1. Bendrųjų svetainės sąlygų būsena
   1. Bendrosios svetainės sąlygos neturės įtakos jokioms vežimo sutarties sąlygoms, sudarytoms su „Emirates Shipping Line“, ar jų dalimi.
2. Svetainės naudojimas
   1. Šios sąlygos taikomos tik toms svetainės dalims, kurioms norint pasiekti nereikia skaitmeninio sertifikato ar kito saugos įrenginio ar priemonės; nuorodos į „svetainę“ čia turi būti aiškinamos atitinkamai.
   2. Šią svetainę teikia „Emirates Shipping Line DMCEST“ („Emirates Shipping Lines“). Bet kuri šalis, pasiekianti ar naršanti šią svetainę arba atsisiunčianti ar naudojanti bet kokią informaciją, duomenis, tekstą, vaizdus, ​​vaizdo įrašus ar garso įrašus ar bet kokią kitą medžiagą, prieinamą iš „Emirates Shipping Lines“ per svetainę, sugeneruotą, paskelbtą ar įkeltą („Turinys“) arba kitaip prašyti, naudotis ar gauti bet kokių paslaugų ar priemonių ("Paslaugos") per svetainę ("Vartotojas") gali tai daryti tik pagal: (1) toliau nurodytas sąlygas ir (2) bet kokias papildomas instrukcijas, terminus ar sąlygas. svetainėje, kuri taikoma tam tikram Turiniui ar Paslaugoms, kurias naudoja Naudotojas (tokie papildomi nurodymai, terminai ir sąlygos turi viršenybę prieš toliau pateiktas sąlygas, jei yra neatitikimų), kartu vadinamos „Bendrosios svetainės sąlygos“. Prieiga prie šios svetainės ar bet kokio per ją pasiekiamo Turinio ar Paslaugų arba naudojimasis jais laikomas vartotoju sutinkančiu ir sutinkančiu su Bendrosiomis svetainės sąlygomis.
   3. Jei Naudotojas patenka į svetainę arba gauna arba naudoja Turinį ar Paslaugas bet kurios kitos šalies (įskaitant bet kokią organizaciją) vardu, ta šalis taip pat privalo laikytis Bendrųjų svetainės sąlygų taip, lyg ta šalis būtų vartotojas. Vartotojas garantuoja ir pareiškia, kad bet kuri tokia šalis yra įgaliota įpareigoti tą šalį laikytis Bendrųjų svetainės sąlygų.
3. Klaidos
   1. „Line“ dės visas pagrįstas pastangas siekdama užtikrinti, kad Turinys tiksliai atspindėtų (1) atitinkamą „Emirates Shipping Line“ įrašų dalį, saugomą „Emirates Shipping Line“ kompiuterinėse sistemose, arba (2) informaciją, gautą iš kitos šalies nei „Emirates Shipping Line“. „Emirates Shipping Line“ negarantuoja, kad turinys yra tikslus, pakankamas, be klaidų, išsamus arba atnaujintas tuo metu, kai jis pasiekiamas. Prieš pasikliaudamas Turiniu, vartotojas turėtų pateikti papildomų užklausų, kad įsitikintų, ar bet koks Turinys yra tikslus ir išsamus. Tam tikras Turinys gali būti pažymėtas tik kaip orientacinis. Tokiu atveju Emirates Shipping Line neteikia jokių garantijų dėl jo kokybės, tikslumo, išsamumo ar terminų.
   2. Išskyrus bendrosiose svetainės sąlygose nurodytus atvejus, „Emirates Shipping Line“ neprisiima jokios atsakomybės už bet kokios numanomos garantijos, termino ar sąlygos, kuri kitu atveju galėtų būti taikoma, pažeidimą, įskaitant (be apribojimų) susijusius su veikimu, kokybe ar tinkamumu pagal paskirtį. svetainę ar bet kokį turinį, naudotojo medžiagą ar paslaugą, arba naudojant pagrįstus įgūdžius ir rūpestingumą.
   3. Vartotojas yra atsakingas už bet kokios Vartotojo medžiagos tikslumą ir išsamumą. Naudotojas turi užtikrinti, kad Naudotojo medžiaga nepažeistų jokių intelektinės nuosavybės teisių ar kitų bet kurios trečiosios šalies teisių ir nebūtų šmeižikiška, neteisėta, amorali ar kitaip galinti pažeisti ar pažeisti bet kokią teisę ar reikalavimą arba sukelti pretenziją dėl nuostolių arba bet kokios trečiosios šalies padarytos žalos. Naudotojas privalo atlyginti žalą ir laikyti nekenksmingą Emirates Shipping Line ir jos filialams, asocijuotoms įmonėms ir agentams už bet kokias pretenzijas, nuostolius, veiksmus, procesus, žalą ar bet kokius kitus įsipareigojimus (įskaitant žalą arba kompensaciją, kurią sumokėjo Emirates Shipping Line siekdama pakenkti ar išspręsti pretenziją). ir visos teisinės išlaidos ar kitos išlaidos, kurias patyrė Emirates Shipping Line arba jos filialai ir asocijuotos įmonės dėl bet kokio faktinio ar galimo Vartotojo įsipareigojimų pagal šį 4.3 punktą pažeidimo.
4. Autorių teisės / kitos teisės
   1. Visų autorių teisių, duomenų bazių teisių, patentų, prekių ar paslaugų ženklų, gaminių pavadinimų ar dizaino teisių (registruotų ar neregistruotų), komercinių paslapčių ir konfidencialios informacijos bei bet kokių panašių teisių, galiojančių bet kurioje teritorijoje dabar ar ateityje, nuosavybės teisės („Intelektinės nuosavybės teisės“). ” ) ir panašias teises ir interesus į visus domenų vardus, prekių ženklus, logotipus, prekės ženklą, rodomą svetainėje ir visame Turinyje, arba kitaip susijusius su svetainės struktūra ir „Emirates Shipping Line“ per svetainę siūlomomis paslaugomis, priklauso Emyratams. Laivybos linija arba jos licencijų išdavėjai.
   2. Vartotojas gali naudotis šia svetaine ir svetainėje pasiekiamu Turiniu bei paslaugomis tik tais tikslais, kurie pagrįstai tikėtini šioje svetainėje arba kaip kitaip pagrįstai tikimasi, palaikant santykius su „Emirates Shipping Line“, ir laikantis bet kokių procedūrų nuo iki interneto svetainėje galiojantį laiką. Vartotojas negali pasiekti jokių svetainės sričių, prie kurių prieiga nurodyta kaip apribota, nebent Naudotojas yra gavęs atitinkamą leidimą ir bet kokį atitinkamą prieigos įrenginį (pvz., skaitmeninį sertifikatą) iš Emirates Shipping Line. Vartotojas negali: (1) naudoti arba leisti bet kuriai kitai šaliai naudoti visą ar dalį svetainės, turinio ar paslaugų, susijusių su veikla, pažeidžiančia bet kokius atitinkamus įstatymus, trečiųjų šalių teises arba taikomus standartus, turinį. reikalavimai ar kodai; (2) skelbti, įkelti, laikinai saugoti (jei tokia galimybė yra) arba per ją perduoti bet kokią informaciją, medžiagą ar turinį, kuris gali būti arba gali paskatinti elgesį, kuris gali būti neteisėtas, grasinantis, įžeidžiantis, šmeižiantis, nepadorus. , vulgarus, diskriminacinis, pornografinis, nešvankus ar nepadorus; (3) naudoti svetainę „flame“ arba „spam“ el. laiškų siuntimo tikslu arba kaip priemonę siųsti.
   3. Vartotojas įsipareigoja atsisakyti bet kokių neturtinių teisių į bet kokią informaciją, duomenis ar kitą turinį ar medžiagą, kurią Vartotojas paskelbė ar įkelia į svetainę (toliau – Vartotojo medžiaga). Naudotojas neatšaukiamai įgalioja „Emirates Shipping Line“ ir jos licencijas naudoti bet kokią Vartotojo medžiagą visais pagrįstais verslo tikslais, įskaitant, neapsiribojant, kopijavimą, keitimą, įtraukimą į kitą medžiagą, publikavimą ar kitokį pateikimą trečiosioms šalims (ir leidimą tokioms trečiosioms šalims naudoti ir sublicencijuoti naudotojo medžiagą) bet kurioje pasaulio vietoje bet kokią tokią naudotojo medžiagą. Vartotojas sutinka imtis bet kokių veiksmų (įskaitant bet kokio kito dokumento pildymą), kurių gali prireikti bet kurioje jurisdikcijoje, kad šis punktas būtų įgyvendintas.
   4. „Emirates Shipping Line“ negarantuoja ir nepareiškia, kad Vartotojui ar bet kuriai kitai šaliai naudojantis svetainėje pasiekiamu Turiniu ar Paslaugomis nebus pažeistos trečiųjų šalių teisės.
5. hipersaitus
   1. Svetainėje gali būti tam tikrų nuorodų ar nuorodų į trečiųjų šalių valdomas svetaines. „Emirates Shipping Line“ nesuteikia jokių garantijų ar pareiškimų, susijusių su jokia trečiosios šalies svetaine, kurią vartotojas gali pasiekti per šią svetainę arba kurią vartotojas gali naudoti ar prieiti prie šios svetainės ir bet kurio jos turinio ar paslaugų. Bet kuri tokia svetainė yra visiškai atskirta ir nepriklausoma nuo šios svetainės, o Emirates Shipping Line nekontroliuoja tokios svetainės turinio ar veikimo. Emirates Shipping Line nepatvirtina jokios trečiosios šalies svetainės ir neprisiima jokios atsakomybės už tokios svetainės egzistavimą, veikimą, turinį ar naudojimą.
   2. Naudotojas gali patalpinti hipersaitus į bet kurią neribotą šios svetainės sritį, jei Naudotojas laikosi toliau nurodytų sąlygų arba bet kokių kitų sąlygų, kurios retkarčiais skelbiamos svetainėje. Naudotojas: (1) gali pateikti nuorodą į bet kokį svetainėje rodomą turinį, bet negali, nebent su Emirates Shipping Line išankstiniu rašytiniu sutikimu, bet kokiu būdu atkartoti; (2) negali kurti aplinkinės aplinkos ar naršyklės aplink arba kitaip įrėminti bet kokį Turinį arba sudaryti įspūdį, kad Turinys tiekiamas ar priklauso jokiai šaliai, išskyrus Emyratų laivybos liniją; (3) negali pateikti klaidinančios ar melagingos informacijos apie „Emirates Shipping Line“, jos paslaugas ar turinį; (4) negali klaidingai pateikti Emirates Shipping Line santykių su susiejančiu vartotoju (ar bet kokia trečiąja šalimi); (6) negali daryti jokių pasekmių ar išvadų, kad Emirates Shipping Line pritaria susiejančiam vartotojui ar jo paslaugoms (ar bet kuriai trečiajai šaliai); (6) negali naudoti arba atgaminti Emirates Shipping Line logotipo, prekių ženklų ar pavadinimo; (7) negali teikti ar rodyti jokio turinio, kuris galėtų būti suprantamas kaip nepadorus, šmeižikiškas, šmeižikiškas, nemalonus, įžeidžiantis, diskriminuojantis, pornografinis ar bet kokiu kitu būdu netinkamas; (8) negali rodyti ar teikti medžiagos, turinio ar nieko kito, kas galėtų pažeisti bet kurios jurisdikcijos įstatymus arba intelektinės nuosavybės teises; ir (9) turi aiškiai nurodyti, kad „Emirates Shipping Line“ svetainę valdo „Emirates Shipping Line“ ir ji nėra kontroliuojama ar kitaip nesusijusi ar su ja nesusijusi, o „Emirates Shipping Line“ taisyklės ir sąlygos taikomos bet kokiam naudojimui „Emirates Shipping Line“ svetainė.
   3. Vartotojas privalo nedelsdamas, gavęs prašymą, pašalinti visas nuorodas, patalpintas arba į bet kurią šios svetainės sritį. Vartotojas neleis jokiai trečiajai šaliai informacijos kaupėjui prieiti ar gauti informaciją iš šios svetainės Naudotojo vardu. Vartotojas jokiu būdu negali paleisti programinės įrangos programų, scenarijų, makrokomandų ar panašios medžiagos prieš bet kurią svetainės dalį arba su ja susijusią, nes tai gali kelti pavojų, pakenkti ar trukdyti svetainės stabilumui ir veikimui arba pažeisti teises, susijusias su svetainę ar bet kokią joje esančią medžiagą.
6. saugumo
   1. Vartotojas sutinka laikytis visų pagrįstų nurodymų, kuriuos Emirates Shipping Line gali pateikti dėl svetainės saugumo.
   2. Naudotojas privalo užtikrinti, kad bet kokios prieigos prie svetainės, Turinio ar Paslaugų naudojimo metu arba po jo nedarytų nieko, kas galėtų sukelti svetainės, Emirates Shipping Line ar bet kokių kitų naudotojų saugumą. svetainė ar bet kokie „Emirates Shipping Line“ klientai arba susijusios ar susijusios įmonės, yra pažeistos.
   3. Tiek naudotojas, tiek „Emirates Shipping Line“ imasi visų pagrįstų atsargumo priemonių, kad užtikrintų, jog komunikacijai per svetainę ir jos sistemas nepaveiktų kompiuteriniai virusai ar kiti žalingi ar trikdantys komponentai, ir užtikrinti, kad tokie komponentai nebūtų perduodami „Emirates Shipping“ arba per juos. Linija arba svetainė.
7. Atsakomybė
   1. Visa Emirates Shipping Line, jos filialų, asocijuotų įmonių ir agentų atsakomybė vartotojui ir bet kuriam asmeniui, veikiančiam jo vardu, neatsižvelgiant į tai, kas kyla iš Bendrųjų svetainės sąlygų ir (arba) svetainės, paslaugų ar turinio (įskaitant susijusią) ar su jomis susijusi dėl aplaidumo) bendrai bet kokiai pretenzijai arba susijusių pretenzijų, kylančių dėl tos pačios priežasties, bet kuriais kalendoriniais metais, neviršija 600 USD (penkių šimtų JAV dolerių).
   2. Naudotojas užtikrina, kad Emirates Shipping Line, jos filialams, asocijuotoms įmonėms ar agentams nebūtų pareikštos pretenzijos dėl didesnių nei 7.1 punkte nurodytos bendros atsakomybės ribos.
   3. Naudotojui patariama, jei jis mano esant reikalinga, apsidrausti savo sąskaita, ypač už bet kokius nuostolius, viršijančius 7.1 punkte nurodytą sumą.
   4. Nė viena Bendrųjų svetainės sąlygų nuostata neatmeta atsakomybės už mirtį ar kūno sužalojimą, atsiradusį dėl Emirates Shipping Line aplaidumo ar sukčiavimo.
   5. Išskyrus bendrosiose svetainės sąlygose nurodytus atvejus, „Emirates Shipping Line“, jos filialai, partneriai ir agentai neprisiima jokios atsakomybės už naudojimąsi Turiniu, Paslaugomis ar svetaine, kad ir kokia ji būtų.
8. Įvairūs
   1. Šios svetainės arba Turinio ar Paslaugų naudojimui tam tikrose jurisdikcijose gali būti taikomi tam tikri teisiniai ar reguliavimo reikalavimai. Vartotojas gali pasiekti arba naudoti svetainę, turinį ar paslaugas tik tiek, kiek tokia prieiga ar naudojimas yra leidžiamas jurisdikcijoje, kurioje jis pasiekia arba naudoja svetainę, turinį ar paslaugas.
   2. „Emirates Shipping Line“ nebus atsakinga už jokius nuostolius (įskaitant, bet neapsiribojant negautą pelną), žalą, vėlavimą ar bet kokių su Bendrąja svetaine susijusių savo pareigų neatlikimą, atsiradusius visiškai ar iš dalies dėl bet kokios vyriausybės ar vyriausybinės agentūros veiksmų. , natūralus įvykis, įstatymas ar reglamentas (arba bet koks jų aiškinimo pakeitimas), įsakymas, valiutos apribojimas, sankcija, valiutų keitimo kontrolė, kolektyviniai veiksmai (nesvarbu, ar tai susiję su darbuotojais, ar ne), karas, teroristiniai veiksmai, įrangos gedimas, maitinimo nutraukimas ar bet ko, kas nepriklauso nuo jo protingos kontrolės.
   3. Bendrosios svetainės sąlygos pakeičia visas ankstesnes šalių sutartis, pranešimus, pareiškimus ir diskusijas, susijusias su svetaine. Nė viena šalis neturės teisės pareikšti ieškinį Emirates Shipping Line dėl bet kokios ankstesnės sutarties, bendravimo, atstovavimo ir diskusijų, susijusių su svetaine (išskyrus apgaulingo klaidingo pateikimo atvejus), ir nė viena šalis nepasitikėjo jokiomis sąlygomis, garantijomis, pareiškimais. arba kitokiomis sąlygomis, nei aiškiai nurodytos Bendrosiose svetainės sąlygose. Joks Bendrųjų svetainės sąlygų pakeitimas ar atsisakymas Emirates Shipping Line neįpareigoja, nebent tai būtų raštu ir sutiktų įgaliotasis Emirates Shipping Line atstovas.
   4. Bendrosiose svetainės sąlygose esančios nuorodos į „rašytinį“ arba „rašytinį“ apima bendravimą el. paštu ar kita elektronine forma. Bendrosiose svetainės sąlygose pateiktos nuorodos į vienaskaitą apima daugiskaitą ir atvirkščiai.
   5. Kiekviena Bendrųjų svetainės sąlygų nuostata yra atskirta nuo kitų ir, jei viena ar kelios iš jų taps negaliojančios, neteisėtos arba neįgyvendinamos, likusioms dalims tai jokiu būdu neturės įtakos.
   6. „Emirates Shipping Line“ teisės pagal Bendrąsias svetainės sąlygas gali būti naudojamos tiek dažnai, kiek reikia, ir yra kumuliacinės bei neapima jos teisių pagal jokius taikomus įstatymus. Bet koks delsimas pasinaudoti tokia teise arba jos nepasinaudojimas nėra šios teisės atsisakymas.
   7. Be išankstinio raštiško Emirates Shipping Line sutikimo, vartotojas negali perleisti, dalintis ar kitaip perleisti jokių teisių ar naudos pagal bet kurią Bendrųjų svetainės sąlygų nuostatą.
   8. Atsižvelgdama į 1 punktą, Emirates Shipping Line gali bet kuriuo metu ir be įspėjimo ar atsakomybės keisti, nutraukti, tobulinti arba pašalinti Turinį arba bet kokias Paslaugas, kurias galima rasti svetainėje, arba Bendrąsias svetainės sąlygas.
   9. Emirates Shipping Line gali padėti arba bendradarbiauti su bet kurios jurisdikcijos institucijomis, susijusiomis su bet kokiais nurodymais ar prašymais atskleisti asmeninę ar kitą informaciją, susijusią su bet kuriuo vartotoju arba svetainės, turinio ar paslaugų naudojimu.
   10. „Emirates Shipping Line“ patronuojamosios įmonės, asocijuotos įmonės ir agentai („Atitinkamos trečiosios šalys“) gali naudotis visomis Bendrųjų svetainės sąlygų nuostatomis, kurios yra išreikštos jų naudai, taip pat įstatymo ir jurisdikcijos sąlyga. Įvesdama Bendrąsias svetainės sąlygas, Emirates Shipping Line tai daro (kiek tokių nuostatų) ne tik savo vardu, bet ir kaip tokių asmenų agentas ir patikėtinis.
   11. Tiek, kiek 8.10 punktas nėra veiksmingas siekiant suteikti tokią naudą bet kuriai Atitinkamai trečiajai šaliai, tokia atitinkama trečioji šalis gali įgyvendinti tokias nuostatas savo vardu pagal 1999 m. Sutarčių (trečiųjų šalių teisių) aktą. Bendrosios svetainės sąlygos gali būti pakeisti arba atšaukti pagal susitarimą arba pagal jų sąlygas be jokios atitinkamos trečiosios šalies sutikimo.
   12. Bendrosioms svetainės sąlygoms galioja Anglijos įstatymai, o bet kokiems ginčams, pretenzijoms, kūrimo ar aiškinimo klausimams, kylantiems iš svetainės arba su ja susijusiems, įskaitant Bendrąsias svetainės sąlygas, galioja išimtinė Anglijos teismų jurisdikcija.

