Vernerio sindromas arba suaugusiųjų progerija (WS) yra reta autosominė recesyvinė liga, kuriai būdingi visi senėjimo simptomai. ankstyvas amžius, pirmą kartą aprašė Werneris 1904 m. Pacientai anksti ima atrodyti senamadiškai, net nesulaukę 20 metų smarkiai papilksta ir netenka plaukų, atsiranda odos pakitimų, panašių į sklerodermijos atveju, ankstyvos raukšlės, „senatviškas“ balsas – visa tai leidžia kalbėti apie pagreitėjusį. senėjimo. WS taip pat būdinga įvairi patologija, dažniausiai susijusi su su amžiumi susijusiais pokyčiais. Tai aterosklerozė, osteoporozė, diabetas, katarakta, įvairių rūšių gerybiniai ir piktybiniai navikai.

Liga aktyviai vystosi nuo 20 iki 40 metų, dažniausiai pacientai miršta nuo širdies ir kraujagyslių sistemos nepakankamumas arba vėžiu, vidutinis mirties amžius yra 47 metai. Taip pat su šia liga yra mažas augimas, hiperpigmentacija, hiperkeratozė, sausa oda, telangiektazija, "paukščio" veidas, hipogonadizmas ir sumažėjęs abiejų lyčių vaisingumas. Tyrimas apie ląstelių lygis patvirtina pagreitėjusį WS sergančių pacientų senėjimą. Yra žinoma, kad fibroblastų populiacija kultūroje gali dubliuotis ribotam skaičiui, o ląstelės, paimtos iš jaunesnių individų, turi didesnį replikacinį pajėgumą nei ląstelės iš vyresnių asmenų. Tokių padvigubėjimų skaičius kiekvienai gyvūnų rūšiai yra skirtingas ir vadinamas Hayflick skaičiumi arba riba. Žmonėms Hayflick riba yra apie 50–60. WS ląstelės buvo palygintos su sveikų donorų ląstelėmis, tiek to paties, tiek vyresnio amžiaus. Pacientų, sergančių WS, ląstelės auga daug lėčiau, anksčiau pasireiškia morfologiniai pokyčiai, būdingi „senėjančioms“ ląstelių kultūroms, daug greičiau išsenka jų proliferacinis potencialas – dažniausiai po 10-20 populiacijos padvigubėjimo. Tuo pačiu metu yra didesnis panašumas su ląstelėmis, paimtomis iš vyresnio amžiaus donorų. Greičiausiai dėl to ir lėmė Vernerio sindromui būdinga odos būklė.

Sumažėjęs gebėjimas daugintis yra susijęs su genomo nestabilumu. Padidintas lygis chromosomų pertvarkymai stebimi tiek in vitro, WS fibroblastų kultūrose, tiek in vivo, pacientų fibroblastuose ir limfocituose. Taip pat buvo parodytas somatinių mutacijų lygio padidėjimas WS. ląstelėse, ženkliai praplėtęs mūsų žinias apie šią ligą. WS genas, kurį mokslininkai pavadino WRN, buvo susietas su 8 chromosoma p12-21. ir seka. Šio geno koduotas baltymas susideda iš 1432 aminorūgščių ir jo centriniame domene turi septynis anksčiau aprašytus motyvus, būdingus helikazės DNR ir RNR superšeimai. DEAH sekos ir ATP surišimo vietos buvimas patvirtina, kad šis baltymas yra funkcinė helikazė.

