Smjernice za lijekove dobivene iz plazme

• Uključivanje u glavni tekst Smjernica za procjenu rizika prijenosa virusa – novo Poglavlje 6. Smjernica za lijekove dobivene iz plazme ( CPMP/BWP/5180/03);
• Veza na smjernice o zamjeni testa pirogenosti na zečevima alternativom za lijekovi dobiven iz plazme ( EMEA/CHMP/BWP /452081/2007), testiranje.

1. Uvod (referentne informacije)

Ljudska plazma sadrži mnoge proteine ​​koji, nakon što su izolirani, pročišćeni i ugrađeni u lijekove, igraju važnu ulogu u medicini. Proizvodi dobiveni iz plazme terapija su koja spašava život, ali količina plazme dostupna za frakcioniranje ograničena je brojem davatelja. Iz tog razloga, kako bi se osiguralo najbolja upotreba donirana krv/plazma, moguća je razmjena međuproizvoda između proizvođača ili korištenje varijanti proizvodnog procesa (vidi dolje).

Iako terapijska uporaba transfuzije krvi datira iz ranog 20. stoljeća, široka uporaba lijekova izoliranih iz ljudske plazme nije započela sve do 1940-ih. nakon uvođenja tehnologije frakcioniranja plazme koju su izumili Cohn i kolege.

Poboljšanje tehnologije pročišćavanja proteina i molekularne separacije omogućilo je dobivanje širokog spektra lijekova, čija je medicinska namjena pokrila široko područje, njihova terapeutska vrijednost je neupitna. Međutim, potencijal prijenosa virusa dobro je poznat, a zbog velikog broja prikupljenih donacija, jedna kontaminirana serija proizvoda dobivenog iz plazme koja bi mogla biti kontaminirana jednom donacijom mogla bi virusna bolest veliki broj primatelja. Osnovano sredinom 1980-ih. Činjenica da su lijekovi dobiveni iz plazme, posebno koncentrati faktora zgrušavanja, uzrokovali masovni prijenos virusa humane imunodeficijencije (HIV) i hepatitisa C (ranije zvanog non-A, non-B hepatitis) dovela je do velikih promjena u proizvodnim procesima uvođenjem posebnih faza inaktivacije ili eliminacije ovih i drugih krvlju prenosivih virusa. U 1990-ima i početkom 2000-ih infektivni virusi bez ovojnice pronađeni su u određenim lijekovima dobivenim iz plazme. Kao takva, nedavna poboljšanja procesa usmjerena su na daljnje smanjenje virusa bez ovojnice kao što su hepatitis A (HAV) i parvovirus B19 (B19V).

Mjere poduzete za sprječavanje infekcije uključuju odabir donora, provjeru pojedinačnih donacija i skupova plazme na infektivne markere poznatih virusa te validaciju proizvodnog procesa za inaktivaciju i eliminaciju virusa. Od 1990-ih mjere za minimiziranje izvorne kontaminacije plazme poboljšane su poboljšanim serološkim testovima i upotrebom tehnologije pojačanja nukleinske kiseline (NAA) za otkrivanje virusne DNA i RNA, čime se smanjuje seronegativni prozor tijekom kojeg se zaražene donacije ne otkrivaju.

Nedavni slučajevi potvrđene jatrogene varijante Creutzfeldt-Jakobove bolesti (vCJD) zbog transfuzije krvi kod ljudi u Ujedinjenom Kraljevstvu pružaju snažne dokaze da se vCJD prenosi transfuzijom krvi. Od otkrića prvih slučajeva vCJD-a 1998. godine, CMLP je uveo mjere predostrožnosti kako bi se smanjio rizik od prijenosa infektivnosti putem lijekova dobivenih iz plazme, koje se stalno revidiraju i prema potrebi ažuriraju.

Usporedno s farmaceutskim zakonodavstvom u EU je stvorena pravna osnova za minimalne standarde kvalitete i sigurnosti za polazne materijale lijekova dobivenih iz plazme, pa su u farmaceutskoj industriji propisana posebna pravila. Ovaj zakon je omogućio centraliziranu certifikaciju glavne datoteke plazme.

Godine 2003. Europski parlament i Vijeće usvojili su okvir "Postavljanje standarda za kvalitetu i sigurnost u prikupljanju, testiranju, obradi, skladištenju i distribuciji krvi i ljudskih krvnih komponenti ...", također poznat kao. Dakle, počevši od 8. veljače 2005. godine, kojom su izvršene izmjene, utvrđuju se zahtjevi za prikupljanje i testiranje krvi i ljudskih krvnih sastojaka, bez obzira na svrhu njihove uporabe. Kao nastavak ove Komisije, usvojene su tehničke direktive 2005/61/EZ i 2005/62/EZ. Osim toga, Vijeće Europe izradilo je "Smjernice za pripremu, uporabu i osiguranje kvalitete krvnih sastojaka", koje sadrže skup mjera usmjerenih na osiguranje sigurnosti, učinkovitosti i kvalitete krvnih sastojaka.

Ovaj vodič se odnosi na:

medicinski pripravci koji kao djelatne tvari sadrže proteine ​​dobivene iz plazme;

ispitivani lijekovi koji sadrže proteine ​​dobivene iz plazme kao aktivne sastojke;

proteini dobiveni iz plazme koji se koriste kao pomoćne tvari u medicinskim proizvodima, uključujući lijekove u ispitivanju;

proteini dobiveni iz plazme koji se koriste kao aditivi u medicinskim uređajima.

2. Opseg primjene

Lijekovi dobiveni iz ljudske krvi i plazme spadaju u definiciju stavka 10. članka 1.: „Lijekovi koji se temelje na krvnim sastojcima, industrijski pripremljeni od strane javnih ili privatnih organizacija, takvi lijekovi uključuju, posebno, albumin, čimbenike koagulacije i ljudske imunoglobuline podrijetlo." Štoviše, farmaceutsko zakonodavstvo primjenjuje se i na plazmu pripremljenu postupkom koji uključuje industrijski proces (1. dio članka 2.). Primjer potonje kategorije je plazma otapalo-deterdžent.

Mnogi dijelovi ovog priručnika također se mogu primijeniti na aktivni sastojci izolirani od staničnih komponenti kao što je hemoglobin.

Sukladno 1., 2. i 6. dijelu članka 3. opseg ne uključuje krv i krvne sastojke. Štoviše, ne obuhvaća lijekove pripremljene u neindustrijskoj mjeri za pojedinačne pacijente u skladu s medicinskom svrhom, međutim, mnogi dijelovi sadržani u ovom dokumentu mogu biti primjenjivi na njih. Direktiva 2001/83 / EZ zajedno s relevantnim direktivama Komisije 2005/61/EC i 2005/62/EC trebale bi u osnovi osigurati da su minimalni standardi kvalitete i sigurnosti za krv i krvne sastojke ispunjeni u državama članicama EU-a. Ovi se zahtjevi također primjenjuju, gdje je primjenjivo, na krv/plazmu i lijekove dobivene iz plazme uvezene iz trećih zemalja.

Osim toga, zakonska je obveza proizvođača potvrditi dosljednost kvalitete serija lijeka dobivenog iz plazme prije stavljanja u promet. Osim toga, potrebno je, koliko to trenutno stanje tehnologije dopušta, potvrditi nepostojanje određenih virusnih kontaminanata.

Standardi Europske farmakopeje za lijekove dobivene iz plazme navedeni su u članku “Ljudska plazma za frakcioniranje” i privatnim člancima o lijekovima dobivenim iz plazme (Prilozi II. i III.).

Budući da se slobodno kretanje robe odnosi na sve lijekove, države članice mogu slobodno primjenjivati ​​strože zahtjeve na lijekove dobivene iz plazme. Ugovor o funkcioniranju EU-a (točka "a" dijela 4. članka 168. glave XIV.) navodi da države članice ne mogu biti ograničene u pravu da zadrže ili uvedu strože mjere zaštite u pogledu standarda kvalitete i sigurnosti krvi i krvnih derivata.

Ovlašteno tijelo ima pravo od DRU-a zahtijevati dostavu uzoraka svakog masovnog lijeka ili svake serije lijeka na ispitivanje u državni laboratorij prije stavljanja u promet (čl. 114. elektroničkom poštom sa zahtjevom.

Koji su drugi načini plaćanja osim kreditna kartica?

Prihvaćamo razne načine plaćanja uključujući bankovni prijenos, PayPal i gotovinu kuriru.

U kojem su formatu vodiči?

Prilikom naručivanja dobivate trenutni i neograničeni pristup kupljenim dokumentima na svom osobnom računu putem posebnog sučelja. Napominjemo da za kupnju cjelokupnog paketa PharmAdvisor dokumenata morate nas kontaktirati.

5. Ako se odgovorna osoba ili osobe iz stavka 3. ovog članka trajno ili privremeno zamijene, ustanova za prikupljanje/testiranje krvi mora odmah obavijestiti ovlašteno tijelo o prezimenu (ime, patronim) nove odgovorne osobe. i datum njegovog imenovanja.

Plazma za frakcioniranje(plazma za frakcioniranje): tekući dio darovane krvi koji ostaje nakon odvajanja oblikovani elementi krv izvučena u antikoagulantni spremnik ili koja ostaje nakon odvajanja kontinuiranom filtracijom ili centrifugiranjem antikoagulantne krvi tijekom postupka afereze. Namijenjen je za proizvodnju lijekova dobivenih iz plazme, koji su opisani u Državnoj farmakopeji Ruske Federacije, posebice albumina, čimbenika zgrušavanja krvi i humanog imunoglobulina.

Produkti od krvi(produkti od krvi): terapeutski proizvodi dobiveni od donirane krvi ili plazme.

Program frakcioniranja ugovora za treće zemlje(program frakcioniranja po ugovoru trećih zemalja): Frakcioniranje po ugovoru na frakcioniranju ili proizvodnji lijekova iz donorske plazme, koji se nalazi u Ruskoj Federaciji, koristeći sirovine iz drugih zemalja; istodobno, proizvedeni proizvodi nisu namijenjeni za uporabu u Ruskoj Federaciji.

Ovlaštena osoba(Kvalificirana osoba): Ovo je osoba koju je odredio proizvođač lijekovi koja provodi potvrdu sukladnosti lijekova sa zahtjevima utvrđenim tijekom njihove državne registracije, te jamči da su lijekovi proizvedeni u skladu sa zahtjevima ovih Pravila. Dužnosti ovlaštene osobe detaljnije su opisane u Odjeljku 2. Dijela I. i Dodatku 16. ovih Pravila.

Objekt za prikupljanje/testiranje krvi(ustanova za krv): Ustanova koja je odgovorna za svaki aspekt prikupljanja i provjere darovane krvi ili krvnih sastojaka, bez obzira na njihovu namjenu, kao i za njihovo rukovanje, skladištenje i isporuku kada su namijenjeni za transfuziju. Ovaj izraz se ne odnosi na banke krvi u bolnicama, ali se odnosi na ustanove koje provode plazmaferezu.

Frakcioniranje, frakcionirano poduzeće(frakcioniranje, frakcionirano postrojenje): Frakcioniranje je tehnološki proces u postrojenju (postrojenje za frakcioniranje) tijekom kojeg se komponente plazme odvajaju/pročišćavaju različitim fizikalnim i kemijske metode kao što su taloženje, kromatografija.

