Werner sendromu veya erişkin progeria (WS), yaşlanmanın tüm semptomları ile karakterize, nadir görülen, otozomal resesif geçişli bir hastalıktır. Erken yaş, ilk olarak 1904 yılında Werner tarafından tanımlanmıştır. Hastalar erken moda görünmeye başlar, 20 yaşından önce bile keskin bir şekilde griye döner ve saçlarını kaybederler, sklerodermadakine benzer cilt değişiklikleri, erken kırışıklıklar, "yaşlılık" bir ses - tüm bunlar hızlandırılmış hakkında konuşmamızı sağlar. yaşlanma WS ayrıca, genellikle yaşa bağlı değişikliklerle ilişkili geniş bir patoloji yelpazesi ile de karakterize edilir. Bunlar ateroskleroz, osteoporoz, diyabet, katarakt, çeşitli iyi huylu ve kötü huylu tümörlerdir.

Hastalık aktif olarak 20 ila 40 yaşları arasında gelişir, genellikle hastalar ölür kardiyovasküler yetmezlik veya kanser, ölümdeki medyan yaş 47'dir. Ayrıca bu hastalık ile her iki cinsiyette küçük büyüme, hiperpigmentasyon, hiperkeratoz, kuru cilt, telenjiektazi, "kuş" yüzü, hipogonadizm ve doğurganlığın azalması vardır. Birşey üzerine araştırma yapmak hücresel Seviye WS'li hastalarda hızlandırılmış yaşlanmayı doğrulayın. Kültürdeki bir fibroblast popülasyonunun sınırlı sayıda iki katına çıkabildiği ve genç bireylerden alınan hücrelerin, yaşlı bireylerden alınan hücrelere göre daha yüksek replikasyon kapasitesine sahip olduğu bilinmektedir. Her hayvan türü için bu tür iki katına çıkma sayısı farklıdır ve Hayflick sayısı veya sınırı olarak adlandırılır. İnsanlar için Hayflick sınırı yaklaşık 50-60'tır. WS hücreleri, hem aynı yaştaki hem de daha yaşlı olan sağlıklı donörlerden alınan hücrelerle karşılaştırıldı. WS'li hastaların hücreleri çok daha yavaş büyür, "yaşlanan" hücre kültürlerinin karakteristik morfolojik değişikliklerini daha erken gösterir ve proliferatif potansiyellerini çok daha hızlı tüketir - genellikle popülasyonun 10-20 katına çıkmasından sonra. Aynı zamanda, yaşlı donörlerden alınan hücrelerle daha büyük bir benzerlik vardır. Werner sendromunun özelliği olan cildin durumunun nedeni muhtemelen budur.

Kopyalama yeteneğinin azalması, genomik kararsızlık ile ilişkilidir. Gelişmiş seviye kromozomal yeniden düzenlemeler hem in vitro, WS fibroblast kültürlerinde hem de in vivo, hastaların fibroblast ve lenfositlerinde gözlenir. WS hücrelerinde somatik mutasyonların seviyesinde bir artış da gösterilmiştir, bu da bu hastalık hakkındaki bilgimizi önemli ölçüde genişletmektedir. Araştırmacılar tarafından WRN olarak adlandırılan WS geni, p12-21'de kromozom 8 ile eşleştirildi. ve sıralanmıştır. Bu gen tarafından kodlanan protein, 1432 amino asitten oluşur ve merkezi alanında, sarmal DNA ve RNA süper ailesinin karakteristiği olan daha önce tarif edilmiş yedi motif bulunur. DEAH dizisinin ve ATP bağlanma bölgesinin varlığı, bu proteinin fonksiyonel bir sarmal olduğunu doğrular.