WRN helikazės domenas turi reikšmingą homologiją su kitomis helikazėmis – E. coli RecQ, S. cerevisiae Sgs1 ir žmogaus REQL. Tuo pačiu metu tiek C, tiek N galai nerodo homologijos su jokiais anksčiau aprašytais baltymais. Paprastai helikazės veikia komplekse su kitais baltymais, o C ir N galai yra atsakingi už prisijungimą prie jų. Paaiškėjo, kad bet kokia mutacija, nepaisant to, ar ji paveikia helikazės sritį, ar ne, lemia visišką baltymo funkcijos praradimą. Pirmosios keturios mutacijos, aprašytos Vernerio sindromo atveju, buvo rastos C-gale. Šios mutacijos buvo nustatytos 83% Japonijos pacientų ir dėl to susidarė šiek tiek sutrumpintas baltymas su nepažeistu helikazės domenu. Toliau ieškant mutacijų ir papildomai ištyrus kelias ligonių šeimas, buvo rastos dar 5 mutacijos. Du iš jų buvo N-gale ir vedė į aiškiai sutrumpintą baltymą, kuris išlaikė tik dalį N-galo domeno, o kiti trys buvo helikazės srityje ir sutrikdė jo struktūrą. WRN genas buvo ištirtas labai išsamiai, jame nustatyti 35 egzonai, kurių dydis svyruoja nuo 68 bazinių porų (14 egzonų) iki 768 (35 egzonai), helikazės sritis užima 14–21 egzoną. Vis dar neaišku, kaip WRN geno mutacijos lemia tokį kompleksą sisteminė liga kaip Vernerio sindromas.

WRN baltymas yra ne tik helikazė, bet ir 3'-5'-egzonukleazė, jis gali prisijungti prie RPA, Ku, P53. Jį fosforilina DNR-PK. Jis tikriausiai dalyvauja ne tik HHR, bet ir NHEJ.

Suaugusieji) yra reta paveldima autosominė recesyvinė jungiamojo audinio liga (M1M 272 700). Tai pasireiškia priešlaikiniu odos senėjimu, nervų, endokrininių, kaulų ir kitų organizmo sistemų pažeidimais, taip pat padidėjusia rizika susirgti. piktybiniai navikai Vidaus organai ir oda: sarkomos, melanomos, nemelanozinis odos vėžys, odos limfomos ir kt. Dažniau serga 20–30 metų vyrai. Vernerio sindromo molekulinis pagrindas yra susijęs su WRN geno, koduojančio DNR helikazę, mutacijomis. Pacientams, sergantiems Vernerio sindromu, buvo pastebėtas natūralių žudikų aktyvumo sumažėjimas, kuris gali būti navikų dažnio padidėjimo priežastis. Tačiau Wernerio sindromo ryšys su kitais sindromais priešlaikinis senėjimas, pvz., metagerija, akrogerija ir progerija, nėra apibrėžta.

Pirmieji Wernerio sindromo požymiai gali pasireikšti sulaukus 14-18 metų, pasireiškiantis mažėjimu, papilkėjimu, kuris greitai tampa visuotiniu ir kartais derinamas su progresuojančia alopecija. Paprastai Vernerio sindromas išsivysto po 20 metų, kartu su priešlaikiniu nuplikimu, blyškumu ir galūnių bei veido odos suplonėjimu, kuris smarkiai ištempiamas, o po juo susiformuoja paviršinis tinklas. kraujagyslės; poodinis riebalinis audinys ir apatiniai raumenys atrofuojasi, todėl galūnės neproporcingai plonėja. Oda virš kaulinių iškilimų palaipsniui storėja ir išopėja.