1 područje upotrebe

1.1. Odredbe ovog Dodatka odnose se na lijekove dobivene iz darovane krvi ili plazme frakcionirane u Ruskoj Federaciji ili uvezene u Rusku Federaciju. Dodatak se također odnosi na sirovine za takve lijekove (primjerice, donirana plazma). Ovi se zahtjevi također primjenjuju na stabilne frakcije donirane krvi ili plazme (npr. albumin) koje su uključene u proizvode. medicinsku svrhu.

1.2. Ovaj Dodatak utvrđuje posebne zahtjeve ovog Pravilnika za proizvodnju, skladištenje i prijevoz darovane plazme koja se koristi za frakcioniranje i za proizvodnju lijekova dobivenih od darovane krvi ili plazme.

1.3. Ovaj Prilog utvrđuje posebne odredbe u slučajevima kada se sirovina uvozi iz trećih zemalja, kao iu slučaju programa frakcioniranja ugovora za treće zemlje.

1.4. Ovaj se Prilog ne odnosi na krvne sastojke namijenjene transfuziji.

2. Načelo

2.1. Lijekovi dobiveni iz krvi ili plazme davatelja (kao i njihove djelatne (farmaceutske) tvari koje se koriste kao sirovine) moraju udovoljavati zahtjevima ovoga Pravilnika, kao i registracijskom dosjeu lijeka. Smatraju se biološkim lijekovima i sirovinama koje sadrže biološke tvari kao što su ljudske stanice ili tekućine (uključujući krv ili plazmu). Zbog biološke prirode izvora sirovina, potonji imaju određene karakteristike. Na primjer, sirovine mogu biti kontaminirane infektivnim agensima, posebno virusima. Stoga kvaliteta i sigurnost takvih lijekova ovisi o kontroli polaznog materijala i izvora, kao io daljnjim tehnološkim postupcima, uključujući ispitivanje infektivnih markera, uklanjanje i inaktivaciju virusa.

2.2. Sve djelatne (farmaceutske) tvari koje se koriste kao sirovine za lijekove moraju udovoljavati zahtjevima ovoga Pravilnika (vidi točku 2.1. ovoga Dodatka). S obzirom na prikupljanje i provjeru sirovina dobivenih od donirane krvi ili plazme, moraju se poštovati sljedeći utvrđeni zahtjevi. Uzorkovanje i ispitivanje treba provesti u skladu s odgovarajućim sustavom kvalitete, relevantnim standardima i specifikacijama. Osim toga, trenutni zahtjevi u pogledu sljedivosti od darivatelja do primatelja i obavještavanje o nuspojave i neželjene reakcije. Osim toga, treba se voditi Državnom farmakopejom Ruske Federacije.

2.3. Sirovine uvezene iz trećih zemalja za proizvodnju lijekova dobivenih od darovane krvi ili plazme, ako su ti lijekovi namijenjeni za uporabu ili distribuciju u Ruskoj Federaciji, moraju biti u skladu sa standardima koji su jednaki onima koji su na snazi ​​u Ruskoj Federaciji u pogledu sustavi kvalitete ustanova za prikupljanje/testiranje krvi . Također se moraju poštivati ​​utvrđeni zahtjevi za sljedivost od darivatelja do primatelja i za obavještavanje o neželjenim događajima i nuspojavama, kao i usklađenost s važećim zahtjevima za krv i njezine komponente.

2.4. Prilikom izvođenja programa frakcioniranja prema ugovoru s trećim zemljama, sirovine uvezene iz drugih zemalja moraju biti u skladu sa zahtjevima koji su na snazi ​​u Ruskoj Federaciji. Radovi koji se izvode u Ruskoj Federaciji moraju u potpunosti biti u skladu s ovim Pravilima. Treba se pridržavati važećih zahtjeva u Ruskoj Federaciji za sustave kvalitete objekata za prikupljanje/testiranje krvi. Također se moraju poštivati ​​utvrđeni zahtjevi za sljedivost od darivatelja do primatelja i za obavještavanje o neželjenim događajima i nuspojavama, kao i usklađenost s važećim zahtjevima za krv i njezine komponente.

2.5. Ova Pravila se primjenjuju na sve faze nakon prikupljanja i testiranja krvi (npr. obrada (uključujući odvajanje), zamrzavanje, skladištenje i transport do proizvođača). Kao opće pravilo, ova aktivnost bi trebala biti odgovornost ovlaštene osobe poduzeća koje ima licencu za proizvodnju lijekova.sredstva. Ako se specifični koraci obrade za frakcioniranje plazme provode u objektu za prikupljanje/probir krvi, tamo se može imenovati imenovana ovlaštena osoba, ali njegova prisutnost i odgovornost ne moraju biti jednaki onima koje obavlja odgovorna osoba. Kako bi se riješila ova specifična situacija i kako bi se osiguralo pravilno izvršavanje obveza ovlaštene osobe prema zakonu, poduzeće za frakcioniranje (proizvođač lijekova) mora imati ugovor s institucijom za prikupljanje/obradu krvi. Ugovor mora ispunjavati uvjete opisane u odjeljku 7. dijela I. ovih Pravila, utvrđuje odgovarajuće obveze i detaljne zahtjeve za osiguranje kvalitete. U izradi takvog ugovora moraju sudjelovati odgovorna osoba ustanove za vađenje/testiranje krvi i ovlaštena osoba poduzeća za frakcioniranje (proizvođača lijekova). Kako bi se potvrdilo da je objekt za prikupljanje/testiranje krvi u skladu s uvjetima takvog ugovora, ovlaštena osoba mora osigurati provođenje odgovarajućih revizija.

2.6. Posebni zahtjevi za dokumentaciju i drugi dogovori za početne materijale za lijekove dobivene iz plazme navedeni su u glavnom dosjeu o plazmi.

3. Upravljanje kvalitetom

3.1. Upravljanje kvalitetom treba obuhvatiti sve faze od odabira donatora do isporuke gotovih proizvoda. Važeći zahtjevi sljedivosti trebaju se poštovati u fazi prije isporuke plazme u postrojenje za frakcioniranje i u samoj fazi isporuke, kao i svim fazama povezanim s prikupljanjem i provjerom darovane krvi ili plazme namijenjene proizvodnji lijekova.

3.2. Prikupljanje krvi ili plazme koja se koristi kao sirovina za proizvodnju lijekova treba provoditi u ustanovama za prikupljanje/testiranje krvi, a ispitivanja treba provoditi u laboratorijima koji primjenjuju sustave kvalitete koji zadovoljavaju važeće zahtjeve, imaju odgovarajuće ovlaštenje izdano od strane nadležnog tijela, i podliježu redovitim inspekcijama u skladu s važećim zakonom. Ukoliko proizvođač ima programe frakcioniranja prema ugovorima za treće zemlje, dužan je o tome obavijestiti ovlašteno tijelo.

3.3. Ako se plazma uvozi iz trećih zemalja, trebaju je isporučivati ​​samo ovlašteni dobavljači (npr. ustanove za prikupljanje/testiranje krvi, uključujući vanjska skladišta). Ti dobavljači moraju biti navedeni u specifikacijama sirovine koje je utvrdilo postrojenje za frakcioniranje/proizvodnju i odobreno od strane nadležnog tijela (npr. nakon inspekcije), kao i ovlaštene osobe postrojenja za frakcioniranje u Ruskoj Federaciji. Stavak 6.8. ovog Priloga opisuje procjenu i autorizaciju uporabe plazme (frakcionirane plazme) kao sirovine.

3.4. Frakcionar/proizvođač gotovih lijekova provodi kvalifikaciju dobavljača, uključujući njihove revizije, u skladu s pisanim postupcima. Dobavljače treba redovito prekvalificirati, uzimajući u obzir pristup temeljen na riziku.

3.5. Tvrtka/proizvođač gotovih lijekova za frakcioniranje mora sklopiti pismene ugovore s ustanovama za prikupljanje/testiranje krvi koje su dobavljači.

Svaki takav ugovor trebao bi odražavati barem sljedeće aspekte:

Definicija dužnosti i odgovornosti;

Zahtjevi za sustav kvalitete i dokumentaciju;

Kriteriji odabira i testiranja darivatelja;

Zahtjevi za razdvajanje krvi na krvne sastojke i plazmu;

Smrzavanje plazme;

Skladištenje i transport plazme;

Sljedivost i komunikacija nakon darivanja/vađenja krvi (uključujući nuspojave).

Postrojenje za frakcioniranje/proizvođač lijekova mora imati dostupne rezultate ispitivanja za sve sirovine koje isporučuje postrojenje za prikupljanje/testiranje krvi. Nadalje, svaka faza koja se izvodi u okviru podugovaranja mora biti predviđena pisanim ugovorom.

3.6. Uspostavit će se odgovarajući sustav kontrole promjena za planiranje, procjenu i dokumentiranje svih promjena koje mogu utjecati na kvalitetu, sigurnost ili sljedivost proizvoda. Treba procijeniti potencijalni učinak predloženih promjena. Treba utvrditi potrebu za dodatnim testiranjem ili validacijom, posebno u fazama inaktivacije i uklanjanja virusa.

3.7. Treba uspostaviti odgovarajući sustav sigurnosnih mjera kako bi se smanjili rizici povezani s uzročnicima zaraze i novim uzročnicima zaraze. Takav sustav trebao bi uključivati ​​procjenu rizika kako bi se:

Uspostavite vrijeme čuvanja inventara (vrijeme unutarnje karantene) prije obrade plazme kako biste isključili doze koje su sumnjive (doze uzete tijekom razdoblja određenog zakonom prije nego što se utvrdi da su doze uzete od visokorizičnih darivatelja trebale biti isključene iz obrade, npr. u vezi s pozitivnim rezultatom testa);

Uzeti u obzir sve aspekte vezane uz smanjenje broja virusa i/ili testiranje na uzročnike infekcije ili njihove analoge;

Odredite mogućnosti za smanjenje virusa, veličinu serije sirovina i druge značajne aspekte procesa proizvodnje.

4. Psljedivosti aktivnosti nakon vađenja krvi

4.1. Trebao bi postojati sustav koji omogućuje sljedivost od darivatelja do doze uzete u ustanovi za prikupljanje/testiranje krvi i dalje do serije lijeka i natrag.

4.2. Mora biti definirana odgovornost za sljedivost proizvoda (nije dopušteno nepostojanje bilo kojeg koraka):

Od darivatelja i doze uzete u ustanovi za prikupljanje/probir krvi do ustanove za frakcioniranje (ovo je odgovornost odgovorne osobe u ustanovi za uzorkovanje/probir krvi);

Od postrojenja za frakcioniranje do proizvođača lijeka i bilo kojeg kooperanta, neovisno o tome radi li se o proizvođaču lijeka ili medicinskog proizvoda (u nadležnosti je ovlaštene osobe).

4.3. Podaci potrebni za potpunu sljedivost moraju se čuvati najmanje 30 godina, osim ako zakonom nije drugačije određeno.

4.4. Sporazumi iz stavka 3.5. ovog Dodatka između ustanova za prikupljanje/testiranje krvi (uključujući referentne laboratorije) i ustanove za frakcioniranje/proizvođača osiguravaju da sljedivost i aktivnosti nakon vađenja pokrivaju cijeli lanac od prikupljanja plazme do svih proizvođača odgovornih za izdavanje dozvola za puštanje gotovih proizvoda.

