Profesorius A.N. Choi
MMA pavadintas I.M. Sechenovas

Bronchinė astma (BA), nepriklausomai nuo eigos sunkumo, laikoma lėtine uždegiminė liga kvėpavimo takai eozinofilinis pobūdis. Todėl vienas iš pagrindinių astmos valdymo pokyčių, įtrauktų į nacionalines ir tarptautines gaires, buvo įvedimas inhaliuojamieji gliukokortikosteroidai (IGCS) kaip pirmos eilės agentus ir rekomenduoja juos naudoti ilgai. Inhaliaciniai kortikosteroidai pripažinti veiksmingiausiais vaistais nuo uždegimo, jų pagalba galima kontroliuoti astmos eigą. Nepaisant to, pradiniam priešuždegiminiam gydymui gydytojas arsenale turi ir kitų grupių vaistų, turinčių priešuždegiminį poveikį: nedokromilo natrio druską, natrio kromoglikatą, teofilino preparatus, ilgai veikiančius b2 antagonistus (formoterolį, salmeterolį), leukotrieno antagonistus. . Tai suteikia gydytojui galimybę pasirinkti vaistus nuo astmos individualiai farmakoterapijai, kuri priklauso nuo ligos eigos pobūdžio, amžiaus, istorijos, konkretaus paciento ligos trukmės, klinikinių simptomų sunkumo, plaučių rodiklių. funkciniai tyrimai, ankstesnės terapijos efektyvumas ir pačių vaistų fizikinių ir cheminių, farmakokinetinių ir kitų savybių išmanymas.

Po GINA paskelbimo pradėjo pasirodyti prieštaringos informacijos, dėl kurios reikėjo peržiūrėti kai kurias dokumento nuostatas. Dėl to Nacionalinio širdies, plaučių ir kraujo instituto (JAV) ekspertų grupė parengė ir paskelbė ataskaitą „Astmos diagnostikos ir gydymo rekomendacijos“ (EPR-2). Konkrečiai, ataskaitoje terminas „priešuždegiminiai vaistai“ pakeistas į „ilgalaikės kontrolės priemonės, naudojamos nuolatinei astmos kontrolei pasiekti ir palaikyti“. Viena iš to priežasčių, atrodo, yra tai, kad FDA nėra aiškios nuorodos, kas iš tikrųjų reiškia astmos priešuždegiminio gydymo „auksinį standartą“. Kalbant apie bronchus plečiančius vaistus, trumpai veikiančius b2 agonistus, jie vadinami „greita pagalba sustabdyti ūmūs simptomai ir paūmėjimai“.

Šiuo būdu, vaistai astmai gydyti skirstomi į 2 grupes: vaistai ilgalaikei kontrolei ir vaistai ūminiams bronchų susiaurėjimo simptomams malšinti. Pagrindinis astmos gydymo tikslas turėtų būti ligos paūmėjimų prevencija ir pacientų gyvenimo kokybės palaikymas, kuris pasiekiamas tinkamai kontroliuojant ligos simptomus ilgalaikio gydymo IKS pagalba.

Inhaliuojamuosius kortikosteroidus rekomenduojama vartoti nuo 2 stadijos (astmos sunkumas nuo lengvo persistuojančio ir daugiau), ir, skirtingai nuo GINA rekomendacijos, pradinė inhaliuojamųjų kortikosteroidų dozė turi būti didelė ir viršyti 800 mcg per parą, kai būklė stabilizuosis. dozę reikia palaipsniui mažinti iki mažiausios veiksmingos mažos dozės (lentelė

Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo astmos eiga ar paūmėjimas, ICS paros dozė, jei reikia, gali būti padidinta ir viršija 2 mg per parą, arba gydymas gali būti papildytas ilgai veikiančiais b2 agonistais - salmeteroliu, formoteroliu arba pailgintu teofilinu. preparatai. Kaip pavyzdį galime pateikti daugiacentrio tyrimo su budezonidu (FACET) rezultatus, kurie parodė, kad paūmėjimo atvejais dėl vartojimo fone. mažos dozės Inhaliuojamųjų kortikosteroidų poveikis pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo nuolatine astma, buvo naudingas, įskaitant paūmėjimų dažnio sumažėjimą, padidinus budezonido dozę, išlaikant astmos simptomus ir neoptimalias plaučių funkcijos vertes, padidinus budezonido dozę. iki 800 mcg per parą) buvo veiksmingesnis kartu su formoteroliu.

Lyginamuoju vertinimu ankstyvo IGCS paskyrimo rezultatai pacientams, kurie pradėjo gydytis ne vėliau kaip po 2 metų nuo ligos pradžios arba kuriems liga buvo trumpa, po 1 metų gydymo budezonidu buvo nustatytas pranašumas gerinant kvėpavimo funkciją (RF) ir kontroliuojant astmos simptomus. , palyginti su grupe, kuri pradėjo gydymą praėjus 5 metams nuo ligos pradžios, arba pacientais, kurie ilgą laiką sirgo astma. Kalbant apie leukotrienų antagonistus, jie rekomenduojami pacientams, sergantiems lengva persistuojančia astma, kaip alternatyva IKS.

Ilgalaikis gydymas IGCS pagerina arba normalizuoja plaučių funkciją, mažina kasdienius didžiausio iškvėpimo srauto svyravimus ir sisteminių gliukokortikosteroidų (GCS) poreikį iki visiško jų panaikinimo. Be to, ilgalaikis vaistų vartojimas apsaugo nuo antigenų sukelto bronchų spazmo ir negrįžtamo kvėpavimo takų obstrukcijos išsivystymo, taip pat sumažina paūmėjimų, hospitalizacijų ir pacientų mirtingumo dažnį.

AT klinikinė praktika IKS efektyvumą ir saugumą lemia terapinio indekso reikšmė , kuris yra klinikinio (pageidaujamo) poveikio ir sisteminio (nepageidaujamo) poveikio (NE) sunkumo santykis arba jų selektyvumas kvėpavimo takams . Norimas ICS poveikis pasiekiamas vietiniu vaistų poveikiu gliukokortikoidų receptoriams (GCR) kvėpavimo takuose, o nepageidaujamas šalutinis poveikis yra sisteminio vaistų poveikio visam organizmo GCR. Todėl, esant aukštam terapiniam indeksui, tikimasi geresnio naudos ir rizikos santykio.

Priešuždegiminis ICS poveikis

Priešuždegiminis poveikis yra susijęs su ICS slopinamu poveikiu uždegiminėms ląstelėms ir jų mediatoriams, įskaitant citokinų (interleukinų), priešuždegiminių mediatorių gamybą ir jų sąveiką su tikslinėmis ląstelėmis.

Inhaliuojami kortikosteroidai veikia visas uždegimo fazes, nepaisant jo pobūdžio, o kvėpavimo takų epitelio ląstelės gali būti pagrindinis ląstelių taikinys. IGCS tiesiogiai arba netiesiogiai reguliuoja tikslinių ląstelių genų transkripciją. Jie padidina priešuždegiminių baltymų (lipokortino-1) sintezę arba sumažina priešuždegiminių citokinų – interleukinų (IL-1, IL-6 ir IL-8), naviko nekrozės faktoriaus (TNF-a), granulocitų. makrofagų kolonijas stimuliuojantis faktorius (GM / CSF) ir kt.

Inhaliuojami kortikosteroidai žymiai pakeičia ląstelinį imunitetą, sumažina T ląstelių skaičių ir gali slopinti uždelsto tipo padidėjusio jautrumo reakcijas, nekeičiant B ląstelių antikūnų gamybos. ICS padidina apoptozę ir sumažina eozinofilų skaičių slopindamas IL-5. Ilgai gydant pacientus, sergančius BA, IGCS žymiai sumažina putliųjų ląstelių skaičių ant kvėpavimo takų gleivinės. ICS sumažina uždegiminių baltymų genų, įskaitant indukuojamą ciklooksigenazę-2 ir prostaglandiną A2, taip pat endoteliną, transkripciją, todėl stabilizuojasi. ląstelių membranos, lizosomų membranos ir kraujagyslių pralaidumo sumažėjimas.

GCS slopina indukuojamos azoto oksido sintazės (iNOS) ekspresiją. ICS mažina bronchų hiperaktyvumą. Inhaliuojami kortikosteroidai gerina b2-adrenerginių receptorių (b2-AR) funkciją tiek sintetindami naujus b2-AR, tiek padidindami jų jautrumą. Todėl ICS sustiprina b2 agonistų poveikį: bronchus plečia, slopina putliųjų ląstelių mediatorius ir cholinerginius mediatorius. nervų sistema, epitelio ląstelių stimuliavimas padidinus mukociliarinį klirensą.

IGCS apima flunisolidas , triamcinolono acetonidas (TAA), beklometazono dipropionatas (BDP) ir šiuolaikinės kartos vaistai: budezonidas ir flutikazono propionatas (FP). Jie tiekiami kaip dozuojami aerozoliniai inhaliatoriai; sausi milteliai su atitinkamais jų naudojimui inhaliatoriais: turbuhaler, cyclohaler ir kt., taip pat tirpalai ar suspensijos, skirtos naudoti su purkštuvais.

Inhaliaciniai kortikosteroidai nuo sisteminių kortikosteroidų skiriasi daugiausia savo farmakokinetinėmis savybėmis: lipofiliškumu, greita inaktyvacija, trumpu pusinės eliminacijos periodu (T1/2) iš kraujo plazmos. Įkvėpus, kvėpavimo takuose susidaro didelė vaistų koncentracija, o tai suteikia ryškiausią vietinį (pageidaujamą) priešuždegiminį poveikį ir minimalius sisteminio (nepageidaujamo) poveikio pasireiškimus.

Priešuždegiminį (vietinį) ICS aktyvumą lemia šios savybės: lipofiliškumas, vaisto gebėjimas išlikti audiniuose; nespecifinis (ne receptorių) audinių afinitetas ir afinitetas HCR, pirminės inaktyvacijos lygis kepenyse ir susiejimo su tikslinėmis ląstelėmis trukmė.

Farmakokinetika

Į kvėpavimo takus aerozolių arba sausų miltelių pavidalu tiekiamas ICS kiekis priklausys ne tik nuo vardinės GCS dozės, bet ir nuo inhaliatoriaus savybių: inhaliatoriaus, skirto vandeniniams tirpalams tiekti, tipo, sausų miltelių ( žr. lentelę.

