gali paveikti nuo NO priklausomą vazodilataciją.

Nebivololis yra pirmasis iš b-blokatorių, kurio kraujagysles plečiantis poveikis yra susijęs su NO išsiskyrimo iš kraujagyslių endotelio aktyvavimu. Lyginamųjų klinikinių tyrimų metu šis vaistas padidino vazodilatacinį endotelio aktyvumą, o antrosios kartos β blokatoriai (atenololis) neturėjo įtakos kraujagyslių tonusui. Studijuojant farmakologinės savybėsĮrodyta, kad nebivololis yra raceminis D ir L izomerų mišinys, kurio D izomeras turi b blokavimo efektą, o L izomeras skatina NO gamybą.

B-adrenerginių receptorių blokados ir nuo NO priklausomos vazodilatacijos derinys suteikia ne tik hipotenzinį nebivololio poveikį, bet ir teigiamą poveikį sistolinei bei diastolinei miokardo funkcijai. Ankstyvieji vazodilatacinio nebivololio poveikio sveikų savanorių tyrimai parodė, kad ūmiai į veną arba į arteriją suleidus jis sukelia nuo dozės priklausomą NO sąlygojamą arterijų ir venų kraujagyslių išsiplėtimą. Kraujagysles plečiantis nebivololio poveikis pasireiškė įvairiuose kraujagyslių ir mikrocirkuliacijos lovos regionuose, kartu su padidėjusiu arterijų elastingumu, kuris taip pat buvo patvirtintas pacientams, sergantiems hipertenzija. Nuo NO priklausomo nebivololio kraujagysles plečiančio poveikio mechanizmo įrodymų buvo gauta ne tik eksperimentiniais tyrimais, bet ir klinikinėmis sąlygomis, naudojant testus su acetilcholinu, arginino/NO sistemos inhibitoriumi. Hemodinaminis miokardo iškrovimas, kurį užtikrina nebivololis, sumažina miokardo deguonies poreikį, padidina širdies tūrį pacientams, kuriems yra diastolinė miokardo disfunkcija ir širdies nepakankamumas. Būtent gebėjimas moduliuoti sumažėjusią azoto oksido, turinčio angioprotekcinių ir kraujagysles plečiančių savybių, gamybą, yra vaisto antiaterosklerozinio poveikio pagrindas.

AT šiuolaikiniai tyrimai skirtas nebivololio kraujagysles plečiančio poveikio pacientams, sergantiems hipertenzija, tyrimui, buvo įrodyta, kad nebivololis, vartojamas 5 mg per parą, palyginti su 10 mg bisoprololiu arba 50 mg atenololiu per parą, sukelia reikšmingą poveikį. kraujagyslių pasipriešinimo indekso sumažėjimas, padidėjimas širdies indeksas, mikrovaskulinės kraujotakos padidėjimas įvairiose kraujagyslių dugno dalyse, nesant kraujospūdžio sumažėjimo laipsnio skirtumų ir šio poveikio atenololiui ir bisoprololiui nėra.

Taigi, nebivololis turi kliniškai reikšmingų pranašumų prieš kitus b-blokatorius. Nuo NO priklausomas kraujagysles plečiantis nebivololio poveikis pacientams, sergantiems hipertenzija, gali būti labai svarbus, atsižvelgiant į apsauginį azoto oksido vaidmenį nuo širdies ir kraujagyslių rizikos veiksnių ir ypač nuo aterosklerozės išsivystymo. Atkurdamas pusiausvyrą azoto oksido sistemoje, nebivololis gali pašalinti hipertenzija sergančių pacientų endotelio disfunkciją tiek arterijų, tiek mikrocirkuliacijos kanaluose bei turėti organoprotekcinį poveikį, kuris ir buvo mūsų tyrimo tikslas.

Nebivololio vazoprotekcinio poveikio tyrimas

Nebivololio vazoprotekcinio poveikio tyrimas, palyginti su AKF inhibitoriumi kvinapriliu, buvo atliktas su 60 hipertenzija sergančių pacientų (amžiaus vidurkis 56 metai). Kraujagysles apsaugantis poveikis buvo įvertintas pagal endotelio vazodilatacinės funkcijos dinamiką, taikant neinvazinius vazodilatacijos tyrimus su reaktyvia hiperemija (nuo endotelio priklausoma vazodilatacija) ir nitroglicerinu (nuo endotelio nepriklausoma vazodilatacija) bei miego arterijos intima-media komplekso būklę. arterijos sienelė bifurkacijos srityje.

Pacientams buvo atliktas bendras klinikinis ištyrimas, biuro kraujospūdžio ir ABPM įvertinimas, dvipusis miego arterijų skenavimas, siekiant nustatyti intima-media komplekso (ITM) storį, nuo endotelio priklausomos vazodilatacijos (EDVD) ir nuo endotelio nepriklausomo įvertinimo. vazodilatacija (ENVD) atliekant ultragarsinį brachialinės arterijos tyrimą. Arterijos išsiplėtimo padidėjimas 10% buvo laikomas normaliu EZVD, daugiau nei 15% padidėjimas buvo laikomas normaliu EZVD; papildomai buvo įvertintas vazodilatacijos indeksas (IVD) – ENZVD padidėjimo laipsnio ir EZVD padidėjimo santykis (normalus indeksas 1,5-1,9). Vertinant IMT - iki 1,0 mm buvo laikomas normaliu, 1,0-1,4 mm - sustorėjimas, daugiau nei 1,4 mm buvo laikomas aterosklerozinės plokštelės susidarymu.

Biuro kraujospūdžio duomenys po 6 gydymo mėnesių

nebivololis ir kvinaprilis

Po 6 mėnesių gydymo nebivololiu SBP/DBP sumažėjo 17/12,2 mm Hg. Art., Kvinaprilio terapijos fone - 19,2 / 9,2 mm Hg. Art. Nebivololis parodė ryškesnį DBP sumažėjimą: pagal biuro matavimą DBP pasiekė 86,8, palyginti su 90 mm Hg. Art. (R

Brachialinės arterijos vazodilatacinės funkcijos analizė

Iš pradžių pacientams, sergantiems AH, buvo reikšmingų brachialinės arterijos vazodilatacinės funkcijos sutrikimų, daugiausia EDVD sumažėjimo forma: normalus EDVD mėginyje su reaktyvia hiperemija (arterijų skersmens padidėjimas daugiau nei 10%) buvo užfiksuotas tik vienam pacientui; 22 pacientams (36 %) buvo normalios pradinės ENZVD vertės atliekant nitroglicerino testą (arterijų skersmuo padidėjo daugiau nei 15 %), o IVD buvo 2,4 ± 0,2.

Po 6 gydymo mėnesių žasto arterijos skersmuo ramybės būsenoje padidėjo 1,9 % nebivololio grupėje ir 1,55 % kvinaprilio grupėje (p = 0,005), o tai yra vaistų kraujagysles plečiančio poveikio pasireiškimas. Kraujagyslių vazodilatacinės funkcijos pagerėjimas buvo pastebėtas didesniu mastu dėl EVD: gydant nebivololiu ir kvinapriliu mėginyje, kuriame buvo reaktyvioji hiperemija, kraujagyslės skersmuo padidėjo atitinkamai 12,5 ir 10,1%. Nebivololio poveikio EDVD sunkumas buvo didesnis tiek pagal EDVD padidėjimo laipsnį (p = 0,03), tiek pagal EDVD parametrų normalizavimosi dažnį (20 pacientų (66,6%), palyginti su 15 pacientų (50%). kvinaprilio grupėje). ENZVD pagerėjimas buvo ne toks ryškus: tik 10 % pacientų tyrime su nitroglicerinu padidėjo vazodilatacija abiejose grupėse (1 pav.). IVD gydymo pabaigoje buvo 1,35 ± 0,1 nebivololio grupėje ir 1,43 ± 0,1 kvinaprilio grupėje.

Miego arterijų intima-madia komplekso tyrimo rezultatai

Iš pradžių normalūs miego arterijų intima-media komplekso parametrai bifurkacijos srityje (IMT 1,4 mm).

Po 6 gydymo mėnesių pacientų, turinčių aterosklerozinių plokštelių, skaičius nepakito; likusiuose IMT sumažėjo 0,06 mm (7,2%, p

Analizuojant koreliacinius ryšius tarp EDVD ir ENZVD bei pradinio „biuro“ BP lygio, nustatyta statistiškai reikšminga neigiama koreliacija tarp SBP ir DBP lygio ir EDVD bei ENZVD padidėjimo laipsnio. Tai rodo, kad kuo aukštesnis pradinis hipertenzija sergančių pacientų kraujospūdžio lygis, tuo mažesnis kraujagyslių gebėjimas normaliai išsiplėsti (2 lentelė). Analizuojant ryšį tarp EDVD ir ENZVD bei hipotenzinio poveikio sunkumą po 6 gydymo mėnesių, nustatyta statistiškai reikšminga neigiama koreliacija tarp pasiekto DBP lygio ir EDVD bei ENZVD padidėjimo laipsnio, rodančio DBP normalizavimo vaidmenį. užtikrinant vazodilatacinę kraujagyslių funkciją, ir ši priklausomybė pasireiškė tik nebivololio atžvilgiu, o kvinaprilio nebuvo.

2 lentelė

Koreliacinė kraujospūdžio ir kraujagyslių vazodilatacinės funkcijos ryšio analizė

Taigi mūsų tyrime buvo įrodyta, kad beveik visiems pacientams, sergantiems AH, yra endotelio disfunkcija, pasireiškianti uždelsto ir nepakankamo vazodilatacinio poveikio forma, atliekant tyrimą su reaktyvia hiperemija, kuri rodo sutrikusią EZVD, šiek tiek sumažėjus EZVD (vienoje trečdaliui pacientų EZVD išliko normalus), o tai koreliavo su kraujospūdžio padidėjimo laipsniu. Dėl gydymo nebivololio grupėje buvo pastebėti ryškesni vazodilatacinės kraujagyslių funkcijos pokyčiai, daugiausia EDVD, o tai gali reikšti, kad vaiste yra nuo NO priklausomi veikimo mechanizmai. Be to, poveikį endotelio funkcijai lydėjo ryškesnis hipotetinis nebivololio poveikis, ypač DBP lygiui, o tai yra papildomas šio b blokatoriaus kraujagysles plečiančio poveikio patvirtinimas. Normalizuodamas endotelio funkciją, nebivololis sumažino IMT pacientams, sergantiems hipertenzija, ir prisidėjo prie aterosklerozinių plokštelių progresavimo slopinimo. Šis nebivololio poveikis buvo panašus į lipofiliškiausią ir labiausiai audiniams būdingą AKF inhibitorių kvinaprilį, kurio antiaterogeninės savybės buvo parodytos dideliame QUIET tyrime.

Nebivololio nefroprotekcinio poveikio tyrimas

Endotelio disfunkcija yra patogenezinis mechanizmas, sukeliantis nefropatijos išsivystymą pacientams, sergantiems AH. Sisteminio kraujospūdžio padidėjimas ir intraglomerulinės hemodinamikos pažeidimas, pažeidžiantis glomerulų kraujagyslių endotelį, padidina baltymų filtravimą per bazinę membraną, o tai ankstyvosiose stadijose pasireiškia mikroproteinurija, o ateityje - vystymusi. hipertenzinė nefroangiosklerozė ir lėtinis inkstų nepakankamumas. Svarbiausi nefroangiosklerozės vystymosi tarpininkai yra angiotenzinas II ir prastesnis NO pirmtakas – nenormalus dimetilargininas, kuris prisideda prie azoto oksido susidarymo trūkumo. Todėl glomerulų endoteliocitų funkcijos atkūrimas gali suteikti nefroprotekcinį poveikį antihipertenzinio gydymo fone. Šiuo atžvilgiu mes ištyrėme nebivololio poveikio mikroproteinurijai galimybes 40 pacientų, sergančių hipertenzija (amžiaus vidurkis 49,2 metų), palyginti su kvinapriliu.

Remiantis biuro kraujospūdžio matavimais, hipotenzinis nebivololio ir kvinaprilio poveikis po 6 gydymo mėnesių buvo panašus: 138/85 ir 142/86 mm Hg. atitinkamai g. Tačiau tikslinis kraujospūdžio lygis gydymo pabaigoje buvo pasiektas 41% pacientų, gydytų nebivololiu, ir tik 24% pacientų, gydytų kvinapriliu, o HCT prireikė 6 ir 47% pacientų. atvejų, atitinkamai.

Iš pradžių mikroproteinurija buvo nustatyta 71% pacientų, sergančių AH, ir šiems pacientams kraujospūdžio lygis buvo žymiai didesnis nei pacientams, kuriems nebuvo mikroproteinurija. Gydymo nebivololiu ir kvinapriliu metu albumino išsiskyrimas sumažėjo iki normalaus lygio tiek kasdien, tiek ryte; b2-mikroglobulino išsiskyrimo lygis per visą gydymo laikotarpį abiejose grupėse išliko padidėjęs (2 pav.).

Taigi abu vaistai veiksmingai pagerino glomerulų filtraciją ir dėl to sumažino hipertenzija sergančių pacientų albuminuriją. Yra žinoma, kad AKF inhibitoriaus kvinaprilio nefroprotekcinio veikimo mechanizmas yra žalingo angiotenzino II poveikio pašalinimas; nebivololiui, kuris neturi tiesioginio poveikio angiotenzinui II, nefroprotekcinis poveikis realizuojamas tik dėl tiesioginio kraujagysles plečiančio poveikio per NO sistemą.

