Dėl citatos: Preobraženskis D.V., Sidorenko B.A. ANGIOTENZINĄ KONVERTINGŲ FERMENTŲ INHIBITORIAI, GYDANT ĮVAIRIŲ ETIOLOGIJŲ INKSTU PAŽEIDIMUS // pr. 1998. Nr.24. S. 3

AKF inhibitoriai turi renoprotekcinį poveikį, kuris nepriklauso nuo jų antihipertenzinio poveikio ir yra ryškiausias pacientams. diabetas I tipas ir nefropatija. Norint nustatyti, reikia atlikti tolesnius tyrimus klinikinė reikšmė renoprotekcinis poveikis AKF inhibitoriai pacientams, sergantiems lėtinis glomerulonefritas ir hipertenzinė angionefrosklerozė.

AKF inhibitoriai turi renoprotekcinį poveikį, kuris nepriklauso nuo jų antihipertenzinio poveikio ir yra ryškiausias pacientams, sergantiems I tipo cukriniu diabetu ir nefropatija. Reikia atlikti tolesnius tyrimus, siekiant nustatyti AKF inhibitorių renoprotekcinio poveikio klinikinę reikšmę pacientams, sergantiems lėtiniu glomerulonefritu ir hipertenzine angionefroskleroze.

Angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) inhibitoriai turi inkstų apsauginį poveikį, kuris nėra susijęs su jų antihipertenziniu poveikiu ir yra ryškiausias pacientams, sergantiems 1 tipo cukriniu diabetu ir nefropatija. Reikia atlikti tolesnius tyrimus, siekiant įvertinti AKF inhibitorių inkstus apsauginio poveikio klinikinę reikšmę pacientams, sergantiems lėtiniu glomerulonefritu ir hipertenzine angionefroskleroze.

D.V. Preobraženskis, B.A. Sidorenko - Medicinos centras Prezidento kanceliarija Rusijos Federacija, Maskva

D. V. Preobraženskis, V. A. Sidorenko - medicinos centras, Rusijos Federacijos prezidento reikalų administracija, Maskva

AT Išsivysčiusiame pasaulyje dėl plačiai naudojamų veiksmingų antihipertenzinių vaistų, tokių širdies ir kraujagyslių komplikacijų paplitimas žymiai sumažėjo. arterinė hipertenzija kaip smegenų insultas ir išeminė ligaširdis (CHD). Taigi, JAV laikotarpiu nuo 1970 iki 1994 m., pakoregavus pagal amžių, mirtingumas nuo insulto sumažėjo apie 60%, o mirtingumas nuo vainikinių arterijų ligos – 53%. Tuo pačiu metu į pastaraisiais metais Jungtinėse Amerikos Valstijose nuolat daugėjo terminalo atvejų inkstų nepakankamumas beveik trigubai išaugo nuo 1982 iki 1995 m. Hipertenzija yra viena iš pagrindinių galutinės stadijos inkstų ligos (kartu su cukriniu diabetu ir difuziniu glomerulonefritu) priežasčių Jungtinėse Amerikos Valstijose ir Vakarų Europoje. Todėl daroma prielaida, kad plačiausiai naudojami antihipertenziniai vaistai (tiazidiniai diuretikai, b-blokatoriai, kalcio antagonistai, metildopa, hidralazinas ir kt.), galintys užkirsti kelią smegenų insulto ir ūminio miokardo infarkto vystymuisi, gali neturėti pakankamai renoprotekcinio poveikio. poveikis pacientams hipertenzija nuo originalo normali funkcija inkstai.
Daugybė eksperimentinių tyrimų ir klinikinių stebėjimų leido manyti, kad angiotenziną I konvertuojančio fermento (AKF) inhibitorių renoprotekcinis poveikis yra ryškesnis nei daugelio kitų antihipertenzinių vaistų.

Patofiziologija

AKF inhibitoriai yra ne tik veiksmingi antihipertenziniai vaistai, bet ir teigiamai veikia intrarenalinę hemodinamiką. Jie susilpnina angiotenzino II vazokonstrikcinį poveikį inkstų glomerulų eferentinėms (eferentinėms) arteriolėms, todėl padidėja inkstų plazmos srautas ir sumažėja padidėjęs intraglomerulinis slėgis.
Glomerulų filtracijos greitis (GFG) gali sumažėti gydymo AKF inhibitoriais pradžioje, bet nesikeičia arba šiek tiek padidėja juos vartojant ilgai.
AKF inhibitoriai mažina albumino išsiskyrimą su šlapimu, o tai paaiškinama ne tik intraglomerulinio slėgio sumažėjimu, bet ir glomerulų kapiliarų sienelės pralaidumu.
Jie sumažina natrio ir vandens reabsorbciją proksimaliniuose inkstų kanalėliuose. Be to, sumažindami aldosterono sekreciją, AKF inhibitoriai netiesiogiai sumažina natrio reabsorbciją mainais į kalio jonus distaliniuose inkstų kanalėliuose.
Manoma, kad svarbų vaidmenį progresuojant inkstų pažeidimui iki galutinio inkstų nepakankamumo stadijos atlieka intrarenalinės renino-angiotenzino sistemos, kurios pagrindinis efektorinis peptidas yra angiotenzinas II, aktyvacija.
Angiotenzinas II, be kita ko, veikia kaip augimo faktorius ir profibrogeninis peptidas. Padidėjusį angiotenzino II susidarymą lydi mezangialinių, kanalėlių, intersticinių ir kitų inkstų parenchimos ląstelių hipertrofija arba proliferacija, padidėjusi makrofagų/monocitų migracija ir kolageno, fibronektino ir kitų tarpląstelinės matricos komponentų sintezė.
AKF inhibitoriai, mažindami angiotenzino II susidarymą, silpnina ne tik jo intrarenalinį hemodinaminį poveikį, bet ir šio renino-angiotenzino sistemos efektorinio peptido proliferacinį bei profibrogeninį poveikį.
At ilgalaikis naudojimas AKF inhibitoriai teigiamai veikia du pagrindinius progresavimo veiksnius inkstų patologija iki galutinio inkstų nepakankamumo stadijos – intraglomerulinė hipertenzija ir tubulointensinė fibrozė. Mažindami sisteminį kraujospūdį ir proteinuriją, AKF inhibitoriai veikia du kitus veiksnius, skatinančius inkstų pažeidimo progresavimą.
Taigi AKF inhibitoriai turi teigiamą poveikį visa linija patogenetiniai inkstų pažeidimo progresavimo mechanizmai.

AKF inhibitoriai ir diabetinė nefropatija

Geriausiai ištirtas AKF inhibitorių poveikis nefropatijos eigai ir baigčiai pacientams, sergantiems 1 tipo cukriniu diabetu.
Diabetinė nefropatija yra viena iš sunkiausių vėlyvųjų cukrinio diabeto komplikacijų. Galutinis inkstų nepakankamumas dėl diabetinės nefropatijos išsivysto 30-35% pacientų, sergančių I tipo cukriniu diabetu, ir 5-8% pacientų, sergančių II tipo cukriniu diabetu.
1 lentelė. Įvairių antihipertenzinių vaistų poveikis sisteminiam AKS ir albuminurijai/proteinurijai pacientams, sergantiems diabetine nefropatija (P. Weidmann ir kt. metaanalizė)

Diabetinė nefropatija paprastai suprantama kaip klinikinis sindromas, kuri išsivysto pacientams, sergantiems cukriniu diabetu, praėjus 10-15 metų nuo ligos pradžios ir kuriam būdinga nuolatinė proteinurija (> 300 mg per parą), padidėjęs kraujospūdis (i. 140/90 mmHg str.) ir progresuojantis inkstų funkcijos sutrikimas, pasireiškiantis GFG sumažėjimu ir kreatinino kiekio padidėjimu serume.
Ikiklinikinėje stadijoje diabetinė nefropatija pasireiškia padidėjusiu GFR (> 130-140 ml/min.) ir mikroalbuminurija (30-300 mg/d. arba 20-200 µg/min.), o kraujospūdis gali būti padidėjęs arba normalus.
70 % sergančiųjų I tipo cukriniu diabetu diabetinės nefropatijos morfologinis pagrindas yra mazginė arba difuzinė glomerulosklerozė, kurią pirmą kartą aprašė P. Kimmelstielis ir C. Wilsonas 1936 m. Daug rečiau specifiniai inkstų pažeidimai nustatomi sergant II tipo cukriniu diabetu. Pasak A. Grenfill ir kt. 32% pacientų, sergančių II tipo cukriniu diabetu, ESRD sukėlė ne diabetinis inkstų pažeidimas, pvz., pielonefritas, hipertenzinė angionefrosklerozė, glomerulosklerozė ir papiliarinė nekrozė.
Taigi pacientams, sergantiems cukriniu diabetu, gali pasireikšti įvairios etiologijos inkstų patologija, o ne tik Kimmelstiel-Wilson tipo diabetinė glomerulosklerozė.
Neatsižvelgiant į I ir II tipo cukriniu diabetu sergančių pacientų inkstų patologijos etiologijos skirtumus, sunku suprasti, kodėl AKF inhibitoriai gali sulėtinti diabetinės nefropatijos progresavimą sergant I tipo cukriniu diabetu ir yra gana neveiksmingi esant inkstų pažeidimui. pacientams, sergantiems II tipo cukriniu diabetu.
Pirmųjų AKF inhibitorių kaptoprilio ir enalaprilio poveikio tyrimai klinikinės apraiškos diabetinė nefropatija pacientams, sergantiems I tipo cukriniu diabetu, pradėta gydyti nuo devintojo dešimtmečio pradžios.
1985 m. pasirodė pirmieji pranešimai, kad AKF inhibitoriai kartu su sisteminio kraujospūdžio sumažėjimu sumažina mikroalbuminuriją pacientams, sergantiems 1 tipo cukriniu diabetu. GFR padidėjo arba nepakito. Tolesnis tyrimas patvirtino hipotezę, kad AKF inhibitoriai turi antiproteinurinį poveikį, kuris nepriklauso nuo jo sisteminio antihipertenzinio poveikio. Pagal antiproteinurinio poveikio sunkumą sergant diabetine nefropatija AKF inhibitoriai yra pranašesni už visus kitus antihipertenzinius vaistus (1 lentelė).
Nuo devintojo dešimtmečio vidurio buvo atliekami tyrimai, siekiant ištirti ilgalaikio gydymo AKF inhibitoriais poveikį diabetinės nefropatijos atsiradimui ir progresavimui. Dauguma tyrimų atliekami su pacientais, sergančiais 1 tipo cukriniu diabetu, atsižvelgiant į tai, kad šios diabeto formos diabetinės nefropatijos eiga yra labiau nuspėjama. Pavyzdžiui, pacientams, sergantiems 1 tipo cukriniu diabetu ir akivaizdžia nefropatija, GFG mažėja tiesiškai maždaug 1 ml/min greičiu per 1 mėnesį.
E. Lewis ir kt. ištyrė kaptoprilio poveikį (palyginti su placebu) 409 pacientams, sergantiems I tipo cukriniu diabetu ir akivaizdžia nefropatija. 75% pacientų sirgo arterine hipertenzija. Pagrindinės grupės pacientai vartojo 25 mg kaptoprilio 3 kartus per dieną.
Kontrolinės grupės pacientai vartojo placebą, tačiau sisteminiam kraujospūdžiui kontroliuoti buvo leista naudoti bet kokius kitus antihipertenzinius vaistus, išskyrus AKF inhibitorius ir kalcio antagonistus. Tyrimo trukmė vidutiniškai buvo 3 metai.
Kreatinino koncentracija serume padvigubėjo 25 (12 %) iš 207 pacientų, gydytų kaptopriliu, palyginti su 43 (21 %) iš 202 pacientų, vartojusių placebą (p = 0,007). Per pirmuosius 3 gydymo kaptopriliu mėnesius proteinurija sumažėjo 0,3 g per parą ir išliko mažesnė nei kontrolinėje grupėje.
Kaptopriliu gydytų pacientų grupėje buvo mažiau mirčių (8 atvejai, palyginti su 14 kontrolinių pacientų) ir mažiau poreikio atlikti hemodializę ar inksto transplantaciją (kontrolinėje grupėje – 20, palyginti su 31). Apskritai nepageidaujamos pasekmės (mirtis, hemodializė, inksto transplantacija) buvo žymiai retesnės (vidutiniškai 50 %) pacientų, sergančių diabetine nefropatija ir vartojusių AKF inhibitorių kaptoprilį, grupėje.
Šiuo būdu, ilgalaikis gydymas AKF inhibitoriais žymiai sulėtina inkstų pažeidimo progresavimą pacientams, sergantiems cukriniu diabetu ir atvira nefropatija.
Ne taip įtikinami duomenys gauti tiriant AKF inhibitorių poveikį latentinės nefropatijos eigai pacientams, sergantiems I tipo cukriniu diabetu.
Pasak G. Viberti ir kt. , pacientams, sergantiems I tipo cukriniu diabetu ir nuolatine mikroalbuminurija, bet be arterinės hipertenzijos, kaptoprilis neleidžia išsivystyti makroalbuminurijai (> 200 mcg/min). Tarp pacientų, vartojusių placebą, albumino išsiskyrimas su šlapimu padidėjo vidutiniškai 18,3 % per metus, o GFR turėjo tendenciją mažėti. Gydymo kaptopriliu metu nei albumino išsiskyrimas su šlapimu, nei GFR reikšmingai nepasikeitė.
2 lentelė. Pradinės angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorių dozės pacientams, kurių inkstų funkcija normali ir sutrikusi