1), chlorfluorangliavandenilio (freono) kaip propelento buvimas ar nebuvimas (inhaliatoriai be CFC), naudojamo tarpiklio tūris, taip pat pacientų įkvėpimo technika. 30% suaugusiųjų ir 70–90% vaikų patiria sunkumų naudodami dozuojamus aerozolinius inhaliatorius dėl balionėlio paspaudimo ir kvėpavimo manevro sinchronizavimo problemos. Prasta technika turi įtakos dozės tiekimui į kvėpavimo takus ir terapinio indekso vertei, sumažindama plaučių biologinį prieinamumą ir atitinkamai vaisto selektyvumą. Be to, dėl netinkamos technikos atsakas į gydymą yra nepatenkinamas. Pacientai, kuriems sunku vartoti inhaliatorius, jaučia, kad vaistas nepagerėja, ir nustoja jį vartoti. Todėl gydant IGCS būtina nuolat stebėti įkvėpimo techniką ir šviesti pacientus.

ICS greitai absorbuojamas iš ląstelių membranų virškinimo trakto ir kvėpavimo takus. Tik 10-20% įkvėptos dozės nusėda burnos ir ryklės srityje, nuryjama, o po absorbcijos patenka į kepenų kraujotaką, kur didžioji dalis (~80%) yra inaktyvuojama, t.y. Pagrindinis ICS poveikis yra prasiskverbimas per kepenis. Jie patenka į sisteminę kraujotaką neaktyvių metabolitų pavidalu (išskyrus beklometazono 17-monopropionatą (17-BMP) - aktyvų BDP metabolitą) ir nedideliu kiekiu (nuo 23% TAA iki mažiau nei 1% FP) nepakitusio vaisto forma). Taigi, sistema peroralinis biologinis prieinamumas(Žodžiu) IGCS yra labai žemas, iki 0 AF.

Kita vertus, maždaug 20% ​​nominaliai priimtos dozės, patenkančios į kvėpavimo takus, greitai absorbuojama ir patenka į plaučius, t.y. patenka į sisteminę kraujotaką ir yra įkvėpimas, plaučių biologinis prieinamumas(plaučių), kurie gali sukelti ekstrapulmoninius, sisteminius AE, ypač vartojant dideles ICS dozes. Šiuo atveju didelę reikšmę turi naudojamo inhaliatoriaus tipas, nes įkvepiant sausus budezonido miltelius per turbuhaliatorių, vaisto nusėdimas plaučiuose padidėjo 2 ar daugiau kartų, palyginti su dozuotų aerozolių įkvėpimu, kuris buvo vartojamas nustatant lyginamąsias įvairių IKS dozes (1 lentelė).

Be to, lyginamajame BDP dozių aerozolių, kurių sudėtyje yra, biologinio prieinamumo tyrime freonas(F-BDP) arba be jo (BF-BDP), vartojant vaistą be freono, buvo atskleistas reikšmingas vietinės absorbcijos per plaučius pranašumas, palyginti su sistemine peroraline absorbcija: biologinio prieinamumo „plaučių / burnos frakcijos“ santykis buvo 0,92 (BF- BDP), palyginti su 0,27 (F-BDP).

Šie rezultatai rodo, kad lygiaverčiui atsakui reikia mažesnės BF-BDP dozės nei P-BDP.

Vaisto patekimo į periferinius kvėpavimo takus procentas didėja įkvėpus dozuotų aerozolių. per tarpiklį didelio tūrio (0,75 l). ICS absorbcijai iš plaučių įtakos turi įkvepiamų dalelių dydis, mažesnės nei 0,3 mikrono dalelės nusėda į alveoles ir absorbuojamos į plaučių kraujotaką. Didelė vaisto nusėdimo į plaučius dalis padidins selektyvesnių ICS, kurių sisteminis biologinis biologinis prieinamumas yra žemas (pvz., flutikazono ir budezonido, kurių sisteminis biologinis prieinamumas daugiausia dėl absorbcijos per plaučius, priešingai nei BDP, kurie turi mažą geriamąjį biologinį prieinamumą), terapinį indeksą. turi sisteminį biologinį prieinamumą dėl absorbcijos žarnyne). absorbcija).

Esant nuliniam geriamojo biologinio prieinamumo ICS (flutikazono) atveju, prietaiso pobūdis ir paciento įkvėpimo technika lemia tik gydymo efektyvumą ir neturi įtakos terapiniam indeksui.

Kita vertus, sugertos plaučių frakcijos (L) ir bendro sisteminio biologinio prieinamumo (C) apskaičiavimas gali būti būdas palyginti inhaliacinio prietaiso veiksmingumą tais pačiais ICS. Idealus santykis yra L / C = 1,0, o tai reiškia, kad visas vaistas buvo absorbuotas iš plaučių.

Paskirstymo apimtis(Vd) ICS rodo vaisto ekstrapulmoninio pasiskirstymo audiniuose laipsnį, todėl didelis Vd rodo, kad didesnė vaisto dalis pasiskirsto periferiniuose audiniuose, tačiau tai negali būti didelio sisteminio IKS farmakologinio aktyvumo rodiklis, nes pastarasis. priklauso nuo laisvosios vaisto frakcijos, galinčios susisiekti su GKR, kiekio. Didžiausias Vd nustatytas EP (12,1 l/kg) (2 lentelė), o tai gali rodyti didelį EP lipofiliškumą.

Lipofiliškumas yra pagrindinis komponentas selektyvumo ir vaistų sulaikymo laikui audiniuose pasireiškimui, nes tai prisideda prie ICS kaupimosi kvėpavimo takuose, lėtina jų išsiskyrimą iš audinių, padidina afinitetą ir pailgina ryšį su GCR. Labai lipofiliniai gliukokortikosteroidai (FP, budezonidas ir BDP) greičiau ir geriau pasisavinami iš kvėpavimo ertmės ir ilgiau išlaikomi kvėpavimo takų audiniuose, palyginti su neinhaliaciniais gliukokortikosteroidais – hidrokortizonu ir deksametazonu, vartojamais inhaliaciniu būdu, gali paaiškinti prastą pastarųjų antiastminį aktyvumą ir selektyvumą.

Tuo pačiu metu buvo įrodyta, kad mažiau lipofilinis budezonidas ilgiau išlieka plaučių audinyje nei AF ir BDP.

To priežastis yra budezonido esterifikacija ir budezonido konjugatų su riebalų rūgštimis susidarymas, kuris vyksta tarpląsteliniu būdu plaučių, kvėpavimo takų ir kepenų mikrosomų audiniuose. Konjugatų lipofiliškumas yra daug dešimčių kartų didesnis nei nepažeisto budezonido lipofiliškumas (žr. 2 lentelę), o tai paaiškina jo buvimo kvėpavimo takų audiniuose trukmę. Budezonido konjugacijos procesas kvėpavimo takuose ir plaučiuose vyksta greitai. Budezonido konjugatai turi labai mažą afinitetą GCR ir neturi farmakologinio aktyvumo. Konjuguotą budezonidą hidrolizuoja tarpląstelinės lipazės, palaipsniui išskirdamos laisvą farmakologiškai aktyvų budezonidą, kuris gali pailginti vaisto gliukokortikoidinį aktyvumą. Labiausiai lipofiliškumas pasireiškia FP, tada BDP, budezonidas, o TAA ir flunizolidas yra vandenyje tirpūs vaistai.

GCS ryšys su receptoriumi o GCS + GCR komplekso susidarymas lemia užsitęsusio farmakologinio ir terapinis poveikis IGKS. Budezonido susiejimas su HCR prasideda lėčiau nei AF, bet greičiau nei deksametazonas. Tačiau po 4 valandų bendras budezonido ir AF prisijungimo prie HCR kiekis nesiskyrė, o deksametazonui – tik 1/3 surištos AF ir budezonido frakcijos.

Receptoriaus disociacija nuo budezonido+HCR komplekso yra greitesnė, lyginant su AF. Budezonido + GCR komplekso egzistavimo trukmė in vitro yra tik 5–6 valandos, palyginti su 10 valandų AF ir 8 valandomis 17-BMP, tačiau jis yra stabilesnis nei deksametazonas. Iš to išplaukia, kad budezonido, FP ir BDP skirtumus vietiniame audinių komunikacijoje lemia ne sąveika su receptoriais, o daugiausia nespecifinio GCS ryšio su ląstelinėmis ir tarpląstelinėmis membranomis laipsnio skirtumai, t.y. tiesiogiai koreliuoja su lipofiliškumu.

IGCS turi greitai klirensas(CL), jo reikšmė yra maždaug tokia pati kaip kepenų kraujotakos vertė ir tai yra viena iš minimalių sisteminio NE pasireiškimų priežasčių. Kita vertus, greitas klirensas suteikia ICS aukštą terapinį indeksą. Greičiausias klirensas, viršijantis kepenų kraujotakos greitį, buvo nustatytas BDP (3,8 l/min arba 230 l/val.) (žr. 2 lentelę), o tai rodo, kad BDP metabolizmas vyksta ekstrahepatiškai (aktyvus metabolitas 17-BMP yra susidaręs plaučiuose ) .

Pusinės eliminacijos laikas (T1/2) nuo plazmos priklauso nuo pasiskirstymo tūrio ir sisteminio klirenso ir rodo, kad laikui bėgant keičiasi vaisto koncentracija.

T1 / 2 IGCS yra gana trumpas - nuo 1,5 iki 2,8 valandos (TAA, flunizolidas ir budezonidas) ir ilgesnis - 6,5 valandos 17-BMP. T1/2 AF skiriasi priklausomai nuo vaisto vartojimo būdo: suleidus į veną – 7-8 val., o įkvėpus T1/2 iš periferinės kameros – 10 valandų. Yra ir kitų duomenų, pavyzdžiui, jei T1/2 iš kraujo plazmos suleidus į veną buvo lygus 2,7 val., tai T1/2 iš periferinės kameros, skaičiuojant pagal trifazį modelį, vidutiniškai yra 14,4 val. santykinai greita vaisto absorbcija iš plaučių (T1/2 2,0 val.), palyginti su lėta sistemine vaisto eliminacija. Pastarasis gali sukelti vaisto kaupimąsi ilgai vartojant. Po 7 dienų vaisto vartojimo per diskhalerį 1000 mcg dozę 2 kartus per dieną, AF koncentracija plazmoje padidėjo 1,7 karto, palyginti su koncentracija po vienkartinės 1000 mcg dozės. Kaupimą lydėjo laipsniškas endogeninio kortizolio sekrecijos slopinimas (95%, palyginti su 47%).