4.5. Ustanove za prikupljanje/testiranje krvi trebale bi obavijestiti ustroj za frakcioniranje/proizvođača o bilo kakvom incidentu koji bi mogao utjecati na kvalitetu ili sigurnost proizvoda, kao i o drugim važnim informacijama dobivenim nakon što je darivatelj prihvaćen ili je izdavanje plazme odobreno, kao što je povratna informacija (podaci dobiveni nakon uzorkovanja krvi). Ako se postrojenje za frakcioniranje/proizvođač nalazi u drugoj zemlji, podatke treba dostaviti proizvođaču koji se nalazi u Ruskoj Federaciji, odgovornom za izdavanje odobrenja za puštanje lijeka u promet. U oba slučaja takve podatke, ako su relevantni za kvalitetu i sigurnost gotovog proizvoda, treba upozoriti ovlašteno tijelo nadležno za frakcioniralište/proizvođača lijekova.

4.6. U slučaju da je rezultat inspekcije ovlaštenog tijela institucije za prikupljanje/testiranje krvi poništenje postojeće licencije/certifikata/dozvole, također se mora izvršiti obavijest kako je navedeno u stavku 4.5. ovog Dodatka.

4.7. U standardu radni postupci treba opisati upravljanje informacijama dobivenim nakon uzorkovanja krvi, te treba uzeti u obzir zahtjeve za licenciranje i postupke za informiranje nadležnih tijela. Potrebno je osigurati odgovarajuće mjere nakon uzimanja krvi, koje su utvrđene zahtjevima zakonodavstva.

5. Prostor i oprema

5.1. Kako bi se mikrobna kontaminacija ili unošenje stranog materijala u seriju plazme svela na najmanju moguću mjeru, odmrzavanje i skupljanje jedinica plazme trebalo bi provoditi u prostorima koji ispunjavaju zahtjeve klase čistoće najmanje D navedene u Dodatku 1. ovog Pravilnika. Prikladna odjeća, uključujući maske za lice i rukavice, treba nositi. . Sve druge radnje s otvorenim proizvodima tijekom tehnološkog procesa treba provoditi u uvjetima koji zadovoljavaju odgovarajuće zahtjeve iz Dodatka 1. ovog Pravilnika.

5.2. U skladu sa zahtjevima Priloga 1. ovog Pravilnika, treba provoditi redoviti nadzor radne okoline, posebno tijekom otvaranja spremnika s plazmom, kao i tijekom procesa odmrzavanja i skupljanja. Treba uspostaviti kriterije prihvaćanja.

5.3. U proizvodnji lijekova dobivenih iz donirane plazme treba koristiti odgovarajuće metode inaktivacije ili uklanjanja virusa i poduzeti odgovarajuće mjere za sprječavanje kontaminacije prerađenih proizvoda neprerađenim proizvodima. Za korake procesa koji se provode nakon inaktivacije virusa, trebaju se koristiti namjenski odvojeni objekti i oprema.

5.4. Kako se ne bi stvorili rizici od kontaminacije trenutne proizvodnje virusima koji se koriste tijekom validacijskih testova, validacija metoda za smanjenje broja virusa ne bi se trebala provoditi u proizvodnim pogonima. Validacija u ovom slučaju treba se provesti u skladu s relevantnim regulatornim pravnim aktima.

6. Proizvodnja

Sirovina

6.1. Početni materijal mora biti u skladu sa zahtjevima Državne farmakopeje Ruske Federacije, kao i ispunjavati uvjete sadržane u relevantnom registracijskom dosjeu, uključujući glavni dosje o plazmi. Ovi zahtjevi moraju biti navedeni u pisanom ugovoru (vidi stavak 3.5. ovog Dodatka) između ustanove za prikupljanje/testiranje krvi i ustanove/proizvođača za frakcioniranje. Oni bi trebali biti kontrolirani sustavom kvalitete.

6.2. Sirovine za ugovorne programe frakcioniranja za treće zemlje moraju ispunjavati zahtjeve navedene u stavku 2.4. ovog Dodatka.

6.3. Ovisno o vrsti prikupljanja (npr. prikupljanje cijele krvi ili automatizirana afereza), mogu biti potrebni različiti koraci obrade. Sve korake obrade (npr. centrifugiranje i/ili odvajanje, uzorkovanje, označavanje, zamrzavanje) treba definirati u pisanim uputama.

6.4. Treba izbjegavati bilo kakvo miješanje jedinica i uzoraka, posebno tijekom označavanja, kao i bilo kakvu kontaminaciju, na primjer, prilikom rezanja segmenata cijevi/pečaćenja spremnika.

6.5. Zamrzavanje je kritičan korak u izolaciji proteina koji su labilni u plazmi, kao što su faktori zgrušavanja. Stoga zamrzavanje treba izvršiti validiranim metodama što je prije moguće nakon uzorkovanja krvi. U ovom slučaju potrebno je pridržavati se zahtjeva Državne farmakopeje Ruske Federacije.

6.6. Uvjeti za skladištenje i transport krvi ili plazme do objekta za frakcioniranje trebaju biti definirani i dokumentirani u svim fazama opskrbnog lanca. Svako odstupanje od zadane temperature treba prijaviti frakcioniraču. Koristite opremu koja je kvalificirana i postupke koji su validirani.

Evaluacija/autorizacija puštanja plazme za frakcioniranje koja se koristi kao sirovina

6.7. Odobrenje za puštanje plazme na frakcioniranje (iz karantene) može se izvršiti samo putem sustava i postupaka koji osiguravaju kvalitetu potrebnu za proizvodnju gotovih proizvoda. Plazma se može isporučiti postrojenju/proizvođaču za frakcioniranje samo nakon dokumentirane potvrde od strane odgovorne osobe (ili, u slučaju prikupljanja krvi/plazme u trećim zemljama, od strane osobe s jednakim odgovornostima i kvalifikacijama) da je plazma za frakcioniranje u skladu s zahtjeve i specifikacije navedene u relevantnim pisanim ugovorima, kao i činjenicu da su sve faze provedene u skladu s ovim Pravilima.

6.8. Korištenje svih spremnika s plazmom za frakcioniranje pri prijemu u pogon za frakcioniranje mora biti odobreno od strane ovlaštene osobe. Ovlaštena osoba mora potvrditi da je plazma u skladu sa svim zahtjevima farmakopejskih članaka Državne farmakopeje Ruske Federacije, te da također zadovoljava uvjete relevantnog registracijskog dosjea, uključujući glavni dosje plazme, ili, u slučaju korištenja plazma za programe frakcioniranja prema ugovoru za treće zemlje, sve zahtjeve navedene u točki 2.4. ovog Dodatka.

Plazma obrada za frakcioniranje

6.9. Koraci u procesu frakcioniranja razlikuju se ovisno o proizvodu i proizvođaču. U pravilu uključuju različite operacije frakcioniranja/pročišćavanja, a neke od njih mogu pridonijeti inaktivaciji i/ili uklanjanju moguće kontaminacije.

6.10. Zahtjevi za prikupljanje, skupno uzorkovanje plazme, frakcioniranje/pročišćavanje i inaktivaciju/uklanjanje virusa trebaju biti utvrđeni i strogo ih se pridržavati.

6.11. Metode koje se koriste u procesu inaktivacije virusa trebaju se primjenjivati ​​uz strogo pridržavanje validiranih postupaka. Ove metode trebaju biti u skladu s onima koje su korištene u validaciji postupaka inaktivacije virusa. Potrebno je provesti temeljitu istragu svih neuspjelih postupaka deaktivacije virusa. Usklađenost s potvrđenim radnim procesom posebno je važna u postupcima smanjenja virusa, budući da bilo kakva odstupanja mogu predstavljati rizik za sigurnost gotovog proizvoda. Trebaju postojati postupci koji uzimaju u obzir te rizike.

6.12. Bilo kakva ponovna obrada ili obrada može se provesti tek nakon što su poduzete mjere upravljanja rizikom kvalitete i samo u određenim fazama tehnološkog procesa, kako je navedeno u relevantnom registracijskom dosjeu.

6.13. Trebao bi postojati sustav za jasno odvajanje/razlikovanje medicinskih proizvoda ili međuproizvoda koji su prošli postupak inaktivacije/uklanjanja virusa od onih koji nisu.

6.14. Ovisno o ishodu pažljivo provedenog procesa upravljanja rizikom (uzimajući u obzir moguće razlike u epidemiološkim podacima), može se dopustiti proizvodnja prema načelu proizvodnih ciklusa ako se u istom objektu rukuje plazmom/intermedijerima različitog podrijetla, uključujući potrebne jasne postupke odvajanja i dostupnost utvrđenih validiranih postupaka čišćenja. Zahtjevi za takve događaje trebaju se temeljiti na relevantnim propisima. Kroz proces upravljanja rizikom treba odlučiti je li potrebno koristiti posebnu opremu u slučaju programa frakcioniranja prema ugovoru s trećim zemljama.

6.15. Za međuproizvode namijenjene skladištenju, rok valjanosti treba odrediti na temelju podataka o stabilnosti.

6.16. Zahtjevi za skladištenje i prijevoz međuproizvoda i gotovih lijekova u svim fazama opskrbnog lanca trebaju biti uspostavljeni i dokumentirani. Treba koristiti opremu koja je kvalificirana i postupke koji su validirani.

7. Kontrola kvalitete

7.1. Zahtjevi testiranja na viruse ili druge infektivne agense trebaju se uspostaviti uzimajući u obzir nova znanja o infektivnim agensima i dostupnost validiranih testnih metoda.

7.2. Prvi homogeni skup plazme (na primjer, nakon odvajanja krioprecipitata od bazena plazme) treba pratiti pomoću validiranih metoda s odgovarajućom osjetljivošću i specifičnošću u skladu s relevantnim farmakopejskim člancima Državne farmakopeje Ruske Federacije.

8. Izdavanje odobrenja za izdavanje posrednika

i gotovi proizvodi

8.1. Samo serije proizvedene iz pulova plazme za koje je kao rezultat kontrole utvrđeno da su negativne na virusne markere/protutijela te da su u skladu sa zahtjevima farmakopejskih članaka Državne farmakopeje Ruske Federacije (uključujući sva posebna ograničenja koja ograničavaju sadržaj virusi) treba dopustiti puštanje u promet i odobriti specifikacije (npr. glavni dosje o plazmi).

8.2. Izdavanje dopuštenja za stavljanje u promet poluproizvoda namijenjenih daljnjoj preradi u poduzeću ili isporuci drugom poduzeću, kao i izdavanje dopuštenja za stavljanje u promet gotovih lijekova, mora obavljati ovlaštena osoba u skladu sa zahtjevima odobrenog registracijskog dosjea.

8.3. Ovlaštena osoba izdaje dozvolu za puštanje međuproizvoda ili gotovih proizvoda koji se koriste za ugovorne programe frakcioniranja za treće zemlje, na temelju standarda dogovorenih s kupcem, kao iu skladu sa zahtjevima ovog Pravilnika. Ako takvi lijekovi nisu namijenjeni za uporabu u Ruskoj Federaciji, zahtjevi farmakopejskih članaka Državne farmakopeje Ruske Federacije ne mogu se primjenjivati ​​na njih.

9. Pohranjivanje uzoraka pula plazme

9.1. Jedan skup plazme može se koristiti za proizvodnju nekoliko serija i/ili lijekova. Kontrolne uzorke svakog pula plazme, kao i odgovarajuću evidenciju, potrebno je čuvati manje od godinu dana nakon isteka roka valjanosti lijeka dobivenog iz tog skupa s najdužim rokom trajanja od svih lijekova dobivenih iz ovog skupa. plazma bazen.

10. Zbrinjavanje otpada

10.1. Trebaju postojati pisani postupci za sigurno skladištenje i zbrinjavanje otpada, jednokratnog materijala i odbačenih materijala (npr. kontaminiranih jedinica, jedinica od zaraženih darivatelja i krvi, plazme, intermedijera ili gotovih medicinskih proizvoda s istekao prikladnost), što mora biti dokumentirano.