Išvada

Nebivololis yra naujos kartos b-blokatorių, pasižyminčių kraujagysles plečiančiu poveikiu, atstovas ir priklauso šiuolaikinių vazoaktyvių vaistų, reguliuojančių endotelio funkciją per NO sistemą, klasei. Hipertenzija sergantiems pacientams nebivololis pasižymėjo ryškiomis organoprotekcinėmis savybėmis. Atsižvelgiant į klinikinę endotelio disfunkcijos reikšmę širdies ir kraujagyslių ligoms išsivystyti, nebivololis gali būti alternatyva AKF inhibitoriams.

Literatūra
1. Vane J.R., Anggard E.E., Botting R.M. Kraujagyslių endotelio reguliavimo funkcijos // N.Engl. J. Med. 1990. V. 323. P. 27-36.
2. Gimbrone M.A. Kraujagyslių endotelis: patofiziologinių dirgiklių integratorius sergant ateroskleroze // Am. J. Cardiol. 1995. V. 75. P. 67B-70B.
3. Drexler H. Endotelio disfunkcija: klinikinės pasekmės // Prog. Cardiovascular Dis. 1997. V. 39. P. 287-324.
4. Heitzer T., Schlinzig T., Krohn K. ir kt. Endotelio disfunkcija, oksidacinis stresas ir širdies ir kraujagyslių reiškinių rizika pacientams, sergantiems koronarine liga // Circulation 2001. V. 104. P. 263-268.
5. Perticone F., Ceravolo R., Pujia A. ir kt. Hipertenzija sergančių pacientų endotelio disfunkcijos prognozinė reikšmė // Kraujotaka. 2001. V. 104. P. 191-196.
6. Lucher T.F., Noll G. Širdies ir kraujagyslių ligų patogenezė: endotelio, kaip taikinio ir tarpininko, vaidmuo // Aterosklerozė.1995 m. V. 118 (priedas). S81-90.
7. Lind L, Grantsam S, Millgard J. Nuo endotelio priklausoma vazodilatacija sergant hipertenzija – apžvalga // Blood Pressure. 2000. V. 9. P. 4-15.
8. Taddei S., Salvetti A. Endotelio disfunkcija esant esminei hipertenzijai: klinikinės pasekmės // J. Hipertenzija. 2002. V. 20. P. 1671-1674.
9. Panza JA, Casino PR, Kilcoyne CM, Quyyumi AA. Iš endotelio gauto azoto oksido vaidmuo nenormaliame nuo endotelio priklausomame kraujagyslių atsipalaidavime pacientams, sergantiems esmine hipertenzija // Cirkuliacija. 1993. V. 87. P. 468-474.
10. Cadrillo C, Kilcoyne CM, Quyyumi A ir kt. Selektyvus azoto oksido sintezės defektas gali paaiškinti nuo endotelio priklausomą kraujagyslių išsiplėtimą esant esminei hipertenzijai // Cirkuliacija. 1998. V. 97. P. 851-856.
11. Broeders M.A.W., Doevendans P.A., Bronsaer R., van Gorsel E. Nebivololis: Trečias - Kartos ß blokatorius, didinantis kraujagyslių azoto oksido išsiskyrimą iš endotelio ß2-adrenerginių receptorių sukeltą azoto oksido gamybą // Cirkuliacija. 2000. V. 102. P. 677.
12. Dawes M., Brett S. E., Chowienczyk P. J. ir kt. Nebivololio kraujagysles plečiantis poveikis pacientų, sergančių pirmine hipertenzija, dilbio kraujagyslėse // Br. .J Clin. Pharmacol. 1994. V. 48. P. 460-463.
13. Kubli S., Feihl F., Waeber B. Beta blokada su nebivololiu sustiprina acetilcholino sukeltą odos vazodilataciją. // Clin.Pharmacol.Therap. 2001. V. 69. P. 238-244.
14. Tzemos N., Limas P.O., McDonald T.M. Esant pirminei hipertenzijai, nebivololis panaikina endotelio disfunkciją. Atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, kryžminis tyrimas // Cirkuliacija. 2001. V. 104. P. 511-514.
15. Kamp O., Sieswerda G.T., Visser C.A. Teigiamas nebivololio poveikis kairiojo skilvelio sistolinei ir diastolinei funkcijai, palyginti su atenololiu pacientams, sergantiems nekomplikuota pirmine hipertenzija // Am.J.Cardiol. 2003. V. 92. P. 344-348.

16. Brett S.E., Forte P., Chowienczyk P.J. ir kt. Nebivololio ir bisoprololio poveikio sisteminiam kraujagyslių pasipriešinimui pacientams, sergantiems pirmine hipertenzija, palyginimas // Clin.Drug Invest. 2002. V. 22. P. 355-359.

17. Celermajer DS, Sorensen KE, Gooch VM ir kt. Neinvazinis endotelio disfunkcijos nustatymas vaikams ir suaugusiems, kuriems gresia aterosklerozė // Lancet. 1992. V. 340. P. 1111-1115.

Catad_tema Arterinė hipertenzija - straipsniai

Endotelio disfunkcija kaip nauja širdies ir kraujagyslių ligų profilaktikos ir gydymo koncepcija

XX amžiaus pabaiga pasižymėjo ne tik intensyviu pagrindinių arterinės hipertenzijos (AH) patogenezės sampratų kūrimu, bet ir kritišku daugelio idėjų apie šios ligos priežastis, vystymosi mechanizmus ir gydymą peržiūra.

Šiuo metu AH yra laikomas sudėtingiausiu neurohumoralinių, hemodinaminių ir metabolinių veiksnių kompleksu, kurio ryšys laikui bėgant transformuojasi, o tai lemia ne tik galimybę tam pačiam pacientui pereiti nuo vieno AH eigos varianto į kitą. , bet ir sąmoningas idėjų apie monoterapinį metodą supaprastinimas. , ir net mažiausiai dviejų specifinį veikimo mechanizmą turinčių vaistų vartojimas.

Page'o vadinamoji „mozaikos“ teorija, atspindinti nusistovėjusį tradicinį konceptualų požiūrį į AH tyrimą, kuris AH grindė daliniais AH reguliavimo mechanizmų sutrikimais, iš dalies gali būti argumentas prieš vieno antihipertenzinio preparato naudojimą. AH gydymui. Tuo pačiu metu retai atsižvelgiama į tokį svarbų faktą, kad stabilioje fazėje hipertenzija atsiranda esant normaliai ar net sumažėjus daugumos kraujospūdį reguliuojančių sistemų veiklai.

Šiuo metu rimtas dėmesys nuomonėse apie AH skiriamas medžiagų apykaitos veiksniams, kurių vis dėlto daugėja kaupiant žinias ir laboratorinės diagnostikos galimybes (gliukozė, lipoproteinai, C reaktyvusis baltymas, audinių plazminogeno aktyvatorius, insulinas). , homocisteinas ir kt.).

24 valandų AKS stebėjimo galimybės, kurių pikas klinikinėje praktikoje buvo pradėtas naudoti devintajame dešimtmetyje, parodė reikšmingą patologinį sutrikusio 24 valandų AKS kintamumo ir cirkadinio AKS ritmo ypatybių, ypač ryškaus pakilimo prieš rytą, indėlį. , didelis cirkadinis AKS gradientas ir naktinio AKS sumažėjimo nebuvimas, kuris daugiausia susijęs su kraujagyslių tonuso svyravimais.

Nepaisant to, iki naujojo amžiaus pradžios aiškiai išsikristalizavo kryptis, kuri, viena vertus, daugiausia apėmė sukauptą fundamentinių tyrimų patirtį ir sutelkė gydytojų dėmesį į naują objektą – endotelį – kaip tikslinį AH organą. , pirmieji, kurie liečiasi su biologiškai aktyviomis medžiagomis ir labiausiai anksti pažeidžiami sergant hipertenzija.

Kita vertus, endotelis turi daug grandžių hipertenzijos patogenezėje, tiesiogiai dalyvaujant kraujospūdžio padidėjimui.

Endotelio vaidmuo širdies ir kraujagyslių patologijoje

Žmogaus protui pažįstama forma endotelis yra organas, sveriantis 1,5–1,8 kg (palyginamas su, pavyzdžiui, kepenų svoriu) arba ištisinis 7 km ilgio endotelio ląstelių monosluoksnis arba užimantis plotą futbolo aikštė arba šeši teniso kortai. Be šių erdvinių analogijų būtų sunku įsivaizduoti, kad plona pusiau pralaidi membrana, atskirianti kraujo tekėjimą nuo giliųjų kraujagyslės struktūrų, nuolat gamina didžiulį kiekį svarbiausių biologiškai aktyvių medžiagų, todėl yra milžiniškas parakrininis organas, išsidėstęs visame pasaulyje. visoje žmogaus kūno teritorijoje.

Kraujagyslių endotelio, kaip aktyvaus organo, barjerinis vaidmuo lemia pagrindinį jo vaidmenį žmogaus organizme: palaikyti homeostazę reguliuojant priešingų procesų pusiausvyros būseną - a) kraujagyslių tonusą (vazodilatacija/vazokonstrikcija); b) kraujagyslių anatominė sandara (proliferacijos faktorių sintezė/slopinimas); c) hemostazė (fibrinolizės ir trombocitų agregacijos faktorių sintezė ir slopinimas); d) vietinis uždegimas (pro- ir priešuždegiminių faktorių gamyba).

Pažymėtina, kad kiekviena iš keturių endotelio funkcijų, lemiančių kraujagyslių sienelės trombogeniškumą, uždegiminius pokyčius, vazoreaktyvumą ir aterosklerozinės plokštelės stabilumą, yra tiesiogiai arba netiesiogiai susijusi su aterosklerozės, hipertenzijos ir jos vystymusi bei progresavimu. komplikacijų. Išties, naujausi tyrimai parodė, kad apnašų plyšimai, sukeliantys miokardo infarktą, ne visada atsiranda maksimalios vainikinių arterijų stenozės zonoje, priešingai, dažnai būna nedidelio susiaurėjimo vietose – angiografijos duomenimis mažiau nei 50 proc.

Taigi, endotelio vaidmens širdies ir kraujagyslių ligų (ŠKL) patogenezėje tyrimas leido suprasti, kad endotelis reguliuoja ne tik periferinę kraujotaką, bet ir kitas svarbias funkcijas. Štai kodėl endotelio, kaip patologinių procesų, sukeliančių ar įgyvendinančių ŠKL, prevencijos ir gydymo taikinio samprata tapo vienijanti.

Daugialypio endotelio vaidmens supratimas, jau kokybiškai naujame lygyje, vėl veda prie gerai žinomos, bet jau pamirštos formulės „žmogaus sveikatą lemia jo kraujagyslių sveikata“.

Tiesą sakant, iki XX amžiaus pabaigos, būtent 1998 m., gavus Nobelio medicinos premiją, susikūrė F. Muradas, Robertas Furschgotas ir Luisas Ignarro. teorinis pagrindas už naują fundamentinių ir klinikinių tyrimų kryptį hipertenzijos ir kitų ŠKL srityje – endotelio dalyvavimo hipertenzijos ir kitų ŠKL patogenezėje plėtojimą bei būdų, kaip efektyviai koreguoti jo disfunkciją.

Manoma, kad medikamentinis ar nemedikamentinis įsikišimas ankstyvosiose stadijose (iki ligos arba ankstyvose ligos stadijose) gali atitolinti jos pradžią arba užkirsti kelią progresavimui ir komplikacijoms. Pagrindinė prevencinės kardiologijos koncepcija remiasi vadinamųjų kardiovaskulinių rizikos veiksnių įvertinimu ir koregavimu. Visus tokius veiksnius vienijantis principas yra tas, kad anksčiau ar vėliau, tiesiogiai ar netiesiogiai, jie visi pažeidžia kraujagyslių sienelę ir, svarbiausia, jos endotelio sluoksnį.

Todėl galima daryti prielaidą, kad kartu jie yra endotelio disfunkcijos (DE), kaip ankstyviausios kraujagyslių sienelės pažeidimo fazės, ypač aterosklerozės ir hipertenzijos, rizikos veiksniai.

DE visų pirma yra vazodilatacinių, angioprotekcinių, antiproliferacinių faktorių (NO, prostaciklino, audinių plazminogeno aktyvatoriaus, C tipo natriurezinio peptido, endotelio hiperpoliarizuojančio faktoriaus) ir vazokonstrikcinių, protrombozinių, proliferacinių faktorių gamybos disbalansas. kita vertus (endotelinas, superoksido anijonas, tromboksanas A2, audinių plazminogeno aktyvatoriaus inhibitorius). Tuo pačiu metu neaiškus jų galutinio įgyvendinimo mechanizmas.

Akivaizdu viena – širdies ir kraujagyslių rizikos veiksniai anksčiau ar vėliau pažeidžia trapią pusiausvyrą tarp svarbiausių endotelio funkcijų, o tai galiausiai lemia aterosklerozės progresavimą ir širdies ir kraujagyslių sutrikimus. Todėl tezė apie būtinybę koreguoti endotelio disfunkciją (t.y. normalizuoti endotelio funkciją) kaip antihipertenzinio gydymo adekvatumo rodiklį tapo vienos iš naujų klinikinių krypčių pagrindu. Antihipertenzinio gydymo uždavinių raida buvo sukonkretinta ne tik į poreikį normalizuoti kraujospūdį, bet ir normalizuoti endotelio funkciją. Tiesą sakant, tai reiškia, kad kraujospūdžio mažinimas nekoreguojant endotelio disfunkcijos (DE) negali būti laikomas sėkmingai išspręsta klinikine problema.

Ši išvada yra esminė ir todėl, kad pagrindiniai aterosklerozės rizikos veiksniai, tokie kaip hipercholesterolemija, hipertenzija, cukrinis diabetas, rūkymas, hiperhomocisteinemija, yra kartu su nuo endotelio priklausomos vazodilatacijos pažeidimu - tiek vainikinių arterijų, tiek periferinėje kraujotakoje. Ir nors kiekvieno iš šių veiksnių indėlis į aterosklerozės išsivystymą iki galo nenustatytas, tai nekeičia iki šiol vyraujančių idėjų.