Endotelio disfunkcija sergant arterine hipertenzija

^ G.I. Storozhakovas, N.M. Fedotova, G.S. Vereshchaginas, Yu.B. Červjakova

Rusijos valstybinio medicinos universiteto Medicinos fakulteto Ligoninės terapijos skyrius Nr

Medicinos skyrius Nr. 1AMO ZIL

Pirmą kartą nuomonė apie nepriklausomą endotelio vaidmenį reguliuojant kraujagyslių tonusą buvo paskelbta 1980 m., kai Furchgott, Ya.E. atrado izoliuotos arterijos gebėjimą savarankiškai keisti raumenų tonusą reaguojant į acetilcholiną, nedalyvaujant centriniams (neurohumoraliniams) mechanizmams. Pagrindinis vaidmuo čia buvo priskirtas endotelio ląstelėms, kurias autoriai apibūdino kaip „širdies ir kraujagyslių endokrininį organą, kuris kritinėse situacijose bendrauja tarp kraujo ir audinių“.

Endotelio funkcijos

Vėlesni tyrimai parodė, kad endotelis yra ne pasyvus barjeras tarp kraujo ir audinių, o aktyvus organas, kurio funkcijos sutrikimas yra nepakeičiamas beveik visų ligų patogenezės komponentas. širdies ir kraujagyslių ligų, įskaitant aterosklerozę, arterinę hipertenziją (AH), koronarinę širdies ligą (CHD), lėtinį širdies nepakankamumą (CHF). Endotelis taip pat dalyvauja patogenezėje uždegiminės reakcijos, autoimuniniai procesai, cukrinis diabetas, trombozė, sepsis, augimas piktybiniai navikai ir tt Endotelio dalyvavimo įvairių patologinių būklių atsiradimo ir vystymosi mechanizmas yra daugialypis ir susijęs ne tik su kraujagyslių tonuso reguliavimu, bet ir su dalyvavimu aterogenezės, trombozės procesuose, kraujagyslių vientisumo apsauga. siena.

ki. Supaprastinta forma galima išskirti tris pagrindinius dirgiklius, sukeliančius „hormoninį“ endotelio ląstelės atsaką:

Kraujo tėkmės greičio pasikeitimas (šlyties įtempio padidėjimas);

Trombocitų mediatoriai (serotoninas, adenozino difosfatas, trombinas);

Cirkuliuojantys ir (arba) „intraparietaliniai“ neurohormonai (katecholaminai, vazopresinas, acetilcholinas, endotelinas, bradikininas, histaminas ir kt.).

Mediatorių ir neurohormonų veikimas

atliekami per specifinius receptorius, esančius endotelio ląstelių paviršiuje. Nemažai medžiagų (arachidono rūgštis, A-23187) veikia endotelio ląstelę aplenkdamos receptorius, t.y. tiesiai per ląstelės membraną.

Pagrindinės endotelio funkcijos yra:

Vazoaktyvių medžiagų, įskaitant azoto oksidą, endoteliną, angiotenziną I (ir galbūt angiotenziną II), prostacikliną, tromboksaną, išsiskyrimas;

Kraujo krešėjimo kliūtys ir dalyvavimas fibrinolizės procese;

imuninės funkcijos;

Fermentinis aktyvumas (angiotenziną konvertuojančio fermento - AKF ekspresija endotelio ląstelių paviršiuje);

Dalyvavimas lygiųjų raumenų ląstelių (SMC) augimo reguliavime, SMC apsauga nuo vazokonstrikcinio poveikio.

Kas sekundę endotelis yra veikiamas išorinės įtakos įvairių veiksnių, kurie "puola" jo paviršių iš kraujagyslės spindžio ir yra "hormoninio" endotelio ląstelės atsako stimuliatorius.

Paprastai endotelio ląstelės reaguoja į šiuos dirgiklius padidindamos medžiagų, sukeliančių kraujagyslių sienelės SMC atsipalaidavimą, visų pirma azoto oksido (N0) ir jo darinių (endotelio relaksacijos faktorių – EGF), taip pat nuo prostatos ir endotelio priklausomų medžiagų, sintezę. hiperpoliarizacijos faktorius. Svarbu pažymėti, kad EGF-N0 poveikis neapsiriboja vietine vazodilatacija, bet taip pat turi antiproliferacinį poveikį kraujagyslių sienelės SMC. Be to, kraujagyslės spindyje šis kompleksas turi nemažai svarbių sisteminių poveikių, kuriais siekiama apsaugoti kraujagyslių sienelę ir užkirsti kelią trombozei. Jis neutralizuoja trombocitų agregaciją, mažo tankio lipoproteinų oksidaciją, adhezijos molekulių ekspresiją (ir monocitų bei trombocitų sukibimą su kraujagyslės sienele), endotelino gamybą ir kt.

Tam tikrose situacijose (pavyzdžiui, ūminės hipoksijos atveju) endotelio ląstelės, priešingai, tampa vazokonstrikcijos priežastimi. Taip nutinka tiek dėl sumažėjusios EGF-NO gamybos, tiek dėl padidėjusios vazokonstrikcinį poveikį turinčių medžiagų sintezės – endotelio susiaurėjimo faktorių: peroksiduotų anijonų, tromboksano A2, endotelino-1 ir kt.

Ilgą laiką veikiant įvairiems žalingiems veiksniams (hipoksijai, intoksikacijai, uždegimams, hemodinaminei perkrovai ir kt.), endotelio kompensacinis išsiplėtimas palaipsniui nyksta ir iškrypsta, o vazokonstrikcija ir proliferacija tampa vyraujančia endotelio ląstelių reakcija į įprastus dirgiklius. Svarbiausias endotelio veiksnys

lėtinė disfunkcija yra lėtinė renino-angiotenzino-aldosterono sistemos (RAAS) hiperaktyvacija. Didelė endotelio svarba širdies ir kraujagyslių ligų vystymuisi išplaukia iš to, kad pagrindinis AKF telkinys yra ant endotelio ląstelių membranos. 90% viso RAAS tūrio tenka organams ir audiniams (10% - plazmai), tarp kurių pirmąją vietą užima kraujagyslių endotelis, todėl RAAS hiperaktyvacija yra nepakeičiamas endotelio disfunkcijos požymis.