Dodatak 15

KVALIFIKACIJA I VALIDACIJA

Načelo

1. Ovaj Dodatak opisuje načela kvalifikacije i validacije primjenjiva na proizvodnju medicinskih proizvoda. Ovom Uredbom se od proizvođača traži da utvrde koji rad na validaciji je potreban da bi se dokazala kontrola kritičnih aspekata njihovih specifičnih operacija. Treba validirati značajne promjene u prostorijama, opremi i procesima koje mogu utjecati na kvalitetu proizvoda. Za određivanje opsega i opsega validacije trebao bi se koristiti pristup temeljen na riziku.

Planiranje provjere valjanosti

2. Sve aktivnosti validacije treba planirati. Ključni elementi validacijskog programa trebaju biti jasno definirani i dokumentirani u glavnom validacijskom planu ili ekvivalentnim dokumentima.

3. Glavni plan validacije treba biti sažeti dokument, napisan na sažet, precizan i jasan način.

4. Glavni plan validacije trebao bi sadržavati najmanje sljedeće informacije:

a) svrhu validacije;

b) organizacijsku shemu za aktivnosti vrjednovanja;

c) popis svih objekata, sustava, opreme i procesa koje treba validirati;

d) oblik dokumentacije: obrazac koji se koristi za evidenciju i izvješća;

5. U slučaju velikih projekata, možda će biti potrebno izraditi zasebne glavne planove validacije.

Dokumentacija

6. Treba razviti pisani protokol koji opisuje kako će se provoditi kvalifikacija i validacija. Takav protokol treba provjeriti i odobriti. Protokol bi trebao specificirati kritične korake i kriterije prihvaćanja.

7. Treba pripremiti izvješće, upućujući na kvalifikacijski i/ili validacijski protokol, sažimajući dobivene rezultate, komentirajući sva uočena odstupanja i zaključke, uključujući preporučene promjene potrebne za ispravljanje odstupanja. Sve izmjene plana, koji je dan u protokolu, potrebno je dokumentirati s odgovarajućim obrazloženjem.

8. Nakon uspješnog završetka kvalifikacije, potrebno je izdati službeno pisano ovlaštenje za prelazak na sljedeću fazu kvalifikacije i validacije.

Kvalifikacija

Kvalifikacija projekta

9. Prvi element u provođenju validacije novih prostorija, sustava ili opreme je kvalifikacija dizajna.

10. Potrebno je prikazati i dokumentirati usklađenost projekta sa zahtjevima ovog Pravilnika.

Kvalifikacija instalacije

11. Kvalificiranje instalacije treba provesti za nove ili modificirane prostorije, sustave i opremu.

12. Kvalifikacija instalacije trebala bi uključivati ​​(ali ne biti ograničena na):

a) provjera usklađenosti instalacije opreme, cjevovoda, pomoćnih sustava i instrumenata s važećim tehničkim crtežima i specifikacijama;

b) ocjenu potpunosti i usporedbu dobavljačevih operativnih i pogonskih uputa i zahtjeva za održavanje;

c) procjena zahtjeva za umjeravanje;

d) provjera materijala korištenih u konstrukcijama.

Funkcionalna osposobljenost

13. Kvalifikacija izvedbe treba slijediti kvalifikaciju instalacije.

14. Kvalifikacija izvedbe treba uključivati, ali ne biti ograničena na sljedeće elemente:

a) ispitivanje temeljeno na poznavanju procesa, sustava i opreme;

b) ispitivanje učinkovitosti opreme pri radnim parametrima jednakim gornjim i donjim granicama, tj. u uvjetima "najgoreg slučaja".

15. Uspješan završetak radne kvalifikacije trebao bi olakšati dovršetak kalibracije, uputa za rad i čišćenje, obuku operatera i uspostavljanje zahtjeva za preventivno održavanje. To će omogućiti formalno prihvaćanje prostora, sustava i opreme.

Kvalifikacija izvedbe

16. Kvalifikacija izvedbe provodi se nakon uspješnog završetka kvalifikacije instalacije i kvalifikacije rada.

17. Kvalifikacija izvedbe treba uključivati ​​(ali ne biti ograničena na):

a) testiranje korištenjem stvarnih sirovina i materijala korištenih u proizvodnji, odabranih zamjena sa slična svojstva ili proizvod za modeliranje razvijen na temelju znanja o procesu, kao io tehničkim sredstvima, sustavima ili opremi;

b) ispitivanje pri radnim parametrima jednakim gornjoj i donjoj granici.

18. Iako se radna kvalifikacija smatra zasebnom aktivnošću, u nekim slučajevima može biti prikladno provoditi je zajedno s radnom kvalifikacijom.

Osposobljenost ugrađenih (korištenih) tehničkih sredstava, prostora i opreme

19. Potrebno je imati podatke koji opravdavaju i potvrđuju usklađenost radnih kritičnih parametara s navedenim zahtjevima. Osim toga, treba dokumentirati upute za kalibraciju, čišćenje, preventivno održavanje i rad, kao i obuku operatera i izvješćivanje.

Validacija procesa

Opći zahtjevi

20. Zahtjevi i načela sažeti u ovom Prilogu primjenjuju se na proizvodnju oblici doziranja. Oni pokrivaju početnu validaciju novih procesa, naknadnu validaciju modificiranih procesa i revalidaciju.

21. Validacija procesa, u pravilu, treba biti dovršena prije prodaje i prodaje lijeka (prospektivna validacija). U iznimnim slučajevima kada takva validacija nije moguća, može biti potrebno validirati procese tijekom proizvodnje koja je u tijeku (kovalidacija). Procesi koji se izvode neko vrijeme također podliježu validaciji (retrospektivna validacija).

22. Objekti, sustavi i oprema koji se koriste trebaju biti kvalificirani, a postupci analitičkog ispitivanja validirani. Osoblje uključeno u validaciju mora biti odgovarajuće obučeno.

23. Potrebno je provoditi periodično ocjenjivanje objekata, sustava, opreme i procesa kako bi se potvrdila njihova izvedba u skladu s određenim zahtjevima.

prospektivna validacija

24. Prospektivna validacija trebala bi uključivati ​​(ali ne biti ograničena na):

a) Kratki opis postupak;

b) popis kritičnih koraka procesa koje treba ispitati;

c) popis prostora/opreme koja se koristi (uključujući opremu za mjerenje/nadzor/snimanje) s pojedinostima o njihovoj kalibraciji;

d) specifikacije za gotove proizvode pri puštanju u promet;

e) ako je potrebno, popis analitičkih metoda;

f) predložene kontrolne točke unutar postupka i kriterije prihvaćanja;

g) ako je potrebno dodatna ispitivanja koje treba provesti, zajedno s kriterijima prihvatljivosti i validacijom analitičkih metoda;

h) plan uzorkovanja;

i) metode za bilježenje i ocjenjivanje rezultata;

j) uloge i odgovornosti;

k) predviđeni raspored rada.

25. Upotrebom utvrđenog procesa (koristeći komponente koje zadovoljavaju specifikacije), određeni broj serija gotovih proizvoda može se proizvesti pod normalnim uvjetima. Teoretski, broj obavljenih proizvodnih serija i opažanja trebao bi biti dovoljan da se omogući utvrđivanje uobičajenog stupnja varijabilnosti i trendova, kao i da se dobije potrebna količina podataka za ocjenu. Za validaciju procesa smatra se dovoljnim izvesti tri uzastopne serije/ciklusa u kojima su parametri unutar navedenih granica.

26. Veličina serije za validaciju treba biti jednaka veličini serije za komercijalnu proizvodnju.

27. Ako se namjerava prodavati ili isporučivati ​​serije proizvedene tijekom validacije, tada uvjeti za njihovu proizvodnju moraju biti u potpunosti u skladu s registracijskim dosjeom i zahtjevima ovih Pravila, uključujući zadovoljavajući rezultat validacije.

Istodobna provjera valjanosti

28. U iznimnim slučajevima dopušteno je započeti masovnu proizvodnju prije završetka programa validacije.

29. Odluku o provođenju istodobne validacije trebaju obrazložiti, dokumentirati i odobriti osobe koje za to imaju pravo.

30. Dokumentacijski zahtjevi za istovremenu validaciju isti su kao i oni navedeni za prospektivnu validaciju.

Retrospektivna provjera valjanosti

31. Retrospektivna validacija može se provesti samo za dobro uspostavljene procese. Nije dopušteno ako je sastav proizvoda, procesa ili opreme nedavno promijenjen.

32. Retrospektivna validacija takvih procesa temelji se na prethodnim podacima. Za to je potrebna izrada posebnog protokola i izvješća te pregled podataka iz prethodnog rada uz donošenje zaključka i preporuka.

33. Izvori podataka za takvu provjeru valjanosti trebaju uključivati, ali nisu ograničeni na: serijsku proizvodnju i zapise o pakiranju, proizvodne kontrolne liste, dnevnike održavanja, podatke o promjenama osoblja, studije sposobnosti procesa, podatke o gotovom proizvodu, uključujući mapu trendova, kao i rezultate istraživanja njegove stabilnosti pri skladištenju.

-- [ Stranica 4 ] --

Ljudska plazma namijenjena frakcioniranju podijeljena je u 3 kategorije. Plazma kategorije 1 i 2 koristi se za proizvodnju faktora VIII i faktora IX, plazma kategorije 3 za albumin i imunoglobuline (Tablica 3). Ove kategorije plazme razlikuju se po specifičnostima dobivanja plazme i vremenu zamrzavanja nakon darivanja krvi od strane darivatelja, po korištenim temperaturama smrzavanja i skladištenja, po načinu skladištenja i roku trajanja te po vremenu isporuke plazme na preradu. Plazma 3. kategorije može uključivati ​​ne samo plazmu odvojenu od pune krvi, već i plazmu, tijekom skladištenja i prijevoza kod kojih je došlo do kršenja temperaturnog režima. Stoga se naziva oporavljena (oporavljena) plazma i prikladna je samo za proizvodnju stabilnih proteinskih komponenti - imunoglobulina i albumina.

Kakvoća, standardizacija i sigurnost plazme za proizvodnju lijekova određena je farmakopejskim standardom. Većina europskih zemalja ima nacionalne farmakopeje. Europska farmakopeja ima za cilj stvoriti jedinstveni farmakopejski prostor za zemlje kontinenta, težeći međusobnoj integraciji gospodarstva, zdravstva i industrije unutar Europske unije. Godine 2002. prvi put je objavljen domaći farmakopejski članak 42-0091-02 "Plazma za frakcioniranje", koji je nacionalni standard koji je obvezan za sve ruske proizvođače pripravaka plazme. Usporedba relevantnog članka farmakopeje (FS 42-0091-02) "Plazma za frakcioniranje" s Europskom farmakopejom otkrila je da je preporučljivo izvršiti prilagodbe predmetnog dokumenta.

Prvo, metode za dobivanje plazme su nerazumno ograničene. Treba uzeti u obzir da se u Službi za krv značajan dio plazme (oko 10%) oslobađa nakon spontane sedimentacije stanica. Osim toga, volumeni plazme koji ostaju nakon oslobađanja krioprecipitata vrlo su značajni. Od temeljne je važnosti ispuniti takav zahtjev kao što je trenutačno zamrzavanje plazme nakon odvajanja od cijele krvi dobivene plazmaferezom, nakon odvajanja krioprezervacije. Način zamrzavanja i skladištenja plazme treba navesti u posebnim odjeljcima FS-a, jer ovise o namjeni plazme - dobivanje stabilnih ili labilnih frakcija plazme.