Tarp endotelio gaminamų biologiškai aktyvių medžiagų gausos svarbiausias yra azoto oksidas – NO. Už pagrindinio NO vaidmens širdies ir kraujagyslių homeostazėje atradimą 1998 m. buvo paskirta Nobelio premija. Šiandien tai yra labiausiai ištirta molekulė, dalyvaujanti AH ir apskritai ŠKL patogenezėje. Pakanka pasakyti, kad sutrikęs ryšys tarp angiotenzino II ir NO gali lemti hipertenzijos išsivystymą.

Normaliai funkcionuojančiam endoteliui būdinga nuolatinė bazinė NO gamyba endotelio NO sintetazės (eNOS) dėka iš L-arginino. Tai būtina norint palaikyti normalų bazinių kraujagyslių tonusą. Tuo pačiu metu NO turi angioprotekcinių savybių, stabdo kraujagyslių lygiųjų raumenų ir monocitų dauginimąsi ir taip užkerta kelią patologiniam kraujagyslių sienelės restruktūrizavimui (remodeliavimui), aterosklerozės progresavimui.

NO turi antioksidacinį poveikį, slopina trombocitų agregaciją ir sukibimą, endotelio ir leukocitų sąveiką, monocitų migraciją. Taigi NO yra universalus pagrindinis angioprotekcinis veiksnys.

Sergant lėtiniu ŠKL, paprastai sumažėja NO sintezė. Tam yra nemažai priežasčių. Apibendrinant, akivaizdu, kad NO sintezės sumažėjimas paprastai yra susijęs su sutrikusia eNOS ekspresija ar transkripcija, įskaitant metabolinę kilmę, sumažėjusiu L-arginino atsargų endotelio NOS prieinamumu, pagreitėjusiu NO metabolizmu (padidėjus laisvųjų medžiagų susidarymui). radikalai) arba abiejų derinys.

Dzau ir Gibbons sugebėjo schematiškai suformuluoti pagrindines lėtinio NO trūkumo kraujagyslių endotelyje klinikines pasekmes, taip parodydami tikrąsias DE pasekmes koronarinės širdies ligos modeliui ir atkreipdami dėmesį į išskirtinę NO poveikio svarbą. jos korekcija kuo ankstyvesniuose etapuose.

Iš 1 schemos daroma svarbi išvada: NO vaidina pagrindinį angioprotekcinį vaidmenį net ankstyvose aterosklerozės stadijose.

1 schema. ENDOTELIO DISFUNKCIJOS MECHANIZMAI
ŠIRDIES KRAUJAGYSLIŲ LIGOMS

Taigi įrodyta, kad NO sumažina leukocitų adheziją prie endotelio, slopina transendotelinę monocitų migraciją, palaiko normalų endotelio pralaidumą lipoproteinams ir monocitams bei slopina MTL oksidaciją subendotelyje. NO gali slopinti kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių dauginimąsi ir migraciją, taip pat jų kolageno sintezę. NOS inhibitorių skyrimas po kraujagyslių balioninės angioplastijos arba hipercholesterolemijos sąlygomis sukėlė intimos hiperplaziją ir, atvirkščiai, L-arginino arba NO donorų vartojimas sumažino sukeltos hiperplazijos sunkumą.

NO turi antitrombozinių savybių, slopina trombocitų adheziją, aktyvaciją ir agregaciją, aktyvuoja audinių plazminogeno aktyvatorių. Yra tvirtų įrodymų, kad NO yra svarbus veiksnys, moduliuojantis trombozinį atsaką į apnašų plyšimą.

Ir žinoma, NO yra galingas kraujagysles plečiantis preparatas, moduliuojantis kraujagyslių tonusą, dėl kurio atsiranda kraujagyslių atsipalaidavimas netiesiogiai, padidėjus cGMP lygiui, palaikant bazinį kraujagyslių tonusą ir atliekant vazodilataciją, reaguojant į įvairius dirgiklius – kraujo šlyties stresą, acetilcholiną, serotoniną.

Sutrikusi NO priklausoma vazodilatacija ir paradoksalus epikardo kraujagyslių susiaurėjimas turi ypatingą klinikinę reikšmę miokardo išemijai išsivystyti psichinės ir fizinės įtampos ar šalčio streso sąlygomis. O atsižvelgiant į tai, kad miokardo perfuziją reguliuoja rezistencinės vainikinės arterijos, kurių tonusas priklauso nuo vainikinių arterijų endotelio kraujagysles plečiančio pajėgumo, net ir nesant aterosklerozinių plokštelių, NO trūkumas vainikinių arterijų endotelyje gali sukelti miokardo išemiją.

Endotelio funkcijos įvertinimas

NO sintezės sumažėjimas yra pagrindinis DE vystymosi veiksnys. Todėl atrodytų, kad nieko nėra paprasčiau nei išmatuoti NO kaip endotelio funkcijos žymeklį. Tačiau molekulės nestabilumas ir trumpas gyvavimo laikas labai riboja šio metodo taikymą. Stabilių NO metabolitų plazmoje ar šlapime (nitratų ir nitritų) tyrimas klinikoje negali būti įprastai naudojamas dėl itin aukštų reikalavimų ruošiant pacientą tyrimui.

Be to, mažai tikėtina, kad vien azoto oksido metabolitų tyrimas suteiks vertingos informacijos apie nitratus gaminančių sistemų būklę. Todėl, jei neįmanoma vienu metu ištirti NO sintetazių aktyvumo ir kruopščiai kontroliuojamo paciento paruošimo proceso, realiausias būdas įvertinti endotelio būklę in vivo yra ištirti nuo endotelio priklausomą žasto arterijos vazodilataciją naudojant acetilcholino ar serotonino infuzija, arba naudojant venų okliuzinę pletizmografiją, taip pat naudojant naujausius metodus – mėginius su reaktyvia hiperemija ir naudojant didelės raiškos ultragarsą.

Be šių metodų, potencialiais DE žymenimis laikomos kelios medžiagos, kurių gamyba gali atspindėti endotelio funkciją: audinių plazminogeno aktyvatorius ir jo inhibitorius, trombomodulinas, von Willebrand faktorius.

Terapinės strategijos

Vertinant DE kaip nuo endotelio priklausomos vazodilatacijos pažeidimą dėl sumažėjusio NO sintezės, savo ruožtu reikia peržiūrėti terapines endotelio įtakos strategijas, kad būtų išvengta arba sumažinta kraujagyslių sienelės pažeidimas.

Jau buvo įrodyta, kad endotelio funkcijos pagerėjimas yra prieš struktūrinių aterosklerozinių pokyčių regresiją. Įtaka ties blogi įpročiai- mesti rūkyti – pagerina endotelio funkciją. Riebus maistas prisideda prie iš pažiūros sveikų asmenų endotelio funkcijos pablogėjimo. Antioksidantų (vitamino E, C) vartojimas prisideda prie endotelio funkcijos korekcijos ir stabdo miego arterijos intimos storėjimą. Fizinis aktyvumas pagerina endotelio būklę net esant širdies nepakankamumui.

Glikemijos kontrolės gerinimas pacientams, sergantiems cukriniu diabetu, pats savaime yra DE korekcijos veiksnys, o lipidų profilio normalizavimas pacientams, sergantiems hipercholesterolemija, lėmė endotelio funkcijos normalizavimą, o tai žymiai sumažino ūminių širdies ir kraujagyslių sutrikimų dažnį.

Tuo pačiu metu toks „specifinis“ poveikis, skirtas pagerinti NO sintezę pacientams, sergantiems vainikinių arterijų liga ar hipercholesterolemija, pavyzdžiui, pakaitinė terapija L-argininu, NOS substratu – sintetaze, taip pat lemia DE korekciją. Panašūs duomenys gauti ir naudojant svarbiausią NO-sintetazės kofaktorių – tetrahidrobiopteriną – pacientams, sergantiems hipercholesterolemija.

Siekiant sumažinti NO skaidymą, vitamino C, kaip antioksidanto, vartojimas taip pat pagerino endotelio funkciją pacientams, sergantiems hipercholesterolemija, cukriniu diabetu, rūkantiems, arterine hipertenzija, vainikinių arterijų liga. Šie duomenys rodo realią galimybę paveikti NO sintezės sistemą, nepaisant priežasčių, sukėlusių jos trūkumą.

Šiuo metu beveik visos narkotikų grupės yra tiriamos dėl jų aktyvumo NO sintezės sistemos atžvilgiu. Netiesioginis poveikis DE sergant IŠL jau buvo įrodytas AKF inhibitoriams, kurie pagerina endotelio funkciją netiesiogiai, nes netiesiogiai padidėja NO sintezė ir sumažėja NO skaidymas.

Taip pat buvo gautas teigiamas poveikis endoteliui klinikiniai tyrimai kalcio antagonistų, tačiau šio poveikio mechanizmas neaiškus.

Nauja vaistų kūrimo kryptis, matyt, reikėtų laikyti specialios klasės veiksmingų vaistų, kurie tiesiogiai reguliuoja endotelio NO sintezę ir taip tiesiogiai gerina endotelio funkciją, sukūrimą.

Apibendrinant norime pabrėžti, kad kraujagyslių tonuso ir širdies ir kraujagyslių remodeliavimosi sutrikimai sukelia tikslinių organų pažeidimus ir hipertenzijos komplikacijas. Akivaizdu, kad biologiškai aktyvios medžiagos, reguliuojančios kraujagyslių tonusą, vienu metu moduliuoja daugybę svarbių ląstelių procesų, tokių kaip kraujagyslių lygiųjų raumenų proliferacija ir augimas, mezangininių struktūrų augimas, tarpląstelinės matricos būklė, taip nulemdamos hipertenzijos progresavimo greitį. ir jos komplikacijos. Endotelio disfunkcija, kaip ankstyviausia kraujagyslių pažeidimo fazė, visų pirma siejama su NO sintezės – svarbiausio kraujagyslių tonuso reguliatoriaus faktoriaus, bet dar svarbesnio veiksnio, nuo kurio priklauso struktūriniai kraujagyslių sienelės pokyčiai, – trūkumu.

Todėl DE korekcija sergant AH ir ateroskleroze turėtų būti įprastinė ir privaloma terapinių ir prevencinių programų dalis bei griežtas jų veiksmingumo vertinimo kriterijus.