AKF dalyvauja reguliuojant kraujagyslių tonusą sintezuojant angiotenziną II, kuris turi stiprų vazokonstrikcinį poveikį, stimuliuodamas SMC kraujagyslių AT1 receptorius. Kitas

Mechanizmas, labiau susijęs su pačia endotelio disfunkcija, yra susijęs su AKF savybe pagreitinti liemenėlės dikinino skaidymą. Padidėjęs AKF aktyvumas, esantis endotelio ląstelių paviršiuje, katalizuoja bradikinino skilimą ir jo santykinį trūkumą. Tinkamos bradikinino B2 receptorių stimuliacijos trūkumas

Dėl endotelio ląstelių griovio sumažėja EGF-N0 sintezė ir padidėja SMC kraujagyslių tonusas.

Endotelio funkcijos įvertinimas

Endotelio funkcijos nustatymo metodai yra pagrįsti endotelio gebėjimo gaminti azoto oksidą įvertinimu reaguojant į farmakologinius (acetilcholinas, metacholinas, medžiaga P, bradikininas, histaminas, trombinas) arba fizinius (kraujo tėkmės pokyčiai) dirgiklius, tiesiogiai nustatant NO lygį, taip pat dėl ​​endotelio funkcijos „pakaitinių“ rodiklių (Willebrand faktoriaus, audinių plazminogeno aktyvatoriaus, trombomodulino) įvertinimo. Tai matuoja nuo endotelio priklausomo dirgiklio poveikį kraujagyslės skersmeniui ir (arba) kraujo tekėjimui per jį.

Iš farmakologinių dirgiklių dažniausiai naudojamas acetilcholinas, o iš mechaninių – tyrimas su reaktyvia hiperemija (po trumpalaikio didelės kraujagyslės užsikimšimo). Dirgiklių poveikis tiriamas angiografija (dažniausiai vainikinių arterijų angiografija), ultragarsu su Doplerio kraujotakos matavimu arba magnetinio rezonanso tomografija. Arterijos išsiplėtimo savybių tyrimas susideda iš dviejų etapų: nuo endotelio priklausomos vazodilatacijos įvertinimas (acetilcholino įvedimas arba tyrimas su reaktyvia hiperemija) ir nuo endotelio nepriklausomos vazodilatacijos (egzogeninių nitratų įvedimas - nitroglicerinas, nitrosorbidas, natrio nitroprusidas). yra endotelio atsipalaidavimo faktoriaus analogai).

Pagrindinis neinvazinis metodas, naudojamas endotelio vazomotorinei funkcijai įvertinti, yra didelės skiriamosios gebos ultragarsas. Patogiausias metodas praktiškai yra dvipusis periferinių arterijų skenavimas, ypač skersmens įvertinimas. brachialinė arterija prieš ir po trumpalaikės galūnių išemijos. Kraujagyslės skersmeniui matuoti dažniausiai naudojami 7–13 MHz kintamo dažnio fazuotų matricų linijiniai keitikliai, kurių tikslumas yra geras esant 10 MHz. Visuotinai pripažįstama, kad normali endotelio reakcija atliekant tyrimą su reaktyvia hiperemija yra žasto arterijos skersmens padidėjimas daugiau nei 10% pradinio. Mažesni prieaugiai apibrėžiami kaip endotelio disfunkcija.

Endotelio disfunkcijos priežastys

Išsipildymas didelis skaičius veikia per įvairias tarpininkavimo molekules, endotelis tampa pažeidžiamas žalingo poveikio, taip pat vyksta natūralių su amžiumi susijusių pokyčių. Įrodyta, kad endotelio disfunkcija yra susijusi su daugybe

įvairūs veiksniai ir patologinės būklės, tokios kaip amžius, postmenopauzė, hipercholesterolemija ir hipertrigliceridemija, cukrinis diabetas, rūkymas ir arterinė hipertenzija.

Pateikiama teorija apie natūralų endotelio senėjimą, dėl kurio sutrinka normalus jo veikimas. Daugelyje darbų, susijusių su endotelio funkcijos tyrimu įvairaus amžiaus pacientams, sergantiems hipertenzija, buvo įrodyta, kad vazodilatacija mėginyje su reaktyvia hiperemija mažėja senstant, ir ši dinamika yra ryškesnė moterų populiacijoje nei vyrų populiacijoje.

Tiriant endotelio disfunkcijos skirtumus tarp lyčių, nustatyta, kad AH sergančių moterų po menopauzės endotelio disfunkcija fiksuojama tokiu pat dažniu kaip ir AH sergantiems vyrams. Moterims prieš menopauzę, sergančioms hipertenzija, endotelio funkcijos sutrikimas buvo nustatytas rečiau nei hipertenzija sergantiems vyrams. Moterims prieš menopauzę, turinčioms normalų kraujospūdį (BP), endotelio disfunkcija nebuvo užregistruota. Autoriai gautus rezultatus sieja su apsauginiu estrogenų poveikiu kraujagyslių sienelei.

Eksperimentais ir klinikiniais tyrimais buvo įrodytas ryšys tarp hiperglikemijos ir endotelio disfunkcijos, kurį lemia tiek tiesioginis žalingas padidėjusios gliukozės koncentracijos poveikis kraujagyslių sienelėms, tiek metabolinių reakcijų kaskados, kurios išsivysto sergant cukriniu diabetu.

Hiperlipidemija yra susijusi su sutrikusia endotelio funkcija, tačiau lieka neaišku, ar lipidai turi tiesioginį žalingą poveikį endoteliui. Ateityje endotelio disfunkcija bus vienas iš patogenetinių aterosklerozės progresavimo mechanizmų.

Rūkymas neigiamai veikia kraujagyslių sienelių būklę

dėl žalingo nikotino poveikio. Tuo pačiu metu nemažai tyrimų parodė, kad per dieną surūkomų cigarečių skaičius ir nikotino kiekis jose neturi didelės įtakos endotelio disfunkcijos sunkumui.

Endotelio disfunkcijos patogenezė sergant AH

Sergant žmogaus hipertenzija, įrodyta, kad vainikinių, inkstų ir periferinių kraujagyslių endotelio disfunkcija yra. Lėtinis N0-N-dubens slopinimas eksperimente greitai sukelia visas organines sunkios ir užsitęsusios hipertenzijos pasekmes, įskaitant aterosklerozę ir kraujagyslių organų pažeidimus. Specifinį endotelio NO-sintazės geno inaktyvavimą eksperimente lydi vidutinio kraujospūdžio padidėjimas maždaug 15-20 mm Hg. Art. Šie eksperimentiniai duomenys patvirtina sumažėjusios NO sintezės vaidmenį reguliuojant kraujospūdį.

Eksperimentiniai duomenys apie endotelio funkciją sergant AH buvo gauti daugiausia su žiurkėmis, nes šis modelis yra artimiausias esminiam AH žmonėms. Esant spontaniškam AH žiurkėms, azoto oksido gamyba padidėja, tačiau šio padidėjimo nepakanka, nes didėja jo inaktyvacija, suaktyvėja vazokonstrikcinių prostaglandinų išsiskyrimas, anatominė arterijos sienelės pertvarka vyksta intimos storėjimo forma. , kuris neleidžia azoto oksidui veikti kraujagyslių sienelę.

Hipertenzija sergančių žmonių endotelio funkcijos tyrimai neatskleidė specifinio ir nedviprasmiško jos pažeidimo mechanizmo. Nemažai tyrėjų mano, kad endotelio disfunkcija sergant pirmine hipertenzija atsiranda dėl vienu metu pažeidžiamų L-arginino azoto oksido sistemos ir vazokonstrikcinių prostaglandinų gamybos, o NO gamybos pažeidimas yra pagrindinis, o vazokonstrikcijos lygio padidėjimas.

Rictor agentai yra susiję su amžiumi. Kitų autorių teigimu, pagrindinis mechanizmas, sukeliantis endotelio disfunkciją sergant AH, yra nuo ciklooksigenazės priklausomų prostaglandinų ir deguonies laisvųjų radikalų gamyba, o tai savo ruožtu sumažina azoto oksido aktyvumą.

Stimuliuojantis azoto oksido sintezę padidina endotelio šlyties įtempį. Naujausi tyrimai parodė, kad keičiantis kraujo tėkmės greičiui, kinta ir didelių arterijų spindis. Arterijų jautrumas kraujo tėkmės greičiui paaiškinamas endotelio ląstelių gebėjimu suvokti jas iš tekančio kraujo jas veikiančią šlyties įtempį, kuris sukelia endotelio ląstelių „šlyties deformaciją“. Tempimui jautrūs endotelio jonų kanalai suvokia šią deformaciją, dėl kurios padidėja kalcio kiekis citoplazmoje ir išsiskiria azoto oksidas.

Duomenys apie endotelio funkcijos būklę sergant AH yra iš esmės prieštaringi. Nemažai darbų rodo didelį endotelio funkcijos parametrų kintamumą pacientams, sergantiems AH, o tai neleidžia atskleisti reikšmingų skirtumų tarp šių ir sveikų asmenų. Kita vertus, yra daug tyrimų, kurie įrodė endotelio vazomotorinės funkcijos pažeidimą sergant AH. Galbūt endotelio funkcijos tyrimų rezultatų nenuoseklumas siejamas su tirtų grupių, kurios skiriasi amžiumi, trukme ir sunkumu bei organų taikinių pažeidimo sunkumu, heterogeniškumu.

Yra įvairių požiūrių į

klausimas apie pirminį endotelio disfunkcijos pobūdį esant hipertenzijai. Kai kurių autorių teigimu, nuo endotelio priklausomos vazodilatacijos pažeidimas sergant AH yra pagrindinis reiškinys, nes tai atskleidžia

nehipertenzija sergančių pacientų, sergančių pirmine hipertenzija, palikuonims. Be to, tyrimai neparodė aiškios koreliacijos tarp endotelio disfunkcijos sunkumo ir kraujospūdžio dydžio, o tai rodo endotelio funkcijos sutrikimų pirmenybę. Tai liudija ir kiti duomenys, gauti tiriant endotelio funkcijos rodiklių dinamiką: sumažėjus kraujospūdžiui, sutrikusi endotelio funkcija neatsistatė.

Kiti mokslininkai mano, kad sergant AH pastebėta endotelio disfunkcija yra ligos pasekmė, o ne priežastis. Endotelio disfunkcija laikoma pasireiškimu priešlaikinis senėjimas kraujagysles dėl nuolatinio padidėjusio kraujospūdžio poveikio. Dėl endotelio disfunkcijos išsivystymo padidėja kraujagyslių lygiųjų raumenų tonusas, o tai vėliau gali sukelti kraujagyslių remodeliaciją.

Daugelis tyrėjų nustatė ryšį tarp endotelio disfunkcijos ir vainikinių arterijų ligos išsivystymo rizikos veiksnių hipertenzija sergantiems pacientams. Tuo pačiu metu ir modifikuojamas veiksnys (hipercholesterolemija), ir nemodifikuojamas faktorius (šeimos CAD ir AH istorija) koreliavo su endotelio disfunkcija. Taigi vienareikšmio atsakymo į paveldimos endotelio disfunkcijos determinizmo klausimą negauta.

Gauti duomenys, kad 24 valandų AKS stebėjimo metu „nediperinis“ profilis (būdingo AKS mažėjimo ritmo nebuvimas) yra nepalankesnis endotelio disfunkcijos sunkumo požiūriu, lyginant su pacientais, kurių 24 valandų AKS dinamika išlikusi. Net trumpalaikis kraujospūdžio padidėjimas, kuris kasdien stebint kraujospūdį buvo laikomas „baltojo chalato hipertenzija“, gali sukelti endotelio disfunkciją.

Endotelio disfunkcijos vaidmuo hipertenzijos vystymosi ir stabilizavimo patogenezėje iš esmės neaiškus. Nežinoma, ar pacientams, sergantiems hipertenzija, yra įgimta (galbūt paveldima) endotelio disfunkcija su polinkiu vystytis vazospastinėms reakcijoms, kurios lemia hipertenzijos atsiradimą ir stabilizavimąsi, ar nustatyta endotelio disfunkcija išsivysto dėl žalingo aukšto kraujospūdžio poveikio.

Endotelio disfunkcija ir organų taikinių pažeidimas

Ilgalaikis kraujospūdžio padidėjimas neigiamai veikia vidaus organų būklę, sukelia jų struktūrinius ir funkcinius pokyčius. Pagrindiniai hipertenzijos taikiniai yra širdis, kraujagyslės, smegenys ir inkstai.

Kairiojo skilvelio miokardo hipertrofija (LVH) yra viena iš svarbiausių širdies, kaip hipertenzijos taikinio organo, pažeidimo apraiškų. LVMH paplitimas priklauso nuo pacientų amžiaus (dažniau stebimas vyresnio amžiaus grupėse) ir yra tiesiogiai proporcingas kraujospūdžio lygiui bei ligos trukmei. Vidutiniškai jis nustatomas 50% pacientų, sergančių hipertenzija.

LVMH turi didelę įtaką ligos eigos pobūdžiui ir prognozei. Širdies ir kraujagyslių komplikacijų rizika pacientams, sergantiems AH ir LVMH (pagal echokardiografiją), padidėja 2-6 kartus, palyginti su pacientais, kurių kairiojo skilvelio (KS) miokardo masė normali.