Važan uvjet je naznaka da se plazma treba dostaviti na frakcioniranje samo u pojedinačnom primarnom staklenom ili plastičnom spremniku od jednog darivatelja, koji mora biti provjeren na cjelovitost i prisutnost naljepnice. Identifikacija svakog pojedinog spremnika plazme moguća je samo na temelju naljepnice i popratnog dokumenta, propisno obavljenog i potpisanog od strane osobe zakonski odgovorne za certifikaciju plazme. Podaci navedeni na naljepnici trebaju biti dovoljni da se plazma proizvede ili pošalje u medicinske ustanove.

Kvaliteta i standardizacija prikupljene plazme utvrđuje se provođenjem odgovarajućeg skupa studija, međutim, skup studija predviđen FS 42-0091-02 nije preporučljivo provesti u cijelosti u odnosu na svaki dio plazme, ne samo s tehničkog stajališta, već vrlo nerazumno s ekonomskog stajališta, budući da zahtijeva nerazumna i značajna ekonomska ulaganja. Cijela linija studije (transparentnost, boja, pH, testovi proteina) mogu se provesti nakon skupljanja plazme, posebno zato što se testovi virusne sigurnosti trebaju provoditi samo nakon skupljanja plazme. Time se smanjuje i vrijeme istraživanja jer je u proizvodnji visokokvalitetnih pripravaka plazme potrebno minimizirati vrijeme od trenutka otapanja plazme do početka tehnološkog procesa.

Rok trajanja smrznute plazme koja postoji u našoj zemlji 1 godinu je 2 puta manji nego u inozemstvu, gdje se rok trajanja plazme provodi 2 godine. Povećanje roka trajanja plazme dovodi do smanjenja troškova proizvodnje pripravaka plazme.

Europski standard i drugi međunarodni dokumenti pokazuju da je temperatura na kojoj se plazma treba čuvati 10 stupnjeva niža i iznosi -20 °C ili niže. To povlači za sobom potrebu kupnje skuplje opreme, veću potrošnju energije. Stoga povećanje temperature skladištenja za 10 gr. također će pomoći u smanjenju troškova nabave i skladištenja svježe smrznute plazme te smanjiti troškove derivata plazme.

Dobiveni podaci i navedene preporuke omogućili su izradu obrazaca informativnog pisma, ugovora, specifikacije kvalitete i priloga koji su dio ugovora, a to je pravni dokument koji definira odgovornost dobavljača za kvalitetu i sigurnost plazme i recipijenta za proizvodnju visokokvalitetnih lijekova.

šesto poglavlje„Osiguranje virusne sigurnosti donorske plazme“ otkrila je ulogu provođenja aktivnosti usmjerenih na dezinfekciju svježe smrznute plazme. Krvni produkti koji se transfuziraju pacijentima mogu biti izvor niza po život opasnih infekcija, među kojima su najteže HIV infekcija, hepatitis uzrokovan virusima hepatitisa B (HBV), hepatitisa C (HCV) i hepatitisa A.

Kako bi se osigurala virusna sigurnost darovane krvi, njezinih komponenti i pripravaka, razvijeni su prijedlozi, uključujući niz mjera za ispitivanje darivatelja i krvi, uključenih u Naredbu Moskovskog odjela za zdravstvo br. zarazne komplikacije”, koja je obvezna kada rad s darivateljima u stanicama za transfuziju krvi.

Unatoč činjenici da je kod prikupljanja plazme obavezan uvjet pregled donora i prikupljenog materijala, ne postoji potpuna sigurnost u virusnu sigurnost, stoga je preduvjet za daljnju upotrebu prikupljene plazme za frakcioniranje čuvanje za najmanje 3 mjeseca. na temperaturi od –30°C, što omogućuje uzimanje uzoraka plazme po primitku informacija o bolesti darivatelja koji su u trenutku davanja bili u seronegativnom razdoblju virusne infekcije.

Međutim, darivatelji pozvani na ponovni pregled ne dolaze uvijek na ponovni pregled. Dobiveni podaci pokazuju da se godišnje, zbog nedolaska darivatelja na ponovni pregled, uništi prosječno 1605 litara plazme dobivene od prosječno 3500-3600 darivatelja koji se nalaze u karanteni. S obzirom da je ovaj broj litara ekvivalentan 12.485 doza plazme, onda, pod uvjetom da je za 1 pacijenta potrebno prosječno 3-5 doza plazme, otprilike 2.497 - 4.162 pacijenata ne dobiva plazmu i njezine pripravke koji su im potrebni u terapijske svrhe.

Zamrzavanje prikupljene plazme i njezino skladištenje je skupo. S obzirom na ovu okolnost, svrsishodno je i opravdano poslati u karantenu plazmu darivatelja koji nisu došli na ponovni pregled radi inaktivacije i uklanjanja virusa nekom od dopuštenih metoda. Trenutno je poznato dosta metoda za deaktivaciju virusa, ali samo nekoliko njih je dopušteno za korištenje. U tu svrhu koristi se toplinska obrada, obrada otapalom i deterdžentima te fotokemijska metoda. Najprikladnija metoda za inaktivaciju svježe smrznute plazme je S/D metoda (otapalo-deterdžent obrada plazme). Postoji opsežno praktično iskustvo s njegovom primjenom za obradu velikih količina plazme i pouzdani podaci o učinkovitosti utjecaja na HIV infekciju i viruse hepatitisa B i C. Potreba za inaktivacijom plazme za transfuziju je očigledna, budući da svježe smrznuta plazma i dalje zauzima značajno mjesto u medicinskoj praksi.

Treba imati na umu da je inaktivacija virusa odgovoran postupak, čija učinkovitost i sigurnost za plazmu moraju biti dovoljno uvjerljivo dokazani. Učinkovitost uklanjanja ili deaktiviranja virusa ima svoje granice, au svakom slučaju ovi postupci predstavljaju kompromis između mogućnosti uništavanja virusa i potrebe izbjegavanja negativnih posljedica. Dakle, sve ove metode nadopunjuju proces selekcije i probira darivatelja, ali ga ne zamjenjuju.

Kvaliteta, standardizacija i sigurnost donorske plazme može se postići bezuvjetnim poštivanjem regulatornih dokumenata tijekom njezine nabave od darivatelja i skladištenja.

NA sedmo poglavlje„Koncept reforme domaće proizvodnje pripravaka plazme“ odražava pitanja kao što su strukturalni i upravljački pristupi organiziranju proizvodnje pripravaka iz svježe smrznute plazme, optimizacija algoritma za prikupljanje svježe smrznute plazme za frakcioniranje i ekonomska opravdanost suvremene proizvodnje. preparata plazme.

Analiza objavljenih materijala pokazuje da proizvodnja krvnih pripravaka davatelja u našoj zemlji znatno zaostaje za svjetskom razinom, proizvodnja krvnih pripravaka je tehnološki i ekonomski neučinkovita. Krvna plazma davatelja koristi se u obradi 30-40% svojih terapijskih mogućnosti zbog nedostatka suvremenih tehnologija i opreme u poduzećima. S jedne strane, oko 6000 rubalja gubi se od svake litre prerađene plazme zbog nepotpune upotrebe i nedovoljno primljenih proizvoda. preračunato prema svjetskim cijenama, a s druge strane, godišnje se u zemlji troše stotine milijuna dolara na uvoz vitalnih važni lijekovi iz krvi, što nije dovoljno za učinkovito liječenje.

U Ruskoj Federaciji trenutno postoje male ustanove s kapacitetom plazma obrade od 200 litara ili više. do 30.000 l. u godini. U sastavu su Stanica za transfuziju krvi ili djeluju kao samostalna poduzeća. Za rad su im potrebna značajna sredstva. Istodobno, nemoguće je postići profitabilnost takvih industrija, jer ne mogu osigurati tehnološki proces standardnom opremom i opremom, nemaju suvremenu tehnologiju, kvalificirano osoblje.

U cijelom svijetu postoji koncentracija proizvodnje lijekova, što omogućuje postizanje visokih ekonomska učinkovitost uz minimalne tehnološke gubitke i visoku kvalitetu i virusnu sigurnost proizvoda. Za znanstveno utemeljenje ulaganja i organizaciju poduzeća odgovarajućeg kapaciteta bilo je potrebno provesti studiju koja će dokazati da je za samodostatnost zemlje u plazmi i krvnim pripravcima, postizanje odgovarajuće razine kvalitete, visoka efikasnost proizvodna obrada plazme, isplativost proizvodnje i prodaje ljekovitih proizvoda glavni proizvodna poduzeća, koji posjeduju suvremenu tehnologiju za frakcioniranje proteina plazme.

U disertacijskom istraživanju korištena je „Metodologija komercijalne procjene investicijskih projekata“ UNIDO-a (UNIDO – Organizacija za industrijski razvoj Ujedinjenih naroda – specijalizirana agencija Ujedinjenih naroda, čiji je cilj promicanje industrijskog razvoja zemalja u razvoju). Ova tehnika postala je prva sustavna prezentacija u Rusiji koncepata i alata za ocjenu investicijskih projekata koji su se razvili u svjetskoj praksi, kao i ključnih pitanja njihove primjene u ruskoj makroekonomskoj situaciji.

Za donošenje odluke o dugoročnom ulaganju (ulaganju) kapitala potrebno je raspolagati informacijama koje u ovoj ili onoj mjeri potvrđuju dvije temeljne pretpostavke:

• uložena sredstva moraju biti u potpunosti nadoknađena;
• dobit mora biti dovoljno velika da kompenzira privremeno odbijanje korištenja sredstava, kao i rizik koji proizlazi iz neizvjesnosti konačnog rezultata.

Kako bi se donijela odluka o ulaganju, plan predloženog razvoja događaja treba ocijeniti s obzirom na to koliko sadržaj projekta i vjerojatne posljedice njegove provedbe odgovaraju očekivanom rezultatu.

Prema metodologiji, učinkovitost ulaganja ocjenjivana je prema sljedećim kriterijima:

• investicijska atraktivnost projekta,
• jednostavne metode procjena učinka,
• metode popusta,
• neto sadašnja vrijednost projekta,
• interna stopa povrata,
• uzimanje u obzir faktora nesigurnosti i procjena rizika

Provedena studija izvedivosti ulaganja omogućila je utvrđivanje potrebe zdravstva Ruske Federacije i Moskve za lijekovima i određivanje obujma obrade plazme za njihovo dobivanje. Utvrđeno je da je potrebno izgraditi 4-5 suvremenih proizvodnih pogona kapaciteta svakog od najmanje 200 000 litara frakcionirane plazme godišnje (Tablica 4).

Rezultati dobiveni tijekom izrade poslovnog plana pokazuju da se troškovi stvaranja početnih obrtnih sredstava mogu nepovratno pokriti proračunskim financiranjem. Općenito, ukupni iznos državne potpore za projekt bit će 62% ukupnih troškova projekta.

Tablica 4. Potreba za pripravcima plazme stanovnika Moskve, Moskovske regije i Ruske Federacije i očekivani prinos gotovih proizvoda pri preradi 200 000 litara. plazme godišnje

37. (6.6) Uvjeti za skladištenje i transport krvi ili plazme do objekta za frakcioniranje trebaju biti definirani i dokumentirani u svim fazama opskrbnog lanca. Postrojenje za frakcioniranje mora biti obaviješteno o svakom odstupanju od postavljene temperature. Koristite opremu koja je kvalificirana i postupke koji su validirani.