WRN'nin sarmal alanı, diğer sarmallar - E. coli RecQ, S. cerevisiae Sgs1, ve insan REQL'si ile önemli homolojiye sahiptir. Aynı zamanda, hem C hem de N terminali, daha önce tarif edilen proteinlerle homoloji göstermez. Genellikle helikazlar diğer proteinlerle kompleks halinde çalışır ve bunlara bağlanmadan sorumlu olan C ve N uçlarıdır. Helikaz bölgesini etkileyip etkilemediğine bakılmaksızın herhangi bir mutasyonun proteinin işlevini tamamen kaybetmesine yol açtığı ortaya çıktı. Werner sendromunda tanımlanan ilk dört mutasyon C-terminalinde bulundu. Bu mutasyonlar Japon hastaların %83'ünde bulundu ve sağlam bir helikaz alanı ile hafifçe budanmış bir proteinin senteziyle sonuçlandı. Mutasyonlar için daha fazla araştırma yapıldıktan ve birkaç hasta ailesinin ek çalışmasından sonra, 5 mutasyon daha bulundu. Bunlardan ikisi N-terminalinde yer aldı ve N-terminal alanının sadece bir kısmını tutan açıkça kesilmiş bir proteine ​​yol açarken, diğer üçü helikaz bölgesinde yer aldı ve yapısını bozdu. WRN geni ayrıntılı olarak incelenmiştir; içinde 68 baz çifti (14 ekson) ile 768 (35 ekson) arasında değişen 35 ekzon tanımlanmıştır, helikaz bölgesi 14-21 ekzonu kaplar. WRN genindeki mutasyonların böyle bir komplekse nasıl yol açtığı hala belirsizdir. sistemik hastalık Werner sendromu gibi.

WRN proteini sadece bir sarmal değil, aynı zamanda bir 3'-5'-eksonükleazdır, RPA, Ku, P53'e bağlanabilir. DNA-PK tarafından fosforile edilir. Muhtemelen sadece HHR'de değil, aynı zamanda NHEJ'de de yer almaktadır.

Yetişkinler) nadir görülen kalıtsal otozomal resesif bir bağ dokusu hastalığıdır (M1M 272 700). Cildin erken yaşlanması, sinir, endokrin, kemik ve diğer vücut sistemlerinde hasar ve ayrıca gelişme riskinin artması ile kendini gösterir. malign neoplazmalar iç organlar ve cilt: sarkomlar, melanomlar, melanotik olmayan cilt kanserleri, cilt lenfomaları vb. 20-30 yaş arası erkeklerin hastalanma olasılığı daha yüksektir. Werner sendromunun moleküler temeli, DNA helikazını kodlayan WRN genindeki mutasyonlarla ilişkilidir. Werner sendromlu hastalarda, doğal öldürücülerin aktivitesinde bir azalma kaydedildi, bu da tümör insidansında bir artışın nedeni olabilir. Ancak Werner sendromunun diğer sendromlarla ilişkisi erken yaşlanma metageria, acrogeria ve progeria gibi , tanımlanmamıştır.

Werner sendromunun ilk belirtileri 14-18 yaşlarında ortaya çıkabilir, hızla evrensel hale gelen ve bazen ilerleyici alopesi ile birleşen bodurluk, grileşme ile kendini gösterir. Genellikle, Werner sendromu 20 yıl sonra, erken kellik, solgunluk ve ekstremite derisinin incelmesi ve keskin bir şekilde gerilmiş olan yüzün ve altında yüzeysel bir ağ ile birlikte gelişir. kan damarları; deri altı yağ dokusu ve alttaki kaslar atrofiye uğrar, bu da uzuvların orantısız bir şekilde incelmesine neden olur. Kemik çıkıntıların üzerindeki deri yavaş yavaş kalınlaşır ve ülserleşir.