Veiksmingumo ir saugumo vertinimas

Daugybė atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamų ir lyginamųjų nuo dozės priklausomų IKS tyrimų astma sergantiems pacientams parodė, kad yra reikšmingų ir statistiškai reikšmingų skirtumų tarp visų IKS dozių ir placebo veiksmingumo. Daugeliu atvejų buvo nustatyta didelė poveikio priklausomybė nuo dozės. Tačiau reikšmingų skirtumų tarp pasirinktų dozių klinikinio poveikio pasireiškimo ir dozės – atsako kreivės nėra. ICS veiksmingumo sergant astma tyrimo rezultatai atskleidė reiškinį, kuris dažnai lieka neatpažįstamas: dozės ir atsako kreivė skiriasi pagal skirtingus parametrus. Inhaliuojamųjų kortikosteroidų dozės, turinčios reikšmingą poveikį simptomų sunkumui ir kvėpavimo funkcijai, skiriasi nuo tų, kurių reikia norint normalizuoti azoto oksido kiekį iškvepiamame ore. ICS dozė, reikalinga astmos paūmėjimui išvengti, gali skirtis nuo tos, kurios reikia stabilios astmos simptomams kontroliuoti. Visa tai rodo, kad reikia keisti dozę arba pačią IKS, atsižvelgiant į astma sergančio paciento būklę ir atsižvelgiant į IKS farmakokinetinį profilį.

Informacija apie sisteminis nepageidaujamas ICS poveikis yra prieštaringiausio pobūdžio – nuo ​​jų nebuvimo iki ryškių, keliančių pavojų pacientams, ypač vaikams. Tokie poveikiai apima antinksčių žievės funkcijos slopinimą, poveikį kaulų apykaitai, kraujosruvų atsiradimą ir odos plonėjimą bei kataraktos susidarymą.

Daugybė publikacijų, skirtų sisteminio poveikio problemai, yra susijusios su galimybe kontroliuoti įvairių audinių specifinių žymenų lygį ir daugiausia susijusios su 3 skirtingų audinių žymenimis: antinksčių, kaulinio audinio ir kraujo. Plačiausiai naudojami ir jautrūs žymenys sisteminiam GCS biologiniam prieinamumui nustatyti yra antinksčių žievės funkcijos slopinimas ir eozinofilų kiekis kraujyje. Kita svarbi problema – stebimi kaulų metabolizmo pokyčiai ir su tuo susijusi lūžių rizika dėl osteoporozės išsivystymo. Vyraujantis kortikosteroidų poveikis kaulų metabolizmui yra osteoblastų aktyvumo sumažėjimas, kurį galima nustatyti matuojant osteokalcino kiekį kraujo plazmoje.

Taigi, lokaliai vartojant ICS, jie ilgiau išlaikomi kvėpavimo takų audiniuose, užtikrinamas didelis selektyvumas, ypač flutikazono propionatui ir budezonidui, geresnis naudos ir rizikos santykis, aukštas terapinis vaistų indeksas. Į visus šiuos duomenis reikia atsižvelgti renkantis IKS, nustatant tinkamą dozavimo režimą ir gydymo trukmę pacientams, sergantiems bronchine astma.

Literatūra:

1. Bronchinė astma. Pasaulinė strategija. Pagrindinės astmos gydymo ir profilaktikos kryptys. Nacionalinio širdies, plaučių ir kraujo instituto ir Pasaulio sveikatos organizacijos bendra ataskaita. Rusiška versija, kurią redagavo akademikas A.G. Chuchalina // Pulmonologija. 1996 (paraiškos); 1-157.

2. Nacionalinė astmos švietimo ir prevencijos programa. Ekspertų grupės ataskaita Nr. 2/ Astmos diagnostikos ir valdymo gairės. Us Dept. 7 – Health & Human Services – NIH leidinio Nr. 97-4051/.

3. Buist S. Įkvėpimo terapinių intervencijų astmos atveju įrodymų kūrimas. // Eur Respir Rev. 1998 m.; 8(58):322-3.

4. Thorsson L., Dahlstrom, S. Edsbacker ir kt. Inhaliuojamo flutikazono propionato farmakokinetika ir sisteminis poveikis sveikiems asmenims. // Brit. J. Clinic Pharmacol. 1997 m.; 43:155-61.

17:00 O Byrne. Inhaliuojamo formoterolio ir budezonido poveikis astmos paūmėjimų mažinimui // Eur Rspir Rev. 1998 m.; 8(55):221-4.

6 Barnesas P.J., S. Pedersenas, W.W. autobusas. Inhaliuojamųjų kortikosteroidų veiksmingumas ir saugumas. nauji įvykiai. // Am J Respir Care Med. 1998 m.; 157 (3) 2 dalis (priedas): s1-s53.

7. Tsoi A.N. Šiuolaikinių inhaliuojamųjų glikokortikosteroidų farmakokinetiniai parametrai. // Pulmonologija. 1999 m.; 2:73-9.

8 Harrison L.I. Padidintas vietinis beklometazono dipropionato (BDP) prieinamumas plaučiams iš naujo BDP be CFC MDI // Eur Respir J. 1998; 12 (28 priedas) 624. 79-80 m.

9. Miller-Larsson A R.H. Maltson, E. Hjertberg ir kt. Grįžtamoji budezonido riebalų rūgščių konjugacija: naujas mechanizmas ilgalaikiam lokaliai vartojamo steroido susilaikymui kvėpavimo takų audinyje. vaistų metabolizmas. 1998 m.; 26(7): 623-30.

Gliukokortikosteroidai kaip pagrindiniai vaistai AD gydymui. IGKS.

Kaip žinote, bronchinės astmos eigos centremes (BA) yra lėtinis uždegimas, o pagrindinis šios ligos gydymas yrapriešuždegiminių vaistų vartojimas. Šiuo metu gliukokortikosteroidai yra pripažintipagrindinis vaistai AD gydymui.

Sisteminiai kortikosteroidai ir šiandien tebėra pasirenkami vaistai gydant BA paūmėjimus, tačiau praėjusio amžiaus 60-ųjų pabaigoje prasidėjo nauja BA gydymo era, kuri siejama su inhaliuojamųjų vaistų atsiradimu ir įvedimu į klinikinę praktiką. gliukokortikosteroidai (IGCS).

Inhaliuojamieji kortikosteroidai gydant astma sergančius pacientus šiuo metu laikomi pirmos eilės vaistais. Pagrindinis IGCS pranašumas yra tiesioginis pristatymas veiklioji medžiaga patenka į kvėpavimo takus ir ten sukuria didesnę vaisto koncentraciją, pašalinant arba sumažinant sisteminį šalutinį poveikį. Vandenyje tirpaus hidrokortizono ir prednizolono aerozoliai buvo pirmieji ICS, skirti gydyti AD. Tačiau dėl didelio sisteminio ir mažo priešuždegiminio poveikio jų naudojimas buvo neveiksmingas. Aštuntojo dešimtmečio pradžioje buvo susintetinti lipofiliniai gliukokortikosteroidai, pasižymintys dideliu vietiniu priešuždegiminiu aktyvumu ir silpnu sisteminiu poveikiu. Taigi šiuo metu ICS tapo veiksmingiausiais vaistais bazinė terapija Astma bet kokio amžiaus pacientams (įrodymų lygis A).

Inhaliuojami kortikosteroidai gali sumažinti astmos simptomų sunkumą, slopinti alerginio uždegimo aktyvumą, sumažinti bronchų hiperreaktyvumą alergenams ir nespecifiniams dirgikliams (fiziniams pratimams, šaltam orui, teršalams ir kt.), pagerinti bronchų praeinamumą, pagerinti pacientų gyvenimo kokybę. , sumažinti nebuvimų mokykloje ir darbe skaičių. Įrodyta, kad ICS vartojimas astma sergantiems pacientams žymiai sumažina paūmėjimų ir hospitalizacijų skaičių, sumažina mirtingumą nuo astmos, taip pat neleidžia vystytis negrįžtamiems kvėpavimo takų pakitimams (A įrodymų lygis). ICS taip pat buvo sėkmingai naudojami LOPL gydyti ir Alerginė sloga kaip galingiausi vaistai, turintys priešuždegiminį poveikį.

Skirtingai nuo sisteminių gliukokortikosteroidų, gliukokortikosteroidai pasižymi dideliu afinitetu receptoriams, mažesnėmis terapinėmis dozėmis ir minimaliu šalutinių poveikių skaičiumi.

Inhaliuojamųjų kortikosteroidų pranašumas gydant astmą prieš kitas priešuždegiminių vaistų grupes nekelia abejonių, o šiandien, pasak daugumos šalies ir užsienio ekspertų, inhaliaciniai kortikosteroidai yra veiksmingiausi vaistai astma sergantiems pacientams gydyti. Tačiau net ir gerai ištirtose medicinos srityse yra nepakankamai pagrįstų, o kartais ir klaidingų idėjų. Iki šiol tebevyksta diskusijos, kaip anksti reikia pradėti IKS terapiją, kokiomis dozėmis, su kokia IKS ir kokiu įvedimo aparatu, kiek laiko atlikti terapiją, o svarbiausia, kaip įsitikinti, ar paskirta IKS terapija. nekenkia organizmui, tie. nėra sisteminio ir kitokio šalutinio kortikosteroidų poveikio. Įrodymais pagrįsta medicina yra skirta kovoti su tokiomis tiek gydytojų, tiek pacientų nuomone egzistuojančiomis tendencijomis, mažinančiomis AD gydymo ir profilaktikos efektyvumą.

Šiuo metu klinikinėje praktikoje naudojami šie ICS: beklometazono dipropionatas (BDP), budezonidas (BUD), flutikazono propionatas (FP), triamcinolono acetonidas (TAA), flunizolidas (FLU) ir mometazono furoatas (MF). ICS terapijos efektyvumas tiesiogiai priklauso nuo: veikliosios medžiagos, dozės, pristatymo formos ir būdo, atitikimo. gydymo pradžios laikas, gydymo trukmė, astmos eigos (paūmėjimo) sunkumas, taip pat LOPL.

Kuris IGCS yra efektyvesnis?

Visi ICS yra vienodai veiksmingi naudojant lygiavertes dozes (A įrodymas). Vaistų farmakokinetika, taigi ir terapinis veiksmingumas, nustatomas pagal fizikines chemines savybes GCS molekulės. Kadangi ICS molekulinė struktūra yra skirtinga, jų farmakokinetika ir farmakodinamika skiriasi. Inhaliuojamųjų kortikosteroidų klinikiniam veiksmingumui ir galimiems šalutiniams poveikiams palyginti siūloma naudoti terapinį indeksą, teigiamo (pageidaujamo) klinikinio ir šalutinio (nepageidaujamo) poveikio santykį, kitaip tariant, inhaliuojamųjų kortikosteroidų veiksmingumas vertinamas pagal jų poveikį. sisteminis veiksmas ir vietinis priešuždegiminis aktyvumas. Esant aukštam terapiniam indeksui, yra geresnis poveikio ir rizikos santykis. Daugelis farmakokinetinių parametrų yra svarbūs nustatant terapinį indeksą. Taigi IKS priešuždegiminį (vietinį) aktyvumą lemia šios vaistų savybės: lipofiliškumas, leidžiantis juos greičiau ir geriau užfiksuoti iš kvėpavimo takų ir ilgiau išsilaikyti kvėpavimo organų audiniuose; afinitetas GCS receptoriams; didelis pirminis inaktyvuojantis poveikis kepenims; ryšio su tikslinėmis ląstelėmis trukmė.