Ocjenjivanje i izdavanje odobrenja za puštanje plazme za frakcioniranje koja se koristi kao sirovina

38. (6.7) Odobrenje za puštanje plazme na frakcioniranje (iz karantene) može se izvršiti samo putem sustava i postupaka koji osiguravaju kvalitetu potrebnu za proizvodnju gotovog proizvoda. Plazma se može isporučiti tvornici za frakcioniranje ili proizvođaču samo nakon dokumentirane potvrde odgovorne osobe (ili u slučaju prikupljanja krvi ili plazme u trećim zemljama, osobe sa sličnim odgovornostima i kvalifikacijama) da je plazma za frakcioniranje u skladu sa zahtjevima i specifikacije navedene u relevantnim ugovorima, kao i da su sve faze provedene u skladu s ovim Pravilima.

39. (6.8) Korištenje svih spremnika s plazmom za frakcioniranje nakon prijema u postrojenje za frakcioniranje treba odobriti ovlaštena osoba. Ovlaštena osoba mora potvrditi da je plazma u skladu sa svim zahtjevima farmakopejskih članaka Državne farmakopeje Ruske Federacije, te da također zadovoljava uvjete odgovarajućeg registracijskog dosjea, uključujući glavni dosje plazme, ili u slučaju korištenja plazme za programe frakcioniranja prema sporazumu za treće zemlje, sve zahtjeve predviđene stavkom 9. ovog Dodatka.

Plazma obrada za frakcioniranje

40. (6.9) Koraci u procesu frakcioniranja razlikuju se ovisno o proizvodu i proizvođaču. Oni obično uključuju različite korake frakcioniranja, od kojih neki mogu pomoći u inaktivaciji ili uklanjanju moguće kontaminacije.

41. (6.10) Potrebno je utvrditi zahtjeve za procese skupljanja, uzorkovanja skupne plazme, frakcioniranja i inaktivacije ili uklanjanja virusa.

42. (6.11) Metode koje se koriste u procesu deaktivacije virusa trebaju se primjenjivati ​​uz strogo pridržavanje validiranih postupaka. Takve metode trebaju biti u skladu s onima koje su korištene u validaciji postupaka inaktivacije virusa. Sve neuspješne postupke deaktivacije virusa treba temeljito istražiti. Usklađenost s potvrđenim radnim procesom posebno je važna u postupcima smanjenja virusa, budući da bilo kakva odstupanja mogu predstavljati rizik za sigurnost gotovog proizvoda. Trebali bi postojati postupci koji se bave ovim rizicima.

43. (6.12) Svaka ponovna obrada ili obrada može se provoditi samo nakon što su poduzete mjere za upravljanje rizikom kvalitete i samo u određenim fazama tehnološkog procesa, kako je navedeno u relevantnom industrijskom propisu.

44. (6.13) Treba postojati sustav za jasno odvajanje i/ili razliku između medicinskih proizvoda ili međuproizvoda koji su bili podvrgnuti i koji nisu bili podvrgnuti smanjenju virusnog opterećenja.

45. (6.14) Ovisno o rezultatu pažljivo provedenog procesa upravljanja rizikom (uzimajući u obzir moguće razlike u epidemiološkim podacima), može se dopustiti proizvodnja po principu proizvodnih ciklusa ako se plazma ili intermedijeri različitog podrijetla prerađuju u istoj proizvodnji. mjestu, uključujući potrebne postupke jasnog odvajanja i utvrđene validirane postupke čišćenja. Zahtjevi za takve događaje trebaju se temeljiti na relevantnim regulatornim pravnim aktima Ruske Federacije. Kroz proces upravljanja rizikom treba riješiti potrebu za korištenjem posebne opreme u slučaju programa frakcioniranja prema ugovoru s trećim zemljama.

46. ​​​​(6.15) Rok valjanosti međuproizvoda skladištenja trebao bi se utvrditi na temelju podataka o stabilnosti.

47. (6.16) Zahtjevi za skladištenje i prijevoz međuproizvoda i gotovih lijekova u svim fazama opskrbnog lanca trebaju biti uspostavljeni i dokumentirani. Koristite opremu koja je kvalificirana i postupke koji su validirani.

VIII.KONTROLA KVALITETE (7)

48. (7.1) Zahtjevi testiranja na viruse ili druge uzročnike zaraze trebaju biti uspostavljeni uzimajući u obzir nova saznanja o uzročnicima zaraze i dostupnost validiranih metoda ispitivanja.

49. (7.2) Prvi homogeni skup plazme (na primjer, nakon odvajanja krioprecipitata od plazme) treba pratiti korištenjem validiranih metoda s odgovarajućom osjetljivošću i specifičnošću prema relevantnim farmakopejskim monografijama Državne farmakopeje Ruske Federacije.

IX. OVLAŠTENJE ZA PUŠTANJE

MEĐUI GOTOVI PROIZVODI (8)

50. (8.1) Treba dopustiti puštanje u promet samo serijama koje su izvedene iz pulova plazme za koje je utvrđeno da su negativne na markere. virusne infekcije koji se prenose krvlju, kao i relevantne zahtjeve farmakopejskih članaka Državne farmakopeje Ruske Federacije (uključujući sva posebna ograničenja koja ograničavaju sadržaj virusa) i odobrene specifikacije (osobito, glavni dosje plazme).

51. (8.2) Odobrenje za puštanje u promet poluproizvoda namijenjenih daljnjoj preradi unutar mjesta proizvodnje ili isporuku u drugo mjesto proizvodnje, kao i izdavanje odobrenja za puštanje u promet gotovih lijekova, treba provoditi ovlaštena osoba. u skladu s utvrđenim zahtjevima.

52. (8.3) Ovlaštena osoba će odobriti puštanje međuproizvoda ili gotovih proizvoda koji se koriste za ugovorne programe frakcioniranja za treće zemlje na temelju standarda dogovorenih s kupcem i u skladu sa zahtjevima ovog Pravilnika. Ako takvi lijekovi nisu namijenjeni za uporabu u Ruskoj Federaciji, zahtjevi farmakopejskih članaka Državne farmakopeje Ruske Federacije ne mogu se primjenjivati ​​na njih.

x. SKLADIŠTENJE UZORAKA PLAZME (9)

53. (9.1) Jedan skup plazme može se koristiti za proizvodnju više serija i/ili lijekova. Kontrolni uzorci svakog pula plazme, kao i odgovarajuća evidencija, moraju se čuvati najmanje godinu dana nakon isteka roka valjanosti lijeka dobivenog iz tog skupa s najdužim rokom trajanja od svih lijekova dobivenih iz ovog skupa. plazma bazen.

XI.ODLAGANJE OTPADA (10)

54. (10.1) Postupci za sigurno skladištenje i zbrinjavanje otpada, jednokratnog materijala i odbačenih materijala (npr. kontaminiranih jedinica, jedinica od zaraženih darivatelja i istekle krvi, plazme, intermedijera ili gotovih medicinskih proizvoda) trebaju biti odobreni i dokumentirani. dokumentirano.

Prilog br.15

na Pravilnik o organizaciji proizvodnje

i kontrolu kvalitete lijekova

KVALIFIKACIJA I VALIDACIJA

I. NAČELO

1. Ovaj Dodatak utvrđuje kvalifikacijske i validacijske zahtjeve koji se primjenjuju na proizvodnju medicinskih proizvoda. Kako bi dokazali usklađenost parametara kritičnih procesa (opreme) s navedenim zahtjevima, proizvođači moraju validirati procese i opremu korištenu u proizvodnji lijekova. Validacija se također provodi u slučaju značajnih promjena u objektima, opremi i procesima koje mogu utjecati na kvalitetu proizvoda. Za određivanje opsega i opsega validacijskog rada treba koristiti pristup temeljen na riziku.

II. PLANIRANJE VALIDACIJE

2. Sve aktivnosti validacije moraju biti planirane. Ključni elementi validacijskog programa trebaju biti jasno definirani i dokumentirani u glavnom validacijskom planu ili sličnim dokumentima.

3. Glavni plan validacije treba biti sažeti dokument, napisan na sažet, precizan i jasan način.

4. Glavni plan validacije treba posebno sadržavati sljedeće informacije:

(a) svrhu validacije;

(b) organizacijsku shemu za aktivnosti vrjednovanja;

(c) popis svih prostorija, sustava, opreme i procesa koje treba validirati;

(d) oblik dokumentacije u obliku koji se koristi za zapisnike i izvješća;

(e) planiranje i raspored rada;

5. Za velike projekte može biti potrebno razviti zasebne glavne planove validacije.

III.DOKUMENTACIJA

6. Treba razviti pisani protokol koji će usmjeravati kako će se provoditi kvalifikacija i vrjednovanje. Takav protokol treba provjeriti i odobriti. Protokol bi trebao specificirati kritične korake i kriterije prihvaćanja.

7. Treba pripremiti izvješće, upućujući na kvalifikacijski i/ili validacijski protokol, sažimajući dobivene rezultate, komentirajući sva uočena odstupanja i zaključke, uključujući preporučene promjene potrebne za ispravljanje odstupanja. Sve izmjene plana, koje se daju u protokol, moraju biti dokumentirane s odgovarajućim obrazloženjem.

8. Nakon uspješnog završetka kvalifikacije, mora se izdati službeno pisano ovlaštenje za prelazak na sljedeću fazu kvalifikacije i validacije.

IV.KVALIFIKACIJA

Kvalifikacija projekta

9. Prvi element u provođenju validacije novih prostorija, sustava ili opreme je kvalifikacija dizajna.

10. Potrebno je prikazati i dokumentirati usklađenost projekta sa zahtjevima ovog Pravilnika.

Kvalifikacija instalacije

11. Kvalificiranje instalacije treba provesti za nove ili modificirane prostorije, sustave i opremu.

12. Kvalifikacija instalacije trebala bi uključivati ​​(ali ne biti ograničena na):

(a) provjera sukladnosti instalacije opreme, cjevovoda, pomoćnih sustava i instrumenata s odobrenim projektom, uključujući tehnička dokumentacija, crteži i specifikacije;

(b) ocjenjivanje potpunosti i usporedba dobavljačevih operativnih i operativnih uputa i zahtjeva za održavanjem;

(c) procjena zahtjeva za umjeravanje;

(d) provjera materijala korištenih u konstrukcijama.

Funkcionalna osposobljenost

13. Kvalifikacija izvedbe treba slijediti kvalifikaciju instalacije.

14. Kvalifikacija izvedbe treba uključivati, ali ne biti ograničena na sljedeće elemente:

(a) ispitivanja temeljena na poznavanju procesa, sustava i opreme;

(b) ispitivanje rada opreme pri radnim parametrima jednakim gornjim i donjim granicama, tj. u uvjetima "najgoreg slučaja".

15. Uspješan završetak radne kvalifikacije trebao bi olakšati dovršetak kalibracije, uputa za rad i čišćenje, obuku operatera i uspostavljanje zahtjeva za preventivno održavanje. Tek nakon toga kupac može preuzeti prostor, sustave i opremu.

Radna kvalifikacija

16. Kvalifikacija izvedbe provodi se nakon uspješno završene kvalifikacije ugradnje i kvalifikacije izvedbe.

17. Kvalifikacija izvedbe treba uključivati ​​(ali ne biti ograničena na):

(a) ispitivanja koja koriste materijale korištene u proizvodnji, odabrane zamjene sličnih svojstava ili simulator razvijen na temelju poznavanja procesa, kao i tehničkih sredstava, sustava ili opreme;

(b) ispitivanje pri radnim parametrima jednakim gornjoj i donjoj graničnoj vrijednosti.