Daugybė širdies ir kraujagyslių sistemos kontinuumo tyrimų parodė, kad azoto oksido trūkumas sergant AH yra susijęs su RAAS aktyvacija ir koncentrinio LVMH išsivystymu. Pacientams, sergantiems hipertenzija, buvo užfiksuotas reikšmingas nuo endotelio priklausomo peties arterijos atsako sumažėjimas esant LVMH, palyginti su pacientais, kuriems nebuvo LVMH. vienas-

Tačiau šių pokyčių pirmumo klausimas liko neaiškus. Teigiama, kad sergant AH kaip tiksliniai organai kenčia KS endotelis ir miokardas. Šią prielaidą gali patvirtinti ir tai, kad antihipertenzinio gydymo metu, kartu su kraujospūdžio sumažėjimu, KS miokardo masė ir sunkumas. sumažėja endotelio disfunkcija. Tuo pačiu metu kiti tyrimai parodė, kad pasiekus tikslines AKS, endotelio disfunkcija išlieka (nors ir mažėja), nepaisant hemodinamikos būklės ir KS masės indekso.

Sutrikusi KS diastolinė funkcija laikoma vienu iš ankstyviausių širdies pažeidimų sergant AH. Diastolinės funkcijos pokytis yra susijęs su fibrozinio audinio ir kolageno kiekio padidėjimu miokarde ir kalcio jonų transportavimo pažeidimu, dėl kurio sulėtėja atsipalaidavimas ir pablogėja KS miokardo išplėtimas.

Įtikinamų duomenų apie ryšį tarp endotelio disfunkcijos ir KS diastolinės disfunkcijos negauta. Eksperimentinio darbo su gyvūnais metu buvo įrodyta, kad esant vidutinio sunkumo AH sąlygoms, esant vainikinių arterijų endotelio disfunkcijai, pablogėja KS diastolinis atsipalaidavimas. Buvo manoma, kad šis sutrikimas gali prisidėti prie KS diastolinės disfunkcijos išsivystymo. Tiriant pacientus, sergančius vainikinių arterijų liga, nustatyta, kad endotelio disfunkcijai išsivysto KS diastolinės funkcijos pablogėjimas. Kito klinikinio tyrimo metu buvo nustatyta, kad KS diastolinės disfunkcijos išlikimas antihipertenzinio gydymo metu ir nuo endotelio priklausomo arterijų atsipalaidavimo sutrikimas pacientams, sergantiems AH, nesusiję vienas su kitu (nerasta ryšio tarp brachialinės arterijos gebėjimo fazuoti). - garsumas-

diastolinė struktūra tiek pradžioje, tiek gydymo enalapriliu metu).

Taigi galima daryti prielaidą, kad širdies ir kraujagyslių pažeidimo procesai sergant AH vystosi lygiagrečiai, tačiau, galbūt, yra ir žalingų mechanizmų tarpusavio ryšys. Todėl reikalingi tolesni tyrimai, siekiant išsiaiškinti ryšį tarp endotelio disfunkcijos ir širdies pažeidimo pobūdžio sergant AH.

Mirtingumas nuo širdies ir kraujagyslių ligų didėja proporcingai didėjančiam sistoliniam ir diastoliniam kraujospūdžiui. Kraujospūdžio padidėjimo laipsnis koreliuoja su tokios didžiulės hipertenzijos komplikacijos kaip insultas dažniu. Nepalankus prognostinis požymis yra hipertenzijos derinys su ateroskleroziniais miego arterijų pažeidimais. Kadangi endotelio ląstelių disfunkcija vaidina vieną iš pagrindinių vaidmenų pažeidžiant kraujagyslių tonusą ir tolesnius aterosklerozinius arterijų pažeidimus sergant AH, kai kurie autoriai teigia, kad endotelio disfunkcija yra laikoma širdies ir kraujagyslių katastrofų vystymosi prognoze.

Daugybė tyrimų, įskaitant didelio masto PROGRESS tyrimą, įtikinamai įrodė, kad antihipertenzinis gydymas sumažina pirminio ir antrinio insulto riziką. Tuo pačiu metu būtų galima pasiekti veiksmingą kraujagyslių komplikacijų prevenciją tiek dėl realaus kraujospūdžio sumažėjimo, tiek dėl organoprotekcinio antihipertenzinių vaistų poveikio.

Pastaraisiais metais endotelio atsako būklė buvo tiriama atliekant tyrimą su reaktyvia hiperemija pacientams, sergantiems hipertenzija ir anksčiau negydytais antihipertenziniais vaistais. Remiantis šiais tyrimais, endotelio disfunkcija buvo būsimų širdies ir kraujagyslių komplikacijų, įskaitant insultą, trumpalaikį išeminį priepuolį, žymuo. miokardinis infarktas,

obliteruojantis periferinių arterijų pažeidimas.

Taigi naujausi tyrimai rodo, kad kraujagyslių endotelio ląstelių disfunkcija vaidina svarbų vaidmenį kraujagyslių tonuso sutrikimuose. Šiuo atžvilgiu endotelio funkcijos ir jų sutrikimų korekcija tampa naujais arterinės hipertenzijos ir jos komplikacijų gydymo bei profilaktikos tikslais.

Belenkov Yu.N., Mareev V.Yu., Ageev F.T. Angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai gydant širdies ir kraujagyslių ligas. M., 2002 m.

Buvaltsevas V.I., Mashina S.Yu., Pokidyshevas D.A. Azoto oksido metabolizmo korekcijos organizme vaidmuo užkertant kelią hipertenziniam širdies ir kraujagyslių sistemos remodeliavimui // Ros. kardio. žurnalas 2002. Nr.5. S. 13-19.

Viziras V.A., Berezinas A.E. Endotelio disfunkcijos ir kairiojo skilvelio diastolinės funkcijos išlikimas pacientams, sergantiems arterine hipertenzija ir gydytiems enalapriliu.Ukrainiečių kardiol. žurnalas 2003. Nr. 3. S. 12-17.

Djurich D., Stefanovich E., Tasich N. ir kt.. Brachialinių arterijų reaktyvumo testų naudojimas vertinant endotelio disfunkciją senėjimo metu. Kardiologija. 2000. Nr 11. S. 24-27.

Zateyshchikov A.A., Zateyshchikov D.A. Endotelio kraujagyslių tonuso reguliavimas: tyrimo metodai ir klinikinė reikšmė // Kardiologija. 1998. Nr. 9. S. 26-32. Zateyshchikov D.A., Minushkina L.O., Kudryashova O.Yu. ir kt.. Funkcinė endotelio būklė pacientams, sergantiems arterine hipertenzija ir koronarine širdies liga // Kardiologiya. 2000. Nr 6. S. 14-17.

Ivanova O.V., Balakhonova TV., Soboleva G.N. ir kt.. Nuo endotelio priklausomos žasto arterijos vazodilatacijos būklė hipertenzija sergantiems pacientams, įvertinta naudojant didelės skiriamosios gebos ultragarsą // Kardiologiya. 1997. Nr. 7. S. 41-46.

Nebieridze D.V., Oganovas R.G. Endotelio disfunkcija kaip aterosklerozės rizikos veiksnys: jos korekcijos klinikinė reikšmė Širdies ir kraujagyslių terapija ir prevencija. 2003. V. 2. Nr. 3. S. 86-89.

Parfenovas V.A. Klinikinės kraujospūdžio ir insulto prevencijos gairės // Neurologijos žurnalas. 2001. Nr.5. S. 54-57.

Soboleva G.N., Rogoza A.N., Karpovas Yu.A. endotelio disfunkcija arterinė hipertenzija: vazopresinis naujos kartos P blokatorių poveikis // Rus. medus. žurnalas 2001. V. 9. Nr. 18. S. 24-28.

Shlyakhto E.V., Konradi A.O., Zakharovas D.V. Struktūriniai ir funkciniai miokardo pokyčiai pacientams, sergantiems hipertenzija // Kardiologija. 1999. Nr. 2. S. 49-55.

Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. ir kt. Neinvazinis endotelio disfunkcijos nustatymas vaikams ir suaugusiems, kuriems gresia aterosklerozė // Lancet. 1992. V. 340. P. 1111-1115.

Fruchgott R.F., Zawadzki J.V. Privalomas endotelio ląstelių vaidmuo atpalaiduojant arterijų lygiuosius raumenis acetilcholinu // Gamta. 1980. V. 288. P. 373-376.

Hurlimann D., Ruschitzka F., Luscher TF. Endotelio ir kraujagyslės sienelės ryšys // Eur. Heart J Suppl. 2002. Nr.4. P. 1-7.

Iiyama K., Nagano M., Yo Y. ir kt. Sutrikusi endotelio funkcija su pirmine hipertenzija, įvertinta ultragarsu // Amer. Širdis J. 1996. V. 132. P. 779-782.

Luscher TF. iniciatyvinio komiteto ir ENCORE tyrimų „Endotelio disfunkcija kaip terapinis taikinys“ tyrėjų vardu // Eur. Heart J Suppl. 2000. Nr. 2. P. 20-25.

McCarthy P.A., Shahas A.M. Endotelio disfunkcija silpnina kairiojo skilvelio atpalaiduojantį kaptoprilio poveikį esant slėgio perkrovos hipertrofijai // J. Moll. ląstelė. Kardiologija. 1998. Nr. 30. P. 178.

Pepine C.J., Celermajer D.S., Drexler H. Kraujagyslių sveikata kaip širdies ir kraujagyslių ligų terapinis tikslas. Geinsvilis, 1998 m.

Taddei S., Virdis A., Mattei P. ir kt. Hipertenzija sukelia priešlaikinį žmonių endotelio funkcijos senėjimą // Hipertenzija. 1997. Nr.29. P. 736-743.

Šiuo metu didėja susidomėjimas endotelio funkcijos vaidmeniu širdies ir kraujagyslių ligų patogenezėje.

Endotelis yra vienasluoksnis endoteliocitų sluoksnis, kuris veikia kaip transporto barjeras tarp kraujo ir kraujagyslės sienelės, reaguodamas į mechaninį kraujotakos poveikį ir kraujagyslių sienelės įtempimą, jautrus įvairiems neurohumoraliniams veiksniams. Endotelis nuolat gamina didžiulį kiekį svarbiausių biologiškai aktyvių medžiagų. Iš esmės tai yra milžiniškas parakrininis organas žmogaus kūne. Jo pagrindinį vaidmenį lemia širdies ir kraujagyslių homeostazės palaikymas, reguliuojant svarbiausių procesų pusiausvyrą:

a) kraujagyslių tonusas (vazodilatacija/vazokonstrikcija);

b) hemovaskulinė hemostazė (prokoaguliantų/antikoaguliantų mediatorių gamyba);

c) ląstelių proliferacija (augimo faktorių aktyvinimas/slopinimas);

d) vietinis uždegimas (pro- ir priešuždegiminių faktorių gamyba) (1 lentelė).

Tarp endotelio gaminamų biologiškai aktyvių medžiagų gausos svarbiausias yra azoto oksidas – NO. Azoto oksidas yra galingas kraujagysles plečiantis preparatas, be to, jis yra tarpininkas kitų biologiškai aktyvių medžiagų gamyboje endotelyje; trumpalaikis agentas, kurio poveikis pasireiškia tik lokaliai. Azoto oksidas atlieka pagrindinį vaidmenį širdies ir kraujagyslių hemostazėje ne tik reguliuodamas kraujagyslių tonusą, bet ir slopindamas cirkuliuojančių trombocitų sukibimą ir agregaciją, užkertant kelią kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių dauginimuisi, įvairiems oksidaciniams ir migraciniams aterogenezės procesams.

1 lentelė

Endotelio funkcijos ir tarpininkai

Šiuo metu endotelio disfunkcija apibrėžiama kaip priešingų tarpininkų disbalansas, „užburtų ratų“, kurie sutrikdo širdies ir kraujagyslių homeostazę, atsiradimas. Visi pagrindiniai širdies ir kraujagyslių rizikos veiksniai yra susiję su endotelio disfunkcija: rūkymas, hipercholesterolemija, hipertenzija ir cukrinis diabetas. Endotelio funkcijos sutrikimai, matyt, užima vieną pirmųjų vietų vystantis daugeliui širdies ir kraujagyslių ligų – hipertenzijos, vainikinių arterijų ligos, lėtinio širdies nepakankamumo, lėtinio inkstų nepakankamumo. Endotelio disfunkcija yra ankstyviausias aterosklerozės vystymosi etapas. Daugybė perspektyvių tyrimų parodė ryšį tarp endotelio disfunkcijos ir nepageidaujamų širdies ir kraujagyslių komplikacijų išsivystymo pacientams, sergantiems vainikinių arterijų liga, hipertenzija ir periferine ateroskleroze. Štai kodėl dabar suformuluota endotelio, kaip tikslinio organo širdies ir kraujagyslių ligų profilaktikai ir gydymui, koncepcija.

Pacientams, sergantiems hipertenzija, endotelio disfunkcija pirmiausia pasireiškia sutrikusia nuo endotelio priklausoma vazodilatacija (EDVD) įvairių regionų arterijose, įskaitant odą, raumenis, inkstų ir vainikines arterijas bei mikrokraujagysles. Endotelio disfunkcijos išsivystymo mechanizmas sergant AH yra hemodinaminis ir oksidacinis stresas, kuris pažeidžia endoteliocitus ir ardo azoto oksido sistemą.

Endotelio disfunkcijos diagnozė

Periferinių arterijų endotelio funkcijos tyrimo metodai yra pagrįsti endotelio gebėjimo gaminti NO įvertinimu reaguojant į farmakologinius (acetilcholinas, metacholinas, bradikininas, histaminas) arba fizinius (kraujo tėkmės pokyčius) dirgiklius, tiesiogiai nustatant NO ir kitų nuo NO priklausomų mediatorių lygis, taip pat endotelio funkcijos „pakaitinių“ rodiklių įvertinimas. Tam naudojami šie metodai:

Praktiškiausias neinvazinis metodas yra dvipusis periferinių arterijų skenavimas, ypač žasto arterijos skersmens pokyčių įvertinimas prieš ir po trumpalaikės galūnių išemijos.