EUCLID tyrime buvo tiriamas lizinoprilio (lyginant su placebu) poveikis inkstų pažeidimo progresavimui 530 pacientų, sergančių 1 tipo cukriniu diabetu su mikroalbuminurija arba be jos. Pagrindinės grupės pacientai vartojo lizinoprilį (10-20 mg per parą), kad diastolinis kraujospūdis būtų ne didesnis kaip 75 mm Hg.
Po 2 metų gydymo lizinopriliu gydytų pacientų grupėje tarp pacientų, sergančių pradine mikrokalbuminurija, albumino išsiskyrimo su šlapimu greitis buvo nepatikimai (vidutiniškai 50%) mažesnis nei kontrolinės grupės pacientų. Tarp pacientų, sergančių normoalbuminurija, tyrimo pabaigoje albumino išskyrimo su šlapimu greičio skirtumų tarp grupių nebuvo.
Šiuo būdu, AKF inhibitorių vartojimas gali būti naudingas pacientams, sergantiems 1 tipo cukriniu diabetu, ne tik su ryškia, bet ir latentine nefropatija.
Svarbūs EUCLID tyrimo duomenys apie AKF inhibitorių poveikį diabetinės retinopatijos progresavimui. Diabetinės retinopatijos progresavimas pastebėtas 23 % pacientų, vartojusių placebą, bet tik 13 % pacientų, vartojusių lizinoprilį 2 metus (p.<0,02).
Literatūroje yra nedaug duomenų apie AKF inhibitorių poveikį inkstų pažeidimui pacientams, sergantiems II tipo cukriniu diabetu.
Melburno tyrime buvo lyginamas perindoprilio ir nifedipino retard poveikis albumino išsiskyrimui su šlapimu 27 sergantiems 1 tipo cukriniu diabetu ir 33 sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu. Visi pacientai sirgo mikroalbuminurija, bet kraujospūdis buvo normalus. Pacientai buvo suskirstyti į tris grupes: vieni vartojo perindoprilį (2–8 mg per parą), kiti – nifedipinretardą (10–40 mg per parą), treti – placebą.
Sergant I tipo cukriniu diabetu, tik perindoprilis reikšmingai sumažino diastolinį kraujospūdį, nepaveikdamas sistolinio kraujospūdžio lygio. Nifedipinas sumažino kraujospūdį gydymo pradžioje, tačiau tyrimo pabaigoje (vidutiniškai 3-4 metai) vidutinis kraujospūdžio lygis nifedipinu ir placebu gydytų pacientų grupėse nesiskyrė.
Makroalbuminurija išsivystė 3 (24 %) pacientams, gydytiems placebu, 4 (44 %) pacientams, gydytiems nifedipinu, ir nė vienam iš pacientų, gydytų perindopriliu.
Sergant II tipo cukriniu diabetu, perindoprilis ir nifedipinas vienodai sumažino kraujospūdį. Albumino išsiskyrimo su šlapimu greitis gydant perindopriliu nepakito, bet turėjo tendenciją didėti vartojant nifedipiną (12 % per metus) ir placebą (16 % per metus). Visose trijose lyginamosiose grupėse GFR sumažėjo vidutiniškai 3-5 ml/min per metus.
M. Ravidas ir kt. Kelerius metus buvo stebimi 108 pacientai, sergantys II tipo cukriniu diabetu ir nuolatine mikroalbuminurija, bet nesergantys arterine hipertenzija. Baigė 6 metų trukmės tyrimą, kuriame dalyvavo 49 pacientai, gydyti enalapriliu (10 mg per parą) ir 45 pacientai, gydyti placebu.
Kai buvo įtrauktas į tyrimą, kreatinino kiekis serume buvo normos ribose visiems pacientams. Iki 5-ųjų stebėjimo metų pabaigos tarp pacientų, vartojusių placebą, kreatinino kiekis serume padidėjo vidutiniškai 15 µmol/l, o albumino išsiskyrimas su šlapimu padidėjo daugiau nei 2,5 karto. Priešingai, enalapriliu gydomų pacientų grupėje vidutinės kreatinino koncentracijos serume ir paros albumino išsiskyrimo su šlapimu vertės praktiškai nepakito.
Šiuo būdu, pacientams, sergantiems II tipo cukriniu diabetu ir nuolatine mikroalbuminurija, ilgalaikis AKF inhibitorių vartojimas gali sulėtinti inkstų funkcijos sutrikimo progresavimą.

AKF inhibitoriai ir nediabetinė inkstų liga

Tarp pirminių parenchiminių inkstų ligų išskiriamos dvi pagrindinės grupės: 1) ligos su pirminiu inkstų glomerulų pažeidimu (poinfekcinis glomerulonefritas, židininis segmentinis glomerulonefritas, poūmis glomerulonefritas su pusmėnuliais, Bergerio liga ir kt.) ir 2) ligos su vyraujančiu kanalėlių ir intersticinio audinio pažeidimu (policistinė liga).inkstai, lėtinis intersticinis nefritas ir kt.).
Atrodo, kad pirminės inkstų ligos progresavimo iki paskutinės stadijos inkstų ligos rizikos veiksniai yra tokie patys kaip ir diabetinės nefropatijos atveju. Todėl susidomėjimas AKF inhibitorių poveikiu pacientams, sergantiems nediabetine inkstų liga, yra suprantamas.
Daugybė trumpalaikių tyrimų parodė, kad AKF inhibitoriai yra pranašesni už kitus antihipertenzinius vaistus savo gebėjimu sumažinti proteinuriją pacientams, sergantiems nediabetine inkstų liga. Trijuose ilgalaikiuose tyrimuose buvo tiriamas AKF inhibitorių poveikis nediabetinės nefropatijos progresavimui.
Pasak T. Hannedouche ir kt. , enalaprilis neleidžia išsivystyti galutinės stadijos inkstų ligai pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo inkstų nepakankamumas dėl difuzinio glomerulonefrito ir policistinės inkstų ligos, tačiau yra neveiksmingas sergant intersticiniu nefritu.
J. Maschio ir kt. pranešė, kad benazeprilis (10 mg per parą) užkirto kelią inkstų nepakankamumo progresavimui pacientams, sergantiems diabetine nefropatija ir glomerulonefritu, tačiau neturėjo renoprotekcinio poveikio pacientams, sergantiems policistine inkstų liga, nefroskleroze ir intersticiniu nefritu. Benazeprilis buvo veiksmingiausias pacientams, kurių pradinė proteinurija buvo didesnė nei 3 g per parą ir GFG nuo 45 iki 60 ml/min. Todėl AKF inhibitorių vartojimas yra pagrįstas ne visais nediabetinės nefropatijos atvejais. Be to, J. Maschio ir kt. pacientų, gydytų benazepriliu, mirtingumas buvo didesnis nei pacientų, vartojusių placebą (8 mirties atvejai, palyginti su 1 kontrolinėje grupėje).
REIN tyrimas (Ramipril Efficacy In Nephropathy) įrodė ramiprilio (2,5–5 mg per parą) renoprotekcinį poveikį pacientams, sergantiems lėtine nediabetinės etiologijos inkstų liga ir mažiausiai 3 g per parą proteinurija. Ramipriliu gydytiems pacientams proteinurija reikšmingai sumažėjo, o GFR mažėjo daug lėčiau. Renoprotekcinis ilgalaikio gydymo ramipriliu poveikis buvo ypač ryškus tiems pacientams, kuriems proteinurija labiau sumažėjo po 1 gydymo mėnesio.
Todėl tam tikru mastu galima numatyti ilgalaikio gydymo AKF inhibitoriais veiksmingumą pagal pradinės proteinurijos sumažėjimo laipsnį po trumpo gydymo kurso.
Mirčių dažnis ir nemirtinų širdies ir kraujagyslių komplikacijų išsivystymas pagrindinėje ir kontrolinėje grupėse buvo vienodas.
Remiantis apibendrintais 10 ilgalaikių atsitiktinių imčių tyrimų duomenimis, pacientams, sergantiems nediabetine inkstų liga, AKF inhibitorių vartojimas sumažina galutinės stadijos inkstų ligos riziką maždaug 30%, palyginti su kitais antihipertenziniais vaistais.
Taigi, sprendžiant dėl ​​ilgalaikio AKF inhibitorių skyrimo tikslingumo pacientams, kuriems yra nediabetinis inkstų pažeidimas, reikia atsižvelgti į inkstų patologijos etiologiją ir proteinurijos sunkumą. AKF inhibitoriai pirmiausia skirti pacientams, sergantiems difuziniu glomerulonefritu ir sunkia proteinurija. Akivaizdu, kad AKF inhibitoriais negalima gydyti pacientų, sergančių policistine inkstų liga ir intersticiniu nefritu. Klausimas dėl AKF inhibitorių naudos pacientams, sergantiems lengva proteinurija (mažiau nei 3 g per parą), lieka atviras. Atsakymas į šį klausimą pateiks antrojo REIN tyrimo etapo rezultatus, kuriuos tikimasi paskelbti netrukus.
Svarstomas klausimas dėl antihipertenzinio vaisto, mažinančio kraujospūdį, pasirinkimo pacientams, sergantiems nediabetine inkstų liga. Tačiau būtinybė tokiems pacientams skirti antihipertenzinių vaistų nekelia abejonių. Be to, kuo ryškesnė proteinurija, tuo žemesnis turėtų būti kraujospūdis. Daugiacentrio tyrimo duomenimis, pacientams, kurių proteinurija yra mažesnė nei 0,25 g per parą, sisteminis kraujospūdis turi būti palaikomas ne daugiau kaip 130/85 mm Hg. Art. Pacientams, sergantiems proteinurija nuo 0,25 iki 1 g per parą, kraujospūdis turi būti ne didesnis kaip 130/80 mm Hg. Art., o pacientams, kuriems yra didesnė proteinurija - ne daugiau kaip 125/75 mm Hg. Art. .