Vienas iš svarbiausių rodiklių yra lipofiliškumas, koreliuojantis su vaisto afinitetu steroidų receptoriams ir jo pusinės eliminacijos periodu. Kuo didesnis lipofiliškumas, tuo Vaistas yra veiksmingesnis, nes tuo pat metu lengvai prasiskverbia pro ląstelių membranas ir padidėja jo kaupimasis plaučių audinyje. Tai padidina jo veikimo trukmę apskritai ir vietinį priešuždegiminį poveikį, nes susidaro vaisto rezervuaras.

Labiausiai lipofiliškumas pasireiškia AF, po šio rodiklio BDP ir BUD. . FP ir MF yra labai lipofiliniai junginiai, todėl jų pasiskirstymo tūris yra didesnis, palyginti su vaistais, kurie yra mažiau lipofiliški BUD, TAA. BUD yra maždaug 6–8 kartus mažiau lipofiliškas nei FP ir atitinkamai 40 kartų mažiau lipofiliškas nei BDP. Tuo pačiu metu daugybė tyrimų parodė, kad mažiau lipofilinis BUD išlaikomas plaučių audinyje ilgiau nei AF ir BDP. Taip yra dėl budezonido konjugatų su riebalų rūgštimis lipofiliškumo, kuris yra dešimt kartų didesnis nei nepažeisto BUD lipofiliškumas, užtikrinantis jo buvimo kvėpavimo takų audiniuose trukmę. Tarpląstelinis BUD esterifikavimas riebiosiomis rūgštimis kvėpavimo takų audiniuose sukelia vietinį susilaikymą ir neaktyvaus, bet lėtai atsinaujinančio laisvo BUD „depo“ susidarymą. Be to, didelis intracelulinis konjuguoto BUD tiekimas ir laipsniškas laisvo BUD išsiskyrimas iš konjuguotos formos gali pailginti receptoriaus prisotinimą ir priešuždegiminį BUD aktyvumą, nepaisant mažesnio afiniteto GCS receptoriams, palyginti su FP ir BDP.

AF turi didžiausią afinitetą GCS receptoriams (maždaug 20 kartų didesnis nei deksametazono, 1,5 karto didesnis nei aktyvaus metabolito BDP-17-BMP ir 2 kartus didesnis nei BUD). BUD receptorių afiniteto indeksas yra 235, BDP - 53, FP - 1800. Tačiau, nepaisant to, kad BDP afiniteto indeksas yra žemiausias, jis yra labai efektyvus dėl pavertimo monopropionatu, kurio afiniteto indeksas yra 1400. , patekęs į organizmą.Tai yra aktyviausi pagal afinitetą GCS receptoriams, tai FP ir BDP.

Kaip žinote, vaisto veiksmingumas vertinamas pagal jo biologinį prieinamumą. ICS biologinis prieinamumas yra iš virškinimo trakto absorbuotos dozės biologinio prieinamumo ir iš plaučių absorbuotos dozės biologinio prieinamumo suma.

Didelis vaisto nusėdimo procentas intrapulmoniniuose kvėpavimo takuose paprastai suteikia geriausią terapinį indeksą tiems ICS, kurių sisteminis biologinis prieinamumas yra mažas dėl absorbcijos per burną ir virškinimo trakto gleivinę. Tai taikoma, pavyzdžiui, BDP, kurios sisteminis biologinis prieinamumas yra absorbuojamas žarnyne, o ne BUD, kurio sisteminis biologinis prieinamumas pirmiausia yra absorbcija per plaučius. Nulinio biologinio prieinamumo (AF) IKS atveju gydymo efektyvumą lemia tik vaistų tiekimo aparato tipas ir inhaliacijos technika, o šie parametrai neturi įtakos terapiniam indeksui.

Kalbant apie ICS metabolizmą, BDP greitai, per 10 minučių, metabolizuojamas kepenyse, todėl susidaro vienas aktyvus metabolitas - 17BMP ir du neaktyvūs - beklometazonas 21. monopropionatas (21-BMN) ir beklometazonas. FPgreitai ir visiškai inaktyvuojamas kepenyse, susidarant vienam iš dalies aktyviam (1 % FP aktyvumo) metabolitui – 17β-karboksirūgšties. Budezonidas greitai ir visiškai metabolizuojamas kepenyse dalyvaujant citochromui p450 3A (CYP3A) ir susidaro 2 pagrindiniai metabolitai:6β-hidroksibudezonidas (sudaro abu izomerus) ir16β-hidroksiprednizolonas (sudaro tik 22R). Abu metabolitai turi silpną farmakologinį poveikįdangaus veikla.

Palyginti naudotus ICS sunku dėl jų farmakokinetikos ir farmakodinamikos skirtumų. FP yra pranašesnis už kitus ICS visais tirtais farmakokinetikos ir farmakodinamikos parametrais. Naujausi tyrimai rodo, kad AF yra mažiausiai 2 kartus veiksmingesnis nei BDP ir BUD vartojant tas pačias dozes.

Neseniai buvo paskelbta 14 klinikinių tyrimų, kuriuose AF buvo lyginamas su RBP (7 tyrimai) arba BUD (7 tyrimai), metaanalizė. Visuose 14 tyrimų metu AF buvo skiriama pusė (arba mažesnė) BDP arba BUD dozės. Lygindami BDP (400/1600 µg per parą) ir AF (200/800 µg per parą) efektyvumą, autoriai nenustatė reikšmingų rytinio maksimalaus iškvėpimo srauto greičio (PEFR) dinamikos skirtumų nė viename iš 7 analizuoti tyrimai. Klinikinis efektyvumas, taip pat kortizolio lygis kraujo serume ryte reikšmingai nesiskyrė. Lyginant BUD (400/1600 µg per parą) ir AF (200/800 µg per dieną) efektyvumą, buvo įrodyta, kad AF padidino PEFR statistiškai reikšmingai daugiau nei BUD. Vartojant mažas vaistų dozes, skirtumų tarp šių vaistų mažinant kortizolio koncentraciją serume ryte nėra, tačiau vartojant didesnes vaistų dozes, nustatyta, kad AF šį rodiklį paveikė mažiau. Taigi, metaanalizės rezultatai rodo, kad BDP ir pusės dozės AF veiksmingumas yra lygiavertis poveikio PEFR balams ir klinikiniam veiksmingumui. Pusės dozės AF yra veiksmingesnis nei BUD, turintis įtakos PEFR. Šie duomenys patvirtina trijų tirtų vaistų farmakokinetines charakteristikas, santykinį giminingumą steroidų receptoriams.

Klinikiniai tyrimai, lyginantys ICS veiksmingumą gerinant simptomus ir kvėpavimo funkcijos matavimus, rodo, kad UD ir BDP aerozoliniuose inhaliatoriuose tomis pačiomis dozėmis efektyvumu praktiškai nesiskiria, FP suteikia tą patį poveikį. ty kaip dviguba BDP arba BUD dozė išmatuotame aerozolyje.

Šiuo metu aktyviai tiriamas lyginamasis įvairių IKS klinikinis efektyvumas.

ATsIGCS boro dozė. Numatomas rekomenduojamas ar optimalus? Kas yra efektyviau? Gydytojus labai domina inhaliuojamųjų kortikosteroidų paros dozės ir gydymo trukmės pasirinkimas bazinės astmos terapijos metu, siekiant kontroliuoti astmos simptomus. Geriausias astmos kontrolės lygis pasiekiamas greičiau vartojant didesnes IKS dozes (A įrodymas, 1 lentelė).

Pradinė IKS paros dozė paprastai turi būti 400-1000 mcg (beklometazono atžvilgiu), sergant sunkesnėmis astma, galima rekomenduoti didesnes IKS dozes arba pradėti gydymą sisteminiais gliukokortikosteroidais (C). Standartinės ICS dozės (atitinka 800 mikrogramų beklometazono) gali būti padidintos iki 2000 mikrogramų beklometazono atžvilgiu, jei jos neveiksmingos (A).

Duomenys apie nuo dozės priklausomą poveikį, pvz., AF, yra įvairūs. Taigi kai kurie autoriai pažymi, kad šio vaisto farmakodinaminis poveikis didėja nuo dozės, o kiti mokslininkai nurodo, kad mažų (100 μg per dieną) ir didelių (1000 μg per dieną) AF dozių vartojimas yra beveik vienodai efektyvus.

1 lentelė. Rapskaičiuotos ekvivalentinės inhaliuojamųjų kortikosteroidų dozės (mcg) A.G. Chuchalin, 2002 m. modifikacija

* veikliosios medžiagos, kurių preparatai neregistruoti Ukrainoje

Tačiau didėjant ICS dozei,sisteminio nepageidaujamo poveikio sunkumą, o vartojant mažas ir vidutines šių vaistų dozesžiurkės retai sukelia kliniškai reikšmingų komplikacijųnepageidaujamų reakcijų į vaistus ir pasižymi geru rizikos ir naudos santykiu (A įrodymų lygis).

Įrodytas didelis IGCS efektyvumas vartojant 2 kartus per dieną; vartojant IKS 4 kartus per dieną ta pačia paros doze, gydymo efektyvumas šiek tiek padidėja (A).

Pedersen S. ir kt. parodė, kad mažos inhaliuojamųjų kortikosteroidų dozės sumažina paūmėjimų dažnį ir beta2 agonistų poreikį, pagerina kvėpavimo funkciją, tačiau norint geriau kontroliuoti uždegiminį procesą kvėpavimo takuose ir sumažinti bronchų hiperreaktyvumą, reikalingos didelės šių vaistų dozės.

Iki šiol inhaliuojamieji kortikosteroidai nebuvo naudojami astmos paūmėjimui gydyti, nes manė, kad jie yra mažiau veiksmingi paūmėjimo atvejais nei sisteminiai kortikosteroidai. Daugybė tyrimų rodo didelį sisteminių kortikosteroidų vartojimo efektyvumą esant astmos paūmėjimams (įrodymų lygis A). Tačiau nuo praėjusio amžiaus 90-ųjų, kai atsirado naujų aktyvių inhaliuojamųjų kortikosteroidų (BUD ir AF), jie pradėti vartoti astmos paūmėjimams gydyti. Daugybė klinikinių tyrimų parodė, kad ICS BUD ir AF veiksmingumas didelėmis dozėmis per trumpą kursą (2–3 savaites) nesiskiria nuo deksametazono veiksmingumo plaučių gydymas ir sunkus astmos paūmėjimas. Inhaliuojamųjų kortikosteroidų vartojimas BA paūmėjimo metu leidžia normalizuoti pacientų klinikinę būklę ir kvėpavimo funkcijos rodiklius, nesukeliant šalutinio sisteminio poveikio.