3-iajame Wernerio sindromo dešimtmetyje yra dvišalė katarakta, balso pakitimai (silpni, užkimę ir aukšti), taip pat odos pažeidimai: į sklerokermą panašūs pakitimai veide ir galūnėse, opos ant kojų, išsausėjusi oda, nuospaudos paduose, telangiektazijos. Pacientai įgauna būdingą išvaizdą: žemo ūgio, mėnulio formos veidas su smailiais bruožais, „paukščio nosis“, smarkiai išsikišęs smakras, susiaurėja burnos anga (veidas primena „skleroderminę kaukę“), pseudoeksoftalmas, pilno kūno ir plonas. galūnes. Riebalinių ir prakaito liaukų atrofija sumažina riebalų išsiskyrimą ir prakaitavimą. Hiperkeratozės židiniai atsiranda ant kaulinių iškilimų ir distalinių galūnių, pastebima difuzinė hiperpigmentacija su hipopigmentacijos sritimis; ant pėdų ir kojų susidarius traumoms trofinės opos, ant padų - keratozė; keičiasi nagų plokštelės. Be galūnių retėjimo ir atrofijos, raumenų ir kaulų sistemos pakitimų, metastazavusio kalcifikacijos, generalizuotos osteoporozės, erozinio osteoartrito, riboto pirštų judrumo (panašaus į sklerotaktiliją), lenkimo kontraktūrų, galūnių skausmo, plokščiapėdystės, rankų deformacijų (panašių į esantys reumatoidinis artritas), komplikuotas septinis artritas, osteomielitas. Rentgeno tyrimo metu nustatoma kojų ir pėdų kaulų osteoporozė, metastazavusios heterotopinės minkštųjų audinių (odos, poodinio riebalinio audinio ir kt.) kalcifikacijos, ypač kelių, alkūnės ir raiščių sausgyslės bei raiščiai. čiurnos sąnariai ir periartikuliniai audiniai. Pastebima lėtai progresuojanti katarakta, priešlaikinė aterosklerozė su sutrikusia veikla. širdies ir kraujagyslių sistemos. Daugeliui pacientų sumažėjęs intelektas.

4-ajame Wernerio sindromo dešimtmetyje, dažnai fone endokrininės ligos (diabetas, hipogonadizmas, prieskydinių liaukų disfunkcija ir kt.), 5-10% pacientų išsivysto piktybiniai vidaus organų, kaulų navikai (krūties vėžys, skydliaukės adenokarcinoma, osteogeninė sarkoma, meningioma, astrocitoma ir kt.), odos vėžys. Mirtis dažniausiai ateina iš širdies ir kraujagyslių ligos ir piktybiniai navikai.

At histologinis tyrimas Wernerio sindromas Išsaugant ekrinines liaukas, atskleidžiama epidermio ir odos priedų atrofija, sustorėja derma, hialinizuojamos kolageno skaidulos, padidėja glikozaminoglikanų kiekis, sunaikinamos nervinės skaidulos ir kraujagyslės. Poodinis riebalinis audinys ir apatiniai raumenys yra atrofiški.

Vernerio sindromo diagnozė nustatyta remiantis klinikiniu ligos paveikslu. Abejotinais atvejais gali būti naudojamas fibroblastų gebėjimo daugintis kultūroje nustatymas (jis sumažėja esant Vernerio sindromui).

Diferencinė Wernerio sindromo diagnozė atlikta su vaikų progerija, Rothmund-Thomson sindromu, sistemine sklerodermija.

Vernerio sindromo gydymas simptominis, kaip ir visi genetiniai sindromai.

Senėjimas yra neišvengiamas procesas, kuris paveikia kiekvieną žmogų, vykstantis palaipsniui ir nuolat. Tačiau yra liga, kai šis procesas vystosi labai greitai, pažeidžia visus organus ir sistemas. Ši liga vadinama progerija (iš graikų – per anksti pagyvenusi), ji itin reta (1 atvejis 4-8 mln. žmonių), mūsų šalyje užregistruoti keli tokio nukrypimo atvejai. Yra dvi pagrindinės progerijos formos: Hutchinson-Gilford sindromas (vaikų progerija) ir Wernerio sindromas (suaugusiųjų progerija). Apie pastarąjį kalbėsime savo straipsnyje.

Pirmą kartą Wernerio sindromą aprašė vokiečių gydytojas Otto Werneris 1904 m., tačiau iki šiol progerija tebėra mažai ištirta liga, visų pirma dėl jos reto pasireiškimo. Yra žinoma, kad tai yra genetinis sutrikimas, kurį sukelia genų mutacija, kuri yra paveldima.