Literatūra

1. Yu.V. Postnov. Pirminės hipertenzijos ištakos: bioenergijos metodas. Kardiologija, 1998, N 12, S. 11-48.
2. Furchgott R.F., Zawadszki J.V. Privalomas endotnelio ląstelių vaidmuo atpalaiduojant arterijų lygiuosius raumenis acetilcholinu. Gamta. 1980: 288: 373-376.
3. Vane J.R., Anggard E.E., Batting R.M. Kraujagyslių endotnelio reguliavimo funkcijos. New England Journal of Medicine, 1990: 323: 27-36.
4. Hahn A.W., Resink T.J., Scott-Burden T. ir kt. Endotelino mRNR ir sekrecijos stimuliavimas žiurkių kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelėse: nauja autokrininė funkcija. Ląstelių reguliavimas. 1990 m.; 1:649-659.
5. Lusher T.F., Barton M. Endotelio biologija. Clin. Cardiol, 1997; 10 (priedas 11), II - 3-II-10.
6. Vaughan D.E., Rouleau J-L., Ridker P.M. ir kt. Ramiprilio poveikis plazmos fibrinolizinei pusiausvyrai pacientams, sergantiems ūminiu priekiniu miokardo infarktu. Tiražas, 1997; 96:442-447.
7 Cooke J.P., Tsao P.S. Ar NO yra endogeninė antiaterogeninė molekulė? Ateroskleris. Trombas. 1994 m.; 14:653-655.
8. Daviesas M.J., Thomas A.S. Plokštelės plyšimas - ūminio miokardo infarkto, staigios išeminės mirties ir krešendo anginos priežastis. Brit. Heart Journ., 1985: 53: 363-373.
9. Fuster V., Lewis A. Miokardo infarkto atsiradimo mechanizmai: kraujagyslių biologijos tyrimų įžvalgos. Tiražas, 1994:90:2126-2146.
10. Falk E., Shah PK, Faster V. Koronarinės plokštelės sutrikimas. Tiražas, 1995; 92:657-671.
11. Ambrose JA, Tannenhaum MA, Alexopoulos D ir kt. Angiografinis vainikinių arterijų ligos progresavimas ir miokardo infarkto vystymasis. J.Amer. Coll. kardio. 1988 m.; 92:657-671.
12. Hacket D., Davies G., Maseri A. Išankstinė koronarinė stenozė pacientams, patyrusiems pirmąjį miokardo infarktą, nėra būtina sunki. Europ. Heart J. 1988, 9:1317-1323.
13. Mažasis WC, Constantinescu M., Applegate RG ir kt. Ar koronarinė angiografija gali numatyti vėlesnio miokardo infarkto vietą pacientams, sergantiems lengva ar vidutinio sunkumo koronarine liga? Tiražas 1988:78:1157-1166.
14. Giroud D., Li JM, Urban P, Meier B, Rutishauer W. Ūminio miokardo infarkto vietos ryšys su sunkiausia vainikinių arterijų stenoze ankstesnės angiografijos metu. amer. J. Cardiol. 1992 m.; 69:729-732.
15 Furchgott RF, Vanhoutte PM. Iš endotelio atsirandantys atpalaiduojantys ir susitraukiantys veiksniai. FASEB J. 1989; 3: 2007–2018 m.
16. Vane JR. Anggard EE, Batting RM. Kraujagyslių endotelio reguliavimo funkcijos. Naujoji angl. J. Med. 1990 m.; 323:27-36.
17. Vanhoutte PM, Mombouli JV. Kraujagyslių endotelis: vazoaktyvūs mediatoriai. Prog. Širdies ir kraujagyslių sistemos. Dis., 1996; 39:229-238.
18. Stroes ES, Koomans HA, de Bmin TWA, Rabelink TJ. Kraujagyslių funkcija hipercholesterolemija sergančių pacientų dilbyje nenaudojant ir vartojančių lipidų kiekį mažinančius vaistus. Lancetas, 1995; 346:467-471.
19. Chowienczyk PJ, Watts, GF, Cockroft JR, Ritter JM. Sutrikusi endotelis – priklausomas dilbio pasipriešinimo kraujagyslių išsiplėtimas sergant hipercholesterolemija. Lancetas, 1992; 340: 1430-1432.
20. Kazino PR, Kilcoyne CM, Quyyumi AA, Hoeg JM, Panza JA. Azoto oksido vaidmuo hipercholesterolemija sergančių pacientų endotelio priklausomoje vazodilatacijoje, Circulation, 1993, 88: 2541-2547.
21. Panza JA, Quyyumi AA, Brush JE, Epstein SE. Nenormalus nuo endotelio priklausomas kraujagyslių atsipalaidavimas pacientams, sergantiems esmine hipertenzija. Naujoji angl. J. Med. 1990 m.; 323:22-27.
22. Treasure CB, Manoukian SV, Klem JL. ir kt. Hipertenzija sergančių pacientų epikardo vainikinių arterijų atsakas į acetilklioliną yra sutrikęs. Circ. Tyrimai 1992; 71:776-781.
23. Johnstone MT, Creager SL, Scales KM ir kt. Sutrikusi nuo endotelio priklausoma vazodilatacija pacientams, sergantiems nuo insulino priklausomu cukriniu diabetu. Tiražas, 1993; 88:2510-2516.
24. Ting HH, Timini FK, Boles KS el al. Vitaminas C pagerina nuo enotelio priklausomą vazodilataciją pacientams, sergantiems nuo insulino nepriklausomu cukriniu diabetu. J.Clin. Ištirti. 1996:97:22-28.
25. Zeiher AM, Schachinger V., Minnenf. Ilgalaikis cigarečių rūkymas sutrikdo nuo endotelio nepriklausomą vainikinių arterijų kraujagysles plečiančią funkciją. Tiražas, 1995:92:1094-1100.
26. Heitzer T., Via Herttuala S., Luoma J. ir kt. Cigarečių rūkymas sustiprina dilbio atsparumo kraujagyslių endotelio sutrikimą pacientams, sergantiems hipercholesterolemija. Oksiduoto MTL vaidmuo. tiražu. 1996, 93: 1346-1353.
27. Tawakol A., Ornland T, Gerhard M. ir kt. Hiperhomocisteinemija yra susijusi su sutrikusia enaothcliurn priklausoma vazodilatacijos funkcija žmonėms. Tiražas, 1997:95:1119-1121.
28. Vallence P., Coller J., Moncada S. Iš endotelio gauto azoto oksido užkrečiamas periferinis arteriolių tonusas žmogui. Lancetas. 1989 m.; 2:997-999.
29. Mayer B., Werner ER. Ieškant tetrahidrobioptkrino funkcijos azoto oksido biosintezėje. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1995: 351: 453-463.
30. Drexler H., Zeiher AM, Meinzer K, Just H. Endotelio disfunkcijos korekcija hipercholesterolemija sergančių pacientų koronarinėje mikrocirkuliacijoje L-argininu. Lancetas, 1991; 338: 1546-1550.
31. Ohara Y, Peterson TE, Harnson DG. Hipercholesterolemija padidina eiidotelio superoksido anijonų gamybą. J.Clin. Investuoti. 1993, 91: 2546-2551.
32. Harnson DG, Ohara Y. Padidėjusio kraujagyslių oksidacinio streso fiziologinės pasekmės sergant hipercholesterolemija ir ateroskleroze: sutrikusios vazomocijos pasekmės. amer. J. Cardiol. 1995, 75:75B-81B.
33. Dzau VJ, Gibbons GH. Endotelis ir augimo faktoriai hipertenzijos kraujagyslių remodeliavime. Hipertenzija, 1991: 18 suppl. III: III-115-III-121.
34. Gibbons G.H., Dzau VJ. Atsirandanti kraujagyslių remodeliavimo koncepcija. Naujoji angl. J. Med., 1994, 330: 1431-1438.
35. Ignarro LJ, Byrns RE, Buga GM, Wood KS. Endotelio iš plaučių arterijos ir venos atpalaiduojantis faktorius turi farmakologines ir chemines savybes, identiškas azoto oksido radikalo savybėms. Circul. Tyrimas. 1987 m.; 61:866-879.
36. Palmer RMJ, Femge AG, Moncaila S. Azoto oksido išsiskyrimas lemia endotelio atpalaiduojančio faktoriaus biologinį aktyvumą. Gamta. 1987, 327: 524-526.
37. Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL ir kt. Paradoksalus vazokonstrikcija, kurią sukelia acetilcholinas aterosklerozinėse vainikinėse arterijose. Naujoji angl. J. Med. 1986, 315: 1046-1051.
38. Esther CRJr, Marino EM, Howard TE ir kt. Kritinis audinių angiotenziną konvertuojančio fermento vaidmuo, kurį atskleidė genų taikymas pelėms. J.Clin. Investuoti. 1997:99:2375-2385.
39. Lasher TF. Angiotenzinas, AKF inhibitoriai ir vazomotorinio tonuso endotelio kontrolė. pagrindiniai tyrimai. kardio. 1993 m.; 88(SI): 15-24.
40. Vaughan D.E. Endotelio funkcija, fibrinolizė ir angiotenziną konvertuojančio fermento slopinimas. Clin. Kardiologija. 1997 m.; 20(SII): II-34-II-37.
41. Vaughan DE, Lazos SA, Tong K. Angiotenzinas II reguliuoja plazminogeno aktyvatoriaus inhibitoriaus-1 ekspresiją kultivuojamose endotelio ląstelėse. J.Clin. Investuoti. 1995 m.; 95:995-1001.
42. Ridker PM, Gaboury CL, Conlin PR ir kt. Plazminogeno aktyvatoriaus inhibitoriaus stimuliavimas in vivo infuzuojant angiotenziną II. tiražu. 1993 m.; 87: 1969-1973.
43. Griendling KK, Minieri CA, Ollerenshaw JD, Alexander RW. Angiotenzinas II stimuliuoja NADH ir NADH oksidazės aktyvumą kultivuojamose kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelėse. Circ. Res. 1994 m.; 74:1141-1148.
44 Griendling KK, Aleksandras RW. Oksidacinis stresas ir širdies ir kraujagyslių ligos. tiražu. 1997 m.; 96:3264-3265.
45 Hamsonas DG. Endotelio funkcija ir oksidacinis stresas. Clin. kardio. 1997 m.; 20(SII): II-11-II-17.
46. ​​Kubes P, Suzuki M, Granger DN. Azoto oksidas: endogeninis leukocitų adhezijos moduliatorius. Proc. Natl. Akad. sci. JAV., 1991; 88:4651-4655.
47. Lefer AM. Azoto oksidas: gamtoje esantis leukocitų inhibitorius Circulation, 1997, 95: 553-554.
48. Zeiker AM, Fisslthaler B, Schray Utz B, Basse R. Azoto oksidas moduliuoja monocitų chemoattraktanto baltymo I ekspresiją kultivuojamose žmogaus endotelio ląstelėse. Circ. Res. 1995 m.; 76:980-986.
49. Tsao PS, Wang B, Buitrago R., Shyy JY, Cooke JP. Azoto oksidas reguliuoja monocitų chemotaktinį baltymą-1. tiražu. 1997 m.; 97:934-940.
50. Hogg N, Kalyanamman B, Joseph J. Mažo tankio lipoproteinų oksidacijos slopinimas azoto oksidu: galimas vaidmuo aterogenezėje. FEBS Lett, 1993; 334:170-174.
51. Kubes P, Grangeris D. N. Azoto oksidas moduliuoja mikrovaskulinį pralaidumą. amer. J Physiol. 1992 m.; 262: H611-H615.
52. Ostinas M. A. Plazmos trigliceridai ir koronarinė širdies liga. Artcroscler. Trombas. 1991 m.; 11:2-14.
53. Sarkar R., Meinberg EG, Stanley JC ir kt. Azoto oksido grįžtamumas slopina kultivuotų kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių migraciją. Circ. Res. 1996:78:225-230.
54. Comwell TL, Arnold E, Boerth NJ, Lincoln TM. Lygiųjų raumenų ląstelių augimo slopinimas azoto oksidu ir nuo cAMP priklausomos baltymų kinazės aktyvinimas cGMP. amer. J Physiol. 1994 m.; 267:C1405-1413.
55. Kolpakovas V, Gordonas D, Kulikas TJ. Azoto oksidą generuojantys junginiai slopina bendrą baltymų ir kolgeno sintezę kultivuojamose kraujagyslių lygiosiose ląstelėse. Circul. Res. 1995 m.; 76:305-309.
56. McNamara DB, Bedi B, Aurora H ir kt. L-argininas slopina balioninio kateterio sukeltą intimos hiperplaziją. Biochem. Biofizė. Res. bendruomenė. 1993 m.; 1993: 291-296.
57. Cayatte AJ, Palacino JJ, Horten K, Cohen RA. Lėtinis azoto oksido gamybos slopinimas pagreitina neointimos susidarymą ir pablogina endotelio funkciją hipercholesteroleminiams triušiams. Aterosklero trombas. 1994 m.; 14:753-759.
58. Tarry WC, Makhoul RG. L-argininas pagerina nuo endotelio priklausomą kraujagyslių atsipalaidavimą ir sumažina intimos hiperplaziją po balioninės angioplastijos. Ateroskleris. Trombas. 1994:14:938-943.
59 De Graaf JC, Banga JD, Moncada S ir kt. Azoto oksidas veikia kaip trombocitų sukibimo inhibitorius srauto sąlygomis. Tiražas, 1992; 85:2284-2290.
60. Azurna H, Ishikawa M, Sekizaki S. Nuo endotelio priklausomas trombocitų agregacijos slopinimas. Brit. J Pharmacol. 1986 m.; 88:411-415.
61. Stamler JS. Redokso signalizacija: nitrozilinimas ir susijusi sąveika su azoto oksidu. Cell, 1994; 74:931-938.
62 Shah P.K. Naujos įžvalgos apie ūminių koronarinių simptomų patogenezę ir prevenciją. amer. J. Cardiol. 1997:79:17-23.
63. Rapoport RM, Draznin MB, Murad F. Nuo endotelio priklausomas atsipalaidavimas žiurkės aortoje gali būti sąlygotas ciklinės GMO nutolusiose baltymų fosforiacijos Nature, 1983: 306: 174-176.
64. Joannides R, Haefeli WE, Linder L ir kt. Azoto oksidas yra atsakingas už nuo srauto priklausomą žmogaus periferinių kanalų arterijų išsiplėtimą in vivo. Tiražas, 1995:91:1314-1319.
65. Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL ir kt. Paradoksalus vazokonstrikcija, kurią sukelia acetilcholinas atlierosklerozinėse vainikinėse arterijose. Naujoji angl. J. Mod. 1986, 315: 1046-1051.
66. Bruning TA, van Zwiete PA, Blauw GJ, Chang PC. Funkcinis 5-hidroksitriptainino la receptorių įsitraukimas į nuo azoto oksido priklausomą išsiplėtimą, kurį sukelia serotoninas žmogaus dilbio kraujagyslėje. J. Cardiovascular Pharmacol. 1994 m.; 24:454-461.
67. Meredith IT, Yeung AC, Weidinger FF ir kt. Nuo endotelio priklausomų vazodilatacijų vaidmuo išeminėse vainikinių arterijų ligos apraiškose. Tiražas, 1993, 87(S.V): V56-V66.
68. Egashira K, Inou T, Hirooka Y, Yamada A. ir kt. Įrodymai, kad pacientams, sergantiems krūtinės angina ir normaliomis vainikinių arterijų angiografijomis, sutrinka nuo endotkliumo priklausoma vazodilatacija. Naujoji angl. J. Mod. 1993 m.; 328: 1659-1664.
69. Chilian WM, Eastham CL, Marcus ML. Mikrovaskulinis vainikinių kraujagyslių pasipriešinimo pasiskirstymas plakant kairįjį skilvelį. amer. J Physiol. 1986 m.; 251: 11779-11788.
70 Zeiher AM, Krause T, Schachinger V ir kt. Sutrikęs nuo endotelio priklausomas vainikinių kraujagyslių pasipriešinimo kraujagyslių išsiplėtimas yra susijęs su fizinio krūvio sukelta miokardo išemija. tiražu. 1995, 91: 2345-2352.
71. Blannas AD, Tarberneris, DA. Patikimas endotelio ląstelių disfunkcijos žymuo: ar jis egzistuoja? Brit. J. Hematolis. 1995 m.; 90:244-248.
72 Benzuly KH, Padgett RC, Koul S ir kt. Funkcinis pagerėjimas vyksta prieš struktūrinę aterosklerozės regresiją. Tiražas, 1994; 89: 1810-1818.
73. Davis SF, Yeung AC, Meridith IT ir kt. Ankstyva endotelio disfunkcija prognozuoja ottransplantacinės vainikinių arterijų ligos vystymąsi praėjus vieneriems metams po transplantacijos. Tiražas 1996; 93:457-462.
74. Celemajer DS, Sorensen KE, Georgakopoulos D ir kt. Cigarečių rūkymas yra susijęs su nuo dozės priklausomu ir galimai grįžtamu nuo endotelio priklausomo išsiplėtimo sutrikimu sveikiems jauniems suaugusiems. Tiražas, 1993; 88:2140-2155.
75. Vogel RA, Coretti MC, Ploinic GD. Vieno riebaus maisto įtaka sveikų asmenų endotelio skausmui. amer. J. Cardiol. 1997 m.; 79:350-354.
76. Azen SP, Qian D, Mack WJ ir kt. Papildomo antioksidanto vitamino vartojimo poveikis miego arterijos sienelės intima-media storiui kontroliuojamame klinikiniame cholesterolio kiekio mažinimo tyrime. Tiražas, 1996:94:2369-2372.
77. Levine GV, Erei B, Koulouris SN ir kt. Askorbo rūgštis pakeičia endotelio vazomotorinę disfunkciją pacientams, sergantiems vainikinių arterijų liga. Tiražas 1996; 93:1107-1113.
78. Homing B., Maier V, Drexler H. Fizinis lavinimas gerina endotelio funkciją pacientams, sergantiems lėtiniu širdies nepakankamumu. Tiražas, 1996; 93:210-214.
79. Jensen-Urstad KJ, Reichard PG, Rosfors JS ir kt. Ankstyvą aterosklerozę stabdo geresnė ilgalaikė gliukozės kiekio kraujyje kontrolė pacientams, sergantiems IDDM. Diabetas, 1996; 45: 1253-1258.
80. Skandinavijos Simvastatino Sunnval tyrimo tyrėjai. Randomiseci tyrimas cholesterolio kiekio mažinimu 4444 pacientams, sergantiems koronarine širdies liga: Skandinavijos sinivastatino išgyvenimo tyrimas (4S). Lancetas, 1994; 344: 1383-1389.
81. Drexler H, Zeiher AM, Meinzer K, Just H. Endotelio disfunkcijos korekcija hipercholesterolemijos pacientų koronarinėje mikrocirkuliacijoje L-argininu. Lancetas, 1991; 338: 1546-1550.
82. Crcager MA, Gallagher SJ, Girerd XJ ir kt. L-argininas pagerina nuo endotelio priklausomą vazodilataciją hipercholsteroliniams žmonėms. J.Clin. Invest., 1992: 90: 1242-1253.
83. Tienfenhacher CP, Chilian WM, Mitchel M, DeFily DV. Nuo endokliumo priklausomos vazodilatacijos atkūrimas po tetrahidrobiopterino sužalojimo dėl reperlizės. Tiražas, 1996: 94: 1423-1429.
84. Ting HH, Timimi FK, Haley EA, Roddy MA ir kt. Vitaminas C pagerina nuo endotelio priklausomą vazodilataciją žmonių, sergančių hipercholesterolemija, dilbio kraujagyslėse. Tiražas, 1997:95:2617-2622.
85. Ting HH, Timimi FK, Boles KS ir kt. Vitaminas C pagerina nuo endotelio priklausomą vazodilataciją pacientams, sergantiems nuo insulino nepriklausomu cukriniu diabetu. J.Clin. Investuoti. 1996:97:22-28.
86. Heilzer T, Just H, Munzel T. Antioksidantas vitaminas C gerina lėtinių rūkančiųjų endotelio disfunkciją. Tiražas, 1996:94:6-9.
87. Solzbach U., Hornig B, Jeserich M, Just H. Vitaminas C pagerina hipertenzija sergančių pacientų epikardo vainikinių arterijų endotelio funkcionalumą. Tiražas, 1997:96:1513-1519.
88. Mancini GBJ, Henry GC, Macaya C. ir kt. Angiotenziną konvertuojančio fermento slopinimas kvinapriliu pagerina endotelio vazomotorinį distunciją pacientams, sergantiems vainikinių arterijų liga, rodo TREND tyrimas. Tiražas, 1996: 94: 258-265.
89 Rajagopalan S, Harrison DG. Endotelio disfunkcijos panaikinimas naudojant AKF inhibitorius. Nauja TENDENCIJA? Tiražas, 1996, 94: 240-243.
90. Willix AL, Nagel B, Churchill V el al. Antiaterosklerozinis nikardipino ir nifedipino poveikis cholesteroliu šertiems triušiams. Aterosklerozė 1985: 5: 250-255.
91. Berkas BC, Aleksandras RW. Kraujagyslių sienelės biologija sergant hipertenzija. In: Renner R.M., red. Inkstai. Filadelfija: W. B. Saunders, 1996: 2049-2070.
92. Kagami S., Border WA, Miller DA, Nohle NA. Angiotenzinas II skatina ekstraląstelinės matricos baltymų sintezę indukuodamas transformuojantį augimo faktorių B žiurkių glomerulų mezangialinėse ląstelėse. J.Clin. Invest, 1994: 93: 2431-2437.
93. Frohlich ED, Tarazi RC. Ar arterinis spaudimas yra vienintelis veiksnys, atsakingas už hipertenzinę širdies hipertropiją? amer. J. Cardiol. 1979:44:959-963.
94. Frohlich ED. Hemoilinaminių veiksnių, susijusių su kairiojo skilvelio hipertrofija, apžvalga. J. Mol. ląstelė. Cardiol., 1989: 21: 3-10.
95. Cockcroft JR, Chowienczyk PJ, Urett SE, Chen CP ir kt. Nebivololis išplėtė žmogaus dilbio kraujagysles – nuo ​​L-arginino / NO priklausomo mkahanizmo įrodymas. J Pharmacol. Ekspertas. Ten. 1995, rugsėjis; 274(3): 1067-1071.
96. Brehm BR, Bertsch D, von Falhis J, Wolf SC. Trečiosios kartos beta adrenoblokatoriai slopina endotelio-I išlaisvinimo mRNR gamybą ir žmogaus vainikinių arterijų lygiųjų raumenų bei endotelio ląstelių proliferaciją. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2000, lapkritis: 36 (5 priedas): S401-403.