AKF inhibitoriai ir inkstų pažeidimas sergant hipertenzija

Šiuo metu neabejotina, kad AKF inhibitoriai gali pagerinti ilgalaikę hipertenzija sergančių pacientų prognozę, nes sumažina mirtinų ir nemirtinų širdies ir kraujagyslių komplikacijų riziką. Tačiau vis dar nėra įrodymų, kad AKF inhibitoriai būtų veiksmingesni už kitus antihipertenzinius vaistus užkertant kelią hipertenzija sergančių pacientų galutinės stadijos inkstų ligai. Faktas yra tas, kad pacientams, sergantiems lengva ir vidutinio sunkumo hipertenzija, inkstų funkcijos sutrikimas progresuoja gana lėtai. Todėl, norint įvertinti bet kurio antihipertenzinio vaisto poveikį inkstų funkcijos sutrikimo progresavimui, reikia ilgai stebėti dideles pacientų grupes. Tokie dideli atsitiktinių imčių tyrimai, mūsų žiniomis, nebuvo atlikti.
Keli nedideli tyrimai parodė, kad hipertenzija sergančių pacientų GFR mažėja lėčiau, kai gydomi AKF inhibitoriais, nei gydant b-blokatoriais. Gydant kaptopriliu ir nifedipinu retard, GFG sumažėjimo greitis nesiskyrė.
Remiantis šių tyrimų rezultatais, taip pat klinikiniais stebėjimais, buvo pasiūlyta, kad AKF inhibitorių ir kalcio antagonistų renoprotekcinis poveikis hipertenzija sergantiems pacientams yra toks pat ir ryškesnis nei tiazidinių diuretikų ir b. - adrenoblokatoriai. Tačiau tiesioginių įrodymų, patvirtinančių šią prielaidą, nėra. Bet kokiu atveju nereikėtų atsisakyti tiazidinių diuretikų vartojimo ir b-blokatoriai, AKF inhibitoriai ir kalcio antagonistai, gydant hipertenziją pacientams, nesergantiems cukriniu diabetu. Juk didžiosios daugumos lengva ir vidutinio sunkumo arterine hipertenzija sergančių pacientų mirties priežastis yra ne galutinės stadijos inkstų nepakankamumas, o tokios mirtinos širdies ir kraujagyslių sistemos komplikacijos kaip galvos smegenų insultas ir ūmus miokardo infarktas. Tuo tarpu, be jokios abejonės, tiek tiazidiniai diuretikai, tiek b -blokatoriai gali žymiai užkirsti kelią širdies ir kraujagyslių komplikacijų vystymuisi.
Hipertenzinio inkstų (priešingai nei diabetinės nefropatijos) rizikos veiksniai nėra gerai suprantami. Literatūroje minimi du rodikliai, rodantys padidėjusią riziką susirgti hipertenzine angionefroskleroze – glomerulų hiperfiltracija ir mikroalbuminurija.
Prognozinė glomerulų hiperfiltracijos reikšmė sergant hipertenzija minima tik R. Schmieder ir kt. darbe. . Pastaruoju metu buvo suabejota mikroalbuminurijos prognozine verte hipertenzija sergantiems pacientams. Pasak S. Agewall ir kt. , vyrams, sergantiems hipertenzija, bet nesergantiems cukriniu diabetu, makroalbuminurija, bet ne mikroalbuminurija, yra susijusi su padidėjusiu mirtingumu dėl širdies ir kraujagyslių ligų.
Sergant hipertenzija, pradinis kreatinino kiekis serume turi prognostinę reikšmę. Pasak N. Shulman ir kt. Hipertenzija sergančių pacientų, kurių kreatinino koncentracija serume didesnė nei 1,7 mg/dl, mirtingumas per 8 metus buvo tris kartus didesnis nei pacientų, kurių kreatinino koncentracija mažesnė.
Hipertenzija sergantiems pacientams, sergantiems makroalbuminurija, AKF inhibitoriai yra veiksmingesni už kalcio antagonistus ir kitus antihipertenzinius vaistus mažinant albumino išsiskyrimą su šlapimu. Kalbant apie ligonius, sergančius mikroalbuminurija, literatūros duomenys apie įvairių antihipertenzinių vaistų poveikį albumino išsiskyrimui su šlapimu yra gana prieštaringi. Didžioji dauguma nedidelių tyrimų parodė, kad AKF inhibitoriai reikšmingai sumažina albumino išsiskyrimo su šlapimu greitį hipertenzija sergantiems pacientams, sergantiems mikroalbuminurija. Remiantis kai kuriais stebėjimais, verapamilis, diltiazemas ir indapamidas savo veiksmingumu nenusileido AKF inhibitoriams.
B. Agrawal ir kt. neseniai paskelbė tyrimo apie 3 mėnesių gydymo įvairiais antihipertenziniais vaistais poveikį mikroalbuminurijai daugiau nei 6000 hipertenzija sergančių pacientų, nesergančių cukriniu diabetu. AKF inhibitoriai, kalcio antagonistai, tiazidiniai diuretikai ir b -blokatoriai buvo vienodai veiksmingi šalinant mikroalbuminuriją jaunesniems nei 65 metų pacientams. 65 metų ir vyresniems pacientams b-blokatoriai neturėjo įtakos mikroalbuminurijai, tačiau AKF inhibitoriai, kalcio antagonistai ir tiazidiniai diuretikai buvo vienodai veiksmingi.
Taigi, į Šiuo metu nėra pakankamai įtikinamų įrodymų, kad hipertenzija sergantiems pacientams, kurie kartu neserga cukriniu diabetu, AKF inhibitoriai veiksmingiau už kitus antihipertenzinius vaistus užkerta kelią inkstų pažeidimo vystymuisi ar lėtina jo progresavimą.

Inkstų pažeidimo gydymo AKF inhibitoriais taktika

Prieš skiriant AKF inhibitorius pacientams, kurių inkstų funkcija pažeista, būtina atlikti išsamų klinikinį ir instrumentinį tyrimą, siekiant išsiaiškinti inkstų patologijos etiologiją. Ypač svarbu atmesti vadinamąją išeminę nefropatiją dėl dvišalės inkstų arterijų stenozės arba vienintelio funkcionuojančio inksto arterijų stenozės, kurios yra kontraindikacijos vartoti AKF inhibitorius. AKF inhibitoriai nėra naudingi pacientams, sergantiems policistine inkstų liga ir intersticiniu nefritu.
Prieš skiriant AKF inhibitorius, reikia nustatyti kreatinino ir kalio kiekį kraujo serume. Nustačius hiperkreatininemiją, svarbu nustatyti GFR, nes AKF inhibitorių dozė parenkama atsižvelgiant į GFR (2 lentelė). GFR nustatyti naudojami radioizotopiniai metodai. Kasdienėje praktikoje GFR iš endogeninio kreatinino klirenso gali būti apskaičiuojamas naudojant Cockcroft-Gault formulę:

Ši formulė naudojama vyrams. Moterims rezultatas turi būti padaugintas iš 0,85.
AKF inhibitoriai yra kontraindikuotini esant reikšmingai hiperkalemijai (daugiau nei 5,5 mmol/l), o esant vidutinio sunkumo hiperkalemijai, reikia būti labai atsargiems.
Gydymo AKF inhibitoriais pradžioje kreatinino ir kalio kiekis kraujo serume turi būti nustatomas kas 3-5 dienas, ateityje - kas 3-6 mėnesius.
Senyviems pacientams, kuriems yra kairiojo skilvelio funkcijos sutrikimas ir kurie vartoja (arba neseniai buvo gydomi) diuretikais, gydymo pradžioje AKF inhibitorių dozę reikia sumažinti perpus. AKF inhibitorių dozės didinamos kontroliuojant kraujospūdį, kreatinino ir kalio kiekį kraujo serume. Pacientams, sergantiems inkstų liga, svarbu periodiškai matuoti albumino (arba baltymų) išsiskyrimą su šlapimu. Aprašyti proteinurijos padidėjimo atvejai po pirmosios AKF inhibitoriaus dozės paskyrimo; tęsiant gydymą, AKF inhibitoriai paprastai sumažina proteinuriją, jei jų dozės pakanka sisteminiam kraujospūdžiui sumažinti.
Taigi, aukščiau pateikti literatūros duomenys rodo, kad AKF inhibitoriai pasižymi renoprotekciniu poveikiu, kuris nepriklauso nuo jų antihipertenzinio poveikio ir yra ryškiausias pacientams, sergantiems I tipo cukriniu diabetu ir nefropatija. Reikia atlikti tolesnius tyrimus, siekiant nustatyti AKF inhibitorių renoprotekcinio poveikio klinikinę reikšmę pacientams, sergantiems lėtiniu glomerulonefritu ir hipertenzine angionefroskleroze.

Literatūra:

1. Šeštoji jungtinio nacionalinio aukšto kraujospūdžio prevencijos, nustatymo, įvertinimo ir gydymo komiteto ataskaita. Areh Intern Med 1997;157:2413-46.
2. Mimran A. Antihipertenzinių vaistų poveikis inkstams sergant parenchimine inkstų liga ir renovaskuline hipertenzija. J Cardiovascul Pharmacol, 1992; 19 (6 priedas): S45-S50.
3. Omata K, Kanazawa M, Sato T ir kt. Angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorių terapiniai pranašumai sergant lėtine inkstų liga. Kidney Int. 1996; 49 (55 priedas): S57-S62.
4. Campanacci L, Fabris B, Fischetti F ir kt. AKF slopinimas sergant inkstų ligomis: rizika ir nauda. Klinikos eksp. Hypertens 1993; 15 (priedas 1): 173-86.
5. Bakris GL, Williams B. Angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai ir kalcio antagonistai atskirai arba kartu: ar skiriasi diabetinės inkstų ligos progresavimas? J Hypertens 1995;13 (2 priedas): S95-S101.
6. Grenfill A, Bewick M, Parsons V ir kt. Nuo insulino nepriklausomas diabetas ir pakaitinė inkstų terapija. Diabetic Med 1988;5:172-6.
7. Weidmann P, Boehlen LM, de Conrten M. Su cukriniu diabetu susijusios hipertenzijos patogenezė ir gydymas. Amer Heart J 1993;125:1498-513.
8. Viberti G, Mogensen CE, Groop LC ir kt. Kaptoprilio poveikis klinikinės proteinurijos progresavimui pacientams, sergantiems nuo insulino priklausomu cukriniu diabetu ir mikroalbuminurija. JAMA 1994;271:275-9.
9. ENCLID tyrimo grupė atliko atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamą lizinoprilio tyrimą, kuriame dalyvavo normotenzija sergantys pacientai, sergantys nuo insulino priklausomu diabetu ir normoalbuminurija arba mikroalbuminurija. Lancet 1997;349:1787-92.
10 Melburno diabetinės nefropatijos tyrimo grupė. Perindoprilio ir nifedipino palyginimas hipertenzija ir normotenzija sergantiems pacientams, sergantiems mikroalbuminurija. Brit Med J 1991;302:210-6.
11. Ravid M, Lang R, Rachmani R, Lishner M. Ilgalaikis angiotenziną konvertuojančio fermento slopinimo renoprotekcinis poveikis sergant nuo insulino nepriklausomu cukriniu diabetu. Arch Intern Med 1996;156;286-9.
12. Bennett PH, Haffner S, Kasiskie BL ir kt. Mikroalbuminurijos patikra ir gydymas pacientams, sergantiems cukriniu diabetu: Nacionalinio inkstų fondo cukrinio diabeto tarybos ad hoc komiteto rekomendacija Nacionalinio inkstų fondo mokslinei patariamajai tarybai. Amer J Kidney Dis 1995;25:107-12.
13 Hannedouche T, Landais P, Goldfarb B ir kt. Atsitiktinės atrankos būdu kontroliuojamas enalaprilio ir beta adrenoblokatorių tyrimas nediabetinio lėtinio inkstų nepakankamumo atveju. Brit Med J 1994;309:833-7.
14. Maschio G, Alberti D, Janin G ir kt. Angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriaus benazeprilio poveikis lėtinio inkstų nepakankamumo progresavimui. New Engl J Med 1996;334:939-45.
15. GISEN grupė (Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrologia) atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamas remiprilio poveikio glomerulų filtracijos greičio mažėjimui ir galutinio inkstų nepakankamumo rizikai proteinurinės nediabetinės nefropatijos atveju tyrimas. Lancet 1997;349;1857-63.
16. Petersonas JC, Adler S, Burkart J ir kt. Kraujospūdžio kontrolė, proteinurija ir inkstų ligos progresavimas. Ann Intern Med 1995;123:754-62.
17. Zucchelli P, Zuccala A, Borghi M ir kt. Ilgalaikis kaptoprilio ir nifedipino palyginimas progresuojant inkstų nepakankamumui. Kidney Int. 1992;42:452-8.
18. Gall MA, Rossing P, Skott P ir kt. Placebu kontroliuojamas kaptoprilio, metoprololio ir hidrochlorotiazido gydymo nuo insulino nepriklausomų diabetu sergančių pacientų, sergančių pirmine hipertenzija, palyginimas. Amer J. Hypertens 1992;5:257-65.
19. Schmieder RE, Veelken R, Gatzka CD ir kt. Hipertenzinės nefropatijos prognozės: 6 metų trukmės pirminės hipertenzijos tyrimo rezultatai. J Hipertenzija 1994;13:357-65.
20. Agewall S, Wikstrand J, Linngmann S ir kt. Mikroalbuminurijos naudingumas prognozuojant širdies ir kraujagyslių ligų mirtingumą gydomiems hipertenzija sergantiems vyrams, sergantiems cukriniu diabetu ir be jo. Amer J Cardiol 1997;80:164-9.
21. Shulman NB, Ford CE, Hall WD ir kt. Prognozinė kreatinino vertė serume ir hipertenzijos gydymo įtaka inkstų funkcijai. Hipertenzija, 1989;13(priedas1):I-80-I-83.
22. Ter Wee PM, Epstein M. Angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai ir nediabetinės lėtinės inkstų ligos progresavimas. Arch Intern Med 1993;153:1749-59.
23. Agrawal B, Wolf K, Berger A, Inft FC. Antihipertenzinio gydymo įtaka kokybiniams mikroalbuminurijos įvertinimams. J Hum Hypertens 1996;10:550-5.