Iki šiol mokslininkai taip pat nustatė, kad Wernerio sindromas yra autosominė recesyvinė liga. Tai reiškia, kad pacientai, sergantys progerija, iš savo tėvo ir motinos vienu metu gauna vieną nenormalų geną, esantį aštuntoje chromosomoje. Tačiau iki šiol diagnozę patvirtinti arba paneigti naudojant genetinė analizė neatrodo įmanoma.

Progerijos priežastys suaugusiems

Pagrindinė priešlaikinio senėjimo sindromo priežastis lieka neatrasta. Pažeisti genai, esantys progerija sergančio paciento tėvų genų aparate, neveikia jų organizmo, tačiau susijungę sukelia siaubingą rezultatą, pasmerkdami vaiką kančioms ateityje ir ankstyvai mirčiai. Tačiau kas lemia tokias genų mutacijas, vis dar neaišku.

Pirmieji Wernerio sindromo pasireiškimai pasireiškia 14–18 metų amžiaus (kartais vėliau), po brendimo. Iki to laiko visi pacientai vystosi gana normaliai, tada jų organizme prasideda visų gyvybiškai svarbių sistemų išsekimo procesai. Paprastai iš pradžių pacientai papilkėja, o tai dažnai derinama su plaukų slinkimu. Atsiranda senatviniai odos pakitimai: sausumas, hiperpigmentacija, odos sustorėjimas, blyškumas.

Atsiranda Platus pasirinkimas patologijos, kurios dažnai lydi natūralų senėjimą: aterosklerozė, širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimai, osteoporozė, įvairūs gerybiniai ir piktybiniai navikai.

Taip pat stebimi endokrininiai sutrikimai: antrinių lytinių požymių ir menstruacijų nebuvimas, sterilumas, aukštas balsas, disfunkcija. Skydliaukė, insulinui atsparus diabetas. Riebalinis audinys ir raumenys atrofuojasi, rankos ir kojos neproporcingai plonėja, jų mobilumas smarkiai apribotas.

Stipriai keičiasi ir veido bruožai – jie tampa smailūs, smakras smarkiai išsikiša, nosis tampa panaši į paukščio snapą, sumažėja burna. 30-40 metų amžiaus žmogus, sergantis suaugusiųjų progerija, atrodo kaip 80 metų vyras. Vernerio sindromu sergantys pacientai retai išgyvena net iki 50 metų, dažniausiai miršta nuo vėžio, širdies smūgis arba insultas.

Progerijos gydymas suaugusiems

Deja, šios ligos atsikratyti niekaip nepavyks. Gydymas skirtas tik atsikratyti atsirandančių simptomų, taip pat užkirsti kelią galimiems simptomams gretutinės ligos ir jų paūmėjimai. Su vystymusi plastinė operacija Taip pat buvo galima šiek tiek pakoreguoti išorinės apraiškos priešlaikinis senėjimas.

Šiuo metu atliekami Wernerio sindromo gydymo kamieninėmis ląstelėmis bandymai. Belieka tikėtis, kad artimiausiu metu bus pasiekti teigiami rezultatai.

Vernerio sindromas yra reta paveldima autosominė recesyvinė ir jungiamojo audinio liga. Pagrindiniai jos pasireiškimai – oda, endokrininės, nervų, kaulų ir kitų organizmo sistemų pažeidimai, o šiai ligai taip pat būdinga didelė rizika išsivystyti odos, vidaus organų piktybiniams navikams, tai gali būti melanoma, oda. limfoma arba nemelanozinis odos vėžys. Dažniausiai šia liga serga 20–30 metų vyrai. Molekulinis ligos pagrindas yra tiesiogiai susijęs su WRN geno, koduojančio DNR helikazę, mutacija. Sergantiems šia liga smarkiai sumažėja natūralių žudikų aktyvumas, todėl gali padidėti navikų dažnis. Bet koks Vernerio sindromo ryšys su kitais panašūs sindromai priešlaikinis senėjimas, tai metagerija, o akrogerija dar nenustatyta.