Daugumoje tyrimų buvo nustatytas vidutinis IKS veiksmingumas gydant astmos paūmėjimus, kuris svyravo nuo 50 iki 70%, kai buvo vartojama dviguba AF dozė (nuo pagrindinės terapijos dozės), ir gydymo veiksmingumo padidėjimas, papildomai vartojant ilgalaikį beta 2 agonisto salmeterolio 10–15 %. Remiantis tarptautinio konsensuso rekomendacijomis dėl bronchinės astmos gydymo, alternatyva vaisto dozės didinimui, jei neįmanoma užtikrinti optimalios astmos kontrolės naudojant inhaliuojamus kortikosteroidus mažomis ir vidutinėmis dozėmis, yra ilgo gydymo -veikiantys b-agonistai.

Atsitiktinių imčių, kontroliuojamų, dvigubai aklu TRISTAN tyrimu (Inhaliuojamųjų steroidų ir ilgo veikimo beta2 agonistų tyrimas), kuriame dalyvavo 1465 pacientai, įrodyta, kad ICS kartu su ilgai veikiančiais beta2 adrenerginiais agonistais stiprina LOPL sergančius pacientus. . Atsižvelgiant į kombinuotą gydymą (AF 500 mcg + salmeterolis 50 mcg 2 kartus per dieną), LOPL paūmėjimų dažnis sumažėjo 25%, palyginti su placebu. Kombinuotas gydymas suteikė ryškesnį poveikį pacientams, sergantiems sunkia LOPL, kuriems kurių pradinis FEV1 buvo mažesnis nei 50 % tikėtino eik.

Vaistų, naudojamų gydant AD, veiksmingumas labai priklauso nuo pristatymo būdų. , kuris turi įtakos vaisto nusėdimui kvėpavimo takuose. Vaistų nusėdimas plaučiuose, naudojant įvairias tiekimo sistemas, svyruoja nuo 4 iki 60% suvartotos dozės. Yra aiškus ryšys tarp nusėdimo plaučiuose ir klinikinio vaisto poveikio. Dozuoti aerozoliniai inhaliatoriai (MAI), klinikinėje praktikoje pradėti naudoti 1956 m., yra labiausiai paplitę inhaliaciniai prietaisai. Vartojant PSI, maždaug 10-30% vaisto (įkvėpus be tarpiklio) patenka į plaučius, o vėliau į sisteminę kraujotaką. Didžioji dalis vaisto, ty maždaug 70-80%, nusėda burnos ertmėje ir gerklose ir nuryjama. PDI vartojimo klaidos siekia 60%, todėl nepakankamai vaisto patenka į kvėpavimo takus ir dėl to sumažėja ICS terapijos efektyvumas. Naudojant tarpiklį, galima iki 10% sumažinti vaisto pasiskirstymą burnos ertmėje ir optimizuoti veikliosios medžiagos patekimą į kvėpavimo takus, nes nereikalauja absoliutaus pacientų veiksmų koordinavimo.

Kuo sunkesnė paciento astma, tuo mažiau veiksmingas gydymas įprastiniais dozuojančiais aerozoliais, nes tik 20-40% pacientų gali daugintis. teisinga technikaįkvėpus juos naudojant. Šiuo atžvilgiu neseniai buvo sukurti nauji inhaliatoriai, kurie nereikalauja paciento judesių koordinavimo įkvėpimo metu. Šiuose įvedimo prietaisuose vaisto tiekimas aktyvuojamas pacientui įkvėpus, tai vadinamieji BOI (Breathe Operated Inhaler) – kvėpuojant įjungiamas inhaliatorius. Tai apima „Easi-Breath“ inhaliatorių („lengvas vėjelis“, lengvas kvėpavimas). Šiuo metu „Beklazone Eco Easy Breathing“ registruota Ukrainoje. Sausų miltelių inhaliatoriai (dipihaler (Flohal, Budecort), diskiniai (Flixotide (FP), Seretide - FP + salmeterolis), purkštuvai yra tiekimo prietaisai, kurie užtikrina optimalią ICS dozę ir sumažina nepageidaujamą šalutinį gydymo poveikį. Per Turbuhaler naudojamas BUD turi toks pat poveikis, kaip ir dvigubai didesnė BUD dozė išmatuotame aerozolyje.

ankstyva pradžia priešuždegiminis gydymas IKS sumažina negrįžtamų kvėpavimo takų pakitimų atsiradimo riziką ir palengvina astmos eigą. Pavėluotai pradėjus gydymą ICS, funkcinių tyrimų rezultatai sumažėja (C įrodymų lygis).

Atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas tyrimas START (Inhaled Steroid Treatment as Regular Therapy in Early Asthma Study) parodė, kad kuo anksčiau buvo pradėtas pagrindinis BA IGCS gydymas, tuo lengvesnė ligos eiga. START rezultatai buvo paskelbti 2003 m. Ankstyvosios BUD terapijos veiksmingumą patvirtino kvėpavimo funkcijos padidėjimas.

Ilgalaikis gydymas ICS pagerina arba normalizuoja plaučių funkciją, mažina kasdienius didžiausio iškvėpimo srauto svyravimus, bronchus plečiančių vaistų ir kortikosteroidų poreikį sisteminiam vartojimui iki visiško jų panaikinimo. Be to, ilgai vartojant vaistus, sumažėja paūmėjimų, hospitalizacijų ir pacientų mirtingumas.

Hneigiamas inhaliuojamųjų kortikosteroidų poveikis arba gydymo saugumas

Nepaisant to, kad IKS turi vietinį poveikį kvėpavimo takams, yra prieštaringų pranešimų apie neigiamo sisteminio IKS poveikio (NE) pasireiškimą – nuo ​​jų nebuvimo iki ryškių apraiškų, keliančių pavojų pacientams, ypač vaikams. Tokie NE apima antinksčių žievės funkcijos slopinimą, poveikį kaulų metabolizmui, kraujosruvų atsiradimą ir odos suplonėjimą, burnos kandidozę ir kataraktos formavimąsi.

Įtikinamai įrodyta, kad ilgalaikis gydymas inhaliuojamaisiais kortikosteroidais reikšmingai nepakeičia kaulinio audinio struktūros, neturi įtakos lipidų apykaitai, Imuninė sistema nedidina subkapsulinės kataraktos išsivystymo rizikos. Tačiau klausimai dėl galimo ICS poveikio linijiniam vaikų augimo greičiui ir pagumburio-hipofizės-antinksčių sistemos (HPA) būklei ir toliau aptariami.

Sisteminio poveikio pasireiškimus daugiausia lemia vaisto farmakokinetika ir jie priklauso nuo bendro patekusio GCS kiekio. į sisteminę kraujotaką (sisteminis biologinis prieinamumas)ir GCS klirensas. Todėl pagrindinis veiksnys, lemiantis ICS veiksmingumą ir saugumą, yra vaisto selektyvumassantykis su kvėpavimo takais – aukšto buvimastam tikras vietinis priešuždegiminis aktyvumas ir mažas sisteminis aktyvumas (2 lentelė).

2 lentelė . IKS selektyvumas ir sisteminis IKS aktyvumas

ICS saugumą pirmiausia lemiajo biologinis prieinamumas iš virškinimo trakto ir yra atvirkščiai proporcingas jam. Peįvairių ICS peroralinis biologinis prieinamumas svyruoja nuo mažiau nei 1% iki 23%. Pirminisnaudojant tarpiklį ir skalaujant burną po įkvėpimo žymiai sumažėja burnos biologinis prieinamumas.prieinamumas (įrodymų lygis B). Oralinis biologinis prieinamumas yra beveik nulis sergant AF ir 6–13% esant BUD, o įkvepiamo ICS biologinis prieinamumas yrasvyruoja nuo 20 (FP) iki 39% (FLU).

Sisteminis ICS biologinis prieinamumas yra įkvėpto ir geriamojo biologinio prieinamumo suma. BDP sisteminis biologinis prieinamumas yra maždaug 62%, o tai yra šiek tiek didesnis nei kitų ICS.

Įkvepiamieji kortikosteroidai pasižymi greitu klirensu, jo vertė maždaug sutampa su kepenų kraujotakos verte, ir tai yra viena iš minimalių sisteminio NE pasireiškimų priežasčių. ICS, patekęs per kepenis, patenka į sisteminę kraujotaką daugiausia neaktyvių metabolitų pavidalu, išskyrus aktyvų BDP metabolitą - beklometazono 17-monopropionatą (17-BMP) (apie 26%) ir tik mažą dalį. (nuo 23% TAA iki mažiau nei 1% FP) - nepakitusio vaisto pavidalu. Pirmojo praėjimo per kepenis metu inaktyvuojami maždaug 99% FP ir MF, 90% BUD, 80-90% TAA ir 60-70% BDP. Didelis naujų ICS metabolizmo aktyvumas (FP ir MF, pagrindinė frakcija, užtikrinanti jų sisteminį aktyvumą, yra ne daugiau kaip 20% suvartotos dozės (paprastai neviršija 750-1000 mcg per dieną)) gali paaiškinti geresnį jų saugumą. palyginti su kitais ICS, o kliniškai reikšmingų nepageidaujamų vaistų reiškinių atsiradimo tikimybė yra itin maža, o jei tokių yra, jie dažniausiai būna lengvi ir gydymo nutraukti nereikia.

Visi išvardyti sisteminiai ICS poveikiai yra jų, kaip GCS receptorių agonistų, gebėjimo daryti įtaką pasekmė. hormoninis reguliavimas GGNS. Todėl gydytojų ir pacientų susirūpinimas dėl ICS vartojimo gali būti visiškai pagrįstas. Tuo pačiu metu kai kurie tyrimai neparodė reikšmingo IGCS poveikio HPA.

Didelis susidomėjimas yra MF, naujas ICS, pasižymintis labai dideliu priešuždegiminiu aktyvumu, kuriam trūksta biologinio prieinamumo. Ukrainoje jį atstovauja tik Nasonex nosies purškalas.

Kai kurie kortikosteroidams būdingi poveikiai, pvz., susiję su šios klasės vaistų imunosupresinėmis savybėmis arba su subkapsulinės kataraktos išsivystymu, niekada nebuvo pastebėti vartojant ICS.