Endotelio disfunkcijos koregavimo metodai

Endotelio disfunkcijos terapija siekiama atkurti aukščiau aprašytų veiksnių pusiausvyrą, apriboti vienų endotelio mediatorių veikimą, kompensuoti kitų trūkumą, atkurti jų funkcinę pusiausvyrą. Šiuo atžvilgiu labai domina duomenys apie įvairių vaistų poveikį endotelio funkcinei veiklai. Įrodyta, kad nitratai, AKF inhibitoriai, kalcio antagonistai, taip pat naujos kartos b-blokatoriai, turintys papildomų kraujagysles plečiančių savybių, gali paveikti nuo NO priklausomą vazodilataciją.

Nebivololis yra pirmasis iš b-blokatorių, kurio kraujagysles plečiantis poveikis yra susijęs su NO išsiskyrimo iš kraujagyslių endotelio aktyvavimu. Lyginamųjų klinikinių tyrimų metu šis vaistas padidino vazodilatacinį endotelio aktyvumą, o antrosios kartos β blokatoriai (atenololis) neturėjo įtakos kraujagyslių tonusui. Studijuojant farmakologinės savybėsĮrodyta, kad nebivololis yra raceminis D ir L izomerų mišinys, kurio D izomeras turi b blokavimo efektą, o L izomeras skatina NO gamybą.

B-adrenerginių receptorių blokados ir nuo NO priklausomos vazodilatacijos derinys suteikia ne tik hipotenzinį nebivololio poveikį, bet ir teigiamą poveikį sistolinei bei diastolinei miokardo funkcijai. Ankstyvieji vazodilatacinio nebivololio poveikio sveikų savanorių tyrimai parodė, kad ūmiai į veną arba į arteriją suleidus jis sukelia nuo dozės priklausomą NO sąlygojamą arterijų ir venų kraujagyslių išsiplėtimą. Kraujagysles plečiantis nebivololio poveikis pasireiškė įvairiuose kraujagyslių ir mikrocirkuliacijos lovos regionuose, kartu su padidėjusiu arterijų elastingumu, kuris taip pat buvo patvirtintas pacientams, sergantiems hipertenzija. Nuo NO priklausomo nebivololio kraujagysles plečiančio poveikio mechanizmo įrodymų buvo gauta ne tik eksperimentiniais tyrimais, bet ir klinikinėmis aplinkybėmis, naudojant testus su acetilcholinu, arginino/NO sistemos inhibitoriumi. Hemodinaminis miokardo iškrovimas, kurį užtikrina nebivololis, sumažina miokardo deguonies poreikį, padidina širdies tūrį pacientams, kuriems yra diastolinė miokardo disfunkcija ir širdies nepakankamumas. Būtent gebėjimas moduliuoti sumažėjusią azoto oksido, turinčio angioprotekcinių ir kraujagysles plečiančių savybių, gamybą, yra vaisto antiaterosklerozinio poveikio pagrindas.

Šiuolaikiniais tyrimais, tiriant nebivololio kraujagysles plečiantį poveikį pacientams, sergantiems hipertenzija, buvo įrodyta, kad nebivololis, vartojamas 5 mg per parą, palyginti su 10 mg bisoprololiu arba 50 mg per parą atenololiu, sukelia. reikšmingas kraujagyslių pasipriešinimo indekso sumažėjimas, širdies indekso padidėjimas, mikrovaskulinės kraujotakos padidėjimas įvairiuose skyriuose kraujagyslių lova, nesant skirtumų tarp kraujospūdžio sumažėjimo laipsnio ir nesant šio poveikio atenololiui ir bisoprololiui.

Taigi, nebivololis turi kliniškai reikšmingų pranašumų prieš kitus b-blokatorius. Nuo NO priklausomas kraujagysles plečiantis nebivololio poveikis pacientams, sergantiems hipertenzija, gali būti labai svarbus, atsižvelgiant į apsauginį azoto oksido vaidmenį nuo širdies ir kraujagyslių rizikos veiksnių ir ypač nuo aterosklerozės išsivystymo. Atkurdamas pusiausvyrą azoto oksido sistemoje, nebivololis gali pašalinti hipertenzija sergančių pacientų endotelio disfunkciją tiek arterijų, tiek mikrocirkuliacijos kanaluose bei turėti organoprotekcinį poveikį, kuris ir buvo mūsų tyrimo tikslas.

Nebivololio vazoprotekcinio poveikio tyrimas

Nebivololio vazoprotekcinio poveikio tyrimas, palyginti su AKF inhibitoriumi kvinapriliu, buvo atliktas su 60 hipertenzija sergančių pacientų (amžiaus vidurkis 56 metai). Kraujagysles apsaugantis poveikis buvo įvertintas pagal endotelio kraujagysles plečiančios funkcijos dinamiką, taikant neinvazinius vazodilatacijos tyrimus su reaktyvia hiperemija (nuo endotelio priklausoma vazodilatacija) ir nitroglicerinu (nuo endotelio nepriklausoma vazodilatacija) bei miego arterijos intima-media komplekso būklę. arterijos sienelė bifurkacijos srityje.

Pacientams buvo atliktas bendras klinikinis ištyrimas, biuro kraujospūdžio ir ABPM įvertinimas, dvipusis miego arterijų skenavimas, siekiant nustatyti intima-media komplekso (ITM) storį, nuo endotelio priklausomos vazodilatacijos (EDVD) ir nuo endotelio nepriklausomo įvertinimo. vazodilatacija (ENVD) atliekant ultragarsinį brachialinės arterijos tyrimą. Arterijos išsiplėtimo padidėjimas 10% buvo laikomas normaliu EZVD, daugiau nei 15% padidėjimas buvo laikomas normaliu EZVD; papildomai buvo įvertintas vazodilatacijos indeksas (IVD) – ENZVD padidėjimo laipsnio ir EZVD padidėjimo santykis (normalus indeksas 1,5-1,9). Vertinant IMT - iki 1,0 mm buvo laikomas normaliu, 1,0-1,4 mm - sustorėjimas, daugiau nei 1,4 mm buvo laikomas aterosklerozinės plokštelės susidarymu.

Biuro kraujospūdžio duomenys po 6 gydymo mėnesių

nebivololis ir kvinaprilis

Po 6 gydymo mėnesių SBP/DBP sumažėjo 17/12,2 mm Hg gydymo nebivololiu metu. Art., Kvinaprilio terapijos fone - 19,2 / 9,2 mm Hg. Art. Nebivololis parodė ryškesnį DBP sumažėjimą: pagal biuro matavimą DBP pasiekė 86,8, palyginti su 90 mm Hg. Art. (R

Brachialinės arterijos vazodilatacinės funkcijos analizė

Iš pradžių pacientams, sergantiems AH, buvo reikšmingų brachialinės arterijos vazodilatacinės funkcijos sutrikimų, daugiausia EDVD sumažėjimo forma: normalus EDVD mėginyje su reaktyvia hiperemija (arterijų skersmens padidėjimas daugiau nei 10%) buvo užfiksuotas tik vienam pacientui; 22 pacientams (36 proc.) nitroglicerino tyrimo metu ENZVD reikšmės buvo normalios (arterijų skersmuo padidėjo daugiau nei 15 proc.), o IVD – 2,4 ± 0,2.

Po 6 gydymo mėnesių žasto arterijos skersmuo ramybės būsenoje padidėjo 1,9% nebivololio grupėje ir 1,55% kvinaprilio grupėje (p = 0,005), o tai yra vaistų kraujagysles plečiančio poveikio pasireiškimas. Kraujagyslių vazodilatacinės funkcijos pagerėjimas buvo pastebėtas didesniu mastu dėl EVD: gydant nebivololiu ir kvinapriliu mėginyje, kuriame buvo reaktyvioji hiperemija, kraujagyslės skersmuo padidėjo atitinkamai 12,5 ir 10,1%. Nebivololio poveikio EDVD sunkumas buvo didesnis tiek pagal EDVD padidėjimo laipsnį (p = 0,03), tiek pagal EDVD parametrų normalizavimosi dažnį (20 pacientų (66,6%), palyginti su 15 pacientų (50%). kvinaprilio grupėje). ENZVD pagerėjimas buvo ne toks ryškus: tik 10 % pacientų tyrime su nitroglicerinu padidėjo vazodilatacija abiejose grupėse (1 pav.). IVD gydymo pabaigoje buvo 1,35 ± 0,1 nebivololio grupėje ir 1,43 ± 0,1 kvinaprilio grupėje.

Miego arterijų intima-madia komplekso tyrimo rezultatai

Iš pradžių normalūs miego arterijų intima-media komplekso parametrai bifurkacijos srityje (IMT 1,4 mm).

Po 6 gydymo mėnesių pacientų, turinčių aterosklerozinių plokštelių, skaičius nepakito; likusiuose IMT sumažėjo 0,06 mm (7,2%, p

Analizuojant koreliacinius ryšius tarp EDVD ir ENZVD bei pradinio „biuro“ BP lygio, nustatyta statistiškai reikšminga neigiama koreliacija tarp SBP ir DBP lygio ir EDVD bei ENZVD padidėjimo laipsnio. Tai rodo, kad kuo aukštesnis pradinis hipertenzija sergančių pacientų kraujospūdžio lygis, tuo mažesnis kraujagyslių gebėjimas normaliai išsiplėsti kraujagysles (2 lentelė). Analizuojant ryšį tarp EDVD ir ENZVD ir hipotenzinio poveikio sunkumą po 6 gydymo mėnesių, buvo nustatyta statistiškai reikšminga neigiama koreliacija tarp pasiekto DBP lygio ir EDVD bei ENZVD padidėjimo laipsnio, rodančio, kad normalizuojasi DBP užtikrinant vazodilatacinę kraujagyslių funkciją, o ši priklausomybė atsirado tik nebivololio atžvilgiu, o kvinaprilio nebuvo.

2 lentelė

Kraujospūdžio ir kraujagyslių vazodilatacinės funkcijos ryšio koreliacinė analizė

Taigi mūsų tyrime buvo įrodyta, kad beveik visiems pacientams, sergantiems AH, yra endotelio disfunkcija, pasireiškianti uždelsto ir nepakankamo vazodilatacinio poveikio forma, atliekant tyrimą su reaktyvia hiperemija, kuri rodo sutrikusią EZVD, šiek tiek sumažėjus EZVD (vienoje trečdaliui pacientų EZVD išliko normalus), o tai koreliavo su kraujospūdžio padidėjimo laipsniu. Dėl gydymo nebivololio grupėje buvo pastebėti ryškesni kraujagysles plečiančių kraujagyslių funkcijos pokyčiai, daugiausia EDVD, o tai gali reikšti, kad vaisto veikimo mechanizmai priklauso nuo NO. Be to, poveikį endotelio funkcijai lydėjo ryškesnis hipotetinis nebivololio poveikis, ypač DBP lygiui, o tai yra papildomas šio b blokatoriaus kraujagysles plečiančio poveikio patvirtinimas. Normalizuodamas endotelio funkciją, nebivololis sumažino IMT pacientams, sergantiems hipertenzija, ir prisidėjo prie aterosklerozinių plokštelių progresavimo slopinimo. Šis nebivololio poveikis buvo panašus į lipofiliškiausią ir labiausiai audiniams būdingą AKF inhibitorių kvinaprilį, kurio antiaterogeninės savybės buvo parodytos dideliame QUIET tyrime.

Nebivololio nefroprotekcinio poveikio tyrimas

Endotelio disfunkcija yra patogenezinis mechanizmas, sukeliantis nefropatijos išsivystymą pacientams, sergantiems AH. Sisteminio kraujospūdžio padidėjimas ir intraglomerulinės hemodinamikos pažeidimas, pažeidžiantis glomerulų kraujagyslių endotelį, padidina baltymų filtravimą per bazinę membraną, o tai ankstyvosiose stadijose pasireiškia mikroproteinurija, o ateityje - vystymusi. hipertenzinė nefroangiosklerozė ir lėtinis inkstų nepakankamumas. Svarbiausi nefroangiosklerozės vystymosi tarpininkai yra angiotenzinas II ir prastesnis NO pirmtakas – nenormalus dimetilargininas, kuris prisideda prie azoto oksido susidarymo trūkumo. Todėl glomerulų endoteliocitų funkcijos atkūrimas gali suteikti nefroprotekcinį poveikį antihipertenzinio gydymo fone. Šiuo atžvilgiu mes ištyrėme nebivololio poveikio mikroproteinurijai galimybes 40 pacientų, sergančių hipertenzija (amžiaus vidurkis 49,2 metų), palyginti su kvinapriliu.

Remiantis biuro kraujospūdžio matavimais, hipotenzinis nebivololio ir kvinaprilio poveikis po 6 gydymo mėnesių buvo panašus: 138/85 ir 142/86 mm Hg. atitinkamai g. Tačiau tikslinis kraujospūdžio lygis gydymo pabaigoje buvo pasiektas 41% pacientų, gydytų nebivololiu, ir tik 24% pacientų, gydytų kvinapriliu, o HCT prireikė 6 ir 47% pacientų. atvejų, atitinkamai.

Iš pradžių mikroproteinurija buvo nustatyta 71% pacientų, sergančių AH, ir šiems pacientams kraujospūdžio lygis buvo žymiai didesnis nei pacientams, kuriems nebuvo mikroproteinurija. Gydymo nebivololiu ir kvinapriliu metu sumažėjo albumino išsiskyrimas iki normalūs rodikliai tiek kasdien, tiek ryte šlapimo porcijomis; b2-mikroglobulino išsiskyrimo lygis per visą gydymo laikotarpį abiejose grupėse išliko padidėjęs (2 pav.).