Werner sendromunun 3. dekatında iki taraflı katarakt, ses değişiklikleri (zayıf, kısık ve yüksek) ve ayrıca cilt lezyonları vardır: yüz ve ekstremitelerde skleroserma benzeri değişiklikler, bacaklarda ülserler, kuru cilt, tabanlarda nasır, telenjiektaziler. Hastalar karakteristik bir görünüm kazanır: kısa boy, sivri uçlu ay şeklinde yüz, "kuş burnu", keskin çıkıntılı bir çene, ağız açıklığının daralması (yüz "skleroderma maskesine" benzer), psödoekzoftalmi, tam vücut ve ince uzuvlar. Yağ ve ter bezlerinin atrofisi, sebum ve terlemede azalmaya yol açar. Kemik çıkıntıları ve distal ekstremitelerde hiperkeratoz odakları görülür, hipopigmentasyon alanlarıyla birlikte yaygın hiperpigmentasyon not edilir; yaralanmalar oluştuktan sonra ayaklarda ve bacaklarda trofik ülserler, tabanlarda - keratoz; tırnak plakaları değişir. Ekstremitelerde incelme ve atrofiye ek olarak, kas-iskelet sistemi değişiklikleri, metastatik kalsifikasyon, genel osteoporoz, eroziv osteoartrit, parmakların sınırlı hareketliliği (sklerodaktiliye benzer), fleksiyon kontraktürleri, ekstremitelerde ağrı, düztabanlık, el deformiteleri (sklerodaktiliye benzer) içinde olanlar romatizmal eklem iltihabı), komplike septik artrit, osteomiyelit. Röntgen muayenesi, bacak ve ayak kemiklerinin osteoporozunu, yumuşak dokuların (deri, deri altı yağ dokusu vb.), özellikle diz, dirsek ve tendonların tendon ve bağlarında metastatik heterotopik kalsifikasyonları ortaya çıkarır. ayak bileği eklemleri ve periartiküler dokular. Yavaş ilerleyen kataraktlar, bozulmuş aktiviteye sahip erken ateroskleroz not edilir. kardiyovasküler sistemin. Birçok hastada zeka azalmıştır.

Werner sendromunun 4. dekatında, genellikle arka planda endokrin hastalıkları (diyabet, hipogonadizm, paratiroid bezlerinin disfonksiyonu, vb.), Hastaların %5-10'unda iç organlarda malign neoplazmalar, kemikler (meme kanseri, tiroid adenokarsinomu, osteojenik sarkom, meningiom, astrositom, vb.), cilt kanserleri gelişir. Ölüm genellikle gelir kardiyovasküler hastalıklar ve malign neoplazmalar.

saat histolojik inceleme Werner sendromu ekrin bezlerinin korunması ile epidermisin ve cilt eklerinin atrofisi ortaya çıkar, dermis kalınlaşır, kollajen lifleri hyalinize olur, glikozaminoglikanların içeriği artar, sinir lifleri ve kan damarları tahribatlara maruz kalır. Deri altı yağ dokusu ve alttaki kaslar atrofiktir.

Werner Sendromu Teşhisi hastalığın klinik tablosu temelinde kurulmuştur. Şüpheli durumlarda, kültürde fibroblastların üreme yeteneğinin belirlenmesi kullanılabilir (Werner sendromunda azalır).

Werner sendromunun ayırıcı tanısıçocuk progeria, Rothmund-Thomson sendromu, sistemik skleroderma ile gerçekleştirilir.

Werner sendromunun tedavisi tüm genetik sendromlarda olduğu gibi semptomatiktir.

Yaşlanma, her insanı etkileyen, kademeli ve sürekli ilerleyen kaçınılmaz bir süreçtir. Ancak bu sürecin çok hızlı geliştiği, tüm organ ve sistemleri etkileyen bir hastalık vardır. Bu hastalığa progeria denir (Yunanca - erken yaşta), son derece nadirdir (4-8 milyon kişi başına 1 vaka), ülkemizde böyle bir sapma vakası kaydedilmiştir. İki ana progeria formu vardır: Hutchinson-Gilford sendromu (çocuklarda progeria) ve Werner sendromu (yetişkin progeria). İkincisi hakkında makalemizde konuşacağız.

Werner sendromu ilk olarak 1904'te Alman doktor Otto Werner tarafından tanımlandı, ancak şimdiye kadar progeria, özellikle nadir görülmesi nedeniyle az çalışılan bir hastalık olmaya devam ediyor. Bunun kalıtsal olan gen mutasyonunun neden olduğu genetik bir bozukluk olduğu bilinmektedir.