Lėtinė smegenų išemija (LKI) – tai liga, pasireiškianti progresuojančiu daugiažidininiu difuziniu smegenų pažeidimu, pasireiškiančiu įvairaus laipsnio neurologiniais sutrikimais, sukeltais sumažėjusios smegenų kraujotakos, praeinančių smegenų išemijos priepuolių ar buvusių smegenų infarktų. Pacientų su įvykiais skaičius lėtinė išemija smegenys mūsų šalyje nuolat auga ir sudaro mažiausiai 700 100 000 gyventojų.

Priklausomai nuo sunkumo klinikiniai sutrikimai Išskirkite tris ligos stadijas. Kiekvienas iš etapų savo ruožtu gali būti kompensuojamas, subkompensuojamas ir dekompensuojamas. I stadijoje pastebimi galvos skausmai, sunkumo pojūtis galvoje, galvos svaigimas, miego sutrikimai, atminties ir dėmesio susilpnėjimas, neurologinėje būsenoje – išsklaidyti smulkių židinių neurologiniai simptomai, kurių nepakanka diagnozuoti brėžiamą neurologinį sindromą. II stadijoje nusiskundimai panašūs, bet intensyvesni - laipsniškai blogėja atmintis, atsiranda nestabilumas einant, kyla sunkumų profesinėje veikloje; yra ryški organinių, neurologinių smegenų pažeidimų simptomatika. III stadijai būdingas nusiskundimų skaičiaus sumažėjimas, susijęs su pažinimo sutrikimo progresavimu ir kritikos savo būklei mažėjimu. Neurologinėje būsenoje stebimas kelių neurologinių sindromų derinys, kuris rodo daugiažidininį smegenų pažeidimą.

Endotelio disfunkcijos vaidmuo aterosklerozės ir arterinės hipertenzijos patogenezėje

Pagrindiniai veiksniai, lemiantys lėtinės smegenų išemijos išsivystymą, yra ateroskleroziniai kraujagyslių pažeidimai ir arterinė hipertenzija (AH).

Širdies ir kraujagyslių ligų, tokių kaip hipercholesterolemija, arterinė hipertenzija, cukrinis diabetas, rūkymas, hiperhomocisteinemija, nutukimas, fizinis neveiklumas, išsivystymo rizikos veiksnius lydi sutrikusi nuo endotelio priklausoma vazodilatacija.

Endotelis yra vienas mezenchiminės kilmės plokščiųjų ląstelių sluoksnis, išklojantis vidinį kraujo ir limfagyslių paviršių, širdies ertmes. Iki šiol buvo sukaupta daug eksperimentinių duomenų, leidžiančių kalbėti apie endotelio vaidmenį palaikant homeostazę išlaikant dinaminę daugelio daugiakrypčių procesų pusiausvyrą:

• kraujagyslių tonusas (vazodilatacijos / vazokonstrikcinių procesų reguliavimas, išskiriant kraujagysles plečiančius ir vazokonstrikcinius faktorius, moduliuojant lygiųjų raumenų ląstelių susitraukimo aktyvumą);
• hemostazės procesai (trombocitų agregacijos faktorių, pro- ir antikoaguliantų, fibrinolizės faktorių sintezė ir slopinimas);
• vietinis uždegimas (pro- ir priešuždegiminių faktorių gamyba, kraujagyslių pralaidumo reguliavimas, leukocitų adhezijos procesai);
• anatominė struktūra ir kraujagyslių remodeliavimas (proliferacijos faktorių sintezė/slopinimas, lygiųjų raumenų ląstelių augimas, angiogenezė).

Endotelis taip pat atlieka transportavimą (atlieka abipusį medžiagų pernešimą tarp kraujo ir kitų audinių) ir receptorių funkcijas (endoteliocitai turi įvairių citokinų ir lipnių baltymų receptorius, plazmalemoje išreiškia daugybę junginių, užtikrinančių adheziją ir transendotelinę migraciją. leukocitai).

Padidėjęs kraujo tėkmės greitis padidina vazodilatatorių susidarymą endotelyje ir kartu su padidėjusiu endotelio NO-sintazės ir kitų endotelio fermentų susidarymu. Šlyties įtempis turi didelę reikšmę kraujotakos autoreguliacijai. Taigi, padidėjus arterijų tonusui, didėja linijinis kraujo tėkmės greitis, kartu padidėja endotelio vazodilatatorių sintezė ir sumažėja kraujagyslių tonusas.

Nuo endotelio priklausomas kraujagyslių išsiplėtimas (EDVD) yra susijęs su daugiausia trijų pagrindinių endotelio medžiagų sinteze: azoto monoksido (NO), endotelio hiperpoliarizuojančio faktoriaus (EDHF) ir prostaciklino. Bazinė NO sekrecija lemia normalaus kraujagyslių tonuso palaikymą ramybėje. Daugelis veiksnių, tokių kaip acetilcholinas, adenozino trifosforo rūgštis (ATP), bradikininas, taip pat hipoksija, mechaninė deformacija ir šlyties įtempis, sukelia vadinamąją stimuliuojamą NO sekreciją, kurią tarpininkauja antroji pasiuntinio sistema.

Paprastai NO yra galingas kraujagysles plečiantis preparatas, taip pat slopina kraujagyslių sienelių remodeliacijos procesus, slopindamas lygiųjų raumenų ląstelių dauginimąsi. Jis apsaugo nuo trombocitų sukibimo ir agregacijos, monocitų sukibimo, apsaugo kraujagyslių sienelę nuo patologinio restruktūrizavimo ir vėlesnio aterosklerozės bei aterotrombozės vystymosi.

Ilgą laiką veikiant žalingiems veiksniams, palaipsniui sutrinka endotelio veikimas. Endotelio ląstelių gebėjimas išskirti atpalaiduojančius faktorius mažėja, o kraujagysles sutraukiančių faktorių formavimasis išlieka arba didėja, t.y. susidaro būklė, apibrėžiama kaip „endotelio disfunkcija“. Atsiranda patologiniai kraujagyslių tonuso pokyčiai (bendras kraujagyslių pasipriešinimas ir kraujospūdis), kraujagyslių struktūra (kraujagyslės sienelės sluoksnių struktūrinis vientisumas, aterogenezės apraiškos), imunologinės reakcijos, uždegimai, trombų susidarymas, fibrinolizė.

Kai kurie autoriai pateikia siauresnį endotelio disfunkcijos apibrėžimą – endotelio būseną, kai NO gamybos nepakanka, nes NO dalyvauja reguliuojant beveik visas endotelio funkcijas ir, be to, yra jautriausias pažeidimo veiksnys.

Yra 4 mechanizmai, kuriais sukeliama endotelio disfunkcija:

1) NO biologinio prieinamumo pažeidimas dėl:

• NO sintezės sumažėjimas inaktyvuojant NO sintazę;
• sumažėjęs muskarino ir bradikinino receptorių, kurių dirginimas paprastai sukelia NO susidarymą, tankio endotelio ląstelių paviršiuje;
• padidėjęs NO skaidymas – NO skilimas įvyksta prieš tai, kai medžiaga pasiekia savo veikimo vietą (oksidacinio streso metu);

2) padidėjęs angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) aktyvumas endotelio ląstelių paviršiuje;

3) padidėjusi endotelino-1 ir kitų vazokonstrikcinių medžiagų gamyba endotelio ląstelėse;

4) endotelio vientisumo pažeidimas (intimos deendotelizacija), dėl ko cirkuliuojančios medžiagos, tiesiogiai sąveikaudamos su lygiųjų raumenų ląstelėmis, sukelia jų susitraukimą.

Endotelio disfunkcija (DE) yra universalus arterinės hipertenzijos (AH), aterosklerozės, smegenų kraujagyslių ligų, cukrinio diabeto, koronarinės širdies ligos patogenezės mechanizmas. Be to, pati endotelio disfunkcija prisideda prie jų formavimosi ir progresavimo patologinis procesas, o pagrindinė liga dažnai sustiprina endotelio pažeidimus.