18. Iako se radna kvalifikacija smatra zasebnom fazom rada, u nekim slučajevima korisno ju je provoditi zajedno s radnom kvalifikacijom.

Kvalifikacija instaliranog (korištenog)

tehničkih objekata, prostora i opreme

19. Potrebno je imati podatke koji opravdavaju i potvrđuju usklađenost radnih kritičnih parametara s navedenim zahtjevima. Upute za kalibraciju, čišćenje, preventivno održavanje i rad te obuku rukovatelja i izvješćivanje moraju biti dokumentirani.

v.VALIDACIJA PROCESA

Opći zahtjevi

20. Zahtjevi i načela navedeni u ovom Dodatku primjenjuju se na proizvodnju oblika doziranja. Oni pokrivaju početnu validaciju novih procesa, naknadnu validaciju modificiranih procesa i revalidaciju.

21. Validacija procesa, u pravilu, treba biti dovršena prije prodaje i prodaje lijeka (prospektivna validacija). U iznimnim slučajevima kada takva validacija nije moguća, može biti potrebno validirati procese tijekom proizvodnje koja je u tijeku (kovalidacija). Procesi koji se izvode neko vrijeme također podliježu validaciji (retrospektivna validacija).

22. Objekti, sustavi i oprema koji se koriste trebaju biti kvalificirani, a postupci analitičkog ispitivanja validirani. Osoblje uključeno u validaciju mora biti odgovarajuće obučeno.

23. Potrebno je provoditi periodično ocjenjivanje objekata, sustava, opreme i procesa kako bi se potvrdila njihova izvedba u skladu s određenim zahtjevima.

prospektivna validacija

24. Prospektivna validacija trebala bi uključivati ​​(ali ne biti ograničena na):

(a) kratak opis procesa;

(b) popis kritičnih koraka procesa koje treba ispitati;

(c) popis korištenih prostorija i opreme (uključujući opremu za mjerenje, kontrolu i snimanje) s podacima o njihovoj kalibraciji;

(d) specifikacije za gotove proizvode pri puštanju u promet;

(e) gdje je primjenjivo, popis analitičkih postupaka;

(f) predložene kontrolne točke unutar postupka i kriterije prihvaćanja;

(g) ako je potrebno, dodatna ispitivanja koja će se provesti, zajedno s kriterijima prihvatljivosti i validacijom analitičkih metoda;

(h) plan uzorkovanja;

(i) metode za bilježenje i ocjenjivanje rezultata;

(j) uloge i odgovornosti;

(k) predloženi raspored rada.

25. Upotrebom utvrđenog procesa (koristeći komponente koje zadovoljavaju specifikacije), određeni broj serija gotovih proizvoda može se proizvesti pod normalnim uvjetima. Teoretski, broj obavljenih proizvodnih serija i opažanja trebao bi biti dovoljan da se omogući utvrđivanje uobičajenog stupnja varijabilnosti i trendova, kao i da se dobije potrebna količina podataka za ocjenu. Za validaciju procesa smatra se dovoljnim izvesti tri uzastopne serije ili ciklusa u kojima su parametri unutar navedenih granica.

26. Veličina serije za validaciju treba biti jednaka veličini serije za komercijalnu proizvodnju.

27. Ako se namjerava prodavati ili isporučivati ​​serije proizvedene tijekom validacije, tada uvjeti za njihovu proizvodnju moraju biti u potpunosti u skladu s registracijskim dosjeom i zahtjevima ovih Pravila, uključujući zadovoljavajući rezultat validacije.

Istodobna provjera valjanosti

28. U iznimnim slučajevima dopušteno je započeti masovnu proizvodnju prije završetka programa validacije.

29. Odluku o provođenju istodobne validacije trebaju obrazložiti, dokumentirati i odobriti osobe koje imaju odgovarajuće ovlasti.

30. Dokumentacijski zahtjevi za istovremenu validaciju isti su kao i oni navedeni za prospektivnu validaciju.

Retrospektivna provjera valjanosti

31. Retrospektivna validacija može se provesti samo za dobro uspostavljene procese. Retrospektivna validacija nije dopuštena ako su proizvod, proces ili oprema nedavno promijenjeni.

32. Retrospektivna validacija ovih procesa temelji se na prethodnim podacima. Za to je potrebna izrada posebnog protokola i izvješća, kao i pregled podataka iz prethodnog rada uz donošenje zaključaka i preporuka.

33. Izvori podataka za takvu provjeru valjanosti trebaju uključivati, ali nisu ograničeni na, evidenciju o serijskoj proizvodnji i pakiranju, popise za provjeru proizvodnje, dnevnike održavanja, podatke o promjenama osoblja, studije sposobnosti procesa, podatke o gotovom proizvodu, uključujući mape trendova, kao i rezultate studije njegove stabilnosti pri skladištenju.

34. Serije proizvoda odabrane za retrospektivnu validaciju trebaju biti reprezentativne za sve serije proizvedene tijekom razdoblja koje se pregledava, uključujući sve serije koje ne zadovoljavaju specifikacije. Broj serija proizvoda mora biti dovoljan da se dokaže stabilnost procesa. Prilikom izvođenja retrospektivne validacije procesa može biti potrebno dodatno testiranje arhivskih uzoraka kako bi se dobila potrebna količina ili vrsta podataka.

35. Za ocjenu stabilnosti procesa tijekom retrospektivne validacije potrebno je analizirati podatke iz 10-30 uzastopno proizvedenih serija, međutim, ako postoji odgovarajuće obrazloženje, broj ispitnih serija može se smanjiti.

VI. VALIDACIJA ČIŠĆENJA

36. Treba provesti validaciju čišćenja kako bi se potvrdila učinkovitost postupka čišćenja. Opravdanje za odabrane granice za prijenos ostataka proizvoda, deterdžente i mikrobnu kontaminaciju trebalo bi se temeljiti na svojstvima korištenih materijala. Ove granične vrijednosti trebaju biti realno dostižne i provjerljive.

37. Validirane analitičke metode treba koristiti za otkrivanje ostataka ili kontaminanata. Granica detekcije za svaki analitički postupak trebala bi biti dostatna za detekciju navedene prihvatljive razine ostatka ili onečišćenja.

38. Kao opće pravilo, potrebno je validirati samo postupke za čišćenje površina opreme u kontaktu s proizvodom. Ipak, potrebno je obratiti pozornost na detalje opreme koji ne dolaze u dodir s proizvodom. Potrebno je validirati trajanje vremenskih intervala između završetka procesa i čišćenja, kao i između čišćenja i početka sljedećeg procesa. Treba navesti metode čišćenja i vremenske intervale između čišćenja.

39. Za postupke čišćenja koji uključuju vrlo slične proizvode i procese, može se odabrati reprezentativan raspon sličnih proizvoda i procesa. U takvim slučajevima može se provesti jedna validacijska studija korištenjem pristupa "najgoreg slučaja" koji uzima u obzir sve kritične čimbenike.

40. Uspješan završetak tri uzastopna ciklusa čišćenja dovoljan je za potvrdu postupka čišćenja.

41. Metoda "testiraj do čišćenja" ne zamjenjuje validaciju postupka čišćenja.

42. Ako su tvari koje se uklanjaju otrovne ili opasne, tada se, iznimno, umjesto njih mogu koristiti pripravci koji simuliraju fizikalno-kemijska svojstva takvih tvari.

VII.KONTROLA PROMJENA

43. Proizvođač mora uspostaviti postupke koji opisuju radnje koje treba poduzeti ako dođe do promjene u sirovinama, komponentama proizvoda, procesnoj opremi, parametrima proizvodnog okoliša (ili mjesta), metodi proizvodnje ili metodi kontrole ili bilo kojoj drugoj promjeni koja može utjecati na kvalitetu proizvoda ili ponovljivost procesa. Postupci kontrole promjena trebali bi osigurati dobivanje dovoljno podataka za potvrdu da promijenjeni proces proizvodi proizvod potrebne kvalitete i u skladu s odobrenim specifikacijama.

44. Sve promjene koje mogu utjecati na kvalitetu proizvoda ili ponovljivost procesa moraju se podnijeti unutar sustava farmaceutske kvalitete. Takve promjene moraju biti dokumentirane i odobrene. Treba procijeniti mogući utjecaj promjena na objektima, sustavima i opremi na proizvode, uključujući analizu rizika. Treba utvrditi potrebu i opseg prekvalifikacije i produljenja valjanosti.

VIII.PONOVNA VALIDACIJA

45. Potrebno je provesti periodično ocjenjivanje objekata, sustava, opreme i procesa, uključujući postupke čišćenja, kako bi se potvrdilo da ispunjavaju određene zahtjeve. Ako nema značajnih promjena, tada je umjesto ponovne validacije dovoljno izraditi izvješće koje pokazuje da prostor, sustavi, oprema i procesi zadovoljavaju navedene zahtjeve.

IX.POJMOVI I DEFINICIJE

Za potrebe ovog Dodatka, osim izraza i definicija navedenih u Poglavlju II. ovih Pravila, koriste se i sljedeći osnovni pojmovi:

analiza rizika– metodu za procjenu i opisivanje kritičnih parametara u radu opreme, sustava ili procesa u odnosu na identificiranu opasnost;

validacija čišćenja– dokumentirani dokaz da odobreni postupak čišćenja osigurava da je oprema onoliko čista koliko je to potrebno za proizvodnju lijekova;

validacija procesa– dokumentirana potvrda da se proces, koji se provodi unutar utvrđenih parametara, provodi učinkovito, ponovljivo i dovodi do proizvodnje lijeka koji udovoljava unaprijed određenim specifikacijama i karakteristikama kvalitete;

instalacijska kvalifikacija– dokumentirana potvrda da se ugradnja prostora, sustava i opreme (ugrađene ili modificirane) provodi u skladu s odobrenim projektom i preporukama njihova proizvođača;

kvalifikacija projekta– dokumentirana potvrda da je predloženi projekt proizvodnih objekata, opreme ili sustava prikladan za namjeravanu uporabu;

kvalifikacija izvedbe– dokumentirana potvrda da prostor, sustavi i oprema (ugrađena ili modificirana) funkcioniraju u skladu sa zahtjevima u svim predviđenim načinima rada;

radna kvalifikacija— dokumentirani dokaz da objekti, sustavi i oprema, kada se koriste zajedno, rade učinkovito i ponovljivo u skladu s odobrenim zahtjevima i karakteristikama procesa;

kontrola promjena— dokumentirani proces kojim kvalificirani predstavnici različitih disciplina pregledavaju predložene ili stvarne promjene koje mogu utjecati na potvrđeno stanje prostora, opreme, sustava ili procesa. Svrha takve kontrole je utvrditi potrebu za mjerama koje bi trebale osigurati i dokumentirati održavanje sustava u validiranom stanju;

agent za modeliranje— materijal koji je fizički i, gdje je moguće, kemijski sličan (npr. viskoznost, veličina čestica, pH) proizvodu koji se validira. U mnogim slučajevima, puno placebo lijeka (proizvoda koji ne sadrži farmaceutsku tvar) može imati ove karakteristike;

Najgori slučaj- uvjeti ili skup uvjeta definiranih standardnim radnim postupcima koji se odnose na gornje i donje granice radnih parametara procesa i povezanih čimbenika koji dovode do veće vjerojatnosti kvara procesa ili kvara proizvoda od idealnih uvjeta. Takvi uvjeti ne moraju nužno dovesti do kvara u procesu ili pojave nedostataka u proizvodu;

prospektivna validacija- validacija koja se provodi prije početka masovne proizvodnje proizvoda namijenjenih prodaji;

ponovna provjera valjanosti— ponavljanje validacije procesa kako bi se osiguralo da promjene procesa i/ili opreme izvršene u skladu s postupkom kontrole promjena ne umanjuju izvedbu procesa i kvalitetu proizvoda;

retrospektivna validacija– validacija procesa serijske proizvodnje proizvoda koji se stavlja na tržište, na temelju prikupljenih podataka o proizvodnji i kontroli šarži proizvoda;

istodobna provjera valjanosti- validacija koja se provodi tijekom tekuće (serijske) proizvodnje proizvoda namijenjenih prodaji.