3 lentelė NUOlyginamieji IKS tyrimai, kurie apėmė gydomojo poveikio nustatymąįtaktyvumas ir sisteminis aktyvumas, išmatuotas pagal pradinį kortizolio serumo lygį arba AKTH analogo stimuliacijos testą.

Pastaba: * PSV didžiausias iškvėpimo srautas

Sisteminio ICS poveikio priklausomybė nuo dozėsvaistas nėra akivaizdus, ​​tyrimų rezultatai prieštaringi (3 lentelė). Nenepaisant iškylančių problemų, pateikti klinikiniai atvejai verčia susimąstyti apie saugumąilgalaikio gydymo didelėmis ICS dozėmis pavojus. Tikriausiai yra pacientų, kurie yra labai jautrūs steroidų terapijai. Tikslasdidelės ICS dozės tokiems asmenims gali padidinti sisteminių susirgimų dažnįšalutiniai poveikiai. Kol kas veiksniai, lemiantys didelį paciento jautrumą kortikosteroidams, nežinomi. Galima tik pažymėti, kad tokiųpacientų yra itin maži (4 aprašyti atvejai vienamVien 16 milijonų pacientų per naudojimo metusFP nuo 1993 m.).

Didžiausią susirūpinimą kelia galimas ICS gebėjimas paveikti vaikų augimą, nes šie vaistai paprastai vartojami ilgą laiką. Astma sergančių vaikų, kurie negauna jokių kortikosteroidų, augimui gali turėti įtakos visa linija tokius veiksnius kaip gretutinė atopija, astmos sunkumas, lytis ir kt. Atrodo, kad vaikystės astma yra susijusi su tam tikru augimo sulėtėjimu, nors dėl to nesumažėja galutinis suaugusiojo ūgis. Dėl daugelio veiksnių, turinčių įtakos astma sergančių vaikų augimui, tyrimai, skirti apskaičiuotas pagal ICS arba sisteminių kortikosteroidų poveikį augimui,turėti prieštaringų rezultatų.

Tarp jų vietinis šalutinis IKS poveikis yra: burnos ertmės ir burnos ryklės kandidozė, disfonija, kartais kosulys, atsirandantis dėl viršutinių kvėpavimo takų dirginimo, paradoksinis bronchų spazmas.

Vartojant mažas ICS dozes, vietinio šalutinio poveikio dažnis yra mažas. Taigi, burnos kandidozė pasireiškia 5% pacientų, vartojančių mažas ICS dozes, ir iki 34% pacientų, vartojančių dideles šių vaistų dozes. Disfonija stebima 5-50% pacientų, vartojančių IKS; jo vystymasis taip pat siejamas su didesnėmis vaistų dozėmis. Kai kuriais atvejais, naudojant ICS, gali išsivystyti refleksinis kosulys. Paradoksinis bronchų spazmas gali išsivystyti reaguojant į ICS įvedimą, atliekamą naudojant ppm. Klinikinėje praktikoje bronchus plečiančių vaistų vartojimas dažnai užmaskuoja tokį bronchų susiaurėjimą.

Taigi ICS buvo ir išlieka kertinis vaikų ir suaugusiųjų astmos terapijos akmuo. Ilgalaikio mažų ir vidutinių dozių ICS vartojimo saugumas nekelia abejonių. Ilgai vartojant dideles ICS dozes, gali išsivystyti sisteminiai poveikiai, iš kurių reikšmingiausi yra vaikų CPR sulėtėjimas ir antinksčių funkcijos slopinimas.

Naujausiose tarptautinėse suaugusiųjų ir vaikų astmos gydymo gairėse siūloma kombinuota terapija su ICS ir beta-2 agonistais. ilgai veikiantis visais atvejais, kai vartojant mažas IKS dozes efektas nepasiekiamas. Šio metodo pagrįstumą patvirtina ne tik didesnis jo efektyvumas, bet ir geresnis saugos profilis.

Patartina skirti dideles ICS dozes tik tuo atveju, jei kombinuotas gydymas yra neveiksmingas. Tikriausiai tokiu atveju sprendimą vartoti dideles IKS dozes turėtų priimti pulmonologas arba alergologas. Pasiekus klinikinį poveikį, ICS dozę patartina titruoti iki mažiausio veiksmingo. Ilgai gydant astmą didelėmis ICS dozėmis, būtina stebėti saugumą, kuris gali apimti vaikų CPR matavimą ir kortizolio lygio nustatymą ryte.

Sėkmingos terapijos raktas yra paciento santykis su gydytoju ir paciento požiūris į gydymą.

Atminkite, kad tai yra bendras nustatymas. Neatmetamas individualus požiūris į astma sergančių pacientų gydymą, kai gydytojas pasirenka vaistą, režimą ir jo paskyrimo dozę. Jeigu gydytojas, remdamasis astmos gydymo sutarčių rekomendacijomis, vadovausis savo žiniomis, turima informacija ir asmenine patirtimi, tuomet gydymo sėkmė garantuota.

LITERATŪRA

1. Pasaulinė astmos valdymo ir prevencijos strategija. Nacionaliniai sveikatos institutai, Nacionalinis širdies, plaučių ir kraujo institutas. Peržiūrėta 2005 m. NIH leidinio Nr. 02-3659 // www.ginasthma.com. Barnesas PJ. Inhaliuojamųjų kortikosteroidų veiksmingumas sergant astma. J Allergy Clin Immunol 1998; 102 (4 pt 1): 531-8.

2. Barnes N.C., Hallet C., Harris A. Klinikinė flutikazono propionato patirtis sergant astma. Kvėpuoti. Med., 1998; 92:95.104.

3. Pauwels R, Pedersen S, Busse W ir kt. Ankstyva intervencija su budezonidu sergant lengva nuolatine astma: atsitiktinių imčių, dvigubai aklas tyrimas. Lancet 2003;361:1071-76.

4. Pagrindinės EPR-2 ekspertų grupės ataskaitos nuostatos: pagrindinės bronchinės astmos diagnostikos ir gydymo kryptys. Nacionalinis širdies, plaučių ir kraujo institutas. NIH leidinys N 97-4051A. 1997 m. gegužės mėn. / Vertimas. red. A.N. Choi. M., 1998 m.

5. Crocker IC, Church MK, Newton S, Townley RG. Gliukokortikoidai slopina proliferaciją ir interleukino 4 bei interleukino 5 sekreciją aeroalergenams specifinėmis 2 tipo T pagalbininkų ląstelių linijomis. Ann Allergy Asthma Immunol, 1998;80:509-16.

6. Umland SP, Nahrebne DK, Razac S ir kt. Vietiškai aktyvių gliukokortikoidų slopinamasis poveikis IL4, IL5 ir gama interferono gamybai kultivuojamose pirminėse CD4+ T ląstelėse. J. Allergy Clin. Immunol 1997; 100: 511-19.

7. Derendorf H. Inhaliuojamųjų kortikosteroidų farmakokinetika ir farmakodinaminės savybės efektyvumą ir saugumą. Respir Med 1997; 91 (priedas A): 22-28.

8. Johnson M. Inhaliuojamųjų gliukokortikoidų farmakodinamika ir farmakokinetika. J Allergy Clin Immunol 1996;97:169-76.

9. Brokbank W, Brebner H, Pengelly CDR. Lėtinė astma gydoma aerozoliniu hidrokortizonu. Lancetas 1956:807.

10. Vaikų astmos valdymo programos tyrimų grupė. Ilgalaikis budezonido arba nedokromilo poveikis astma sergantiems vaikams // N. Engl. J.Med. - 2000. - T. 343. - P. 1054-1063.

11. Suissa S, Ernst P. // J Allergy Clin Immunol.-2001.-Vol 107, N 6.-P.937-944.

12. Suissa S., Ernst P., Benayoun S. ir kt. // N Engl J Med.-2000.-T. 343, N 5.-P.332. Lipworthas B.J., Jacksonas C.M. Inhaliuojamųjų ir intranazalinių kortikosteroidų saugumas: pamokos naujajam tūkstantmečiui // Vaistų sauga. - 2000. - T. 23.–P. 11–33.

13. Smolenovas I.V. Inhaliuojamųjų gliukokortikosteroidų saugumas: nauji atsakymai į senus klausimus // Atmosfera. Pulmonologija ir alergologija. 2002. Nr.3. – C. 10-14.

14. Burge P, Calverley P, Jones P ir kt. Atsitiktinis, dvigubas, placebu kontroliuojamas flutikazono propionato tyrimas pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo ar sunkiomis lėtinėmis obstrukcinėmis plaučių ligomis: ISOLDE tyrimas. BMJ 2000;320:1297-303.

15. Sutochnikova O.A., Chernyaev A.L., Chuchalin A.G. Inhaliuojami gliukokortikosteroidai gydant bronchinę astmą // Pulmonologija. – 1995 m. - 5 tomas. - S. 78 - 83.

16. Allen D.B., Mullen M., Mullen B. Geriamųjų ir inhaliuojamųjų kortikosteroidų poveikio augimui metaanalizė // J. Allergy Clin. Immunol. - 1994. - T. 93. – P. 967-976.

17. Hogger P, Ravert J, Rohdewald P. Inhaliuojamų gliukokortikoidų tirpimas, audinių surišimas ir receptorių surišimo kinetika. Eur Respir J 1993;6(suppl.17):584S.

18. Tsoi A.N. Šiuolaikinių inhaliuojamųjų glikokortikosteroidų farmakokinetiniai parametrai// Pulmonologija. 1999. Nr. 2. S. 73-79.

19. Miller-Larsson A., Maltson R. H., Hjertberg E. ir kt.. Grįžtamoji budezonido riebalų rūgščių konjugacija: naujas mechanizmas, leidžiantis išplėsti lokaliai vartojamo steroido susilaikymą kvėpavimo takų audinyje // Drug.metabol. Dispos. 1998 m.; v. 26 N 7: 623-630.A. K., Sjodin, Hallstrom G. Budezonido, gliukokortikoido nuo astmos, riebalų rūgščių esterių grįžtamasis susidarymas žmogaus plaučių ir kepenų mikrosomose // Vaistas. Metabolinis. Dispos. 1997 m.; 25:1311-1317.

20. Van den Bosch J. M., Westermann C. J. J., Edsbacker J. ir kt. Ryšys tarp plaučių audinio ir įkvepiamo budezonido koncentracijos kraujo plazmoje // Biopharm Drug. Dispos. 1993 m.; 14:455-459.

21. Wieslander E., Delander E. L., Jarkelid L. ir kt.. Farmakologinė budezonido grįžtamosios riebalų rūgščių konjugacijos svarba žiurkės ląstelių linijoje in vitro // Am. J. Respir. ląstelė. Mol. Biol. 1998;19:1-9.