Taigi abu vaistai veiksmingai pagerino glomerulų filtraciją ir dėl to sumažino hipertenzija sergančių pacientų albuminuriją. Yra žinoma, kad AKF inhibitoriaus kvinaprilio nefroprotekcinio veikimo mechanizmas yra žalingo angiotenzino II poveikio pašalinimas; nebivololiui, kuris neturi tiesioginio poveikio angiotenzinui II, nefroprotekcinis poveikis realizuojamas tik dėl tiesioginio kraujagysles plečiančio poveikio per NO sistemą.

Išvada

Nebivololis yra naujos kartos β adrenoblokatorių, pasižyminčių kraujagysles plečiančiu poveikiu, atstovas ir priklauso šiuolaikinių vazoaktyvių vaistų, reguliuojančių endotelio funkciją per NO sistemą, klasei. Hipertenzija sergantiems pacientams nebivololis pasižymėjo ryškiomis organoprotekcinėmis savybėmis. Atsižvelgiant į klinikinę endotelio disfunkcijos reikšmę širdies ir kraujagyslių ligoms išsivystyti, nebivololis gali būti alternatyva AKF inhibitoriams.

Literatūra
1. Vane J.R., Anggard E.E., Botting R.M. Kraujagyslių endotelio reguliavimo funkcijos // N.Engl. J. Med. 1990. V. 323. P. 27-36.
2. Gimbrone M.A. Kraujagyslių endotelis: patofiziologinių dirgiklių integratorius sergant ateroskleroze // Am. J. Cardiol. 1995. V. 75. P. 67B-70B.
3. Drexler H. Endotelio disfunkcija: klinikinės pasekmės // Prog. Cardiovascular Dis. 1997. V. 39. P. 287-324.
4. Heitzer T., Schlinzig T., Krohn K. ir kt. Endotelio disfunkcija, oksidacinis stresas ir širdies ir kraujagyslių reiškinių rizika pacientams, sergantiems koronarine liga // Circulation 2001. V. 104. P. 263-268.
5. Perticone F., Ceravolo R., Pujia A. ir kt. Hipertenzija sergančių pacientų endotelio disfunkcijos prognozinė reikšmė // Kraujotaka. 2001. V. 104. P. 191-196.
6. Lucher T.F., Noll G. Širdies ir kraujagyslių ligų patogenezė: endotelio, kaip taikinio ir tarpininko, vaidmuo // Aterosklerozė.1995. V. 118 (priedas). S81-90.
7. Lind L, Grantsam S, Millgard J. Endotelio priklausoma vazodilatacija sergant hipertenzija – apžvalga // Blood Pressure. 2000. V. 9. P. 4-15.
8. Taddei S., Salvetti A. Endotelio disfunkcija sergant pirmine hipertenzija: klinikinės pasekmės // J. Hipertenzija. 2002. V. 20. P. 1671-1674.
9. Panza JA, Casino PR, Kilcoyne CM, Quyyumi AA. Iš endotelio gauto azoto oksido vaidmuo esant nenormaliam endotelio priklausomam kraujagyslių atsipalaidavimui pacientams, sergantiems esmine hipertenzija // Cirkuliacija. 1993. V. 87. P. 468-474.
10. Cadrillo C, Kilcoyne CM, Quyyumi A ir kt. Selektyvus azoto oksido sintezės defektas gali paaiškinti nuo endotelio priklausomą kraujagyslių išsiplėtimą esant esminei hipertenzijai // Cirkuliacija. 1998. V. 97. P. 851-856.
11. Broeders M.A.W., Doevendans P.A., Bronsaer R., van Gorsel E. Nebivololis: Trečias - Kartos ß-blokatorius, kuris padidina kraujagyslių azoto oksido išsiskyrimą iš endotelio ß2-adrenerginių receptorių sukelto azoto oksido gamybos // Cirkuliacija. 2000. V. 102. P. 677.
12. Dawes M., Brett S. E., Chowienczyk P. J. ir kt. Kraujagysles plečiantis nebivololio poveikis pacientų, sergančių pirmine hipertenzija, dilbio kraujagyslėmis // Br. .J Clin. Pharmacol. 1994. V. 48. P. 460-463.
13. Kubli S., Feihl F., Waeber B. Beta blokada su nebivololiu sustiprina acetilcholino sukeltą odos vazodilataciją. // Clin.Pharmacol.Therap. 2001. V. 69. P. 238-244.
14. Tzemos N., Limas P.O., McDonald T.M. Nebivololis panaikina endotelio disfunkciją esant pirminei hipertenzijai. Atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, kryžminis tyrimas // Cirkuliacija. 2001. V. 104. P. 511-514.
15. Kamp O., Sieswerda G.T., Visser C.A. Teigiamas nebivololio poveikis kairiojo skilvelio sistolinei ir diastolinei funkcijai, palyginti su atenololiu pacientams, sergantiems nekomplikuota pirmine hipertenzija // Am.J.Cardiol. 2003. V. 92. P. 344-348.

16. Brett S.E., Forte P., Chowienczyk P.J. ir kt. Nebivololio ir bisoprololio poveikio sisteminiam kraujagyslių pasipriešinimui pacientams, sergantiems pirmine hipertenzija, palyginimas // Clin.Drug Invest. 2002. V. 22. P. 355-359.

17. Celermajer DS, Sorensen KE, Gooch VM ir kt. Neinvazinis endotelio disfunkcijos nustatymas vaikams ir suaugusiems, kuriems gresia aterosklerozė // Lancet. 1992. V. 340. P. 1111-1115.

Širdies ir kraujagyslių sistemos patologija ir toliau užima pagrindinę vietą sergamumo, mirtingumo ir pirminės negalios struktūroje, dėl kurios mažėja bendra trukmė ir pablogėja pacientų gyvenimo kokybė tiek visame pasaulyje, tiek mūsų šalyje. Ukrainos gyventojų sveikatos būklės rodiklių analizė rodo, kad sergamumas ir mirtingumas nuo kraujotakos ligų išlieka aukštas ir sudaro 61,3% bendro mirtingumo rodiklio. Todėl širdies ir kraujagyslių ligų (ŠKL) profilaktikai ir gydymui gerinti skirtų priemonių kūrimas ir įgyvendinimas yra aktuali kardiologijos problema.

Remiantis šiuolaikinėmis koncepcijomis, endotelio disfunkcija (ED) vaidina vieną iš pagrindinių vaidmenų daugelio ŠKL – koronarinės širdies ligos (CHD), arterinės hipertenzijos (AH), lėtinio širdies nepakankamumo (CHF) ir plautinės hipertenzijos – atsiradimo ir progresavimo patogenezėje. (PH).

Endotelio vaidmuo normaliai

Kaip žinoma, endotelis yra plona pusiau pralaidi membrana, atskirianti kraujotaką nuo gilesnių kraujagyslės struktūrų, kuri nuolat gamina didžiulį kiekį biologiškai aktyvių medžiagų, todėl yra milžiniškas parakrininis organas.

Pagrindinis endotelio vaidmuo yra palaikyti homeostazę reguliuojant priešingus organizme vykstančius procesus:

1. kraujagyslių tonusas (vazokonstrikcijos ir kraujagyslių išsiplėtimo balansas);
2. anatominė kraujagyslių struktūra (proliferacijos faktorių stiprinimas ir slopinimas);
3. hemostazė (fibrinolizės ir trombocitų agregacijos veiksnių stiprinimas ir slopinimas);
4. vietinis uždegimas (pro- ir priešuždegiminių faktorių gamyba).

Pagrindinės endotelio funkcijos ir mechanizmai, kuriais jis šias funkcijas atlieka

Kraujagyslių endotelis atlieka nemažai funkcijų (lentelė), iš kurių svarbiausia – kraujagyslių tonuso reguliavimas. Daugiau R.F. Furchgott ir J.V. Zawadzki įrodė, kad po acetilcholino vartojimo kraujagyslės atsipalaiduoja dėl endotelio atsipalaidavimo faktoriaus (EGF), o šio proceso aktyvumas priklauso nuo endotelio vientisumo. Naujas pasiekimas tiriant endotelį buvo EGF – azoto oksido (NO) cheminės prigimties nustatymas.

Azoto oksidas kaip endotelio atsipalaidavimo faktorius

NE yra signalinė molekulė, kuri yra neorganinė medžiaga, turinti radikalo savybes. Mažas dydis, krūvio trūkumas, geras tirpumas vandenyje ir lipiduose užtikrina didelį pralaidumą per ląstelių membranas ir tarpląstelines struktūras. NO gyvavimo laikas yra apie 6 s, po kurio, dalyvaujant deguoniui ir vandeniui, jis virsta nitratas (NO2) ir nitritas (NO3).

NO susidaro iš aminorūgšties L-arginino, veikiant NO sintazės (NOS) fermentams. Šiuo metu yra nustatytos trys NOS izoformos: neuroninė, indukuojama ir endotelinė.

Neuronų NOS išreikštas nerviniame audinyje, griaučių raumenyse, kardiomiocituose, bronchų ir trachėjos epitelyje. Tai konstitucinis fermentas, kurį moduliuoja tarpląstelinis kalcio jonų lygis ir dalyvauja atminties mechanizmuose, nervų veiklos ir kraujagyslių tonuso koordinavime bei skausmo stimuliavimo įgyvendinime.

Indukuojamas NOS lokalizuotas endoteliocituose, kardiomiocituose, lygiųjų raumenų ląstelėse, hepatocituose, tačiau pagrindinis jo šaltinis yra makrofagai. Jis nepriklauso nuo ląstelėje esančios kalcio jonų koncentracijos, aktyvuojasi veikiant įvairiems fiziologiniams ir patologiniams veiksniams (prouždegiminiams citokinams, endotoksinams), kai tai būtina.

endotelioNR- konstitucinis fermentas, reguliuojamas kalcio kiekio. Kai šis fermentas aktyvuojamas endotelyje, susintetinamas fiziologinis NO lygis, dėl kurio atsipalaiduoja lygiųjų raumenų ląstelės. Iš L-arginino susidaręs NO, dalyvaujant NOS fermentui, aktyvina guanilato ciklazę lygiųjų raumenų ląstelėse, kuri skatina ciklinio guanozino monofosfato (c-GMP), kuris yra pagrindinis tarpląstelinis pasiuntinys širdies ir kraujagyslių sistemoje, sintezę ir mažina kalcio kiekis trombocituose ir lygiuosiuose raumenyse. Todėl galutinis NO poveikis yra kraujagyslių išsiplėtimas, trombocitų ir makrofagų aktyvumo slopinimas. Vasoprotekcinės NO funkcijos susideda iš vazoaktyvių moduliatorių išsiskyrimo moduliavimo, mažo tankio lipoproteinų oksidacijos blokavimo, monocitų ir trombocitų adhezijos prie kraujagyslių sienelės slopinimo.

Taigi NO vaidmuo neapsiriboja kraujagyslių tonuso reguliavimu. Jis pasižymi angioprotekcinėmis savybėmis, reguliuoja proliferaciją ir apoptozę, oksidacinius procesus, blokuoja trombocitų agregaciją ir turi fibrinolizinį poveikį. NO taip pat atsakingas už priešuždegiminį poveikį.

Taigi, NO turi daugiakrypčių efektų:

1. tiesioginis neigiamas inotropinis poveikis;
2. vazodilatacinis poveikis:

- antisklerozinis(stabdo ląstelių dauginimąsi);
- antitrombozinis(neleidžia cirkuliuojantiems trombocitams ir leukocitams prilipti prie endotelio).

NO poveikis priklauso nuo jo koncentracijos, gamybos vietos, difuzijos per kraujagyslių sienelę laipsnio, gebėjimo sąveikauti su deguonies radikalais ir inaktyvacijos lygio.

Egzistuoti du NO sekrecijos lygiai:

1. Bazinė sekrecija- fiziologinėmis sąlygomis palaiko kraujagyslių tonusą ramybės būsenoje ir užtikrina endotelio nelipnumą kraujo ląstelių atžvilgiu.
2. stimuliuojama sekrecija- padidėjusi NO sintezė su dinamine kraujagyslės raumenų elementų įtampa, sumažėjęs deguonies kiekis audinyje, reaguojant į acetilcholino, histamino, bradikinino, noradrenalino, ATP ir kt. išsiskyrimą į kraują, o tai užtikrina vazodilataciją reaguojant į kraują. srautas.

NO biologinio prieinamumo pažeidimas atsiranda dėl šių mechanizmų:

Jo sintezės sumažėjimas (NO substrato – L-arginino trūkumas);
- sumažėja receptorių skaičius endotelio ląstelių paviršiuje, kurių dirginimas paprastai sukelia NO susidarymą;
- skilimo stiprinimas (NO sunaikinimas įvyksta prieš tai, kai medžiaga pasiekia savo veikimo vietą);
- ET-1 ir kitų vazokonstrikcinių medžiagų sintezės didinimas.

Be NO, endotelio kraujagysles plečiančios medžiagos apima prostacikliną, endotelio hiperpoliarizacijos faktorių, C tipo natriurezinį peptidą ir kt., kurie atlieka svarbų vaidmenį reguliuojant kraujagyslių tonusą, mažėjant NO kiekiui.