Wernerio sindromo požymiai

Patys pirmieji sindromo požymiai gali pasireikšti 14-18 metų vaikui ir jie pasireiškia augimo sulėtėjimu, atsiranda papilkėjimas, kuris labai greitai tampa visuotinis, tačiau daugeliu atvejų papilkėjimas derinamas su progresuojančia alopija. Paprastai Vernerio sindromas dažniausiai išsivysto po 20 metų ir jį lydi labai greitas ir priešlaikinis nuplikimas, veido ir galūnių odos plonėjimas, blyškumas, oda labai ištempiama, o po juo aiškiai matomas visas paviršinių smulkiųjų kraujagyslių tinklas. matomas. Be to, paciento poodinis riebalinis audinys ir visi tiriamieji atrofuojasi, dėl to visos galūnės tampa neproporcingos ir plonos, oda virš kaulų išsikišimų sustorėja ir net pasireiškia laikui bėgant.

Wernerio sindromo pasekmės

Trečią dekadą dėl Vernerio sindromo pacientui išsivysto abipusė katarakta, pasikeičia balsas – jis užkimsta ir pakyla, atsiranda odos pažeidimų, pasireiškiančių į sklerokermą panašiais veido, galūnių, odos sausumo, telangiektazijos ir pėdų paduose atsiranda nuospaudų. Dėl šių pokyčių pacientai įgauna būdingą išvaizdą, tai yra labai žemo ūgio, atsiranda paukščio nosis, mėnulio formos veidas su smailiais bruožais, smarkiai išsikišęs smakras, susiaurėja burnos anga. , kūnas tampa pilnas, o galūnės labai plonos.

Prakaito atrofija ir riebalinės liaukos veda prie prakaitavimo ir riebalų sekrecijos sumažėjimo. Hiperkeratozės židiniai atsiranda ant distalinių galūnių dalių ir ant kaulinių iškilimų, taip pat difuzinė hiperpigmentacija su tam tikromis hipopigmentacijos vietomis, po traumų ant kojų ir pėdų pradeda formuotis opos, o ant padų, o nago – keratozė. plokštės taip pat keičiasi. Be to, pacientui atsiranda raumenų ir kaulų sistemos pakitimų, generalizuota, metastazavusi kalcifikacija, erozinis osteoartritas, ribotas pirštų judrumas, galūnių skausmai, lenkimo kontraktūros, rankų deformacija, plokščiapėdystė, išsivysto osteomielitas ir komplikuotas septinis artritas. Gydytojui atlikus rentgeno tyrimą, pacientui nustatoma pėdų ir kojų kaulų osteoporozė, metastazavusios ir heterotopinės minkštųjų audinių, ypač kelio raiščių ir sausgyslių, čiurnos sąnarių ir alkūnės kalcifikacijos. sąnariai, periartikulinių audinių ligos. Pacientas turi progresuojančią kataraktą, širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimus ir priešlaikinę aterosklerozę. Daugelis pacientų taip pat turi sumažėjusį intelektą.

Ketvirtajame Vernerio sindromo dešimtmetyje ligoniams gali išsivystyti įvairių vidaus organų ar kaulų piktybiniai navikai, tai gali būti krūties vėžys, osteosarkoma, astrocitoma, skydliaukės adenokarcinoma, meningioma ar astrocitoma, kurie išsivysto endokrininių ligų fone. Daugeliu atvejų pacientai miršta nuo piktybinių navikų arba nuo širdies ir kraujagyslių ligų.