Inkstų nepakankamumas tampa tikra XXI amžiaus epidemija visose, ypač išsivysčiusiose šalyse. Visur daugėja ir žmonių, kurių inkstų funkcija laipsniškai blogėja, ir kuriems reikalingi pakaitinės terapijos metodai (hemodializė, peritoninė dializė, inkstų transplantacija). Sergančiųjų skaičiaus didėjimas jokiu būdu nesusijęs su lėtinių inkstų ligų, kurių augimas nepastebimas, plitimu, o su pasikeitusiu gyvenimo būdu ir, kaip bebūtų keista, su rizikos veiksniais, kurie tradiciškai laikomi svarbiais inkstų ligų vystymuisi. širdies ir kraujagyslių patologija (žr. lentelę Nr. 2), tarp jų: ​​hipertenzija, cukrinis diabetas, hiperlipidemija, nutukimas, rūkymas. Taigi, remiantis populiacijos tyrimais (NHANES, 2006), daugiau nei 16,8% vyresnių nei 20 metų gyventojų turi inkstų nepakankamumą! Tuo pat metu daugelyje šalių pailgėjo ir toliau ilgėja gyvenimo trukmė, o tai lemia visuomenės senėjimą, taigi, didėja vyresnio amžiaus ir vyresnio amžiaus pacientų, kuriems yra didelė rizika susirgti ne tik širdies ir kraujagyslių ligomis, dalis. patologija, bet ir inkstų liga.nepakankamumas. Epidemiologinių tyrimų duomenys, rizikos veiksniai, nauji duomenys apie inkstų nepakankamumo patogenezę ir naujų gydymo metodų atsiradimą lėmė naujų terminų ir naujų požiūrių formavimąsi – „renoprotekcija“ ir „lėtinė inkstų liga“ (LIL).

CKD reiškia susilpnėjusią inkstų funkciją arba inkstų pažeidimą tris mėnesius ar ilgiau, neatsižvelgiant į diagnozę. Todėl CKD nepakeičia diagnozės, bet pakeičia terminą CRF (šiuo metu Rusijoje vartojami abu terminai) ir pirmiausia apibrėžia:

- laiku aptikti pacientą, turintį inkstų funkcijos susilpnėjimo požymių

— rizikos veiksnių nustatymas ir jų korekcija

- patologinio proceso progresavimo požymių nustatymas ir jų pašalinimas (renoprotekcija)

- ligos prognozės nustatymas

– savalaikis pasirengimas pakaitinei terapijai

1 lentelė.

CKD klasifikacija

Laiku nustatant CKD nereikia daug tyrimų:

- biocheminis kraujo tyrimas - kreatininas, lipidai

– svorio, ūgio, kūno masės indekso matavimas

– glomerulų filtracijos skaičiavimas

- bendra šlapimo analizė

- kasdienės proteinurijos, mikroalbuminurijos tyrimas (kai vienoje porcijoje nėra baltymų). Jei ŠKL patvirtinama, atliekami papildomi tyrimai, daugiausia biocheminiai tyrimai rizikos veiksniams nustatyti.

Renoprotekcija suprantama kaip priemonių visuma, kuria siekiama išsaugoti inkstų funkciją, lėtinti inkstų nepakankamumo progresavimą, pailginti pacientų „iki dializės“ gyvenimą, palaikyti gyvenimo kokybę išsaugant visų organų taikinių funkcijas. Tai atliekama darant įtakos rizikos veiksniams, tarp kurių yra vadinamieji modifikuojami ir nemodifikuojami, pastarųjų yra aiški mažuma.

2 lentelė.

Rizikos veiksniai

Norėčiau atkreipti dėmesį į rūkymą kaip savarankišką inkstų nepakankamumo išsivystymo rizikos veiksnį, ypač vyresniems nei 40 metų vyrams. Tabako rūkymas turi vazokonstrikcinį, trombofilinį ir tiesioginį toksinį poveikį endoteliui. Įrodyta rūkymo reikšmė diabetinės nefropatijos, policistinės, IgA nefropatijos progresavimui.

Renoprotekcijos strategija apima tik kombinuotą poveikį pašalinamiems (modifikuojamiems rizikos veiksniams) ir remiasi tyrimų rezultatais, atitinkančiais įrodymais pagrįstos medicinos reikalavimus. Prisiminkite, kad įrodymų lygis A (aukščiausias) atitinka perspektyvinius, akluosius, atsitiktinių imčių, kontroliuojamus tyrimus.

Įrodymų lygis „A“ renoprotekcijos srityje:

Taigi svarbiausias renoprotekcijos komponentas yra antihipertenzinis gydymas, kuris siejamas su inkstų autoreguliacijos koncepcija. Dėl autoreguliacijos mechanizmo, nepaisant įvairių perfuzijos slėgio pokyčių, glomerulokapiliarinio slėgio pastovumas (5 mm Hg) išlieka. Sisteminio slėgio padidėjimas sukelia miogeninį refleksą, dėl kurio susitraukia aferentinių arteriolių lygiųjų raumenų ląstelės ir atitinkamai sumažėja intraglomerulinis slėgis. Tinkama glomerulokapiiliarinio slėgio kontrolė yra vienas iš pagrindinių veiksnių, mažinančių inkstų pažeidimo progresavimo riziką, tačiau šią kontrolę galima atlikti net esant normaliai inkstų kraujotakai. Pacientams, kurių aferentinės arteriolės autoreguliacija sutrikusi, pažeidimai išsivysto ir esant normaliam kraujospūdžio lygiui (120-140 mm Hg). Vienintelė galima farmakologinė intervencija šiame etape yra eferentinės arteriolės vazodilatacija, kuri atliekama dėl renino ir angiotenzino II receptorių blokados, antrasis svarbiausias momentas – sisteminio slėgio normalizavimas.

Prieš skirdamas antihipertenzinius vaistus, gydytojas susiduria su šiais klausimais:

- Kraujospūdžio sumažėjimo greitis

– Iki kokio lygio sumažinti kraujospūdį?

— terapijos veiksmingumo kriterijai

Kokiai narkotikų grupei teikiama pirmenybė?

– Narkotikų pasirinkimas grupės viduje

- Dozavimo formos pasirinkimas

- Vaisto pasirinkimas konkrečiu pavadinimu (originalus vaistas – generinis)

– Galimo šalutinio poveikio stebėjimas

Būtina atsižvelgti į tai, kad sergant lėtinėmis inkstų ligomis, dažnai taikoma bazinė terapija, kuri pati gali paveikti kraujospūdžio lygį ir sąveikauti tiek sinergiškai, tiek antagonistiškai su antihipertenziniais vaistais (steroidiniais ir nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo, varpeliai, ciklosporinas).

Nefrogeninei hipertenzijai gydyti naudojami vaistai turi turėti įtakos patogenetiniams hipertenzijos išsivystymo mechanizmams, nepabloginti inkstų aprūpinimo krauju, neslopinti inkstų funkcijos, koreguoti intraglomerulinę hipertenziją, nesukelti medžiagų apykaitos sutrikimų ir turėti minimalų šalutinį poveikį.

Kraujospūdžio sumažėjimas turėtų būti laipsniškas, tuo pačiu metu didžiausias padidėjusio kraujospūdžio sumažėjimas neturėtų viršyti 25% pradinio lygio. Pacientams, sergantiems inkstų patologija ir AH sindromu, antihipertenzinis gydymas turi būti skirtas visiškam kraujospūdžio normalizavimui, net nepaisant laikino inkstų depuracinės funkcijos sumažėjimo.

Grupės vaistai turi didžiausią nefroprotekcinį poveikį. AKF inhibitorius. Labiausiai prieštaringa problema išlieka AKF inhibitorių vartojimo leistinumas lėtinio inkstų nepakankamumo stadijoje, nes šie vaistai gali padidinti kreatinino koncentraciją serume ir padidinti hiperkalemiją. Esant lėtiniam inkstų nepakankamumui, kuris išsivystė dėl išeminio inkstų pažeidimo (ypač su dvišale inkstų arterijų stenoze), kartu su sunkiu širdies nepakankamumu ir hipertenzija, kuri ilgą laiką egzistuoja sunkios nefrosklerozės fone, reikia skirti AKF inhibitorių. yra kontraindikuotinas, nes gali labai pablogėti inkstų filtravimo funkcija. Ankstyvieji AKF inhibitorių nepageidaujamo poveikio žymenys yra greitas negrįžtamas glomerulų filtracijos greičio (GFG) sumažėjimas ir kreatinino kiekio kraujyje padidėjimas (daugiau nei 20% pradinių verčių), reaguojant į šių vaistų paskyrimą. Panaši situacija gali atsirasti per pirmuosius 2 mėnesius nuo AKF inhibitorių vartojimo pradžios, todėl ją reikia diagnozuoti kuo anksčiau dėl negrįžtamo inkstų funkcijos pablogėjimo pavojaus. Todėl kreatinino koncentracijos kraujyje padidėjimas daugiau nei 20 % pradinio lygio per pirmąją savaitę po AKF inhibitorių paskyrimo ir atitinkamas ryškus GFR sumažėjimas laikomas absoliučia šių vaistų vartojimo nutraukimo indikacija.

AKF inhibitorių skyrimo inkstų pažeidimams taisyklės:

- Gydymas turėtų prasidėti nuo mažos vaisto dozės, palaipsniui didinant iki veiksmingiausios

- Gydant AKF inhibitoriais, būtina laikytis mažai druskos turinčios dietos (ne daugiau kaip 5 g valgomosios druskos per dieną).

- Gydymas AKF inhibitoriais turi būti atliekamas kontroliuojant kraujospūdį, kreatinino ir kalio kiekį kraujo serume (ypač esant lėtiniam inkstų nepakankamumui).

- Senyviems pacientams, sergantiems plačiai paplitusia ateroskleroze (atsižvelgiant į dvišalės inkstų arterijų stenozės riziką), AKF inhibitorius reikia vartoti atsargiai.

Reikia atsiminti, kad daugumos AKF inhibitorių kreatinino klirensas ir eliminacijos greitis yra tiesiogiai susiję. Visų pirma, tai taikoma vaistams, kurių šalinimas daugiausia vyksta per inkstus. Taigi pacientams, sergantiems lėtiniu inkstų nepakankamumu, išskyrimas sulėtėja ir kaptoprilio, lizinoprilio, enalaprilio ir kvinaprilio koncentracija serume padidėja, todėl šiuos vaistus reikia vartoti per pusę dozės, jei kreatinino klirensas yra mažesnis nei 30 ml / min. Nors perindoprilio farmakokinetika sergant lėtiniu inkstų nepakankamumu nesutrikusi, didėja AKF slopinimo serume intensyvumas ir trukmė, todėl pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, rekomenduojama mažinti vaisto dozę. Manoma, kad vaistai, kurių eliminacija per kepenis yra reikšminga, yra saugesni sergant CRF. Visų pirma, nustatyta, kad fosinoprilio eliminacija nesulėtėja, kai sutrikusi inkstų funkcija. Tačiau pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo ir sunkus inkstų nepakankamumas, rekomenduojama sumažinti trandolaprilio ir moeksiprilio dozę. Taigi, sergant CRF, bet kokie AKF inhibitoriai turėtų būti vartojami 25–50 % mažesnėmis dozėmis nei asmenims, kurių inkstų funkcija išsaugoma.

Hemodializė ir AKF inhibitoriai(žr. 3 lentelę). Kaptoprilis, perindoprilis ir enalaprilis pašalinami iš organizmo hemodializės ir peritoninės dializės metu. Atitinkamai, po ekstrakorporinės detoksikacijos gali prireikti papildomai vartoti šių vaistų. Kiti AKF inhibitoriai (ypač kvinaprilis ir cilazaprilis) hemodializės metu iš organizmo nepasišalina.

Galima susilpninti nepageidaujamą renino ir angiotenzino sistemos aktyvavimą, įskaitant audinių lygmenį, blokuojant specifinius receptorius (AT1), kurie tarpininkauja angiotenzino II – ARA vaistų veikimui.

Pacientams, sergantiems lėtiniu inkstų nepakankamumu, vartojant ARA, kurių eliminacijos būdas daugiausia vyksta per kepenis, nėra jokios koreliacijos tarp kreatinino klirenso ir vaistų koncentracijos kraujo plazmoje, todėl dozės mažinti praktiškai nereikia, be to, atsiranda šalutinis poveikis (kosulys, angioedema ir kt.), būdingas AKF inhibitorių, pasitaiko retai.

Valsartanas ir telmisartanas gali būti vartojami esant inkstų nepakankamumui. Esant vidutinio sunkumo ir sunkiam CRF, eprosartano koncentracija kraujo plazmoje didėja, tačiau, atsižvelgiant į daugiausiai išsiskiriantį per kepenis, šio vaisto vartojimas sergant SRF taip pat laikomas saugiu. Reikia būti labai atsargiems naudojant ARA, kurių išskyrimas yra dvigubas. Taigi, šiek tiek ir vidutiniškai susilpnėjus inkstų funkcijai, kandesartano farmakokinetika nesikeičia, tačiau esant sunkiam inkstų nepakankamumui, žymiai padidėja vaisto koncentracija kraujo plazmoje ir pailgėja jo pusinės eliminacijos laikas. , todėl gali tekti sumažinti jo dozę. Kalbant apie losartaną ir irbesartaną, šių vaistų vartojimas standartinėmis dozėmis yra saugus tik esant lengvam ir vidutinio sunkumo inkstų nepakankamumui, o pacientams, sergantiems sunkia CRF, šie vaistai turėtų būti vartojami tik mažomis paros dozėmis.