Sergant hipercholesterolemija, ant kraujagyslių sienelių kaupiasi cholesterolis, mažo tankio lipoproteinai (MTL). Mažo tankio lipoproteinai oksiduojami; šios reakcijos pasekmė yra deguonies radikalų išsiskyrimas, kurie, savo ruožtu, sąveikaudami su jau oksiduotu MTL, gali dar labiau sustiprinti deguonies radikalų išsiskyrimą. Tokios biocheminės reakcijos sukuria savotišką patologinę užburtas ratas. Taigi, endotelis yra nuolat veikiamas oksidacinio streso, dėl kurio deguonies radikalai padidina NO skaidymą ir susilpnina vazodilataciją. Dėl to DE realizuojasi pasikeitus kraujagyslių sienelės struktūrai arba pertvarkant kraujagysles, kai sustorėja kraujagyslės terpė, sumažėja kraujagyslės spindis ir tarpląstelinė matrica. Didelėse kraujagyslėse sienelės elastingumas mažėja, jos storis didėja, atsiranda leukocitų infiltracija, o tai savo ruožtu skatina aterosklerozės vystymąsi ir progresavimą. Dėl kraujagyslių pertvarkymo sutrinka jų funkcija ir atsiranda tipinių hipertenzijos ir aterosklerozės komplikacijų – miokardo infarkto, išeminio insulto, inkstų nepakankamumo.

Vyraujant aterosklerozei, NO trūkumas pagreitina aterosklerozinių apnašų vystymąsi nuo lipidinės dėmės iki aterosklerozinės plokštelės įtrūkimo ir aterotrombozės išsivystymo. Lygiųjų raumenų ląstelių hiperplazija ir hipertrofija padidina vazokonstrikcinio atsako į neurohumoralinį reguliavimą laipsnį, padidina periferinių kraujagyslių pasipriešinimą, taigi yra hipertenziją stabilizuojantis veiksnys. Sisteminio arterinio slėgio padidėjimą lydi intrakapiliarinio slėgio padidėjimas. Padidėjęs intramuralinis slėgis skatina laisvųjų radikalų susidarymą, ypač superoksido anijoną, kuris, jungdamasis prie endotelio gaminamo azoto oksido, sumažina jo biologinį prieinamumą ir sukelia peroksinitrito susidarymą, kuris turi citotoksinį poveikį endotelio ląstelėms ir aktyvina lygiųjų raumenų veiklą. Ląstelių mitogenezės metu padidėja vazokonstriktorių, ypač endotelino-1, tromboksano A2 ir prostaglandino H2, susidarymas, kurie skatina lygiųjų raumenų ląstelių augimą.

Endotelio funkcinės būklės diagnostika

Yra daugybė skirtingų endotelio funkcinės būklės įvertinimo metodų. Juos galima suskirstyti į 3 pagrindines grupes:

1) biocheminių žymenų įvertinimas;
2) invaziniai instrumentiniai endotelio funkcijos vertinimo metodai;
3) neinvaziniai instrumentiniai endotelio funkcijos vertinimo metodai.

Biocheminio vertinimo metodai

Sumažėjusi NO sintezė arba biologinis prieinamumas yra pagrindinis DE vystymosi veiksnys. Tačiau trumpas molekulės gyvavimo laikas labai riboja NO matavimo serume ar šlapime naudojimą. Selektyviausi endotelio disfunkcijos žymenys yra: von Willebrand faktorius (vWF), antitrombinas III, desquamated endotelio ląstelės, ląstelių ir kraujagyslių adhezijos molekulių kiekis (E-selektinas, ICAM-1, VCAM-1), trombomodulinas, baltymo C receptoriai, aneksinas-II, prostaciklinas, audinių plazminogeno aktyvatorius t-PA, P-selektinas, audinių krešėjimo kelio inhibitorius (TFPI), baltymas S.

Invaziniai vertinimo metodai

Invaziniai metodai – cheminis endotelio muskarino receptorių stimuliavimas endotelį stimuliuojančiais vaistais (acetilcholinu, metacholinu, medžiaga P) ir kai kuriais tiesioginiais kraujagysles plečiančiais preparatais (nitroglicerinu, natrio nitroprusidu), kurie suleidžiami į arteriją ir sukelia nuo endotelio nepriklausomą vazodilataciją (ENVD). Vienas iš pirmųjų tokių metodų buvo radioaktyvioji angiografija, naudojant intrakoronarinį acetilcholino skyrimą.

Neinvaziniai diagnostikos metodai

Pastaruoju metu sulaukta didelio susidomėjimo fotopletizmografijos (PPG) naudojimu, ty pulso bangos registravimu naudojant optinį jutiklį, siekiant įvertinti vazomotorinį efektą, atsirandantį atliekant okliuzinį azoto oksido testą, ir endotelio funkcinę būklę. Patogiausia vieta PPG jutikliui nustatyti yra rankos pirštas. Formuojant PPG signalą daugiausia dalyvauja kraujo tėkmės impulso tūrio ir atitinkamai skaitmeninių arterijų skersmens pokyčių impulsų dinamika, kurią lydi matuojamo ploto optinio tankio padidėjimas. Optinio tankio padidėjimą lemia pulsiniai lokalūs hemoglobino kiekio pokyčiai. Tyrimo rezultatai yra panašūs į tuos, kurie buvo gauti atliekant vainikinių arterijų angiografiją su acetilcholinu. Aprašytas reiškinys yra neinvazinio diagnostikos aparatinės-programinės įrangos komplekso „AngioScan-01“ veikimo pagrindas. Prietaisas leidžia identifikuoti daugiausia ankstyvieji požymiai endotelio disfunkcija. Tūrinio pulso bangos registravimo technologija ir kontūrinė analizė leidžia gauti kliniškai reikšmingos informacijos apie elastingo tipo arterijų (aortos ir pagrindinių jos arterijų) standumo būseną ir mažųjų rezistencinių arterijų tonusą, taip pat įvertinti stambių raumenų ir mažų rezistencinių kraujagyslių endotelio funkcinė būklė (metodika panaši į ultragarsinį „manžetės testą“).

Farmakologiniai endotelio disfunkcijos korekcijos metodai pacientams, sergantiems CCI

DE koregavimo CCI metodus galima suskirstyti į dvi grupes:

1) endotelio agresyvių veiksnių (hiperlipidemija, hiperglikemija, atsparumas insulinui, moterų pomenopauziniai hormoniniai pokyčiai, aukštas kraujospūdis, rūkymas, nejudrus gyvenimo būdas, nutukimas) pašalinimas, taigi oksidacinio streso modifikavimas ir mažinimas;
2) endotelio NO sintezės normalizavimas.

Šioms problemoms spręsti klinikinėje praktikoje naudojami įvairūs vaistai.

Statinai

Cholesterolio koncentracijos kraujo plazmoje sumažėjimas lėtina aterosklerozės vystymąsi ir kai kuriais atvejais sukelia aterosklerozinių pokyčių kraujagyslės sienelėje regresiją. Be to, statinai mažina lipoproteinų oksidaciją ir laisvųjų radikalų žalą endoteliocitams.

JOKIŲ donorų ir JOKIŲ sintazės substratų

Nitratai (organiniai nitratai, neorganiniai nitro junginiai, natrio nitroprusidas) yra NO donorai, t. y. jie demonstruoja savo farmakologinį poveikį išskirdami iš jų NO. Jų naudojimas pagrįstas kraujagysles plečiančiomis savybėmis, kurios skatina hemodinaminį širdies raumens iškrovimą ir nuo endotelio nepriklausomą vainikinių arterijų vazodilataciją. Ilgalaikis NO donorų skyrimas gali slopinti jo endogeninę sintezę endotelyje. Būtent šiuo mechanizmu su jų lėtiniu vartojimu siejama pagreitėjusios aterogenezės ir hipertenzijos išsivystymo galimybė.

L-argininas yra endotelio NO-sintazės substratas, dėl kurio pagerėja endotelio funkcija. Tačiau jo vartojimo patirtis pacientams, sergantiems hipertenzija, hipercholesterolemija, yra tik teorinė.

Dihidropiridino serijos kalcio antagonistai pagerina EDVD padidindami NO (nifedipiną, amlodipiną, lacidipiną, pranidipiną, felodipiną ir kt.).

AKF inhibitoriai ir AT-II antagonistai

Eksperimentų metu EVD buvo pagerintas naudojant angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorius ir angiotenzino-2 antagonistus. AKF inhibitoriai padidina NO biologinį prieinamumą, nes sumažina angiotenzino-2 sintezę ir padidina bradikinino kiekį kraujo plazmoje.

Kiti antihipertenziniai vaistai

Beta adrenoblokatoriai pasižymi kraujagysles plečiančiomis savybėmis dėl NO sintezės stimuliavimo kraujagyslių endotelyje ir L-arginino/NO sistemos aktyvinimo, taip pat gebėjimo stimuliuoti NO sintazės aktyvumą endotelio ląstelėse.

Tiazidiniai diuretikai padidina NO-sintazės aktyvumą endotelio ląstelėse. Indapamidas daro tiesioginį kraujagysles plečiantį poveikį dėl tariamų antioksidacinių savybių, padidindamas NO biologinį prieinamumą ir sumažindamas jo skilimą.

Antioksidantai

Atsižvelgiant į oksidacinio streso vaidmenį endotelio disfunkcijos patogenezėje, tikimasi, kad antioksidantų terapijos skyrimas gali tapti pagrindine jo gydymo strategija. Atvirkštinis vainikinių ir periferinių arterijų endotelio disfunkcijos vystymasis buvo įrodytas naudojant glutationą, N-acetilcisteiną ir vitaminą C. Antioksidacinio ir antihipoksinio poveikio vaistai gali pagerinti endotelio funkciją.

Tioktinė rūgštis (TA, alfa lipoinė rūgštis)

Apsauginis TC vaidmuo endotelio ląstelėms nuo ekstraląstelinio ir tarpląstelinio oksidacinio streso buvo parodytas ląstelių kultūroje. ISLAND tyrime, kuriame dalyvavo pacientai, sergantys metaboliniu sindromu, TC prisidėjo prie žasto arterijos EVR padidėjimo, kurį lydėjo interleukino-6 ir plazminogeno aktyvatoriaus-1 koncentracijos plazmoje sumažėjimas. TA veikia energijos apykaitą, normalizuoja NO sintezę, mažina oksidacinį stresą ir didina antioksidacinės sistemos aktyvumą, kas taip pat gali paaiškinti smegenų pažeidimo laipsnio sumažėjimą išemijos-reperfuzijos metu.

Vinpocetinas

Daugybė tyrimų parodė, kad vartojant šį vaistą padidėja smegenų tūrinė kraujotaka. Manoma, kad vinpocetinas nėra klasikinis kraujagysles plečiantis vaistas, bet mažina esamą vazospazmą. Jis pagerina nervų ląstelių deguonies panaudojimą, slopina kalcio jonų patekimą į ląstelę ir jų išsiskyrimą.

Deproteinizuotas veršelių kraujo hemoderivatas (Actovegin)

Actovegin yra labai išgrynintas veršelių kraujo hemodarinys, susidedantis iš daugiau nei 200 biologiškai aktyvių komponentų, įskaitant aminorūgštis, oligopeptidus, biogeninius aminus ir poliaminus, sfingolipidus, inozitolio fosfoligosacharidus, riebalų ir angliavandenių apykaitos produktus, laisvąsias riebalų rūgštis. Actovegin padidina deguonies suvartojimą ir naudojimą, dėl to suaktyvina energijos apykaitą, perkeldamas ląstelių energijos mainus aerobinės glikolizės link, slopindamas laisvųjų riebalų rūgščių oksidaciją. Tuo pačiu metu vaistas taip pat padidina didelės energijos fosfatų (ATP ir ADP) kiekį išemijos sąlygomis, taip papildydamas susidariusį energijos trūkumą. Be to, Actovegin taip pat apsaugo nuo laisvųjų radikalų susidarymo ir blokuoja apoptozės procesus, taip apsaugodamas ląsteles, ypač neuronus, nuo mirties hipoksijos ir išemijos sąlygomis. Taip pat žymiai pagerėja smegenų ir periferinė mikrocirkuliacija, nes pagerėjo kraujagyslių sienelių aerobinis energijos mainas ir prostaciklino bei azoto oksido išsiskyrimas. Dėl to atsirandantis kraujagyslių išsiplėtimas ir periferinio pasipriešinimo sumažėjimas yra antriniai dėl kraujagyslių sienelių deguonies apykaitos suaktyvėjimo.

A. A. Fedorovičiaus gauti rezultatai įtikinamai įrodo, kad Actovegin turi ne tik ryškų metabolinį poveikį, didindamas mikrovaskulinio endotelio funkcinį aktyvumą, bet ir veikia mikrokraujagyslių vazomotorinę funkciją. Vazomotorinis vaisto poveikis greičiausiai realizuojamas padidinus NO gamybą mikrokraujagysliniame endotelyje, dėl ko žymiai pagerėja mikrokraujagyslių lygiųjų raumenų aparato funkcinė būklė. Tačiau negalima atmesti tiesioginio miotropinio teigiamo poveikio.

Neseniai atliktame autorių grupės darbe buvo ištirtas Actovegin, kaip endotelioprotektoriaus, vaidmuo pacientams, sergantiems CCI. Vartojant pacientams, buvo užregistruotas kraujotakos pagerėjimas miego arterijų ir stuburo baziliarinėje sistemoje, kuris koreliavo su neurologinių simptomų pagerėjimu ir buvo patvirtintas endotelio funkcinės būklės normalizavimo rodikliais.

Nepaisant individo atsiradimo moksliniai tyrimai Tačiau ankstyvos endotelio disfunkcijos diagnozavimo CCI problema tebėra nepakankamai ištirta. Tuo pačiu metu laiku diagnozavus ir vėliau atlikus farmakologinę DE korekciją, žymiai sumažės pacientų, sergančių smegenų kraujagyslių ligomis, skaičius arba pasiektas maksimalus klinikinio vaizdo regresas pacientams, sergantiems skirtingomis lėtinės smegenų išemijos stadijomis.