Vernerio sindromo tyrimas

Atlikus histologinį šios ligos tyrimą pacientui nustatoma odos ir epidermio priedų atrofija, išsaugant ekrinines liaukas, hialinizuojamos kolageno skaidulos, sustorėja derma, padidėja glikozaminoglikanų kiekis, kraujagyslės ir nervinės skaidulos. gali būti sunaikinti. Pagrindiniai raumenys ir poodinis riebalinis audinys yra atrofiniai. Tiksli Vernerio sindromo diagnozė nustatyta, atsižvelgiant į visą klinikinis vaizdas ligų. Kai kuriais abejotinais atvejais gydytojas naudoja fibroblastų gebėjimo daugintis kultūroje nustatymą. Būtinas diferencinė diagnostika Vernerio sindromas pasireiškia su vaikų progerija.

Vernerio sindromo gydymas

Šiandien niekaip nepavyksta atsikratyti šios ligos, o pats gydymas yra skirtas atsikratyti visų pasireiškusių simptomų ir užkirsti kelią visoms gretutinėms ligoms bei paūmėjimams. Šiuolaikinės plastinės chirurgijos dėka kai kurios priešlaikinio senėjimo apraiškos gali būti šiek tiek pakoreguotos.

Nors vaikystės progerija gali būti įgimta, dauguma pacientų Klinikiniai požymiai dažniausiai atsiranda 2 ar 3 gyvenimo metais. Vaiko augimas smarkiai sulėtėja, yra atrofiniai pokyčiai dermos, poodinio audinio, ypač veido, galūnių. Oda plonėja, išsausėja, susiraukšlėja, ant kūno gali atsirasti į sklerodermiją panašių pakitimų, hiperpigmentacijos vietų. Per suplonėjusią odą matosi venos. Išvaizda pacientas: didelė galva, priekiniai gumbai išsikiša virš mažo smailiojo („paukščio“) veido su snapo formos nosimi, apatinis žandikaulis nepakankamai išvystytas. Taip pat stebima raumenų atrofija, distrofiniai procesai dantyse, plaukuose ir naguose; yra osteoartikulinio aparato pakitimų, miokardo, lytinių organų hipoplazijos, sutrikusi riebalų metabolizmas, lęšiuko drumstimas, aterosklerozė.

Vidutinė vaikystės progerijos gyvenimo trukmė yra 13 metų. Dauguma šaltinių nurodo mirties amžių nuo 7 iki 27 metų, o pilnametystės sulaukia labai retai. Žinomi tik du atvejai, kai pacientai išgyveno 27 metų etapą – japonė, kurią 1986 metais apibūdino Ogihara ir kiti, išgyvenusi 45 metus, ir Tiffany Wedekind, kuriai 41 metai ir kuri laikoma seniausia iš visų patyrusių pacientų. diagnozuotas Benjamino Buttono sindromas.

Suaugusiesiems

Suaugusiųjų progerija paveldima autosominiu recesyviniu būdu. Sugedęs genas yra WRN (nuo ATP priklausomas helikazės genas). Daroma prielaida, kad procesas yra susijęs su DNR atstatymo, metabolizmo pažeidimu jungiamasis audinys.

Histologinis vaizdas: epidermio suplokštėjimas, jungiamojo audinio homogenizacija ir sklerozė, poodinio audinio atrofija, jį pakeičiant jungiamojo audinio skaidulomis. Kliniškai liga pasireiškia brendimo metu. Lėtas augimas, pastebimi hipogonadizmo simptomai. Dažniausiai trečią gyvenimo dešimtmetį ligonis papilksta ir iškrenta plaukai, vystosi katarakta, pamažu plonėja oda, atrofuojasi veido ir galūnių poodinis audinys, dėl to plonėja rankos ir ypač kojos. Yra sklerodermiją primenančio tankinimo židiniai, dischromija, labiausiai ryškūs galūnių distalinėse dalyse ir veide, kurie kartu su plona snapo formos nosimi, susiaurėjusia burnos anga suteikia kaukę. Slėgio paveiktose vietose išsivysto hiperkeratozė, lėtinės blogai gyjančios trofinės opos. yra atrandami