Pagrindiniai endotelio vazokonstriktoriai yra ET-1, serotoninas, prostaglandinas H2 (PGN2) ir tromboksanas A2. Garsiausias ir ištirtas iš jų – ET-1 – turi tiesioginį sutraukiantį poveikį tiek arterijų, tiek venų sienelėms. Kiti vazokonstriktoriai yra angiotenzinas II ir prostaglandinas F 2a, kurie tiesiogiai veikia lygiųjų raumenų ląsteles.

endotelio disfunkcija

Šiuo metu ED suprantama kaip disbalansas tarp mediatorių, kurie paprastai užtikrina optimalią visų nuo endotelio priklausomų procesų eigą.

Kai kurie tyrėjai sieja ED išsivystymą su NO gamybos ar biologinio prieinamumo stoka arterijų sienelėje, kiti – su vazodilatacinių, angioprotekcinių ir angioproliferacinių faktorių gamybos disbalansu, viena vertus, su vazokonstrikciniais, protromboziniais ir proliferaciniais veiksniais. Kitas. Pagrindinis vaidmuo ED vystymuisi tenka oksidaciniam stresui, galingų vazokonstriktorių, taip pat citokinų ir naviko nekrozės faktoriaus, slopinančių NO gamybą, gamyba. Ilgą laiką veikiant žalingiems veiksniams (hemodinaminei perkrovai, hipoksijai, intoksikacijai, uždegimui), endotelio funkcija išsenka ir iškrypsta, dėl to vazokonstrikcija, proliferacija ir trombų susidarymas reaguojant į įprastus dirgiklius.

Be šių veiksnių, ED sukelia:

Hipercholesterolemija, hiperlipidemija;
- AG;
- kraujagyslių spazmas;
- hiperglikemija ir cukrinis diabetas;
- rūkymas;
- hipokinezija;
- dažnos stresinės situacijos;
- išemija;
- antsvoris;
- vyriška lytis;
- senyvas amžius.

Todėl pagrindinės endotelio pažeidimo priežastys yra aterosklerozės rizikos veiksniai, kurie savo žalingą poveikį suvokia padidėjus oksidacinio streso procesams. ED yra Pradinis etapas aterosklerozės patogenezėje. In vitro nustatytas NO gamybos sumažėjimas endotelio ląstelėse sergant hipercholesterolemija, dėl kurios laisvieji radikalai pažeidžia ląstelių membranas. Oksiduoti mažo tankio lipoproteinai sustiprina adhezijos molekulių ekspresiją ant endotelio ląstelių paviršiaus, todėl subendotelyje atsiranda monocitinė infiltracija.

Sergant ED, sutrinka pusiausvyra tarp humoralinių faktorių, turinčių apsauginį poveikį (NO, PHN) ir kraujagyslės sienelę pažeidžiančių veiksnių (ET-1, tromboksanas A 2, superoksidanionas). Viena reikšmingiausių endotelio grandžių, pažeidžiamų aterosklerozės metu, yra NO sistemos pažeidimas ir NOS slopinimas, esant padidėjusiam cholesterolio ir mažo tankio lipoproteinų kiekiui. Tuo pačiu metu išsivystęs ED sukelia kraujagyslių susiaurėjimą, padidėjusį ląstelių augimą, lygiųjų raumenų ląstelių dauginimąsi, lipidų kaupimąsi jose, trombocitų sukibimą, trombų susidarymą kraujagyslėse ir agregaciją. ET-1 vaidina svarbų vaidmenį aterosklerozinių plokštelių destabilizacijos procese, tai patvirtina pacientų, sergančių nestabilia krūtinės angina ir ūminiu miokardo infarktu (MI), tyrimo rezultatai. Tyrimo metu buvo pastebėta sunkiausia ūminio MI eiga su sumažėjusiu NO kiekiu (remiantis galutinių NO metabolizmo produktų – nitritų ir nitratų nustatymu) su dažnu ūminio kairiojo skilvelio nepakankamumo išsivystymu, ritmo sutrikimais ir formavimu. lėtinė kairiojo širdies skilvelio aneurizma.

Šiuo metu ED laikomas pagrindiniu AH formavimosi mechanizmu. Sergant AH, vienas iš pagrindinių ED išsivystymo veiksnių yra hemodinamika, dėl kurios sutrinka nuo endotelio priklausomas atsipalaidavimas dėl NO sintezės sumažėjimo, kai išsaugoma arba padidėja vazokonstriktorių (ET-1, angiotenzino II) gamyba, pagreitėja jo skilimas ir pakitimai. kraujagyslių citoarchitektonikoje. Taigi ET-1 kiekis kraujo plazmoje pacientams, sergantiems hipertenzija jau pradinėse ligos stadijose, gerokai viršija sveikų asmenų. Didžiausia reikšmė mažinant nuo endotelio priklausomos vazodilatacijos (EDVD) sunkumą teikiama tarpląsteliniam oksidaciniam stresui, nes laisvųjų radikalų oksidacija smarkiai sumažina endoteliocitų NO gamybą. ED, sutrikdantis normalią smegenų kraujotakos reguliavimą, hipertenzija sergantiems pacientams taip pat yra susijęs su didele cerebrovaskulinių komplikacijų rizika, sukeliančia encefalopatiją, praeinančius išemijos priepuolius ir išeminį insultą.

Tarp žinomų ED dalyvavimo CHF patogenezėje mechanizmų išskiriami šie:

1) padidėjęs endotelio ATP aktyvumas, kartu su padidėjusia angiotenzino II sintezė;
2) endotelio NOS ekspresijos slopinimas ir NO sintezės sumažėjimas dėl:

Lėtinis kraujotakos sumažėjimas;
- padidėjęs priešuždegiminių citokinų ir naviko nekrozės faktoriaus, slopinančių NO sintezę, kiekis;
- laisvojo R (-), inaktyvuojančio EGF-NO koncentracijos padidėjimas;
- nuo ciklooksigenazės priklausomų endotelio susiaurėjimo faktorių, užkertančių kelią EGF-NO plečiamąjį poveikį, lygio padidėjimas;
- sumažėjęs muskarino receptorių jautrumas ir reguliavimo įtaka;

3) ET-1 lygio padidėjimas, kuris turi vazokonstrikcinį ir proliferacinį poveikį.

NO kontroliuoja plaučių funkcijas, tokias kaip makrofagų aktyvumas, bronchų susiaurėjimas ir plaučių arterijų išsiplėtimas. Pacientams, sergantiems PH, sumažėja NO lygis plaučiuose, o viena iš priežasčių yra L-arginino metabolizmo pažeidimas. Taigi pacientams, sergantiems idiopatine PH, pastebimas L-arginino lygio sumažėjimas kartu su arginazės aktyvumo padidėjimu. Sutrikęs asimetrinio dimetilarginino (ADMA) metabolizmas plaučiuose gali pradėti, stimuliuoti arba palaikyti. lėtinės ligos plaučiai, įskaitant arterinę plautinę hipertenziją. Pacientams, sergantiems idiopatine PH, lėtine tromboemboline PH ir PH, sergantiems sistemine skleroze, stebimas padidėjęs ADMA kiekis. Šiuo metu NO vaidmuo taip pat aktyviai tiriamas plaučių hipertenzinių krizių patogenezėje. Padidėjusi NO sintezė yra prisitaikantis atsakas, kuris neutralizuoja per didelį slėgio padidėjimą plaučių arterijoje ūminio vazokonstrikcijos metu.

1998 metais buvo suformuoti teoriniai pagrindai naujai fundamentinių ir klinikiniai tyrimai apie ED tyrimą hipertenzijos ir kitų ŠKL patogenezėje ir efektyvaus jos korekcijos metodus.

Endotelio disfunkcijos gydymo principai

Kadangi patologiniai endotelio funkcijos pokyčiai yra nepriklausomas prastos daugelio ŠKL prognozės pranašas, atrodo, kad endotelis yra idealus gydymo tikslas. ED gydymo tikslas yra pašalinti paradoksinį vazokonstrikciją ir, padidėjus NO prieinamumui kraujagyslės sienelėje, sukurti apsauginę aplinką nuo ŠKL sukeliančių veiksnių. Pagrindinis tikslas yra pagerinti endogeninio NO prieinamumą stimuliuojant NOS arba slopinant skaidymą.

Nemedikamentinis gydymas

Eksperimentiniais tyrimais nustatyta, kad daug lipidų turinčio maisto vartojimas sukelia hipertenzijos vystymąsi dėl padidėjusio deguonies laisvųjų radikalų, kurie inaktyvuoja NO, susidarymo, o tai lemia poreikį riboti riebalus. Didelis druskos suvartojimas slopina NO veikimą periferinėse rezistinėse kraujagyslėse. Fiziniai pratimai padidina NO koncentraciją sveikiems asmenims ir pacientams, sergantiems ŠKL, todėl gerai žinomos druskos vartojimo mažinimo rekomendacijos ir duomenys apie fizinio aktyvumo naudą sergant hipertenzija ir vainikinių arterijų liga randa kitą teorinį pagrindimą. Manoma, kad antioksidantų (vitaminų C ir E) vartojimas gali turėti teigiamos įtakos ED. 2 g vitamino C dozės skyrimas pacientams, sergantiems koronarine širdies liga, prisidėjo prie reikšmingo trumpalaikio EDV sunkumo sumažėjimo, o tai paaiškinama tuo, kad vitaminas C sulaiko deguonies radikalus ir dėl to padidėjo prieinamumas NO.

Medicininė terapija

1. Nitratai. Siekiant terapinio poveikio vainikinių arterijų tonusui, jau seniai naudojami nitratai, kurie gali paaukoti NO į kraujagyslės sienelę, nepaisant endotelio funkcinės būklės. Tačiau, nepaisant veiksmingumo vazodilatacijos požiūriu ir sumažėjusio miokardo išemijos sunkumo, šios grupės vaistų vartojimas nepagerina ilgalaikio vainikinių kraujagyslių endotelio reguliavimo (kraujagyslių pokyčių ritmo). tonas, kurį kontroliuoja endogeninis NO, negali būti stimuliuojamas išoriškai vartojamu NO).
2. Angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) inhibitoriai ir angiotenzino II receptorių inhibitoriai. Renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAS) vaidmuo ED iš esmės yra susijęs su angiotenzino II vazokonstrikciniu veiksmingumu. Pagrindinė AKF lokalizacija yra kraujagyslių sienelės endotelio ląstelių membranos, kuriose yra 90% viso AKF tūrio. Būtent kraujagyslės yra pagrindinė neaktyvaus angiotenzino I pavertimo angiotenzinu II vieta. Pagrindiniai RAS blokatoriai yra AKF inhibitoriai. Be to, šios grupės vaistai pasižymi papildomomis kraujagysles plečiančiomis savybėmis dėl jų gebėjimo blokuoti bradikinino skilimą ir padidinti jo kiekį kraujyje, o tai prisideda prie endotelio NOS genų ekspresijos, NO sintezės padidėjimo ir jo sunaikinimo sumažėjimo. .
3. Diuretikai. Yra įrodymų, kad indapamidas turi poveikį, kuris, be diuretikų, turi tiesioginį kraujagysles plečiantį poveikį dėl antioksidacinių savybių, padidina NO biologinį prieinamumą ir mažina jo sunaikinimą.
4. kalcio antagonistai. Kalcio kanalų blokavimas sumažina svarbiausio kraujagysles sutraukiančio preparato ET-1 spaudimą, nedarant tiesioginės įtakos NO. Be to, šios grupės vaistai mažina intracelulinio kalcio koncentraciją, kuri skatina NO sekreciją ir sukelia vazodilataciją. Tuo pačiu metu sumažėja trombocitų agregacija ir adhezijos molekulių ekspresija, taip pat slopinama makrofagų aktyvacija.
5. Statinai. Kadangi ED yra veiksnys, lemiantis aterosklerozės vystymąsi, sergant su ja susijusiomis ligomis, reikia koreguoti sutrikusias endotelio funkcijas. Statinų poveikis yra susijęs su cholesterolio kiekio sumažėjimu, vietinės jo sintezės slopinimu, lygiųjų raumenų ląstelių proliferacijos slopinimu, NO sintezės aktyvavimu, kuris prisideda prie aterosklerozinių plokštelių destabilizacijos stabilizavimo ir prevencijos, taip pat sumažina tikimybę. spazminių reakcijų. Tai patvirtinta daugybės klinikinių tyrimų.
6. L- argininas. Argininas yra sąlygiškai nepakeičiama aminorūgštis. Vidutinis paros poreikis L-arginino yra 5,4 g. Jis yra būtinas baltymų ir biologiškai svarbių molekulių, tokių kaip ornitinas, prolinas, poliaminai, kreatinas ir agmatinas, sintezei. Tačiau pagrindinis arginino vaidmuo žmogaus organizme yra tas, kad jis yra NO sintezės substratas. Su maistu gaunamas L-argininas absorbuojamas į plonoji žarna ir patenka į kepenis, kur pagrindinis jo kiekis panaudojamas ornitino cikle. Likusi L-arginino dalis naudojama kaip NO gamybos substratas.

Nuo endotelio priklausomi mechanizmaiL- argininas:

Dalyvavimas NO sintezėje;
- leukocitų sukibimo su endoteliu sumažėjimas;
- trombocitų agregacijos mažinimas;
- ET kiekio kraujyje sumažėjimas;
- padidėjęs arterijų elastingumas;
- EZVD restauravimas.