Hemodializė ir ARA(žr. 1 lentelę). Losartanas ir jo aktyvus metabolitas E-3174, taip pat irbesartanas ir kandesartanas hemodializės metu iš kraujo plazmos nepasišalina. Skirtingai nuo šių vaistų, eprosartano randama dializate, tačiau tokiu būdu pašalinamo vaisto dalis yra nereikšminga ir papildomai jo vartoti nereikia.

1 lentelė

Hemodializės poveikis vaistų pašalinimui

kalcio antagonistai(AK) yra viena iš svarbių antihipertenzinių vaistų grupių, vartojamų sergant lėtiniu inkstų nepakankamumu. Vaistai teigiamai veikia inkstų kraujotaką, nesukelia natrio susilaikymo, neaktyvina RAAS ir neveikia lipidų apykaitos. Bendra AA savybė yra lipofiliškumas, paaiškinantis gerą jų pasisavinimą virškinimo trakte (90-100%), o vienintelis pašalinimo iš organizmo būdas yra metabolizmas kepenyse, užtikrinantis jų saugumą sergant lėtiniu inkstų nepakankamumu. Verapamilio farmakokinetika ir hipotenzinis poveikis pacientams, kuriems yra įvairaus laipsnio inkstų funkcijos sutrikimas, ir sveikiems asmenims yra beveik vienodi ir nesikeičia hemodializės metu. Sergant diabetine nefropatija, antiproteinurinį poveikį turi verapamilis ir diltiazemas, bet ne nifedipinas. AK veiksmingumas padidėja, kai jis vartojamas kartu su AKF inhibitoriais ir β adrenoblokatoriais.

90% pacientų, sergančių lėtiniu inkstų nepakankamumu, hipertenzija yra susijusi su hiperhidratacija dėl sulėtėjusio natrio ir skysčių išsiskyrimo. Natrio ir skysčių perteklius iš organizmo pašalinamas paskyrimo metu diuretikai, iš kurių efektyviausi yra kilpa atgal diuretikai - furosemidas ir etakrino rūgštis.

Esant sunkiam lėtiniam inkstų nepakankamumui, padidėjus funkcionuojančių nefronų filtravimo apkrovai dėl konkurencinio organinių rūgščių pernešimo, sutrinka diuretikų tekėjimas į kanalėlių luminalinę erdvę, kur jie, prisijungdami prie atitinkamų nešėjų. , slopina natrio reabsorbciją. Didinant vaistų, pvz., kilpinių diuretikų, koncentraciją šviesoje, didinant dozę arba nuolat leidžiant pastarųjų į veną, furozemido, bufenokso, torazemido ir kitų šios klasės vaistų diurezinis poveikis gali būti tam tikru mastu sustiprintas. Sergant lėtiniu inkstų nepakankamumu, furozemido dozė padidinama iki 300 mg per parą, etakrininės rūgšties – iki 150 mg per parą. Vaistai šiek tiek padidina GFR ir žymiai padidina kalio išsiskyrimą.

Dėl to, kad kartu su natrio susilaikymu sergant lėtiniu inkstų nepakankamumu dažnai išsivysto hiperkalemija, kalį tausojantis diuretikai (spironolaktonas (veroshpironas), triamterenas, amiloridas ir kiti vaistai) vartojami retai ir labai atsargiai.

Tiazidas diuretikai (hipotiazidas, ciklometazidas, oksodolinas ir kt.) yra kontraindikuotini esant lėtiniam inkstų nepakankamumui. Tiazidų veikimo vieta yra žievės distaliniai kanalėliai, kurie, esant normaliai inkstų funkcijai, turi vidutinį natrio ir diuretikų poveikį (jų veikimo vietoje tik 5% filtruoto natrio reabsorbuojasi nefrone), o CF yra mažesnis. nei 20 ml/min., šie vaistai tampa mažai arba visiškai neveiksmingi.

Sergant sunkia hipertenzija, kuri yra atspari gydymui, pacientams, sergantiems lėtiniu inkstų nepakankamumu, padidėja renino aktyvumas. ß adrenerginiai blokatoriai galintis sumažinti renino sekreciją. Beveik visi β adrenoblokatoriai gana greitai sumažina inkstų kraujotaką, tačiau inkstų funkcija retai paveikiama net ir ilgai vartojant. Tačiau galimas nuolatinis nedidelis inkstų kraujotakos ir GFG sumažėjimas, ypač gydant neselektyviais β adrenoblokatoriais. Hidrofiliniai β blokatoriai (atenololis, sotalolis ir kt.) dažniausiai išsiskiria per inkstus su šlapimu nepakitę (40-70%) arba metabolitų pavidalu. Dozuojant šiuos vaistus reikia atsižvelgti į inkstų funkciją. Pacientams, kurių GFG yra žemas (mažiau nei 30-50 ml/min), hidrofilinių vaistų paros dozę reikia sumažinti.

Vaistų sąveika

• Kartu vartojant gliukokortikoidus ir diuretikus, sustiprėja elektrolitų, ypač kalio, netekimas ir padidėja hipokalemijos rizika.
• Nesteroidinių vaistų nuo uždegimo įtraukimas į gydymo režimą sumažina nuolatinio antihipertenzinio gydymo veiksmingumą
• Nesteroidinių vaistų nuo uždegimo derinys su AKF inhibitoriais sumažina pastarųjų hipotenzinį poveikį, taip pat padidina inkstų nepakankamumo ir hiperkalemijos išsivystymo riziką.
• Kai NVNU derinami su diuretikais, sumažėja diuretikų, natriurezinis ir hipotenzinis diuretikų poveikis.

Apibendrinant galima teigti, kad pacientams, sergantiems inkstų ligomis, patikima kraujospūdžio kontrolė yra labai svarbi, o šiuo metu yra didelės galimybės gydyti nefrogeninę hipertenziją visose jos stadijose: esant išsaugotai inkstų funkcijai, stadijoje. lėtinis ir galutinės stadijos inkstų nepakankamumas. Antihipertenzinių vaistų pasirinkimas turėtų būti pagrįstas aiškiu hipertenzijos vystymosi mechanizmų supratimu ir pagrindinio mechanizmo išaiškinimu kiekvienu atveju.

Maksudova A.N. – Ligoninės terapijos katedros docentė, dr.

Yakupova S.P. – Ligoninės terapijos katedros docentė, dr.

autoriai): Hervé P. Lefebvre, dr. med. vet., PhD, Dipl ECVPT Tulūza, Prancūzija
Organizacija (-os): 35-ojo pasaulinio smulkių gyvūnų veterinarijos kongreso 2010 m. medžiaga – Ženeva, Šveicarija
Žurnalas: №5-6 - 2013

Iš anglų kalbos vertė A.N. Gerke

Straipsnio mokslinė redaktorė: R. A. Leonardas, NAVNU prezidentas

(Rusijos mokslinė ir praktinė veterinarų nefrologų ir urologų asociacija, www.vetnefro.ru)

Santrumpos: AKF, angiotenziną konvertuojantis fermentas, AKF inhibitoriai, angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai, CKD, lėtinė inkstų liga, CKD, lėtinis inkstų nepakankamumas, UPC, baltymų ir kreatinino santykis šlapime, SBP, sistolinis kraujospūdis, RAAS, renino ir angiotenzino. aldesterono sistema, GFR – glomerulų filtracijos greitis, NVNU – nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo.

Įvadas

Dešimtajame dešimtmetyje, tiriant inkstų patologijų progresavimo mechanizmus, atsirado duomenų apie naują farmakologinę renoprotekcijos galimybę, kuri gali išlaikyti kokybę ir padidinti pacientų, sergančių inkstų patologija, gyvenimo trukmę. Iš visų vaistų veiksmingiausi buvo angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) inhibitoriai. Jų apsauginis poveikis pirmiausia buvo įrodytas graužikams, o vėliau ir žmonėms. Smulkių gyvūnų praktikoje AKF inhibitoriai iš pradžių buvo naudojami širdies ligoms gydyti. 2000-ųjų pradžioje šie vaistai taip pat buvo siūlomi kačių ir šunų lėtinei inkstų ligai (LIL) gydyti. Šiuo metu jų naudojimas šioje patologijoje vis dar populiarus, nors trūksta tikslių įrodymų apie jų apsauginį poveikį, kuris ilgam duoda atitinkamą klinikinį rezultatą. AKF inhibitorių rizikos ir naudos santykis sergant LIL taip pat priklauso nuo paciento klinikinės būklės, lėtinės inkstų ligos stadijos ir kartu skiriamo gydymo.

Pagrindiniai punktai, kuriais remiamas AKF inhibitorių naudojimas šunims ir katėms, sergantiems lėtine inkstų liga

Antiproteinurinis poveikis

Proteinurija yra ne tik glomerulų pažeidimo žymuo, bet ir vienas pagrindinių ŠKL progresavimo veiksnių. Baltymai, patekę į pirminį šlapimą, sukelia uždegimą skatinančių citokinų ekspresiją, taip pat turi tiesioginį toksinį poveikį kanalėlių epitelio ląstelėms ( Pastaba. red.: Į pirminį šlapimą patekusių baltymų reabsorbcija yra ne tik prioritetinė, bet ir daug energijos reikalaujanti užduotis kanalėlių epitelio ląstelėms; kai proteinurijos lygis yra žymiai didesnis už fiziologinę normą, jis bus atliktas net pakenkiant jo paties metaboliniams interesams ) . Proteinurija taip pat yra pagrindinis prognostinis požymis šunims ir katėms, sergantiems CKD. Tai siejama su azotemijos išsivystymu sveikoms senstančiose katėms ( Pastaba. red.: Proteinurija paprastai yra azotemijos ir hiperparatiroidizmo vystymosi pirmtakas). AKF inhibitoriai suteikia didžiausią antiproteinurinį poveikį pacientams, sergantiems LIL. Šunims, sergantiems idiopatiniu glomerulonefritu, enalaprilis taip pat sumažino proteinuriją. Vidutinės pradinės UPC reikšmės (šlapimo baltymų ir kreatinino santykis) buvo atitinkamai 4,7 ir 8,7 šunų, vartojusių placebą ir enalaprilį, grupėje. Praėjus šešiems mėnesiams po gydymo, vidutinės UPC vertės šiose grupėse buvo atitinkamai 6,6 ir 3,7. Antiproteinurinis benazeprilio poveikis taip pat patvirtintas katėms, sergančioms CKD.

Sisteminės ir glomerulinės hipertenzijos poveikis

Sisteminė arterinė hipertenzija yra dažnas šunų ir kačių ŠKL radinys. Aukštas sistolinis kraujospūdis (SBP) buvo susijęs su padidėjusia ureminės krizės ir šunų mirtingumo rizika. Katėms, skirtingai nei šunims, SBP ir ilgalaikė SBP kontrolė nėra susiję su išgyvenimu sergant ŠKL. Kadangi sisteminė hipertenzija gali pakenkti „taikiniams organams“ (pvz., akių pažeidimui), antihipertenzinis gydymas yra būtinas. Pastaba. red.: Vienas iš dažniausiai pasitaikančių klinikinių ŠKL požymių, susijusių su sistemine hipertenzija katėms, yra dvišalės patologinės midriazės išsivystymas – silpna vyzdžio reakcija į šviesą, kurią sukelia pakitimai dugne, pvz., tinklainės atšoka ir židininė nekrozė. kaip vingiuotos tinklainės arterijos sindromas ir kraujavimas į ją).

AKF inhibitoriai šunims turi vidutinį hipotenzinį poveikį. Didžiausias kraujospūdžio sumažėjimas stebimas praėjus 1–6 valandoms po vaisto vartojimo. Pastaba. red.: Kontroliuojant sisteminę ir intraglomerulinę hipertenziją, itin svarbus vienodas hipotenzinis vaisto poveikis, kuris neįtraukia slėgio šuolių dienos metu. Dėl šios farmakokinetikos ypatybės AKF inhibitorių reikia skirti kelis kartus per dieną, o tai gali labai apsunkinti stresui jautrių gyvūnų, tokių kaip katės, gydymą), paprastai neviršija 20 mm Hg. Art. . Katėms hipotenzinis AKF inhibitorių poveikis dažnai yra nereikšmingas, o amlodipinas, kalcio kanalų blokatorius, yra tinkamiausias pirmosios eilės gydymas. AKF inhibitoriai gali būti pridedami prie amlodipino, jei kraujospūdžio negalima normalizuoti vartojant vien amlodipiną. Derinio pranašumas yra ne tik tai, kad kartu vartojant AKF inhibitorius ir amlodipiną, sustiprėja jų hipotenzinis poveikis. Kaip parodė sveiki šunys, AKF inhibitoriai taip pat iš dalies panaikina amlodipino sukeltą renino-angiotenzino-aldesterono sistemos (RAAS) aktyvavimą.