52 I.";;:,1 IpemeDuum

UPRAVLJANJE

E.B. ZHIBURT, doktor medicinskih znanosti, profesor, S.R. MADZAEV, dr. sc.

FSBI "Nacionalni medicinski i kirurški centar nazvan po N.N. N.I. Pirogov" Ministarstva zdravlja Rusije

Što se tiče nove farmakopejske monografije

"LJUDSKA PLAZMA ZA FRAKCIONIRANJE"

Ljudska plazma sadrži mnoge proteine ​​koji su izolirani, pročišćeni i uključeni u lijekove koji imaju ogroman klinički značaj. Proizvodi dobiveni iz plazme spašavaju živote, ali količina plazme dostupna za frakcioniranje ograničena je brojem donora. Dana 1. siječnja 2016. stupio je na snagu farmakopejski članak „Ljudska plazma za frakcioniranje“. Zanimljivo je procijeniti usklađenost ove farmakopejske monografije (PS) s praksom ruske službe krvi, kao i njezinu usporedbu sa sličnom monografijom Europske farmakopeje.

Kritička analiza novog farmakopejskog članka otkrila je niz njegovih nedostataka. Puno je balasta u domaćem FS-u. Na primjer, u odjeljku "Donatori" opsežna fraza "Za proizvodnju ljudske krvne plazme, plazma zdravih darivatelja odabranih na temelju rezultata liječničkog pregleda, proučavanja povijesti bolesti i laboratorijska istraživanja krv u skladu sa zahtjevima važećih regulatornih pravnih akata" može se bezbolno svesti na rečenicu: "Ljudska krvna plazma dobiva se od darivatelja odabranih u skladu sa zahtjevima važećih regulatornih pravnih akata." Izraz “plasma unit” koji se koristi u FS-u je nesretan prijevod engleskog izraza “plasma unit”. Na ruskom je uobičajenije reći "plazma doza". Ozbiljna je pogreška ograničiti popis metoda probira za serološke markere infekcija na jedan enzimski imunološki test. U Rusiji je u tu svrhu regulirana uporaba još 3 imunološke metode: imunokemiluminiscentna analiza, pasivna hema-glutinacija i precipitacija. Ako uzmemo formalni pristup, onda čak ni laboratorij Rosplasma neće moći pregledati donore pomoću opreme kupljene u okviru nacionalnog projekta "Zdravlje".

Ključne riječi:

plazma, donor, frakcioniranje, pregled, infekcije

Ključne riječi: plazma, donor, frakcioniranje, ispitivanje, infekcija

U članku se procjenjuje usklađenost između novog farmakopejskog članka "Ljudska plazma za frakcioniranje" i funkcija Ruske krvne službe; postoji usporedba s odgovarajućom monografijom Europske farmakopeje. Autori zaključuju da bi u novi farmakopejski članak trebalo unijeti sljedeće izmjene: poništiti: ograničenja metoda probira za markere infekcije, zahtjev za obveznom karantenom plazme, testove specifične za vrstu, test specifične aktivnosti u proizvodnji normalnog imunoglobulina. E.B. ZHIBURT, dr.med., prof., S.R. MADZAEV, dr.med., Nacionalni medicinski i Kirurški centar nazvan po N.I. Pirogov, MH RF. O NOVOM ČLANKU IZ FARMAKOPEJE "LJUDSKA PLAZMA ZA FRAKCIONIRANJE."

pregledima nakon isteka karantene svježe smrznute plazme, svježe smrznuta plazma može se koristiti za proizvodnju krvnih pripravaka ili transfuziju primatelju, pod uvjetom da su inaktivirani patogeni biološki uzročnici.

Zahtjev za povlačenjem darivatelja sa "specifičnim i nespecifičnim markerima infekcije" nije jasan. Što je "nespecifični marker infekcije"? Zaštitna protutijela, poput anti-HBs, specifični su markeri infekcije. Njihovo prisustvo je blagodat i uvjet za dobivanje imunoglobulina. Zašto uništavati takvu plazmu? Prisilna karantena je zlo jer smanjuje našu konkurentnost. Fraza je zagonetna: "Prije formiranja proizvodnog skupa (opterećenja), pojedinačne plazma jedinice se kombiniraju za testiranje performansi." Druga pogreška je ograničavanje tehnologija za pojačavanje nukleinskih kiselina patogena na samo jednu metodu polimeraze. lančana reakcija. Na primjer, metoda pojačanja posredovana transkripcijom koja se koristi u Rusiji pokazala je veću osjetljivost u nizu testova.

Zagonetno je da je u dvije susjedne rečenice boja plazme različita: žuta i zelena. Propisana procjena identiteta plazme za frakcioniranje korištenjem seruma protiv ljudskih, goveđih, konjskih i svinjskih serumskih proteina je iznenađujuća. Ne postoji takav zahtjev u Europskoj farmakopeji.

U VEZI SA FARMAKOPSKIM ČLANKOM "LJUDSKA PLAZMA ZA FRAKCIONIRANJE"

Ruske krvne službe rade samo s ljudima i osiguravaju sljedivost svake doze. Morate imati neku vrstu mašte kako biste predstavili veliko goveda, konja i svinja u donorskim salama naših stanica za transfuziju krvi.

U odjeljku "Specifična aktivnost" čini se apsolutno suvišnim zahtijevati proizvodnju normalnih humanih imunoglobulinskih pripravaka za označavanje kvantitativnog sadržaja antibakterijskih antitijela (barem protiv jednog patogena) i antivirusnih antitijela (barem protiv jednog patogena). To su iracionalne (besmislene) opterećujuće studije (čemu tražiti antitijela na neke (bilo koje!) bakterije i viruse?). Ovaj stavak treba u potpunosti izbrisati. Po našem mišljenju, odjeljak "Virusna sigurnost" također bi trebao biti izbrisan (smiješno je uključivanje sifilisa u ovaj odjeljak), koji ukoso duplicira zahtjeve navedene u odjeljku "Individualna jedinica plazme". Treba nedvosmisleno formulirati da je predmet istraživanja krv davatelja uzeta u procesu davanja, a ne spremnik s pripremljenom plazmom.

Zahtjevi za označavanje plazme trebaju biti usklađeni s nacionalnim standardom.

Natpis "Nema antitijela na HIV-1, HIV-2, virus hepatitisa C i površinski antigen hepatitisa B", koji se nalazi i na plazmi i na gotovim krvnim pripravcima, naša je sramota. Ispostavilo se da možda i postoje virusi, ali oni su napravili samo banalan, potpuno nespretan (bez antigena p24, bez NAT-a) pregled. Za razliku od Europske farmakopeje, domaći farmakopejski članak ne definira razine osjetljivosti molekularno bioloških metoda, a ne bi trebao određivati ​​prirodne inhibitore nukleinskih kiselina.

Analiza novog farmakopejskog članka pokazala je da ga treba ozbiljno doraditi.

Naime, potrebno je unijeti sljedeće izmjene u novu monografiju - ukinuti ograničenja metoda probira na markere infekcije, uvjet obvezne karantene plazme, specifičnog testiranja vrste te proučavanja specifične aktivnosti u proizvodnji normalnog imunoglobulina. . ^

IZVORI

1. Naredba Ministarstva zdravstva Rusije br. 768 od 21. studenog 2014. "O odobrenju općih farmakopejskih monografija i farmakopejskih monografija".

2. Ljudska plazma za frakcioniranje. 07/2008:0853. Europska farmakopeja 7.0: 2181-2182

3. Uredba Vlade Ruske Federacije od 31. prosinca 2010. br. 1230 „O odobrenju pravila i metoda istraživanja i pravila za uzimanje uzoraka darovane krvi potrebnih za primjenu i provedbu tehničkih propisa o sigurnosnim zahtjevima za krv, Krvni pripravci, otopine krvnih nadomjestaka i tehnička sredstva koja se koriste u transfuzijsko-infuzijskoj terapiji”.

4. Laboratorij za serološki probir plazme donora, Kirov/ http://www.ros-plasma.ru/galery/index.php?id=66 (pristup 26.10.2015.).

5. Uredba Vlade Ruske Federacije od 26. siječnja 2010. br. 29 "O odobrenju tehničkih propisa o sigurnosnim zahtjevima za krv, njezine proizvode, otopine za zamjenu krvi i tehnička sredstva koja se koriste u transfuzijsko-infuzijskoj terapiji."

6. Nacionalni standard Ruske Federacije GOST R 52938-2008 „Donorska krv i njezine komponente. Posude s konzerviranom krvlju ili njezinim sastojcima. Obilježava".

7. Žiburt E.B. Promet komponenti i krvnih pripravaka. Remedium, 2004, 11:56-57.

8. Zhiburt E.B. Povećanje virusne sigurnosti krvnih pripravaka. Pitanje. Virologija, 2004, 49(4): 46-48.

Štoviše...

Savezna porezna služba bavit će se uvođenjem elektroničkog označavanja lijekova u Rusiji

Prvi potpredsjednik Vlade Ruske Federacije Igor Shuvalov naložio je Federalnoj poreznoj službi (FTS) da uvede sustav elektroničkog označavanja lijekova, kao i proizvoda lake industrije i prehrambenih proizvoda za njihovu identifikaciju i borbu protiv krivotvorenja. Naglasio je kako se ne radi o testnom načinu rada, već o što širem rasporedu novi sustav oznake u odnosu na najosjetljivije kategorije robe u sadašnjim uvjetima. Izvedbeni projekt državni sustav praćenje prometa lijekova, koji predviđa pojedinačno označavanje pakiranja lijekova, izradilo je Ministarstvo zdravlja prošlog ljeta. Takva će mjera pojednostaviti carinske procedure kada serije lijekova prijeđu granice Ruske Federacije, a također će otežati uvođenje krivotvorenih i krivotvorenih proizvoda na domaće tržište.

Ministarstvo zdravstva sprema se dopustiti prodaju lijekova u supermarketima

Ministarstvo zdravstva počelo je s izradom nacrta zakona o prodaji ograničene liste lijekova u trgovačkim lancima s hranom. Obavijest o početku rada na dokumentu objavljena je na jedinstvenom portalu nacrta regulatornih pravnih akata. Ministarstvo predlaže niz izmjena saveznih zakona "O prometu lijekova" br. 61-FZ i "O licenciranju". određene vrste djelatnosti” br. 99-FZ. U putovnici prijedloga zakona stoji da je njegov razvoj započeo u ime prvog potpredsjednika vlade Igora Šuvalova. Pitanje mogućnosti prodaje određenih kategorija lijekova bez recepta u trgovinama mješovitom robom više se puta raspravljalo u Vladi posljednjih nekoliko godina. Ministarstva zdravlja, kao i predstavnici udruga lanci ljekarni usprotivio ovoj inicijativi.