Reikėtų pažymėti, kad NO sintezės ir išskyrimo iš endotelio sistema turi didelių rezervinių galimybių, tačiau nuolatinis jo sintezės stimuliavimas lemia NO substrato, L-arginino, išeikvojimą, kurį reikia papildyti nauja endotelio protezų klasė, NĖRA donorų. Dar visai neseniai atskiros endotelioprotekcinių vaistų klasės nebuvo; kaip agentus, galinčius koreguoti ED, jie laikė. vaistai kitos klasės, turinčios panašų pleiotropinį poveikį.

Klinikinis L-arginino, kaip N donoro, poveikisO. Turimi duomenys rodo, kad L-arginino poveikis priklauso nuo jo koncentracijos plazmoje. Kai L-argininas vartojamas per burną, jo poveikis yra susijęs su EDVD pagerėjimu. L-argininas mažina trombocitų agregaciją ir monocitų sukibimą. Padidėjus L-arginino koncentracijai kraujyje, kuri pasiekiama suleidžiant į veną, pasireiškia poveikis, nesusijęs su NO gamyba, o didelis L-arginino kiekis kraujo plazmoje sukelia nespecifinį. išsiplėtimas.

Įtaka hipercholesterolemijai.Šiuo metu yra duomenų įrodymais pagrįsta medicina apie endotelio funkcijos pagerėjimą pacientams, sergantiems hipercholesterolemija po L-arginino vartojimo, patvirtino dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas tyrimas.

Esant geriamam L-aprinino skyrimui pacientams, sergantiems krūtinės angina, tolerancija fizinė veikla pagal testą su 6 minučių pėsčiomis ir su dviračio ergometrine apkrova. Panašūs duomenys gauti trumpai vartojant L-argininą pacientams, sergantiems lėtine vainikinių arterijų liga. Po 150 µmol/l L-aprino infuzijos pacientams, sergantiems vainikinių arterijų liga, stenozuojančio segmento kraujagyslės spindžio skersmuo padidėjo 3–24%. Geriamojo arginino tirpalo vartojimas pacientams, sergantiems stabilia II-III funkcinės klasės krūtinės angina (15 ml 2 kartus per dieną 2 mėnesius), kartu su tradiciniu gydymu, žymiai padidino EDVD sunkumą, padidino fizinio krūvio toleranciją ir pagerėjo. gyvenimo kokybė. Pacientams, sergantiems hipertenzija, teigiamas poveikis buvo įrodytas, kai L-argininas pridedamas prie standartinės terapijos 6 g per parą. Vaisto vartojimas 12 g per parą padeda sumažinti diastolinį kraujospūdį. Atsitiktinių imčių, dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo tyrimo metu teigiamas L-arginino poveikis hemodinamikai ir gebėjimui atlikti fizinį aktyvumą pacientams, sergantiems arterine PH, kurie vartojo vaistą per burną (5 g 10 kg kūno svorio 3 kartus). per dieną) buvo įrodyta. Tokių pacientų kraujo plazmoje nustatytas reikšmingas L-citpilino koncentracijos padidėjimas, rodantis, kad padidėjo NO gamyba, taip pat 9% sumažėjo vidutinis plaučių arterinis spaudimas. Sergant CHF, L-arginino dozė 8 g per parą 4 savaites padidino fizinio krūvio toleranciją ir pagerino nuo acetilcholino priklausomą vazodilataciją. radialinė arterija.

2009 metais V. Bai ir kt. pristatė 13 atsitiktinių imčių tyrimų, atliktų siekiant ištirti geriamojo L-arginino vartojimo poveikį endotelio funkcinei būklei, metaanalizės rezultatus. Šiuose tyrimuose buvo tiriamas L-arginino, vartojamo 3–24 g per parą dozės, poveikis hipercholesterolemijai, stabili krūtinės angina, periferinių arterijų ligos ir ŠN (gydymo trukmė – nuo ​​3 dienų iki 6 mėnesių). Metaanalizė parodė, kad L-arginino vartojimas per burną, net ir trumpais kursais, žymiai padidino žasto arterijos EVR sunkumą, palyginti su placebu, o tai rodo endotelio funkcijos pagerėjimą.

Taigi, daugelio pastaraisiais metais atliktų tyrimų rezultatai rodo, kad L-argininą galima veiksmingai ir saugiai naudoti kaip aktyvų NO donorą, siekiant pašalinti ED sergant ŠKL.

Konopleva L.F.

Kraujagyslių endotelio funkcinės būklės pažeidimas klinikinėmis sąlygomis gali būti diagnozuojamas pagal biocheminius ir funkcinius žymenis. Pažeisto endotelio biocheminiai žymenys apima endotelio sintezuojamų arba jo paviršiuje išreikštų biologiškai aktyvių medžiagų koncentracijos padidėjimą kraujyje.

Reikšmingiausi iš jų:

von Willebrand faktorius;

Endotelis-1;

Adhezinės molekulės (E-selektinas, P-selektinas, VCAM-1 ir kt.);

Audinių plazminogeno aktyvatorius;

Trombomodulinas;

Fibronektinas.

Willebrand faktorius (vWf) yra glikoproteinas, kurį sintetina kraujagyslių endotelio ląstelės. Jo koncentracija kraujo plazmoje paprastai neviršija 10 µg/ml. Von Willebrand faktorius yra būtinas normaliam VIII faktoriaus veikimui kraujo krešėjimui. Kitas svarbi funkcija VIII faktorius – tai agregatų susidarymas iš trombocitų pažeisto endotelio vietose. Tokiais atvejais vWf prisijungia prie subendotelio ir susidaro tilteliai tarp subendotelio paviršiaus ir trombocitų. VWf svarbą hemostazės sistemos reguliavime patvirtina ir tai, kad esant įgimtam šio baltymo nepilnavertiškumui ar disfunkcijai, išsivysto gana dažnai stebima liga – von Willebrand’o liga. Keletas pastaraisiais metais atliktų perspektyvių tyrimų parodė, kad aukštas vWf lygis asmenims, sergantiems širdies ir kraujagyslių patologija, gali būti svarbus prognozuojant miokardo infarkto ir mirties tikimybę. Manoma, kad vWf lygis atspindi kraujagyslių endotelio pažeidimo laipsnį. Vopei ir kt. buvo pirmieji, kurie pasiūlė nustatyti vWf lygį plazmoje, siekiant įvertinti kraujagyslių endotelio pažeidimo laipsnį. Jų pasiūlyta hipotezė buvo pagrįsta tuo, kad pacientams, sergantiems obliteruojančia galūnių ateroskleroze ar septicemija, padidėjęs vWf lygis tiesiogiai atspindi kraujagyslių pažeidimas. Vėlesni tyrimai parodė vWf lygio padidėjimą įvairiomis klinikinėmis sąlygomis, kai pažeidžiamos endotelio ląstelės ir pažeidžiamas subendotelinis sluoksnis (sergant hipertenzija, ūminiu ir lėtiniu inkstų nepakankamumu, DN ir vaskulitu).

Rusijos medicinos mokslų akademijos Valstybinio tyrimų centro Nefropatijos skyriuje gauti duomenys rodo, kad didėjant hipertenzijos ir diabetinio inkstų pažeidimo sunkumui, padidėja vWf koncentracija kraujo plazmoje, o tai rodo didelį kraujagyslių endotelio pažeidimą. (5.3 pav.).

Endotepinas-l. 1988 m. M. Yanagisawa ir kt. apibūdino endotelio kilmės vazokonstriktorių kaip peptidą, susidedantį iš 21 aminorūgšties liekanos ir pavadino jį endotelinu. Tolesnis tyrimas parodė, kad yra endotelinų šeima, kurią sudaro mažiausiai 4 endotelino peptidai, turintys panašią cheminę struktūrą. Šiuo metu studijavo

apie endotelino-1, endotelino-2 ir endotelino-3 cheminę struktūrą.

Daugiausia (iki 70-75%) endotelino-1 išskiria endotelio ląstelės kraujagyslių sienelės lygiųjų raumenų ląstelių kryptimi. Endotelino-1 prisijungimas prie specifinių receptorių lygiųjų raumenų ląstelių membranose sukelia jų susitraukimą ir galiausiai vazokonstrikciją. Eksperimentai su gyvūnais parodė, kad in vivo endotelinai yra stipriausi šiuo metu žinomi vazokonstriktoriai.

Rusijos medicinos mokslų akademijos Valstybiniame tyrimų centre atliktame tyrime parodėme, kad pacientams, sergantiems cukriniu diabetu, endotelino-1 koncentracija didėja didėjant DN ir AH sunkumui (5.4 pav.).

adhezijos molekulės. Serume tirpios lipnių molekulių formos yra aktyvinto endotelio ir leukocitų žymenys (Adams, 1994). Didžiausią diagnostinę reikšmę turi selektinų ir imunoglobulinų šeimų adhezinės molekulės (E-selektinas, tarpląstelinės molekulės - ICAM-1, -2, -3 ir paviršiaus adhezijos molekulė - VCAM-1).

E-selektinas arba ELAM-1 (angl. Endothelial Leucocyte Adhesion Molecule) yra lipni molekulė, randama ant endotelio ląstelių. Veikiant žalingiems veiksniams, aktyvuotas endotelis sintezuoja ir išreiškia šią molekulę, kuri sukuria prielaidas vėlesnei receptorių sąveikai, kuri realizuojama leukocitų ir trombocitų sukibimo metu, vystantis kraujo stazei.

ICAM-1 (angl. Intercellular Adhesion Molecule, CD54) yra lipni hematopoetinių ir nehematopoetinių ląstelių molekulė. Stiprina

šios molekulės ekspresiją veikia IL-2, naviko nekrozės faktorius a. ICAM-1 gali egzistuoti su membrana susietomis ir tirpiomis (serumo) formomis (sICAM-1). Pastarasis kraujo serume atsiranda dėl proteolizės ir ICAM-1 pašalinimo iš ICAM-1 teigiamų ląstelių membranos. Serumo sICAM-1 kiekis koreliuoja su klinikinių ligos apraiškų sunkumu ir gali būti proceso aktyvumo požymis.

VCAM-1 (angl. Vascular Cellular Adhesion Molecule, CD106) yra kraujagyslių ląstelių adhezijos molekulė, išreikšta aktyvuoto endotelio ir kitų ląstelių tipų paviršiuje. Tirpios biologiškai aktyvios sVCAM-I formos atsiradimas serume taip pat gali atsirasti dėl proteolizės ir atspindėti proceso aktyvumą.

Išvardintos adhezijos molekulės (E-selektinas, ICAM-1 ir VCAM-1) laikomos galimais pagrindiniais žymenimis, atspindinčiais endotelio ląstelių ir leukocitų aktyvacijos procesą.

Mikrovaskulinių komplikacijų ir hipertenzijos padidėjimą sergant DM lydi lipnių molekulių ekspresijos padidėjimas, o tai rodo sunkų ir negrįžtamą endotelio ląstelių pažeidimą.

Funkcinis pažeisto endotelio žymuo yra nuo endotelio priklausomo kraujagyslių išsiplėtimo pažeidimas, kurio saugumą užtikrina NO sekrecija. Būtent jis atlieka pagrindinių endotelio funkcijų moderatoriaus vaidmenį. Šis junginys reguliuoja visų kitų endotelio gaminamų biologiškai aktyvių medžiagų aktyvumą ir suveikimo seką. NO ne tik plečia kraujagysles, bet ir blokuoja lygiųjų raumenų ląstelių dauginimąsi, trukdo kraujo kūnelių sukibimui, turi antitrombocitinių savybių. Taigi NO yra pagrindinis antiaterogenezės veiksnys.

Deja, NO gaminanti endotelio funkcija yra labiausiai pažeidžiama. To priežastis – didelis NO molekulės, kuri pagal savo prigimtį yra laisvasis radikalas, nestabilumas. Dėl to palankus antiaterogeninis NO poveikis yra išlygintas ir prastesnis už kitų pažeisto endotelio veiksnių toksinį aterogeninį poveikį.

Dėl didelio NO molekulės nestabilumo tiesiogiai išmatuoti jos koncentraciją kraujyje beveik neįmanoma. Todėl norint įvertinti NO-sintetinę endotelio funkciją, naudojamas netiesioginis ir neinvazinis metodas, pagrįstas endotelio reakcijos į įvairius dirgiklius (ypač į reaktyviąją hiperemiją) tyrimu. Taip tiriamas žasto ar radialinės arterijos skersmens pokytis (naudojant didelės skiriamosios gebos ultragarsinį Doplerį), reaguojant į trumpalaikį jos suspaudimą (5 min.), naudojant pneumatinę manžetę. Brachialinės arterijos išsiplėtimas po tokio suspaudimo atsiranda dėl NO išsiskyrimo iš arterijų endotelio. Arterijų išsiplėtimo priklausomybės nuo endotelio įrodymai buvo gauti atliekant tyrimus naudojant specifinį NO inhibitorių – L-NMMA, kuris sumažino pastebėtą išsiplėtimo efektą beveik 70 proc. Paprastai nuo endotelio priklausomas brachialinės arterijos išsiplėtimas, reaguojant į reaktyviąją hiperemiją, yra 8-10%. Šio rodiklio sumažėjimas rodo mažą NO gamybą kraujagyslių endotelyje.

Rusijos medicinos mokslų akademijos Valstybiniame tyrimų centre atliktame tyrime įtikinamai įrodyta, kad didėjant hipertenzijos ir DN sunkumui, mažėja nuo endotelio priklausomas žasto arterijos kraujagyslių išsiplėtimas, o tai rodo ryškų šių pacientų endotelio disfunkciją. .