22. Thorsson L., Edsbacker S. Conradson T. B. Budezonido nusėdimas plaučiuose iš Turbuhaler yra dvigubai didesnis nei iš slėginio dozuoto inhaliatoriaus p-MDI // Eur. Kvėpuoti. J. 1994; 10: 1839-1844

23. Derendorf H. Inhaliuojamųjų kortikosteroidų farmakokinetinės ir farmakodinaminės savybės, susijusios su veiksmingumu ir saugumu // Respir. Med. 1997 m.; 91 (A priedas): 22-28

24. Jackson W. F. Nebulized Budezonid Therapy in asthma mokslinė ir praktinė apžvalga. Oksfordas, 1995: 1-64

25. Trescoli-Serrano C., Ward W. J., Garcia-Zarco M. ir kt. Įkvėpto budezonido ir beklometazono absorbcija virškinimo trakte: ar tai reikšmingas sisteminis poveikis? // Esu. J. Respir. Krit. Care Med. 1995 m.; 151 (Nr. 4, 2 dalis):A. Borgstrom L. E., Derom E., Stahl E. ir kt. Inhaliacinis prietaisas turi įtakos terbutalino nusėdimui plaučiuose ir bronchus plečiančiam poveikiui //Am. J. Respir. Krit. Care Med. 1996 m.; 153: 1636-1640.

26. Ayresas J.G., Batemanas E.D., Lundbackas E., Harrisas T.A.J. Didelė flutikazono propionato dozė, 1 mg per parą, palyginti su flutikazono propionatu, 2 mg per parą, arba budezonidas, 1,6 mg per parą, pacientams, sergantiems lėtine sunkia astma // Eur. Kvėpuoti. J. - 1995. - T.8(4). - P. 579-586.

27. Boe J., Bakke P., Rodolen T. ir kt. Didelės dozės inhaliuojami steroidai astmatikams: vidutinio veiksmingumo padidėjimas ir pagumburio-hipofizės-antinksčių (HPA) ašies slopinimas // Eur. Kvėpuoti. J. -1994 m. – t. 7. - P. 2179-2184.

28. Dahl R., Lundback E., Malo J.L. ir kt. Flutikazono propionato dozės nustatymo tyrimas suaugusiems pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo astma // Krūtinė. - 1993. - T. 104. - P. 1352-1358.

29. Daley-Yates P.T., Price A.C., Sisson J.R. et al. Beklometazono dipropionatas: absoliutus biologinis prieinamumas, farmakokinetika ir metabolizmas po intraveninio, peroralinio, intranazalinio ir įkvėpimo vartojimo žmogui // J. Clin. Pharmacol. - 2001. - T. 51. - P. 400-409.

30. Mollmann H., Wagner M., Meibohm B. ir kt. Farmakokinetinė ir farmakodinaminė evoliucija flutikazono propionato įkvėpuscija // Eur. J.Clin. Pharmacol. - 1999. - T. 53.- P. 459–467.

31. Ninanas T.K., Russell G. Astma, gydymas inhaliaciniais kortikosteroidais ir augimas // Arch. Dis. vaikas. – 1992 m. – t. 67 straipsnio 6 dalį. – P. 703 705.

32. Pedersen S., Byrne P. O. Inhaliuojamųjų kortikosteroidų veiksmingumo ir saugumo palyginimas sergant astma // Eur. J. Alergija. Clin. Immunol. - 1997. - V.52 (39). – P.1-34

33. Thompson P. I. Vaistų pristatymas į mažus kvėpavimo takus // Amer. J. Repir. Krit. Med. - 1998. - V. 157. - P.199 - 202.

34. Boker J., McTavish D., Budesonide. Atnaujinta jo farmakologinių savybių apžvalga ir terapinis veiksmingumas sergant astma ir rinitu // Narkotikai. – 1992 m. – v. 44. - Nr. 3. - 375 - 407.

35. Calverley P, Pauwels R, Vestibo J ir kt. Kombinuotas salmeterolis ir flutikazonas gydant lėtinę obstrukcinę plaučių ligą: atsitiktinių imčių kontroliuojamas tyrimas. Lancet 2003;361:449-56.

36. Kvėpavimo takų uždegimo įvertinimas sergant astma / A.M. Vignola. J. Bousquet, P. Chanez ir kt. // Esu. J. Respir. Krit. Care Med. – 1998. – V. 157. – P. 184–187.

37. Yashina L.O., Gogunska I.V. Inhaliuojamųjų kortikosteroidų veiksmingumas ir saugumas gydant ūminę bronchinę astmą // Astma ir alergija. - 2002. Nr. 2. - S. 21 - 26.

38. Inhaliuojamųjų kortikosteroidų veiksmingumas ir saugumas kontroliuojant ūminius astmos priepuolius vaikams, kurie buvo gydomi skubios pagalbos skyriuje: kontroliuojamas lyginamasis tyrimas su geriamuoju prednizolonu / B. Volovits, B. Bentur, Y. Finkelshtein ir kt. // J. Alergijos klinika. Immunol. - 1998. - V. 102. - N. 4. - P.605 - 609.

39. Sinopalnikovas A.I., Klyachkina I.L. Vaistai, skirti vaistams tiekti į kvėpavimo takus bronchų astma// Rusijos medicinos žinios. -2003 m. Nr.1. S. 15-21.

40. Nicklas R.A. Paradoksalus bronchų spazmas, susijęs su inhaliuojamųjų beta agonistų vartojimu. J Allergy Clin Immunol 1990;85:959-64.

41. Pedersen S. Astma: pagrindiniai mechanizmai ir klinikinis valdymas. Red. P. J. Barnesas. Londonas 1992, p. 701-722

42. Ebden P., Jenkins A., Houston G. ir kt. Dviejų didelių dozių kortikosteroidų aerozolių, beklometazono dipropionato (1500 mikrogramų per dieną) ir budezonido (1600 mikrogramų per dieną), palyginimas lėtinei astmai gydyti // Krūtinė. - 1986. - T. 41. – P.869-874.

43. Brown P.H., Matusiewicz S.P., Shearing C. ir kt. Sisteminis didelių dozių inhaliuojamų steroidų poveikis: beklometazono dipropionato ir budezonido palyginimas sveikiems asmenims // Krūtinė. - 1993. - T. 48. – P. 967-973.

44. Inhaliuojamųjų ir intranazalinių kortikosteroidų saugumas: pamokos naujajam tūkstantmečiui // Vaistų sauga. – 2000. – t. 23.–P. 11–33.

45. Doull I.J.M., Freezer N.J., Holgate S.T. Vaikų iki brendimo, sergančių lengva astma, gydytų inhaliuojamuoju beklometazono dipropionatu, augimas // Am. J. Respir. Krit. Care Med. - 1995. - T. 151. - P.1715-1719.

46. ​​Goldstein D.E., Konig P. Įkvėpto beklometazono dipropionato poveikis hipotalaminės hipofizės-antinksčių ašies funkcijai astma sergantiems vaikams // Pediatrics. - 1983. - T. 72. - P. 60-64.

47. Kamada A.K., Szefler S.J. Gliukokortikoidai ir astma sergančių vaikų augimas // Pediatr. Alergija Immunol. - 1995. - T. 6. - P. 145-154.

48. Prahl P., Jensen T., Bjerregaard-Andersen H. Antinksčių žievės funkcija vaikams, gydomiems didelėmis steroidų aerozolių dozėmis // Alergija. - 1987. - T.42. - P. 541-544.

49. Priftis K., Milner A.D., Conway E., Honor J.W. Antinksčių funkcija sergant astma // Arch. Dis. vaikas. – 1990 m. – t. 65. – P. 838-840.

50. Balfour-Lynn L. Augimas ir vaikystės astma // Arch. Dis. vaikas. - 1986. - T. 61 straipsnio 11 dalį. - P. 1049-1055.

51. Kannisto S., Korppi M., Remes K., Voutilainen R. Antinksčių slopinimas, įvertintas mažos dozės adrenokortikotropino testu, ir astma sergančių vaikų, gydomų inhaliuojamais steroidais, augimas // Klinikinės endokrinologijos ir metabolizmo žurnalas. - 2000. - T. 85. – P. 652 – 657.

52. Prahl P. Antinksčių žievės slopinimas po gydymo beklometazono dipropionatu ir budezonidu // Clin. Exp. Alergija. - 1991. - T. 21.– P. 145-146.

53. Tabachnik E., Zadik Z. Dienos kortizolio sekrecija gydant inhaliuojamuoju beklometazono dipropionatu astma sergantiems vaikams // J. Pediatr. – 1991 m. – t. 118. - P. 294-297.

54. Capewell S., Reynolds S., Shuttleworth D. ir kt. Purpurinis ir odos retėjimas, susijęs su didelėmis inhaliuojamųjų kortikosteroidų dozėmis // BMJ. – 1990. T.300. - P. 1548-1551.

Sergant astma vartojami inhaliaciniai gliukokortikosteroidai, kurie daugumai nebūdingi šalutiniai poveikiai sisteminiai steroidai. Kai inhaliuojami kortikosteroidai neveiksmingi, pridedami sisteminiam vartojimui skirti gliukokortikosteroidai. IGCS yra pagrindinė vaistų, skirtų bronchinei astmai gydyti, grupė.

klasifikacija inhaliuojami gliukokortikosteroidai, priklausomai nuo cheminės struktūros:

Nehalogenintas

Budezonidas (Pulmicort, Benacort)

Ciklezonidas (Alvesco)

Chloruotas

Beclometazono dipropionatas (Becotide, Beclodjet, Clenil, Beclazone Eco, Beclazone Eco Easy Breath)

Mometazono furoatas (Asmonex)

Fluorintas

Flunisolidas (Ingacort)

Triamcenolono acetonidas

Azmocourt

Flutikazono propionatas (Flixotide)

Priešuždegiminis ICS poveikis yra susijęs su uždegiminių ląstelių aktyvumo slopinimu, citokinų gamybos sumažėjimu, arachidono rūgšties metabolizmo ir prostaglandinų bei leukotrienų sintezės sutrikimu, mikrovaskulinių kraujagyslių pralaidumo sumažėjimu, tiesioginės migracijos ir uždegiminių ląstelių aktyvacijos prevencija bei lygiųjų raumenų β receptorių jautrumo padidėjimas. Inhaliuojami kortikosteroidai taip pat didina priešuždegiminio baltymo lipokortino-1 sintezę, slopindami interleukiną-5, didina eozinofilų apoptozę, taip sumažindami jų skaičių, ir stabilizuoja ląstelių membranas. Skirtingai nuo sisteminių gliukokortikosteroidų, gliukokortikosteroidai yra lipofiliniai, jų pusinės eliminacijos laikas trumpas, greitai inaktyvuojami, turi vietinį (vietinį) poveikį, dėl kurio sisteminės apraiškos yra minimalios. Svarbiausia savybė – lipofiliškumas, dėl kurio IKS kaupiasi kvėpavimo takuose, lėtėja jų išsiskyrimas iš audinių ir didėja afinitetas gliukokortikoidų receptoriams. Inhaliuojamųjų kortikosteroidų biologinis prieinamumas plaučiuose priklauso nuo į plaučius patenkančio vaisto procento (kuris nustatomas pagal naudojamo inhaliatoriaus tipą ir teisingą inhaliavimo techniką), nešiklio buvimo ar nebuvimo (geriausi yra inhaliatoriai, kuriuose nėra freono). rezultatai), ir vaisto absorbcija kvėpavimo takuose.