Bugüne kadar bilim adamları, Werner sendromunun otozomal resesif bir hastalık olduğunu da belirlediler. Bu, progerialı hastaların anne ve babalarından aynı anda sekizinci kromozomda yer alan bir anormal gen aldığı anlamına gelir. Bununla birlikte, şimdiye kadar, tanıyı doğrulamak veya reddetmek için genetik analiz mümkün görünmüyor.

Yetişkinlerde Progeria'nın Nedenleri

Erken yaşlanma sendromunun altında yatan neden henüz keşfedilmemiş durumda. Progerialı bir hastanın ebeveynlerinin gen aparatında bulunan hasarlı genler vücutlarını etkilemez, ancak birleştiklerinde korkunç bir sonuca yol açarlar, çocuğu gelecekte acı çekmeye ve erken ölüme mahkum ederler. Ancak bu tür gen mutasyonlarına neyin yol açtığı hala belirsizdir.

Werner sendromunun ilk belirtileri ergenlikten sonra 14 ila 18 yaşları arasında (bazen daha sonra) ortaya çıkar. O zamana kadar, tüm hastalar oldukça normal bir şekilde gelişir ve daha sonra vücutlarında tüm hayati sistemlerin tükenme süreçleri başlar. Kural olarak, ilk başta, hastalar genellikle saç dökülmesiyle birleşen griye döner. Deride yaşlılık değişiklikleri görülür: kuruluk, hiperpigmentasyon, cilt kalınlaşması, solgunluk.

ortaya çıkar geniş aralık doğal yaşlanmaya sıklıkla eşlik eden patolojiler: ateroskleroz, kardiyovasküler bozukluklar, osteoporoz, çeşitli iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar.

Endokrin bozuklukları da gözlenir: ikincil cinsel özelliklerin olmaması ve adet görme, kısırlık, yüksek ses, işlev bozukluğu tiroid bezi, insüline dirençli diyabet. Yağ dokusu ve kaslar atrofi, kollar ve bacaklar orantısız olarak incelir, hareketlilikleri keskin bir şekilde sınırlıdır.

Yüz özellikleri de güçlü bir değişime uğrar - sivrileşir, çene keskin bir şekilde dışarı çıkar, burun bir kuş gagasına benzer ve ağız azalır. 30-40 yaşlarında yetişkin progeriası olan bir kişi 80 yaşında bir erkek görünümüne sahiptir. Werner sendromlu hastalar nadiren 50 yıla kadar yaşarlar, çoğu zaman kanserden ölürler, kalp krizi veya felç.

Yetişkinlerde progeria tedavisi

Ne yazık ki bu hastalıktan kurtulmanın bir yolu yok. Tedavi sadece ortaya çıkan semptomlardan kurtulmayı ve ayrıca olası semptomların önlenmesini amaçlamaktadır. eşlik eden hastalıklar ve alevlenmeleri. geliştirme ile estetik cerrahi Bazı ayarlamalar yapmak da mümkündü. dış belirtiler erken yaşlanma.

Werner sendromunu kök hücrelerle tedavi etmek için şu anda denemeler devam etmektedir. Yakın gelecekte olumlu sonuçların alınacağı umulmaktadır.

Werner sendromu nadir görülen kalıtsal otozomal çekinik ve bağ dokusu hastalığıdır. Başlıca görünümleri cilt, vücuttaki endokrin, sinir, kemik ve diğer sistemlerde hasardır ve bu hastalık aynı zamanda derinin, iç organların malign neoplazmalarının gelişimi için yüksek bir risk ile karakterizedir, melanom olabilir, cilt lenfoma veya melanotik olmayan cilt kanseri. Çoğu zaman, 20'li ve 30'lu yaşlardaki erkekler bu hastalıktan muzdariptir. Hastalığın moleküler temeli, bir DNA helikazını kodlayan WRN genindeki bir mutasyonla doğrudan ilişkilidir. Bu hastalığı olan hastalarda, doğal öldürücülerin aktivitesinde keskin bir azalma vardır ve bu da tümör insidansında artışa neden olabilir. Ama Werner sendromunun diğerleriyle herhangi bir bağlantısı benzer sendromlar erken yaşlanma, bir metageriadır ve akrogeria, henüz belirlenmemiştir.