Glomerulinė hipertenzija yra likusių nefronų funkcinės adaptacijos pasekmė. Tai padidina GFR kiekviename konkrečiame glomeruluose ir todėl kompensuoja bendro glomerulų filtracijos greičio sumažėjimą inkstuose kaip visumoje, kuris išsivysto dėl kai kurių nefronų praradimo. Tačiau ilgalaikė glomerulų hipertenzija yra žalingas veiksnys, sukeliantis kapiliarų išsiplėtimą ir mezanglialinių ląstelių suspaudimą, ir glomerulų pažeidimą bei CKD progresavimą. AKF inhibitoriai mažina glomerulų slėgį, mažindami sisteminį arterinį spaudimą ir taip pat slopindami eferentinių arteriolių vazokonstrikciją, kurią sukelia angiotenzino II poveikis.

Šunims, sergantiems eksperimentine ŠKL, enalaprilis sumažino eferentinių arteriolių atsparumą 30%. Katėms, sergančioms eksperimentine ŠKL, benazeprilis padidino GFR (iki 30 %), bet nepakeitė kreatinino koncentracijos plazmoje. Kitame tyrime pastebėtas kreatinino koncentracijos serume sumažėjimas katėms, sergančioms spontanine ŠKL, vartojant benazeprilį. Poveikis arteriolėms, o ne sisteminis antihipertenzinis poveikis yra pagrindinis veiksnys, prisidedantis prie glomerulinės hipertenzijos mažinimo.

Inkstų fibrozės vystymosi slopinimas

RAAS aktyvinimas ir, atitinkamai, angiotenzino II gamybos padidėjimas vaidina svarbų vaidmenį progresuojant nefrosklerozei. Angiotenzinas II padidina transformuojančio augimo faktoriaus ß (TGF-β), stipraus citokino, stimuliuojančio fibrogenezę, gamybą, o tai yra dar vienas svarbus patofiziologinis veiksnys vystantis inkstų ligai. Yra duomenų, kad AKF inhibitorių vartojimas turi teigiamą poveikį struktūriniams inkstų pokyčiams, sergantiems eksperimentine šunų ŠKL. Tuo pačiu metu diabetu sergančių šunų hipertrofuotų glomerulų tūris sumažėjo pašalinus vieną inkstą, buvo trumpalaikis poveikis – susilpnėjo glomerulų bazinės membranos stratifikacija sergant paveldimu nefritu dėl X chromosomos mutacijos ir sumažėjo. glomerulų ir tubulointersticinių pakitimų šunims, sergantiems CKD.

Klinikiniai AKF inhibitorių tyrimai sergant CKD katėms ir šunims

CKD šunims

Nepaisant to, kad AKF inhibitoriai padeda sumažinti proteinuriją, mažina kraujospūdį, gerina glomerulų hemodinamiką ir neleidžia progresuoti inkstų pažeidimui, šis poveikis yra pakaitinis, nes nepagerina pacientų klinikinės būklės. Idealiu atveju terapinės rekomendacijos turėtų būti pagrįstos atsitiktinių imčių, kontroliuojamų klinikinių tyrimų rezultatais. Buvo paskelbti keli klinikiniai tyrimai, rodantys AKF inhibitorių veiksmingumą gydant tam tikras žmogaus nefropatijas. Veterinarinės nefrologijos srityje turima informacija yra ribotesnė ir ne tokia įtikinama. Enalaprilio vartojimas prieš prasidedant samojedams proteinurijai ir klinikiniams CRF, sukelto su X susijusiu paveldimu nefritu, požymiams (2 mg/kg dozė per burną du kartus per dieną), slopino azotemijos vystymąsi, sulėtino proteinurija, o išgyvenamumas padidėjo 36 % (nuo 201 iki 273 šunų). Šunims, sergantiems spontaniniu idiopatiniu glomerulonefritu, gydymo enalapriliu (0,5 mg/kg per burną, 1–2 kartus per dieną 6 mėnesius) kreatinino koncentracija serume nepakito. Tačiau po 6 gydymo mėnesių kreatinino kiekis padidėjo daugiau nei 0,2 mg/dl tik trims iš 16 šunų, gydytų enalapriliu, ir 13 iš 14 šunų placebo grupėje. Taigi enalaprilio vartojimas davė kliniškai reikšmingą rezultatą. Kitame tyrime klinikinis balas LIL šunims, gydytiems benazepriliu (0,5 mg/kg per burną, kartą per parą), buvo didesnis nei placebo grupėje.

CKD katėms

Atviras, atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas klinikinis tyrimas buvo atliktas siekiant ištirti AKF inhibitorių veiksmingumą veterinarinėje nefrologijoje, naudojant benazeprilį (0,5–1 mg/kg per burną kartą per parą 3 metus). Tyrime dalyvavo 192 CRF sergančios katės. Benazeprilis sumažino proteinuriją. LIL sergančių pacientų „išgyvenimo inkstuose“ laikotarpis (t. y. laikas, po kurio prireikė parenterinio skysčio terapijos arba atlikta eutanazija arba kačių mirtis dėl inkstų nepakankamumo) reikšmingai nesiskyrė tarp gyvūnų, gydytų AKF inhibitoriais, ir kontrolinėje grupėje (637 ± 480 vartojusių benazeprilį ir 520 ± 323 dienas placebo grupėje, p=0,47) ir katėms, sergančioms sunkia proteinurija (UPC=1). Kito atsitiktinių imčių, dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo 61 katė, serganti spontanine ŠKL, bendras išgyvenamumas eksperimento pabaigoje nesiskyrė gyvūnų, gydytų AKF inhibitoriais ir placebu, grupėse (88±6 % benazeprilio). grupėje ir 70±13% kontrolinėje grupėje).

Taigi, nors dauguma tyrimų parodė teigiamas tendencijas ir neįrodė neigiamo poveikio inkstams ir CKD progresavimui, veikiant AKF inhibitoriams, vis dėlto teigiamas šių vaistų poveikis LIL sergančių šunų ir kačių gyvenimo trukmei išlieka. klausimas. Galimas statistinio reikšmingumo trūkumo paaiškinimas gali būti nepakankama tyrimo trukmė, neteisingi pacientų atrankos kriterijai, neteisingas eksperimento rezultatų įvertinimas (pavyzdžiui, dializės poreikis ar paciento mirtis), galbūt individualios klinikinio atsako į gydymą ypatybės. gydymas. Šie klausimai yra specifiniai AKF inhibitorių tyrimui. Daugumos medicininių metodų taikymas mažų gyvūnų nefrologijoje paprastai turi dar mažiau įtikinamų įrodymų (pvz., patofiziologijos klausimų ar ekspertų nuomonės) nei klinikiniai tyrimai.

Indikacijos ir kontraindikacijos bei AKF sergant lėtiniu inkstų nepakankamumu katėms ir šunims

Nors patikimų įrodymų apie prognozę ir klinikinę naudą vis dar trūksta, AKF inhibitorių naudojimas veterinarinėje nefrologijoje per pastaruosius 10 metų tapo vis populiaresnis. Pagrindinė priežastis yra ta, kad AKF inhibitorių naudos ir rizikos santykis laikomas dideliu, nepaisant tyrimų neapibrėžtumo. Dabartinės rekomendacijos dėl AKF inhibitorių naudojimo smulkių gyvūnų nefrologijoje dažniausiai yra pagrįstos tik ekspertų nuomone.

AKF inhibitorių skyrimo indikacijos yra II proteinurinė stadija (pagal IRIS klasifikaciją – www.iris-kidney.com) ir III stadijos CRF. Sisteminė hipertenzija šiems pacientams gali būti dar viena AKF inhibitorių vartojimo indikacija (monoterapijai arba kartu su amlodipinu, priklausomai nuo arterinės hipertenzijos sunkumo). Pradedant gydymą AKF inhibitoriais, paciento klinikinė būklė turi būti stabili, o dehidracija turi būti pašalinta. Jei pacientas yra nestabilus (pvz., jam reikia gaivinti skysčiu), geriamųjų preparatų vartojimas paprastai yra netinkamas, o klinikinis atsakas į gydymą gali būti abejotinas. Kai kuriais atvejais po hospitalizavimo gali prireikti kelių savaičių, kad būtų galima pradėti gydymą AKF inhibitoriumi. AKF inhibitoriai yra kontraindikuotini dehidratuotiems pacientams, to nepadarius, dėl sumažėjusios inkstų perfuzijos gali išsivystyti ūminis inkstų nepakankamumas. Remiantis ACVIM (ACVIM – American College of Vet. Internal Medicine) rekomendacijomis, sprendimas pradėti gydymą AKF inhibitoriais gali būti priimtas remiantis UPC. Taigi jų naudojimas yra pateisinamas II ir III stadijose (IRIS – www.iris-kidney.com), kai šis skaičius viršija 0,5 šunims ir 0,4 katėms. Tada reikia stebėti proteinuriją, kad būtų galima įvertinti antiproteinurinį gydymo poveikį. AKF inhibitorių vartoti I stadijoje (t. y. nenazoteminiams pacientams) rekomenduojama tik esant nuolatinei proteinurijai, kai UPC yra 2 ar daugiau. AKF inhibitorių vartoti IV stadijoje (IRIS) taip pat nerekomenduojama, nes šie pacientai linkę būti nestabilūs ir dehidratuoti. Be to, šiame CRF etape pagrindinis dėmesys skiriamas ureminių komplikacijų kontrolei. LIL sergantiems pacientams, kuriems nėra proteinurijos, reikia atlikti tolesnius tyrimus, kad būtų įrodyta gydymo AKF inhibitoriais svarba. AKF inhibitorių šalutinis poveikis yra retas. AKF inhibitorių nefrotoksiškumo nebuvimas buvo aptartas anksčiau, o jų poveikis suaugusių gyvūnų inkstų funkcijai be dehidratacijos požymių yra minimalus. Hiperkalemijos rizika yra labai ribota. AKF inhibitoriai yra draudžiami nėščioms ir naujagimiams, o RAAS neabejotinai vaidina pagrindinį vaidmenį daugelio aseptinių nefropatijų progresavimo mechanizmuose. Nors AKF inhibitoriai turi silpną hipotenzinį poveikį šunims ir katėms, jie yra kontraindikuotini gyvūnams, kuriems jau yra hipotenzija, hipovolemija, hiponatremija ir ūminis inkstų nepakankamumas. Literatūroje minima vaistų sąveika apima galimo šalutinio poveikio stiprėjimą kartu vartojant nesteroidinius vaistus nuo uždegimo (NVNU) ir AKF inhibitorius. Ši sąveika yra kliniškai svarbi pacientams, sergantiems osteoartritu ir kartu sergančiais LIL. Ciklooksigenazės (COX) inhibitorių poveikis sukelia aferentinių arteriolių vazokonstrikciją, o AKF inhibitoriai, blokuodami angiotenzino II sintezę, sukelia eferentinių arteriolių išsiplėtimą. Sumažėjus glomerulų kapiliariniam slėgiui, gali sumažėti GFR ir, atitinkamai, atsirasti ūminis inkstų nepakankamumas. Tačiau kontraindikacijos dėl NVNU vartojimo pacientams, vartojantiems AKF inhibitorius, galioja tik II ir III stadijoms (IRIS – www.iris-kidney.com). Išimtiniais atvejais, kai toks vaistų derinys būtinas, svarbu labai atidžiai stebėti inkstų funkciją.