Literatūra

1. Fedinas A.I. Pasirinktos paskaitos apie ambulatorinę neurologiją. Maskva: AST 345 LLC. 2014. 128 p.
2. Suslina Z. A., Rumyantseva S. A. Lėtinės smegenų išemijos neurometabolinis gydymas. įrankių rinkinys. M.: VUNMTs MZ RF, 2005. 30 p.
3. Schmidt E. V., Lunev D. K., Vereshchagin N. V. Galvos ir nugaros smegenų kraujagyslių ligos. Maskva: Medicina, 1976. 284 p.
4. Bonetti P. O., Lermanas L. O., Lermanas A. ir kt. endotelio disfunkcija. Aterosklerozės rizikos žymuo // Arterioscler. Trombas. Vasc. Biol. 2003 t. 23. P. 168-175.
5. Buvaltevas V.I. Endotelio disfunkcija kaip nauja širdies ir kraujagyslių ligų profilaktikos ir gydymo koncepcija. medus. žurnalas 2001. Nr. 3. S. 202-208.
6. Storozhakovas G. I., Vereshchagina G. S., Malysheva N. V. Endotelio disfunkcija sergant arterine hipertenzija senyviems pacientams // Klinikinė gerontologija. 2003. Nr.1. S. 23-28.
7. Esper R. J., Nordaby R. A., Vilarino J. O. ir kt. Endotelio disfunkcija: išsamus įvertinimas // Širdies ir kraujagyslių diabetologija. 2006 t. 5 (4). P. 1-18.
8. Mudau M., Genis A., Lochner A., ​​​​Strijdom H. Endotelio disfunkcija: ankstyvas aterosklerozės prognozuotojas // Cardiovasc. J. Afr. 2012. T. 23 straipsnio 4 dalį. P. 222-231.
9. Chhabra N. Endotelio disfunkcija – aterosklerozės prognozė // Internet J. Med. atnaujinti. 2009 t. 4 straipsnio 1 dalį. P. 33-41.
10. Buvaltevas V.I. Kraujagysles plečianti endotelio funkcija ir galimi jos korekcijos būdai pacientams, sergantiems arterine hipertenzija. Dis. … Dr. med. Mokslai: 14.00.06. M., 2003. 222 p.
11. Novikova N. A. Endotelio disfunkcija – naujas vaistų poveikio širdies ir kraujagyslių ligoms tikslas // Vrach. 2005. Nr.8. S. 51-53.
12. Verma S., Buchanan M. R., Anderson T. J. Endotelio funkcijos tyrimas kaip kraujagyslių ligų biomarkeris // Kraujotaka. 2003 t. 108. P. 2054-2059.
13. Landmesser U., Hornig B., Drexler H. endotelio funkcija. Svarbus aterosklerozės veiksnys? // Tiražas. 2004 t. 109 (II priedas). P.II27-II33.
14. Chazovas E. I., Kukharčiukas V. V., Boytsovas S. A. Aterosklerozės ir koronarinės širdies ligos vadovas. M.: Media Medica, 2007. 736 p.
15. Soboleva G. N., Rogoza A. N., Shumilina M. V., Buziashvili Yu. I., Karpov Yu. A. Endotelio disfunkcija sergant arterine hipertenzija: naujos kartos β adrenoblokatorių vazoprotekcinis poveikis Ross. medus. žurnalas 2001. V. 9, Nr. 18. S. 754-758.
16. Vorobieva E. H., Schumacher G. I., Khoreva M. A., Osipova I. V. Endotelio disfunkcija yra pagrindinė aterosklerozės patogenezės grandis // Ros. kardio. žurnalas 2010. Nr. 2. S. 84-91.
17. Madhu S. V., Kantas S., Srivastava S., Kantas R., Sharma S. B., Bhadoria D. P. Lipemija po valgio pacientams, kuriems yra sutrikusi gliukozės koncentracija nevalgius, sutrikusi gliukozės tolerancija ir cukrinis diabetas // Diabetes Res. Clin. praktika. 2008 t. 80. P. 380-385.
18. Petriščevas N. N. endotelio disfunkcija. Priežastys, mechanizmai, farmakologinė korekcija. Sankt Peterburgas: Sankt Peterburgo valstybinio medicinos universiteto leidykla, 2003. 181 p.
19. Voronkovas A.V. Endotelio disfunkcija ir jos būdai farmakologinė korekcija. Diss. … Dr. med. Mokslai: 14.03.06. Volgogradas, 2011. 237 p.
20. Gibbons G. H., Dzau V. J. Besiformuojanti kraujagyslių remodeliavimo koncepcija // N. Engl. J. Med. 1994 t. 330. P. 1431-1438.
21. Lind L., Granstam S. O., Millgard J. Nuo endotelio priklausomas vazodilatacija sergant hipertenzija: apžvalga // Kraujo spaudimas. 2000 t. 9. P. 4-15.
22. Fegan P. G., Tooke J. E., Gooding K. M., Tullett J. M., MacLeod K. M., Shore A. C. Kapiliarinis slėgis pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu ir hipertenzija, ir antihipertenzinio gydymo poveikis // Hipertenzija. 2003 t. 41 straipsnio 5 dalį. P. 1111-1117.
23. Parfenovas A.S. Ankstyva diagnozėširdies ir kraujagyslių ligų, naudojant techninės-programinės įrangos kompleksą „Angioscan-01“ // Poliklinika. 2012. Nr.2 (1). 70-74 p.
24. Fonyakin A. V., Geraskina L. A. Statinai išeminio insulto profilaktikoje ir gydyme // Klinikinės ir eksperimentinės neurologijos metraštis. 2014. Nr.1. S. 49-55.
25. Hussein O., Schlezinger S., Rosenblat M., Keidar S., Aviram M. Sumažėjęs mažo tankio lipoproteinų (MTL) jautrumas lipidų peroksidacijai po gydymo fluvastatinu yra susijęs su hipocholesteroleminiu vaisto poveikiu ir jo prisijungimu prie MTL // Aterosklerozė. 1997 t. 128 straipsnio 1 dalį. P. 11-18.
26. Dreksleris H. Azoto oksido ir vainikinių arterijų endotelio disfunkcija žmonėms // Cardiovasc. Res. 1999 t. 43. P. 572-579.
27. Ikeda U., Maeda Y., Shimada K. Indukuojama azoto oksido sintazė ir aterosklerozė // Clin. kardio. 1998 t. 21. P. 473-476.
28. Creager M. A., Gallagher S. J., Girerd X. J., Coleman S. M., Dzau V. J., Cooke J. P. L-argininas pagerina nuo endotelio priklausomą vazodilataciją žmonėms, sergantiems hipercholesterolemija // J. Clin. Investuoti. 1992 t. 90. P. 1242-1253.
29. Šilovas A. M. Trečiosios kartos kalcio kanalų blokatorių vieta metabolinio sindromo kontinuume // Sunkus pacientas. 2014. Nr.12 (4). 20-25 p.
30. Berkelsas R., Eginkas G., Marsenas T. A., Bartelsas H., Roesenas R., Klausas W. Nifedipinas padidina endotelio azoto oksido biologinį prieinamumą antioksidaciniais mechanizmais // Hipertenzija. 2001. V. 37. Nr. 2. P. 240-245.
31. Wu C.C., Yen M.H. Azoto oksido sintazė spontaniškai hipertenzija sergančioms žiurkėms / C.C. Wu // J. Biomed. sci. 1997 t. 4 (5). P. 249-255.
32. Young R. H., Ding Y. A., Lee Y. M., Yen M. H. Cilazaprilis pakeičia nuo endotelio priklausomą vazodilatatoriaus atsaką į acetilcholiną mezenterinėje arterijoje iš spontaniškai hipertenzinių žiurkių // Am. J. Hipertenzija. 1995 t. 8(9). P. 928-933.
33. Parenti A., Filippi S., Amerini S., Granger H. J., Fazzini A., Ledda F. Inozitolio fosfato metabolizmas ir azoto oksido sintazės aktyvumas endotelio ląstelėse yra susiję su nebivololio kraujagysles atpalaiduojančiu aktyvumu // J. Pharmacol. Exp. Ten. 2000 t. 292 straipsnio 2 dalį. P. 698-703.
34. Murphy M.P. Azoto oksidas ir ląstelių mirtis // Biochim. Biofizė. acta. 1999 t. 1411. P. 401-414.
35. Perfilova V. N. GABA struktūrinių analogų kardioprotekcinės savybės. Abstraktus dis. … Dr. Biol. Mokslai. Volgogradas, 2009. 49 p.
36. Ishide T., Amer A., ​​Maher T. J., Ally A. Azoto oksidas, esantis periakvedukcinėje pilkoje dalyje, moduliuoja glutamaterginę neurotransmisiją ir širdies ir kraujagyslių reakcijas mechaninių ir šiluminių dirgiklių metu // Neurosci Res. 2005 t. 51 straipsnio 1 dalį. P. 93-103.
37. Sabharwal A. K., May J. M. Alfa-lipoinė rūgštis ir askorbatas apsaugo nuo MTL oksidacijos ir oksidacinio streso endotelio ląstelėse // Mol. ląstelė. Biochem. 2008. 309 (1-2). P. 125-132.
38. Kamčiatnovas P. R., Abusueva B. A., Kazakovas A. Yu. Alfa-lipoinės rūgšties naudojimas nervų sistemos ligoms // Neurologijos ir psichiatrijos žurnalas. S. S. Korsakovas. 2014. V. 114., Nr. 10. S. 131-135.
39. Karnejevas A. N., Solovjova E. Yu., Fedinas A. I., Azizova O. A.α-lipoinės rūgšties preparatų naudojimas kaip neuroprotekcinė lėtinės smegenų išemijos terapija.Poliklinikos gydytojo žinynas. 2006. Nr.8. S. 76-79.
40. Burcevas E. M., Savkovas V. C., Shprakhas V. V., Burtsevas M. E. 10 metų patirtis naudojant Cavinton sergant smegenų kraujagyslių sutrikimais // Neurologijos ir psichiatrijos žurnalas. S. S. Korsakovas. 1992. Nr.1. S. 56-61.
41. Suslina Z. A., Tanashyan M. M., Ionova V. G., Kistenev B. A., Maksimova M. Yu., Sharypova T. N.. Cavinton gydant pacientus, sergančius išeminiais smegenų kraujotakos sutrikimais // Rusijos medicinos žurnalas. 2002. Nr. 25. S. 1170-1174.
42. Molnár P., Erdö S. L. Vinpocetinas taip pat stipriai kaip fenitoinas blokuoja nuo įtampos priklausomus Na+ kanalus žiurkės žievės neuronuose // Eur. J Pharmacol. 1995 t. 273 straipsnio 5 dalį. P. 303-306.
43. Vaizova O.E. Farmakologinė ir ekstrakorporinė kraujagyslių endotelio disfunkcijos korekcija sergant smegenų ateroskleroze. Dis. … Dr. med. Mokslai: 14.00.25. Tomskas, 2006. 352 p.
44. Machicao F., Muresanu D. F., Hundsberger H., Pfluger M., Guekht A. Actovegino veikimo būdo pleiotropinis neuroprotekcinis ir metabolinis poveikis // J Neurol Sci. 2012 m.; 322(1): 222-227.
45. Elmlinger M. W., Kriebel M., Ziegler D. Neuroprotekcinis ir antioksidacinis hemodializato Actovegin poveikis pirminiams žiurkės neuronams in vitro // Neuromolecular Med. 2011 m.; 13(4): 266-274.
46. Astashkin E. I., Glazer M. G. Actovegin sumažina deguonies radikalų kiekį pacientų, sergančių širdies nepakankamumu, viso kraujo mėginiuose ir slopina persodintų žmogaus SK-N-SH linijos neuronų nekrozės vystymąsi. Mokslų akademijos pranešimai. 2013: 448 (2); 232-235.
47. Fedorovičius A. A., Rogoza A. N., Kaniščeva E. M., Boytsovas S. A. Mikrovaskulinio endotelio funkcinio aktyvumo dinamika atliekant ūminį farmakologinį tyrimą su Actovegin // Сonsilium medicum. 2010. V. 12. Nr. 2. S. 36-45.
48. Uchkin I. G., Zudin A. M., Bagdasaryan A. G., Fedorovich A. A. Lėtinių obliteruojančių apatinių galūnių arterijų ligų farmakoterapijos įtaka mikrocirkuliacijos lovos būklei Angiologija ir kraujagyslių chirurgija. 2014. V. 20, Nr. 2. S. 27-36.
49. Fedinas A. I., Rumyantseva S. A. Atrinktos pagrindinės intensyvios terapijos galvos smegenų kraujotakos sutrikimų atvejais problemos. Metodinės instrukcijos. Maskva: Intermedica, 2002. 256 p.
50. Fedinas A. I., Starykh E. P., Parfenovas A. S., Mironova O. P., Abdrakhmanova E. K., Starykh E. V. Farmakologinė endotelio disfunkcijos korekcija sergant aterosklerozine lėtine smegenų išemija // Neurologijos ir psichiatrijos žurnalas. S. S. Korsakovas. 2013. V. 113. Nr. 10. S. 45-48.