Dar visai neseniai vyravo inhaliuojamųjų kortikosteroidų koncepcija buvo laipsniško požiūrio koncepcija, o tai reiškia, kad esant sunkesnėms ligos formoms, skiriamos didesnės inhaliuojamųjų kortikosteroidų dozės. Lygiavertės ICS dozės (mcg):

tarptautinis titulas Mažos dozės Vidutinės dozės Didelės dozės

Beklometazono dipropionatas 200-500 500-1000 1000

Budezonidas 200-400 400-800 800

Flunisolidas 500-1000 1000-2000 2000

Flutikazono propionatas 100-250 250-500 500

Triamsinolono acetonidas 400-1000 1000-2000 2000

Ilgalaikės uždegiminio proceso kontrolės terapijos pagrindas yra IKS, kurie naudojami sergant bet kokio sunkumo nuolatine bronchine astma ir iki šiol išlieka pirmos eilės bronchinės astmos gydymo priemone. Pagal laipsniško požiūrio koncepciją: „Kuo didesnis astmos eigos sunkumas, tuo didesnės inhaliuojamųjų steroidų dozės turėtų būti naudojamos“. Daugybė tyrimų parodė, kad pacientai, kurie pradėjo gydyti IKS per 2 metus nuo ligos pradžios, parodė reikšmingą naudą gerinant astmos simptomų kontrolę, lyginant su tais, kurie tokį gydymą pradėjo po 5 ar daugiau metų.

ICS ir ilgai veikiančių β2 adrenerginių agonistų deriniai

Symbicort Turbuhaler

Yra fiksuotų inhaliuojamųjų kortikosteroidų ir pailginto veikimo β2 adrenerginių agonistų derinių, kuriuose yra pagrindinis terapinis agentas ir simptominis preparatas. Pagal pasaulinę GINA strategiją fiksuotų kombinacijų yra daugiausia veiksmingomis priemonėmis pagrindinė bronchinės astmos terapija, nes jie leidžia palengvinti priepuolį ir kartu yra gydomoji priemonė. Populiariausi yra du tokie fiksuoti deriniai:

salmeterolis + flutikazonas (Seretide 25/50, 25/125 ir 25/250 mcg/dozėje, Seretide Multidisk 50/100, 50/250 ir 50/500 mcg/dozėje)

formoterolis + budezonidas (Symbicort Turbuhaler 4,5/80 ir 4,5/160 mcg/dozėje)

Seretide. "Multidisc"

Seretide yra 25 mikrogramų salmeterolio dozės aerozolio inhaliatoriuje ir 50 mikrogramų dozėje Multidisk aparate. Didžiausia leistina salmeterolio paros dozė yra 100 mikrogramų, tai yra, didžiausias Seretide vartojimo dažnis yra 2 įkvėpimai 2 kartus dozuoto inhaliatoriaus ir 1 įkvėpimas 2 kartus Multidisk prietaisui. Tai suteikia Symbicort pranašumą tuo atveju, jei reikia padidinti ICS dozę. Symbicort sudėtyje yra formoterolio, kurio didžiausia leistina paros dozė yra 24 mcg, todėl Symbicort galima įkvėpti iki 8 kartų per dieną. SMART tyrimas nustatė riziką, susijusią su salmeterolio vartojimu, palyginti su placebu. Be to, neginčijamas formoterolio pranašumas yra tas, kad jis pradeda veikti iškart po įkvėpimo, o ne po 2 valandų, kaip salmeterolis.

Inhaliuojamieji gliukokortikosteroidai (IGCS)

Jie yra pagrindinė vaistų, skirtų astmos priepuolių profilaktikai, grupė.

Pagrindinis privalumas yra stiprus vietinis priešuždegiminis poveikis be ryškaus sisteminio poveikio. Kaip ir bet kuris GCS, jie veikia ankstyvosiose uždegimo stadijose, sutrikdydami jo mediatorių (arachidono rūgšties, interleukinų, T ir B limfocitų kooperacijos) gamybą. Vaistai stabilizuoja putliųjų ląstelių membranas, slopina mediatorių išsiskyrimą iš leukocitų, turi stiprų priešuždegiminį, antiedeminį poveikį, gerina mukociliarinį klirensą, atkuria β-adrenerginių receptorių jautrumą katecholaminams. Sumažinti bronchų hiperaktyvumą, slopinti eozinofiliją. Jie gali būti naudojami gana ankstyvose ligos stadijose. Jie gali būti naudojami sisteminių kortikosteroidų vartojimo nutraukimo sindromui sustabdyti.

Pirmasis narkotikas buvo beklometazono dipropionatas ( bekotidas, beklometas, aldecinas ir kt.). Įprasta beklometazono dozė yra 400-800 mcg per parą 4, rečiau 2 dozėmis (1 įkvėpimas – 50 mcg). Manoma, kad jo veiksmingumas prilygsta maždaug 15 mg prednizolono. Vaikams - 100-600 mcg. Esant lengvam BA kursui, galimas arba ilgalaikis santykinai mažų dozių skyrimas (gali sukelti remisiją 5 ar daugiau metų), arba trumpalaikės didelės dozės. Ilgalaikis didelių dozių vartojimas atliekamas su sunkesniu kursu. Tokiu atveju galite vartoti vaistą beklokortas su padidinta beklometazono doze (200 mcg per 1 įkvėpimą). Vartojant labai dideles ICS dozes, proporcingas poveikio padidėjimas nepastebimas.

Šalutinis poveikis yra retas (dažniausiai, jei paros dozė viršija 1200 mcg) ir dažniausiai yra vietinio pobūdžio: burnos ir ryklės kandidozė, dažniau vyresnio amžiaus žmonėms (šiuo atveju nistatinas po liežuviu skiriamas 4 kartus per dieną, skalavimas tokiais vaistais kaip chlorheksidinas galima), disfonija, matyt, dėl gerklų steroidinės miopatijos (mažinti dozę, sumažinti kalbos krūvį), kosulys ir kvėpavimo takų gleivinės dirginimas.

Beklometazonas turi keletą naujesnių analogų:

Budezonidas ( pulmicort, benacort) - maždaug 2-3 kartus aktyvesnis nei beklometazonas, gerai prasiskverbia į ląsteles; Tai ilgai veikiantis vaistas. Budezonidas yra lipofiliškiausias ICS, kuris padidina jo susilaikymą bronchų gleivinėje. Vartojant purkštuvu, vaistas gali pagerinti vaikų ūminio laringotracheobronchito (netikras krupas), taip pat kartu su uždusimo simptomais, situaciją.

Pastebėta minimali sisteminė absorbcija flutikazono propionatas ( fliksotidas). Galingas vaistas. Dėl santykinio saugumo galima skirti iki 2000 mcg per dieną, gali būti veiksminga sergant sunkesniu BA.

Iš pradžių skiriamos vidutinės dozės, kurias vėliau galima sumažinti arba padidinti moderni tendencija- į pradinis gydymas didelės (veiksmingos) ICS dozės, po to sumažinimas iki palaikomojo. Po trijų mėnesių stabilios paciento būklės dozės sumažinamos 25-50%.

Inhaliuojami kortikosteroidai nepalengvina astmos priepuolio, jie nėra veiksmingi sergant astma. Jei poveikio nėra, pacientas gydomas sisteminiais kortikosteroidais pagal bendrąsias taisykles.

Šiuolaikiniai vaistai vaikams Tamara Vladimirovna Pariyskaya

Inhaliuojami gliukokortikoidai

Inhaliuojami gliukokortikoidai

Gliukokortikoidiniai hormonai, naudojami inhaliacijų forma, daugiausia veikia vietiškai, mažina arba pašalina bronchų spazmą, padeda sumažinti kvėpavimo takų patinimą ir uždegimą. Jie vartojami sergant bronchine astma, astma, obstrukciniu bronchitu kartu su kitais inhaliaciniais bronchus spazmolitiniais vaistais (ventolinu, salamoliu, beroteku ir kt.).

Šiuo metu yra trijų tipų įkvėpimo sistemos:

1. Matuojamos dozės inhaliatorius (DLK) ir DLK su tarpikliu.

2. Miltelių inhaliatorius (DRU).

3. Purkštuvas.

Nebulizatoriuje skystis paverčiamas „rūku“ (aerozoliu), veikiant suslėgtam orui (suspaudimo purkštuvas) arba ultragarsu (ultragarsinis purkštuvas). Naudojant purkštuvą, vaistas gerai prasiskverbia į apatinius kvėpavimo takus ir veikia veiksmingiau. Purkštuvuose naudojamos tos pačios medžiagos, kaip ir kituose inhaliatoriuose, tačiau vaistus, skirtus purkštuvams, galima įsigyti specialiuose buteliukuose su lašintuvu arba plastikinėse ampulėse.

Išrašant inhaliacinius vaistus vyresniems nei 3 metų vaikams, inhaliatoriaus kandiklis turi būti 2–4 cm atstumu nuo plačiai atvertos burnos. Vožtuvas paspaudžiamas giliai įkvėpus, iškvėpimas atliekamas po 10-20 sekundžių. Įkvėpimo trukmė yra 5 minutės. Minimalus intervalas tarp įkvėpimų yra 4 valandos. Inhaliuojamųjų kortikosteroidų vartojimo trukmė visa doze vidutiniškai yra 3-4 savaitės, palaikomoji dozė skiriama kelis mėnesius (iki 6 mėnesių ir ilgiau).

Vadove yra šie inhaliuojami gliukokortikoidai:

Aldecinas Sin.: Arumet; Beclasonas; Beklat; beklometazono dipropionatas; Bekodisk; Bakonazė; Becotid; Pliebecot 93

Beclazon 93, 135

Beclometas 137

Beconase 93, 138

Pulmicort 369

Fliksotidas Sin.: Cutiwait; Fliksonazė; Flutikazonas 462