Literatūra

1 Jacob F ir kt. J Am Vet Med Assoc, 2005; 226:393.

2. Syme HM ir kt. J Vet Intern Med 2006;20:5;28.

3. Jepson RE ir kiti J Vet Intern Med 2009;23:806.

5 Grauer GF ir kt. J Vet Intern Med 2000;14:526.

6 Karalius JN ir kt. J Vet Intern Med 2006;20:1054.

7. Mizutani H ir kt. J Vet Intern Med 2006;20:1074.

8 Jacob F ir kt. Am Vet Med Assoc, 2003; 222:322.

9. Jepson RE ir kt. J Vet Intern Med 2007;21:402.

10. Atkins CE ir kt. J Vet Pharmacol Ther 2007;30:394.

11 Brown SA ir kt. Am J Vet Res 2003;64:321.

12 Brown SA ir kt. Am J Vet Res 2001;62:375.

13 Watanabe T ir kt. J Vet Med Sci 2007;69:1015

14 Brown SA ir kt. Kidney Int 1993;43:1210.

15 Grodeki KM ir kt. J Comp Path 1997;117:209.

16. Tenhunfeld J ir kt. J Am Vet Med Assoc, 2009; 213:1031.

17 Lees GE ir kt. J Vet Intern Med 2005;19:377.

18. Brown S.A. 2007 BSAVA Šunų ir kačių nefrologijos ir urologijos vadovas, 2 leidimas: 223.

2209 0

Labiausiai ginčytinas klausimas yra AKF inhibitorių vartojimas CRF stadijoje, nes yra įrodymų, kad šie vaistai gali smarkiai sumažinti GFR, padidinti kreatinino kiekį serume ir padidinti hiperkalemiją. Iš tiesų, sergant CRF, kuri išsivystė dėl išeminio inkstų pažeidimo arba kartu su sunkiu širdies nepakankamumu, su ilgalaike hipertenzija sunkios nefrosklerozės fone, kartu gali būti skiriami AKF inhibitoriai ir kiti vaistai, turintys stiprią antihipertenzinę savybę. dėl staigaus inkstų filtravimo funkcijos pablogėjimo rizikos. Ši problema iš dalies buvo ištirta MDRD (Inkstų ligų dietos modifikavimo) tyrime.

Šiame tyrime buvo nagrinėjamas griežtos BP kontrolės poreikis, siekiant sulėtinti ESRD vystymąsi, atsižvelgiant į pradinį inkstų nepakankamumo laipsnį. Šiame tyrime AKF inhibitoriai nebuvo naudojami kraujospūdžiui kontroliuoti. Buvo gauti šie duomenys. Pacientams, kurių GFR pradinis< 25 мл/мин жесткий контроль АД не успевал существенно затормозить приближение тХПН; у больных с уровнем СКФ от 25 до 55 мл/мин жесткий контроль АД (<130/80 мм рт. ст. среднее АД < 92 мм рт. ст.) вызывал транзиторное ухудшение фильтрационной функции почек в течение первых 4 мес. лечения с последующей стабилизацией процесса и замедлением прогрессирования ХПН в течение последующих 3 лет наблюдения.

Kitaip tariant, laikotarpis iki dializės pailgėjo 12 metų, palyginti su pacientų grupe, kuriai kraujospūdis nebuvo griežtai kontroliuojamas. Taigi trumpalaikis inkstų funkcijos pablogėjimas pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo inkstų nepakankamumas, intensyvaus antihipertenzinio gydymo fone, nerodo prastos prognozės.

Panašūs duomenys buvo gauti ir apie AKF inhibitorių vartojimą CRF stadijoje. G. L. Bakriso ir kt. tyrime. AKF inhibitorių vartojimas pacientams, sergantiems lėtiniu inkstų nepakankamumu, laikinai sumažino inkstų filtravimo funkciją ir padidino kreatinino kiekį serume 30% pradinio, o vėliau per ateinančius 4 mėnesius. inkstų funkcija stabilizavosi, o per kitus 3 stebėjimo metus reikšmingai sumažėjo inkstų nepakankamumo progresavimas (GFG mažėjimo greitis sumažėjo nuo 9,4 iki 1,3 ml/min. per metus). Todėl laikinas inkstų funkcijos pablogėjimas pacientams, sergantiems lėtiniu inkstų nepakankamumu gydymo AKF inhibitoriais metu, nėra kontraindikacija tęsti gydymą šiais vaistais, kurių apsauginis poveikis viršija trumpalaikio inkstų funkcijos pablogėjimo riziką.

Tuo pačiu metu ryškus GFG sumažėjimas vartojant AKF inhibitorius pacientams, sergantiems lėtiniu inkstų nepakankamumu, ir kreatinino koncentracijos serume padidėjimas daugiau nei 30% pradinio, rodo jų atšaukimą. Paprastai tokia situacija atsiranda pacientams, sergantiems dvišale inkstų arterijų stenoze. Išeminio inkstų pažeidimo dėl dvišalės inkstų arterijų stenozės rizikos grupei priklauso pacientai, turintys generalizuotos aterosklerozės požymių.

Dedovas I.I., Šestakova M.V.

Catad_tema II tipo cukrinis diabetas – straipsniai

Catad_tema Inkstų patologija – straipsniai

Angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriaus spiraprilio vartojimas sergant lėtiniu inkstų nepakankamumu, hipertenzija ir diabetine nefropatija

G. L. Eliotas
Medicinos ir terapijos fakultetas, Glazgo universitetas, Škotija

Santrauka

Šiuolaikinių arterinės hipertenzijos (AT) klinikinių tyrimų duomenys ir nacionalinių bei tarptautinių draugijų rekomendacijos jai gydyti rodo griežto kraujospūdžio (AKS) reguliavimo svarbą. Tai ypač gerai iliustruoja faktas, kad gydant cukriniu diabetu (DM) sergančius pacientus griežtai reguliuojant kraujospūdį, klinikiniai rezultatai pastebimai pagerėja, mažėjant mirtinų ir nemirtinų širdies ir kraujagyslių komplikacijų dažniui.

Klinikiniai hipertenzijos gydymo tyrimai parodė, kad nemažai antihipertenzinių vaistų sėkmingai mažina kraujospūdį, tačiau yra nemažai informacijos, kad optimalus diabetinės nefropatijos ir (mikro)albuminurijos gydymas turėtų būti pagrįstas AKF inhibitorių vartojimu. Nepaisant nuolatinių diskusijų, ar diabetu ir hipertenzija sergančių pacientų gydymo nauda yra susijusi su BP sumažėjimu per se, plačiai manoma, kad intrarenalinės renino ir angiotenzino sistemos slopinimas suteikia daugiau sėkmės nei vien hemodinamikos pokyčių. Taigi hipertenzija ir nefropatija sergant DM ir kitomis inkstų ligomis gali būti valdoma AKF inhibitoriais.

Pasirinkus specifinį AKF inhibitorių sergant diabetine nefropatija, nėra tiesioginio jų palyginimo. Yra įrodymų, kad spiraprilis yra bent jau toks pat veiksmingas kaip etaloninis AKF inhibitorius enalaprilis, tačiau turi tendenciją labiau sumažinti diastolinį AKS.

Akivaizdu, kad pacientams, sergantiems diabetine nefropatija ir (arba) lėtiniu inkstų nepakankamumu, yra galimas vaisto kaupimosi pavojus, jei klirensas pasiekiamas tik filtruojant glomerulus. Šiuo atžvilgiu spiraprilis turi privalumų. Paskelbti duomenys, rodantys, kad spiraprilis(at) nesukelia reikšmingų galutinio vaisto koncentracijos pokyčių (24 val. po dozės pavartojimo), net ir esant progresavusiam inkstų nepakankamumui (GFR).< 20 мл/мин). Таким образом, не требуется модификации лечебного режима и можно не беспокоиться о кумуляции препарата, возможных избыточных действиях и неблагоприятных побочных эффектах его. Можно сказать, что ингибиторы АПФ являются интегральным компонентом лекарственной терапии для пациентов с диабетической нефропатией. При почечной недостаточности желательно назначать такие препараты, как спираприл, поскольку он обладает и внепочечным механизмом выведения, не кумулируется и не дает неблагоприятных побочных эффектов.

Raktažodžiai: spiraprilis, lėtinis inkstų nepakankamumas, diabetinė nefropatija, arterinė hipertenzija, angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai

AKF inhibitorius spiraprilis sergant lėtiniu inkstų nepakankamumu, HIPERTENZIJA IR DIABETINE NEFROPATIJA

H. L. Eliotas

Naujausių klinikinių tyrimų, susijusių su arterine hipertenzija (AH), rezultatais ir nacionalinių bei tarptautinių institucijų gydymo gairėmis aiškiai akcentuojama „griežta“ kraujospūdžio (BP) kontrolė. Tai ypač gerai iliustruojama gydant pacientus, sergančius cukriniu diabetu ir AH, kai „griežta“ AKS kontrolė akivaizdžiai pagerina rezultatą ir sumažina mirtinų ir nemirtinų širdies ir kraujagyslių reiškinių skaičių. Nors klinikiniai AH tyrimai parodė naudą mažinant kraujospūdį naudojant įvairius antihipertenzinius vaistus, yra daug įrodymų, kad optimalus diabetinės nefropatijos ir mikroalbuminurijos gydymas turėtų būti pagrįstas AKF slopinimu. Plačiai manoma, kad intrarenino angiotenzino sistemų slopinimas duoda didesnę naudą, nei galima pasiekti vien hemodinamikos pokyčiais. Taigi AH ir nefropatijos gydymas tiek sergant cukriniu diabetu, tiek su kitomis inkstų ligos formomis yra susijęs su AKS mažinimu taikant AKF inhibitoriais pagrįstą gydymo schemą.

Esant inkstų nepakankamumui, gali būti protinga skirti vaistą, pvz., spiraprilį, kurio pašalinimo mechanizmai yra ne per inkstus ir kurie, kaip įrodyta, nesukelia kaupimosi problemų ar padidina nepageidaujamą poveikį.

raktiniai žodžiai: spiraprilis, lėtinis inkstų nepakankamumas, diabetinė nefropatija, hipertenzija, AKF inhibitoriai

Arterinė hipertenzija (AH) nustatoma maždaug 50% atvejų, kai yra parenchiminė inkstų liga, nepriklausomai nuo pagrindinės diagnozės. Tačiau kiekybiškai cukrinis diabetas (DM) yra dažniausia inkstų funkcijos sutrikimo priežastis, o tiek diabetinės nefropatijos, tiek padidėjusio kraujospūdžio paplitimas didėja su amžiumi ir ligos trukme. Esant bet kokiam kraujospūdžio lygiui, cukriniu diabetu sergančiam pacientui žymiai didesnė širdies ir kraujagyslių ligų rizika, ir tai yra akivaizdi veiksmingo antihipertenzinio gydymo indikacija.

Hipertenzija sergančių pacientų, sergančių cukriniu diabetu, kraujospūdžio mažinimo naudą patvirtina daugelio naujausių klinikinių tyrimų rezultatai, be to, yra daug įrodymų, patvirtinančių antihipertenzinio gydymo režimų, pagrįstų angiotenziną konvertuojančio fermento vartojimu, naudojimą. (AKF) inhibitoriai.

E. J. Lewis ir kt. 1 tipo cukriniu diabetu sergančių pacientų gydymo, pagrįsto kaptoprilio vartojimu, nauda buvo patvirtinta, nes ne tik sumažina tolesnio inkstų funkcijos pablogėjimo greitį, bet ir žymiai sumažina mirtingumą bei sulėtėja pakaitinės inkstų terapijos poreikis. dializė arba transplantacija (1 lentelė). Kaptoprilis taip pat buvo naudojamas Jungtinės Karalystės perspektyviniame diabeto tyrime (UK-PDS), kuriame buvo tiriama griežto ir laisvo kraujospūdžio reguliavimo nauda gydant 2 tipo cukriniu diabetu sergančius pacientus. Remiantis gautais kaptoprilio duomenimis ir panašiais kitų AKF inhibitorių tyrimų rezultatais, daugumoje nacionalinių ir tarptautinių rekomendacijų dėl hipertenzijos gydymo AKF inhibitoriai įvardijami kaip pasirenkami vaistai pacientams, kuriems dėl jų derinio kyla didelė sergamumo širdies ir kraujagyslių ligomis bei mirties rizika. nuo hipertenzijos ir diabeto.

1 lentelė
Gydymo AKF inhibitoriais rezultatai pacientams, sergantiems nuo insulino priklausoma DM (1 tipo) ir diabetine nefropatija

Inkstų liga, AKS reguliavimas ir antihipertenzinių vaistų terapijos pasirinkimas

Jau seniai žinoma, kad diabetine nefropatija sergančių pacientų glomerulų filtracijos greičio mažėjimą galima sulėtinti taikant veiksmingą antihipertenzinį gydymą ir mažinant kraujospūdį. Klinikinių AKF inhibitorių vartojimo tyrimų rezultatas yra šiuo metu plačiai paplitęs pripažinimas, kad AKF inhibitoriai yra pagrindinis pacientų, sergančių hipertenzija, diabetu ir diabetine nefropatija arba inkstų liga, gydymas. Tačiau įprastinėje klinikinėje praktikoje iškyla nemažai papildomų užduočių ir aspektų: a) paciento laikymasis paskirto gydymo; b) griežtas kraujospūdžio reguliavimas; c) pašalinimo ne pro inkstus mechanizmus; d) saugumas ir toleravimas.