Werner Sendromunun Belirtileri

Sendromun ilk belirtileri 14-18 yaşlarındaki bir çocukta ortaya çıkabilir ve kendilerini büyüme geriliğinde gösterirler, çok hızlı bir şekilde evrensel hale gelen grileşme görülür, ancak çoğu durumda grileşme ilerleyici alopi ile birleştirilir. Genellikle, Werner sendromu genellikle 20 yıl sonra gelişir ve çok hızlı ve erken kellik, yüz derisinin ve ekstremitelerin incelmesi, solgunluk, cilt çok gerilir ve bunun altında tüm yüzeysel küçük kan damarları ağı açıkça görülür. gözle görülür. Ek olarak, hastanın deri altı yağ dokusu ve tüm denekler atrofiye maruz kalır, bunun sonucunda tüm uzuvlar orantısız ve ince hale gelir, kemik çıkıntılarının üzerindeki cilt kalınlaşır ve hatta zamanla kendini gösterir.

Werner Sendromunun Sekansı

Üçüncü on yılda, Werner sendromu nedeniyle, hasta bilateral katarakt geliştirir, ses değişir - boğuk ve yüksek olur ve yüzde, uzuvlarda, kuru ciltte, telenjiektazi ve skleroserma benzeri değişiklikler şeklinde cilt lezyonları oluşur. ayak tabanlarında nasır görülür. Bu değişiklikler sonucunda hastalar karakteristik bir görünüm kazanır, yani çok kısa boyları olur, kuş burnu ortaya çıkar, sivri hatlı ay şeklinde bir yüz, keskin bir şekilde çıkıntı yapan bir çene ve ağız açıklığında daralma meydana gelir. , vücut dolu olur ve uzuvlar çok incedir.

Ter atrofisi ve yağ bezleri terleme ve sebum salgısında azalmaya yol açar. Ekstremitelerin distal kısımlarında ve kemik çıkıntılarında hiperkeratoz odakları görülür, ayrıca belirli hipopigmentasyon alanları ile yaygın hiperpigmentasyon, yaralanmalardan sonra bacaklarda ve ayaklarda ülserler oluşmaya başlar ve tabanlarda ve tırnaklarda keratoz oluşur. plakalar da değişir. Ayrıca hastada kas-iskelet sistemi değişiklikleri, yaygın, metastatik kireçlenme, eroziv osteoartrit, parmaklarda kısıtlı hareket, uzuvlarda ağrı, fleksiyon kontraktürleri, ellerde deformite, düztabanlık, osteomiyelit ve komplike septik artrit gelişir. Bir doktor bir röntgen muayenesi yaptığında, hastanın ayaklarda ve bacak kemiklerinde osteoporozun yanı sıra yumuşak dokularda ve özellikle diz bağ ve tendonlarında, ayak bileği eklemlerinde ve dirsekte metastatik ve heterotopik kalsifikasyonlara sahip olduğu tespit edilir. eklemler, periartiküler doku hastalıkları. Hastanın ilerleyici bir kataraktı, kardiyovasküler sistem bozuklukları ve erken ateroskleroz vardır. Birçok hastada zeka da azalmıştır.

Werner sendromunun dördüncü on yılında, hastalar çeşitli iç organların veya kemiklerin malign neoplazmalarını geliştirebilir, endokrin hastalıkların arka planına karşı gelişen meme kanseri, osteosarkom, astrositom, tiroid adenokarsinomu, meningioma veya astrositom olabilir. Çoğu durumda, hastaların ölümü malign neoplazmalardan veya kardiyovasküler hastalıklardan kaynaklanır.