A. I. Fedinas,
E. P. Starychas 1
M. V. Putilina, medicinos mokslų daktaras, profesorius
E. V. Starychas,medicinos mokslų daktaras, profesorius
O.P. Mironova, medicinos mokslų kandidatas
K. R. Badalyanas

Endotelio disfunkcija reiškia funkcinį endotelio – ląstelių sluoksnio, išklojančio visų spindį, pažeidimą kraujagyslės. Šios ląstelės, izoliuojančios įvairių veiksnių, reaguoja į mechaninį (pirmiausia hemodinaminį) poveikį ir kraujyje esančias chemines medžiagas. Be aukščiau aprašytų savybių, endotelis atlieka barjerinę funkciją tarp kraujo ir audinių, kontroliuojant įvairių medžiagų pernešimą tarp jų. Ir svarbiausia, kad endotelis lemia anatominę ir funkcinę kraujagyslių būklę. Endotelio disfunkcija sukelia šios būklės pažeidimą, kurio galutinis rezultatas yra kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių relaksacinės funkcijos sumažėjimas, prisidedantis prie patologinio vazokonstrikcijos, o po to prasideda procesai, sukeliantys aterosklerozinius pažeidimus. Tačiau beveik visi mokslininkai mano, kad erekcijos sutrikimai gali būti ne tik somatinės ligos pasireiškimas, bet ir savarankiška liga. Tie patys tyrėjai įrodė, kad erekcijos disfunkcija pasireiškia anksčiau nei ankstyvieji didelių kraujagyslių ateroskleroziniai pažeidimai.

Reikia atsižvelgti į tai, kad tam tikrai daliai pacientų, kuriems buvo diagnozuoti stambiųjų kraujagyslių ateroskleroziniai pažeidimai, prasidėjus erekcijos sutrikimams, organinio vidinių lytinių organų ir kaverninių arterijų susiaurėjimo, mažo skersmens, nebuvo. Iš to išplaukia, kad arteriogeninis ED ne visada yra susijęs su ateroskleroziniais kaverninių arterijų pažeidimais ir gali atsirasti dėl endotelio disfunkcijos. Šią prielaidą įrodo naujausi tyrimai, kurie parodė galimybę kai kuriems pacientams atkurti erekciją pašalinus rizikos veiksnius, taip pat po gydymo vaistais. Didelis PDE-5 inhibitorių, taip pat vazoaktyvių vaistų, skirtų intrakaverniniam vartojimui, veiksmingumas, viršijantis 70% vaistų veikimo laikotarpiu ir sukeliantis dalinį arba visiškas pasveikimas erekcijos funkcija, taip pat nesutinka su didelių kraujagyslių aterosklerozės gydymo duomenimis.

Todėl, nepaisant endotelio ląstelių funkcinių savybių pažeidimo, atsirandančio dėl kaverninių arterijų pažeidimo, kartu su šių ląstelių sunaikinimu ir nepilnu regeneravimu, kai pašalinami rizikos veiksniai, erekcijos atstatymas kai kuriems pacientams.

Pateikti duomenys rodo, kad m Kai kurių pacientų arteriogeninės erekcijos disfunkcijos pagrindas yra ne organinis, o funkcinis, galimai grįžtamas arterijų pažeidimas. .

Pastaraisiais metais buvo gauta daug įrodymų, kad NO yra svarbus endotelio funkcijos apsaugos komponentas. Hedlundas ir Aszodi nustatė, kad atsitiktinis endotelio pažeidimas praranda kraujagyslių gebėjimą atsipalaiduoti veikiant acetilcholinui, ir pasiūlė, kad iš endotelio tikriausiai išsiskiria nestabilus faktorius, kurį jie pavadino endotelio atsipalaidavimo faktoriumi. jie identifikavo kaip NE. Be to svarbi funkcija, NO vaidmuo varpoje yra labai sudėtingas ir susijęs su biocheminio erekcijos mechanizmo reguliavimu.

Taigi NO yra medžiaga, kurią nuolat gamina ir išskiria autonominės nervų galūnės bei endotelio ląstelės į kaverninį audinį. NO sintezė organizme vyksta dėl aminorūgšties L-arginino guanidino galinio azoto atomo 5-elektronų oksidacijos, naudojant fermentų šeimą, apibrėžtą kaip NO sintezės (NOS) ir priklausančią hemo klasei. - turinčios citoreduktazės, panašios į citochromą P-450.

Vertinant NO reikšmę varpos erekcijai, pagrindinis dėmesys skiriamas jo konstitucijai – endotelio ir nerviniams šaltiniams, kurie funkciškai susiję su plazmine membrana, yra nuolat ekspresuojami ir užtikrina bazinį NO išsiskyrimą.

Taip pat leukocituose susidaro indukuojama NO-sintetazė, vadinamasis makrofagas, kurio citotoksinis veikimas yra ribotas. Nors endotelio ir nervinės izoformos yra konstituciniai fermento variantai, indukuojama NO sintetazė daugiausia išreiškiama uždegimo ar infekcijos metu.

NO, kurį gamina varpos kaverninių kūnų endotelio ląstelės ir necholinerginės neadrenerginės nervų galūnės, atpalaiduodamos arterijų ir trabekulių lygiųjų raumenų ląsteles, padidina arterinę kraujotaką, o po to padidina intrakaverninį spaudimą ir varpos erekcijos vystymasis. Sisteminis procesas, dėl kurio sumažėja endotelio gebėjimas sintetinti ir išskirti azoto oksidą NO, taip pat sumažėja pastarojo biologinis prieinamumas, yra tiesioginė erekcijos disfunkcijos vystymosi priežastis.

Susidaręs nervinėse skaidulose ir endotelyje, NO patenka į kraujagyslių lygiųjų raumenų ląsteles, stimuliuodamas ištirpusią guanilino ciklazę, dėl ko padidėja cGMP kiekis, guanozino trifosfatą paverčiant cikliniu guanozino monofosfatu.

Klasikinis cGMP reguliavimo vaidmuo yra skatinti raumenų ląstelių atsipalaidavimą, neutrofilų degranuliaciją ir trombocitų agregacijos slopinimą. NO\cGMP sąlygojamo atsipalaidavimo tyrimas aiškiai parodė, kad reakcijų kaskados trigeris yra ciklinė guanozino monofosfato priklausoma kinazė I, kuri dėl kalcio kanalų aktyvumo slopinimo ir nuo Ca2+ priklausomo K+ atsivėrimo sumažina ląstelėje esančio kalcio koncentraciją. kanalus, sukeliančius lygiųjų raumenų ląstelių lengvųjų grandinių hiperpoliarizaciją ir fosforizaciją. Tarpininkas, blokuojantis fiziologinį ciklinio guanozino monofosfato veikimą, yra fermentas iš fosfodiesterazių šeimos, kuris, hidrolizuodamas 3"5" ryšį, nutrūksta šioje grandinėje.

Azoto oksido trūkumo endotelyje priežastis gali būti: sumažėjusi endotelio NO gamyba, greitas jo oksidavimas dėl laisvųjų radikalų pertekliaus, padidėjęs endotelio vazokonstrikcinių faktorių, kurie neutralizuoja vazodilatacinį NO poveikį arba jį užmaskuoja, gamyba. . Taip pat reikia atsižvelgti į tai, kad pati NO molekulė yra nestabili ir jos gyvavimo laikas yra apie 10 sek. NO-sintetazės ekspresija gali skirtis tam tikrose ribose, tiesiogiai priklausoma nuo L-arginino koncentracijos. Jo intraląstelinės koncentracijos sumažėjimas dėl pablogėjusio L-arginino transportavimo į endotelio ląsteles, taip pat arginazės fermento, kuris skaido argininą, aktyvumo padidėjimas gali sutrikdyti endotelio NO sintetazės funkciją ir sukelti endotelio disfunkcija. Šie duomenys paaiškina didelį konkurencinį L-arginino efektyvumą koreguojant endotelio disfunkciją.

Taip pat žinoma, kad eNO-sintetazės lygis sumažėja, kai yra veikiamas endotelio. mediatorių ląstelės – uždegimas ir mažo tankio lipoproteinai. Svarbu atsižvelgti į NO-sintetazės struktūros sutrikimą, slopinant šį fermentą endogeniniais inhibitoriais N-monometilargininu ir asimetriniu dimetilargininu. . Šis procesas, taip pat tetrahidrobiopterino koncentracijos sumažėjimas, daugiausia pasireiškia su skirtingais patologinės būklės, įskaitant hipercholesterolemiją,. hipertenzija, periferinė aterosklerozė ir širdies; nepakankamumas.

Galiausiai lygiųjų raumenų atsakas į NO gali pasikeisti jonų kanalų arba receptorių lygyje. Matyt, lygiųjų raumenų ląstelių receptorių jautrumo NO sumažėjimas nėra reikšminga endotelio disfunkcijos išsivystymo priežastis; Tai įrodo išlikęs kraujagyslių atsakas į nitratų vartojimą pacientams, sergantiems sunkia endotelio disfunkcija. . Taip pat pažymėtina, kad endotelio NO sintetazėje Ca2+-kalmodulino kompleksas yra tarsi fermento subvienetas, todėl šio NOS potipio aktyvumas priklauso nuo viduląstelinio kalcio koncentracijos pokyčių.

Pastaruoju metu galimi aterosklerozės rizikos veiksniai buvo homocisteinemija. Homocisteinas yra sieros turinti aminorūgštis, susidaranti metabolizuojant metioniną.

Homocisteinas veda prie endotelio. disfunkcija, susilpninant kraujagyslių tonusą ir kraujotaką jose, suaktyvinant ir prilipus uždegimines ląsteles, sukeliant mitogeninį poveikį lygiųjų raumenų ląstelėms, skatinant ateromos baltymų kaupimąsi ir kolageno biosintezę, taip pat susilpninant endotelio ląstelių antitrombozinę funkciją. Padidėjus homocisteino koncentracijai kraujyje, susidaro sąlygos vystytis ir progresuoti aterosklerozei, kuri realizuojama keliais mechanizmais.

Kraujo plazmoje homocisteinas lengvai oksiduojamas, kad susidarytų homocistinas, mišrūs homocisteino disulfidai ir homocisteino-tiolaktonas, kurie yra toksiški endotelio ląstelėms.

Homocisteinas skatina baltymų disulfidinių darinių susidarymą, mažo tankio lipoproteinų (MTL) ir labai mažo tankio lipoproteinų (VLDL) kaupimąsi ląstelių membranose ir tarpląstelinėje erdvėje bei jų oksidaciją, taip pat sieros sintezės sumažėjimą. - kurių sudėtyje yra glikozaminoglikanų, dėl kurių sumažėja kraujagyslių sienelių elastingumas. Dėl to kraujagyslės praranda savo elastingumą, mažėja jų gebėjimas išsiplėsti, o tai daugiausia yra dėl disfunkcijos: endotelio.

Taigi homocisteino perteklius organizme sukelia problemų: jis pirmasis patenka į kraujagyslių endotelį ir jį pažeidžia, o tik tada „cholesterolis“ paimamas „dirbti“.

Homocisteinas taip pat veikia kitą aterosklerozės patogenezės grandį - trombogenezę. Literatūroje yra duomenų, kad homocisteinas didina trombocitų agregacijos gebėjimą ir jų adhezines savybes, sutrikdo audinių plazminogeno aktyvatoriaus funkciją, blokuoja: jo prisijungimą prie endoteliocitų, stimuliuoja krešėjimo faktorius – V, X ir XII, taip pat slopina natūralių antikoaguliantų, tokių kaip antitrombinas III ir baltymas C, funkcija, didinant trombino aktyvumą.

Homocisteinemijos sunkumas koreliuoja su ED išsivystymo rizika, nustatė reikšmingą ryšį tarp homocisteino lygio ir ED sunkumo

Homocisteinas slopina azoto oksido poveikį, mažina jo biologinį prieinamumą, veikia audinių jautrumą jam. D. Langas, M. Kredan ir kt. išreiškė nuomonę apie homocisteino ryšį su azoto oksido (NO) gamyba per NO sintazę, kuri leido paaiškinti endotelio disfunkcijos mechanizmą.

Gauti rezultatai patvirtina duomenis apie aterosklerozė kaip difuzinis procesas, kurio metu rizikos veiksnių sukelta endotelio disfunkcija pasireiškia tiek sisteminėse, tiek periferinėse arterijose. Kraujagyslių remodeliavimas ir endotelio disfunkcija yra tarpusavyje susiję to paties proceso aspektai.

Homocisteino kiekis plazmoje didėja su amžiumi, ypač asmenims, sergantiems arterine hipertenzija ir hipercholesterolemija, kuri yra susijusi su su amžiumi susijusiais fiziologiniais pokyčiais.

Taigi, aukščiau pateikto tyrimo rezultatai patvirtina hipotezę, kad endotelio disfunkcija yra prieš aterosklerozę, nes yra aiškus ryšys tarp nuo endotelio priklausomų vazodilatacijos sutrikimų ir rizikos veiksnių bei galimybės jį atstatyti juos ištaisius. Padidėjusio homocisteino, MTL cholesterolio kiekio mažinimas ir endotelio funkcijos gerinimas yra prioritetas. antrinė prevencija išeminė širdies liga. Reikėtų atsižvelgti į tai, kad nepaisant tam tikrų endotelio disfunkcijos vystymosi mechanizmų vyravimo, jie yra tarpusavyje susiję.

Apibendrinant duomenis apie endotelio disfunkcijos patogenezę, galima daryti prielaidą, kad visi minėti mechanizmai įvairiais laipsniais gali būti susiję su jo vystymusi sergant įvairiomis ligomis, pabrėžiant endotelio sutrikimų, kaip pagrindinio patologinio proceso, atsirandančio dėl nepalankių veiksnių poveikio, vaidmenį. veiksniai ant laivų. Tikslios endotelio disfunkcijos priežasties išaiškinimas yra labai svarbus kuriant tikslinius arteriogeninės erekcijos sutrikimo gydymo būdus.

Gasanovas R.V. Reguliuojamojo 5 tipo fosfodiesterazės inhibitorių skyrimo įtaka pacientų, sergančių arteriogenine erekcijos disfunkcija, erekcijos ir endotelio funkcijoms

Panašus turinys