Paciento laikymasis paskirto gydymo. Nepriklausomai nuo to, ar pacientai serga cukriniu diabetu ar kitomis ligomis, jie vienodai prastai laikosi paskirtų vaistų terapijos. Dėl šios priežasties AKF inhibitorius, kurį galima vartoti kartą per dieną, turi aiškų pranašumą. Atsižvelgiant į tai ir nepaisant gerų klinikinių tyrimų rezultatų, kaptoprilis, kurį reikia skirti 2 ar 3 kartus per dieną, tikriausiai nėra pasirinktas vaistas.

Griežtas kraujospūdžio reguliavimas. Akivaizdu, kad nepaisant vaisto vartojimo dažnumo, būtina pasiekti patikimą kraujospūdžio reguliavimą visą parą. Nors tam dažnai gali prireikti skirtingų vaistų derinio, gydymo režimas turi būti pagrįstas AKF inhibitoriumi, kuris gali užtikrinti nuoseklų ir ilgalaikį antihipertenzinį poveikį. Kalbant apie AKS reguliavimo kokybę, neseniai atlikto tyrimo rezultatai rodo, kad spiraprilis yra bent jau toks pat veiksmingas kaip enalaprilis tiek savo antihipertenzinio poveikio dydžiu, tiek nuoseklumu.

Pašalinimo ne pro inkstus mechanizmai. Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, dėl sumažėjusio inkstų klirenso gali kauptis per daug vaisto (arba aktyvaus metabolito), o tai savo ruožtu gali padidinti nepageidaujamo poveikio ir galimo vaisto toksiškumo riziką. Todėl tinkamiausias yra vaistas, kuris visiškai arba iš dalies pašalinamas ne per inkstus (ty per kepenis).

Saugumas ir nešiojamumas. Akivaizdu, kad reikalingas vaistas, kuris pats savaime nesukelia inkstų funkcijos pablogėjimo. Be to, pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, šalutinio poveikio ar sumažėjusio vaisto toleravimo dažnis neturėtų padidėti.

Spiraprilio vartojimas pacientams, sergantiems inkstų nepakankamumu

Spiraprilis yra AKF inhibitorius, išsiskiriantis dviem būdais: maždaug 50 % metabolizuojama kepenyse ir 50 % išsiskiria per inkstus. Įvairaus sunkumo inkstų pažeidimo įtaka spiraprilio farmakokinetikai buvo išsamiai ištirta pacientams, kurių kreatinino klirensas yra nuo 11 iki 126 ml/min. Šiame tyrime 34 pacientai buvo suskirstyti į 4 grupes pagal kreatinino klirensą: I grupėje vidutinis kreatinino klirensas buvo 102 ml/min., II, III ir IV – atitinkamai 63, 32 ir 17 ml/min. Nors statistiškai reikšmingas didžiausios koncentracijos (C max) ir ploto po plazmos koncentracijos laiko kreive (AUC) padidėjimas pagal glomerulų filtracijos greičio sumažėjimą buvo įrodytas, tačiau reikšmingo minimalaus padidėjimo nebuvo įmanoma. vaisto koncentracija plazmoje (C min ) tiek po vienkartinės spiraprilio dozės (6 mg), tiek esant pastoviai koncentracijai plazmoje po 4 savaičių gydymo spirapriliu, vartojant vieną kartą per parą po 6 mg. Taigi, net ir pacientams, kurių kreatinino klirensas mažesnis nei 20 ml/min., reikšmingo vaisto kaupimosi įrodymų nėra.

Papildomas šio klinikinio farmakologinio tyrimo bruožas yra įrodymas, kad AKF slopinimo ir kraujospūdžio sumažėjimo laipsnis išliko visuose inkstų funkcijos diapazonuose, tiek vartojant vieną spiraprilio dozę, tiek gydant ja esant pastoviai koncentracijai kraujyje. Pavyzdžiui, esant pastovios koncentracijos sąlygoms, pacientams, kuriems buvo sunkesnis inkstų pažeidimas, buvo pastebėtas žymiai didesnis AKF slopinimo lygis tiek didžiausios, tiek minimalios vaisto koncentracijos metu (2 lentelė). Tačiau inkstų funkcijos pakitimų nenustatyta; nepadidėjo šalutinių poveikių dažnis, taip pat reikšmingai skyrėsi pasiektas kraujospūdžio lygis (3 lentelė).

Daugelyje klinikinių tyrimų įrodytas spiraprilio antihipertenzinis veiksmingumas. Ypač įdomus yra lyginamasis tyrimas su AKF inhibitoriumi enalapriliu, kurio metu buvo įvertintas atsakas į 6 savaičių gydymą. Apskritai kraujospūdžio sumažėjimo laipsnis buvo beveik toks pat, ty 13/7 mm Hg. Art. (palyginti su placebu) enalapriliui ir 12/10 mm Hg. Art. spirapriliui. Didesnis diastolinio kraujospūdžio sumažėjimas gydymo spirapriliu metu buvo statistiškai reikšmingas (p< 0,01).

2 lentelė
AKF aktyvumo slopinimas esant didžiausiai ir mažiausiai vaisto koncentracijai po vienos spiraprilio dozės ir pastovios koncentracijos sąlygomis

*R< 0,01 по сравнению с исходными.

3 lentelė
AKS sėdimoje padėtyje pacientams po 4 savaičių gydymo spirapriliu

*R< 0,01 по сравнению с исходными.

Šio tyrimo bruožas buvo T/P santykio (galutinio ir didžiausio hipotenzinio poveikio) nustatymas, kaip vaistų veikimo trukmės rodiklis (4 lentelė). Vartojant 6 mg spiraprilio T/P santykis buvo 83%, enalaprilio iki 10 mg dozės – tik 71%. Padidinus enalaprilio dozę iki 20 mg, T/P santykis padidėjo iki 82%, o atitinkama 6 mg spiraprilio lyginamoji vertė buvo 84%. Standartinė 6 mg spiraprilio dozė užtikrina patenkinamą T/P santykį, kuris nuolat viršija tą, kuris pasiekiamas gydant enalapriliu. Šio tyrimo metu nustatytas dar vienas svarbus praktinis privalumas – norint pasiekti optimalų antihipertenzinį spiraprilio poveikį, nereikia nei titruoti, nei dinamiškai koreguoti dozę.

4 lentelė
Spiraprilio ir enalaprilio poveikio palyginimas – galutinis poveikis / didžiausias poveikis diastoliniam AKS

Spiraprilio tyrimų, kuriuose dalyvavo daug pacientų, sergančių diabetine nefropatija, neatlikta, tačiau turima informacija visiškai atitinka kitų AKF inhibitorių tyrimų rezultatus. Pavyzdžiui, lyginamasis spiraprilio ir izradipino tyrimas su nedideliu pacientų skaičiumi parodė, kad spiraprilis žymiai sumažina proteinuriją ir neveikia glomerulų filtracijos greičio (5 lentelė). Priešingai, izradipino vartojimas buvo susijęs su reikšmingu proteinurijos padidėjimu ir polinkiu pabloginti glomerulų filtraciją.

5 lentelė
Diabetinės nefropatijos gydymas: palyginamieji spiraprilio ir izradipino rezultatai po 6 gydymo mėnesių

Kombinuotas gydymas spirapriliu.

Gerai žinoma, kad kombinuoto gydymo vaistais reikia daugiau nei 50 % pacientų, sergančių pirmine hipertenzija (hipertenzija). Kombinuoto gydymo nauda buvo įrodyta UKPD tyrime, kurio metu pacientams, kuriems buvo taikoma griežta AKS kontrolė, reikšmingai 24 % sumažėjo su diabetu susijusių baigčių suma, palyginti su pacientais, kuriems buvo taikoma ne tokia griežta AKS kontrolė (p.< 0,005). Это включало достоверное снижение (на 44%) случаев инсульта, а также недостоверное снижение (на 21%) частоты возникновения инфаркта миокарда, уменьшение на 18% общей смертности . Чтобы достигнуть этих успехов более чем у 60% пациентов, требовалось применение двух лекарственных препаратов или более. Комбинации ингибиторов АПФ и диуретиков были широко использованы при лечении больных СД с АГ.

Pastaruoju metu AKF inhibitorių ir kalcio kanalų blokatorių deriniai tapo plačiau paplitę dėl jų antihipertenzinio poveikio ir ilgalaikio nepageidaujamo metabolinio poveikio nebuvimo.

Ištyrėme gydymo spirapriliu kartu su kalcio kanalų blokatoriumi isradipinu poveikį kraujospūdžiui, kairiojo skilvelio hipertrofijai ir inkstų funkcijai. Remiantis ambulatoriniais kraujospūdžio matavimais viename iš šių tyrimų, šis derinys lėmė žemiausią kraujospūdžio lygį, ypač sistolinį kraujospūdį, kuris buvo žymiai mažesnis nei vartojant bet kurį vaistą atskirai. Vidutinis (apytikslis) kraujospūdžio lygis, pasiektas vartojant spiraprilį su izradipinu, kasdien matuojant buvo 132/88 mm Hg. Art. o naktimis matavimai 130/80 mm Hg. Art. Monoterapija su kiekvienu iš šių vaistų neleido pasiekti sistolinio kraujospūdžio lygio žemiau 140 mm Hg. Art.

Išvada.

Pacientams, sergantiems hipertenzija ir cukriniu diabetu, yra didelė širdies ir kraujagyslių ligų rizika. Yra įrodymų, kad antihipertenzinis gydymas ne tik stabdo tolesnį inkstų pažeidimo progresavimą, bet ir pagerina rezultatus, nes sumažina sergamumą ir mirtingumą nuo širdies ir kraujagyslių ligų. Tai nėra taip akivaizdu kitų inkstų ligų atveju, tačiau turimi įrodymai atitinka koncepciją, kad patikima BP kontrolė yra pagrindinė hipertenzija ir inkstų liga sergančių pacientų gydymo dalis.

Spiraprilio privalumas yra galimybė jį vartoti vieną kartą per parą, taip pat tai, kad, esant inkstų funkcijos sutrikimui, jis nesikaupia. Dėl šios priežasties pirmenybė teikiama vaistui, turinčiam dvigubą eliminacijos mechanizmą, ir įrodyta, kad spiraprilis reikšmingai nesikaupia net pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo ar sunkiu inkstų nepakankamumu.

Taigi, spiraprilis yra pirmos eilės vaistas pacientams, sergantiems hipertenzija ir inkstų pažeidimu, įskaitant pacientus, sergančius diabetine nefropatija.

LITERATŪRA
1. Lewis E. J., Hunsicker L. G., Bain R. P, Rohde R. D. už bendradarbiavimo grupę. Angiotenziną konvertuojančio fermento slopinimo poveikis diabetinei nefropatijai. N. Engl. J. Med., 1993; 329: 1456-1462.
2. JK perspektyvaus diabeto tyrimo grupė. Griežta kraujospūdžio kontrolė ir makrovaskulinių komplikacijų rizika sergant 2 tipo cukriniu diabetu: UKPDS 38 Br. Med. J. 1998; 317:703-713.
3. Guitard C., Lohmann F. W., Alflero R. ir kt. Spiraprilio ir enalaprilio veiksmingumo palyginimas kontroliuojant lengvą ar vidutinio sunkumo hipertenziją. Širdies ir kraujagyslių. Drags Ther. 1997 m.; 11:449-457.
4. Grass P., Gerbeau C., Kutz K. Spiraprilis: farmakokinetinės savybės ir vaistų sąveika. Kraujo spaudimas 1994; 3 (2 priedas): 7-13.
5. Meredith P. A., Grass P., Guitard C., Elliott H. L. Spiraprilio farmakokinetika sergant inkstų funkcijos sutrikimu. Ten pat. 1993 (2 priedas): 14-19.
6. Norgaard K., Jensen T., Christensen P., Feldt-Rasmusen B. Spiraprilio ir isradipino palyginimas pacientams, sergantiems diabetine nefropatija ir hipertenzija. Ten pat. 1993 m.; 2:301-308.
7. Maccariella E. R., Geneldu de Abreu Fagundes V., Francischetti E. A. Isradipino ir spiraprilio, kaip monoterapijos ir kombinuoto gydymo, poveikis kraujospūdžiui, inkstų hemodinamikai, natriurezei ir šlapimo kalikreinui sergant hipertenzine nefropatija. Esu. J. Hipertenzija. 1997 m.; 10:541-545.
8. Manolis A. J., Beldekos D., Handanis S. ir kt. Spiraprilio, isradipino arba derinio palyginimas hipertenzija sergantiems pacientams, kuriems yra kairiojo skilvelio hipertrofija. Poveikis LVH regresijai ir aritmogeniniam polinkiui. Ten pat. 1998 m.; 11:640-648.