Werner Sendromu Çalışması

Bir hastada bu hastalığın histolojik incelemesi, ekrin bezlerinin korunmasıyla cilt ve epidermisin eklerinin atrofisini ortaya çıkarır, kollajen lifleri hyalinize olur, dermis kalınlaşır, glikozaminoglikanların içeriği artar ve damarlar ve sinir lifleri yıkıma tabidir. Altta yatan kaslar ve deri altı yağ dokusu atrofiktir. Werner sendromunun kesin tanısı, tam olarak göz önüne alındığında belirlenir. klinik tablo hastalıklar. Bazı şüpheli durumlarda, doktor fibroblastların kültürde üreme yeteneğinin belirlenmesini kullanır. Gerekli ayırıcı tanı Werner sendromu, çocukların progeria'sı ile gerçekleştirilir.

Werner sendromunun tedavisi

Bugün bu hastalıktan kurtulmanın bir yolu yoktur ve tedavinin kendisi, ortaya çıkan tüm semptomlardan kurtulmayı ve eşlik eden tüm hastalıkları ve alevlenmeleri önlemeyi amaçlamaktadır. Modern plastik cerrahi sayesinde erken yaşlanmanın bazı belirtileri hafifçe düzeltilebilir.

Çocukluk çağı progeria doğuştan olabilse de, çoğu hasta Klinik işaretler genellikle yaşamın 2. veya 3. yılında ortaya çıkar. Çocuğun büyümesi keskin bir şekilde yavaşlar, atrofik değişiklikler dermis, deri altı doku, özellikle yüzde, uzuvlarda. Cilt incelir, kurur, kırışır, vücutta skleroderma benzeri lezyonlar, hiperpigmentasyon alanları olabilir. Damarlar inceltilmiş deriden görünür. Dış görünüş hasta: büyük kafa, ön tüberküller gaga şeklinde bir burnu olan küçük sivri ("kuş") bir yüzün üzerinde çıkıntı yapar, alt çene geri kalmış. Kas atrofisi, dişlerde, saçlarda ve tırnaklarda distrofik süreçler de gözlenir; osteoartiküler aparatta, miyokardda, genital organların hipoplazisinde değişiklikler var, bozulmuş Yağ metabolizması, lensin bulanıklaşması, ateroskleroz.

Çocukluk çağı progeria için ortalama yaşam beklentisi 13 yıldır. Çoğu kaynak, ölüm yaşını 7 ile 27 arasında gösterirken, çoğunluk yaşına ulaşmak çok nadirdir. 27 yıllık dönüm noktasından kurtulan sadece iki hasta vakası bilinmektedir - 1986'da Ogihara ve diğerleri tarafından tanımlanan, 45 yıl yaşayan Japonlar ve 41 yaşında olan ve tüm hastaların en yaşlısı olarak kabul edilen Tiffany Wedekind. Benjamin Button sendromu teşhisi kondu.

yetişkinlerde

Yetişkinlerde Progeria, otozomal resesif bir kalıtım modeline sahiptir. Kusurlu gen, WRN'dir (ATP'ye bağlı helikaz geni). Sürecin DNA onarımı, metabolizma ihlali ile ilişkili olduğu varsayılmaktadır. bağ dokusu.

Histolojik resim: epidermisin düzleşmesi, bağ dokusunun homojenizasyonu ve sklerozu, bağ dokusu lifleri ile değiştirilmesiyle deri altı dokusunun atrofisi. Klinik olarak, hastalık ergenlik döneminde kendini gösterir. Yavaş büyüme, hipogonadizm belirtileri not edilir. Genellikle yaşamın üçüncü on yılında, hastanın saçları grileşir ve dökülür, katarakt gelişir, cilt yavaş yavaş incelir ve yüzdeki deri altı dokusu ve uzuvlar atrofi olur, bunun sonucunda kollar ve özellikle bacaklar incelir. En çok uzuvların distal kısımlarında ve yüzde belirgin olan skleroderma benzeri sıkışma, diskromi odakları vardır, bu da ince gaga şeklinde bir burun, daralmış ağız açıklığı ile birlikte maske benzeri bir görünüm verir. Basınca maruz kalan yerlerde hiperkeratoz gelişir, kronik zayıf iyileşen trofik ülserler. keşfediliyor