Žučne kiseline su glavni sastojak žuči, čine oko 60% organskih spojeva žuči. Žučne kiseline imaju vodeću ulogu u stabilizaciji fizičko-koloidnih svojstava žuči. Oni su uključeni u mnoge fiziološke procese, čije kršenje doprinosi formiranju širok raspon hepatobilijarne i intestinalne patologije. Unatoč činjenici da žučne kiseline imaju sličnu kemijsku strukturu, ne samo da imaju različita fizikalna svojstva, već se značajno razlikuju i po svojim biološkim svojstvima.

glavno odredište žučne kiseline dobro poznato - sudjelovanje u probavi i apsorpciji masti. Međutim, njihova fiziološka uloga u tijelu mnogo je šira, na primjer, genetski uvjetovane povrede njihove sinteze, biotransformacije i/ili transporta mogu rezultirati teškom patologijom sa smrtnim ishodom ili izazvati transplantaciju jetre. Treba napomenuti da je napredak u proučavanju etiologije i patogeneze niza bolesti hepatobilijarnog sustava, u kojima je dokazana uloga poremećenog metabolizma žučne kiseline, dao ozbiljan poticaj proizvodnji lijekova koji utječu na različite dijelovima patološkog procesa.

Fizikalno-kemijske karakteristike

NA medicinske literature izrazi "žučne kiseline" i "žučne soli" koriste se naizmjenično, iako je s obzirom na njihovu kemijsku strukturu točniji naziv "žučne soli".

Po kemijskoj prirodi, žučne kiseline su derivati ​​tijeka nove kiseline (slika 3.5) i imaju sličnu strukturu koja ih razlikuje u broju i položaju hidroksilnih skupina.

Ljudska žuč uglavnom sadrži količnu (3,7,12-grioksikolansku), deoksikolnu (3,12-dioksikolansku) i henodeoksikoleinsku (3,7-dioksikolansku) kiselinu (Sl. 3.6). Sve hidroksilne skupine imaju α-konfiguraciju i stoga su označene isprekidanom linijom.

Osim toga, ljudska žuč sadrži malu količinu ligokolne (3α-oksikolanske) kiseline, kao i alokolne i ureodeoksikolne kiseline - stereoizomera kolne i henodeoksikolne kiseline.

Žučne kiseline, poput žučnih lecitina i kolesterola, amfifilni su spojevi. Stoga će na granici između dva medija (voda/zrak, voda/lipid, voda/ugljikovodik) njihov hidrofilni dio molekule biti usmjeren na vodeni medij, a lipofilni dio molekule će biti usmjeren na lipidni medij. . Na temelju toga dijele se na hidrofobne (lipofilne) žučne kiseline i hidrofilne žučne kiseline. U prvu skupinu spadaju količni, deoksikolni i litokolni, au drugu - ursodeoksikolni (UDCA) i henodeoksikolni (CDCA).

Hidrofobne masne kiseline imaju važne probavne učinke (emulgiranje masti, stimulacija lipaze gušterače, stvaranje micela s masnim kiselinama itd.), potiču otpuštanje kolesterola i fosfolipida u žuč, smanjuju sintezu α-interferona u hepatocitima i također imaju izraženo svojstvo deterdženta. Hidrofilne masne kiseline također imaju probavni učinak, ali smanjuju intestinalnu apsorpciju kolesterola, njegovu sintezu u hepatocitu i ulazak u žuč, smanjuju detergentni učinak hidrofobnih masnih kiselina i potiču proizvodnju α-interferona u hepatocitima.

Sinteza

Žučne kiseline se sintetiziraju iz kolesterola u jetri primarni. Sekundarna FA nastaju iz primarnih žučnih kiselina pod utjecajem crijevne bakterije. Tercijarnižučne kiseline su rezultat modifikacije sekundarnih masnih kiselina od strane crijevne mikroflore ili hepatocita (slika 3.7). Ukupni sadržaj masnih kiselina: henodeoksikolna - 35%, količna - 35%, deoksikolna - 25%, ureodeoksikolna - 4%, litokolna - 1%.

Žučne kiseline su krajnji produkt metabolizma kolesterola u hepatocitu. Biosinteza žučnih kiselina jedan je od važnih načina uklanjanja kolesterola iz organizma. FA se sintetiziraju iz neesterificiranog kolesterola u glatkom endoplazmatskom retikulumu hepatocita (slika 3.8) kao rezultat enzimskih transformacija uz oksidaciju i skraćivanje njegovog bočnog lanca. U svim oksidacijskim reakcijama sudjeluje citokrom P450 glatkog endoplazmatskog retikuluma hepatocita, membranski enzim koji katalizira reakcije monooksigenaze.

Odlučujuća reakcija u procesu biosinteze FA je oksidacija XC u 7α-positionin, koja se događa u glatkom endoplazmatskom retikulumu hepatocita uz sudjelovanje kolesterol-7α-hidroksilaze i citokroma P450 (CYP7A1). Tijekom ove reakcije, planarna XC molekula se transformira u L-oblik. što ga čini otpornim na taloženje kalcija. Oksidira se u žučne kiseline i tako izlučuje iz tijela do 80% ukupnog XC bazena.

Ograničava sintezu žučnih kiselina 7α-hidroksilacijom kolesterola pomoću kolesterol-7α-hidroksilaze u mikrosomima. Aktivnost ovog enzima regulirana je količinom masnih kiselina apsorbiranih u tankom crijevu prema vrsti Povratne informacije.

Gen CYP7A1 koji kodira sintezu 7α-reduktaze nalazi se na kromosomu 8. Ekspresiju gena reguliraju mnogi čimbenici, ali FA su glavni. Egzogena primjena masnih kiselina popraćena je smanjenjem sinteze masnih kiselina za 50%, prekidom EHC - povećanjem njihove biosinteze. U fazi sinteze žučne kiseline u jetri, masne kiseline, osobito hidrofobne, aktivno suzbijaju transkripciju gena CYP7A 1. Međutim, mehanizmi ovog procesa Dugo vrijeme ostalo nerazjašnjeno. Otkriće farnezilnog X receptora (FXR), nuklearnog receptora hepatocita kojeg aktiviraju samo FA. omogućio je razjašnjenje nekih od tih mehanizama.

Enzimska 7α-hidroksilna pronacija kolesterola je prvi korak prema njegovoj transformaciji u masne kiseline. Sljedeći koraci u biosintezi FA sastoje se od pomicanja dvostrukih veza na steroidnoj jezgri na različite položaje, što rezultira grananjem sinteze prema holnoj ili kenodeoksikolnoj kiselini. Uz pomoć enzimske 12α-hidroksilacije kolesterola pomoću 12α-hmdroksilaze smještene u endoplazmatskom retikulumu, sintetizira se kolenska kiselina. Kada su enzimske reakcije na steroidnoj jezgri završene, dvije hidroksi skupine su prekursori za henodeoksikolnu kiselinu, a tri hidroksi skupine su prekursori za kolensku kiselinu (slika 3.9).

Postoje i alternativni putovi za sintezu masnih kiselina uz pomoć drugih enzima, ali oni igraju manje važnu ulogu. Tako. aktivnost sterol-27-hidroksilaze, koja nosi hidroksilnu skupinu u molekuli kolesterola do položaja 27 (CYP27A1), povećavala se proporcionalno aktivnosti holsterol-7α-hidrokelazme te se također mijenjala povratno ovisno o količini žuči. kiseline apsorbirane od strane hepatocita. Međutim, ova reakcija je manje izražena u usporedbi s promjenom aktivnosti kolesterol-7α-hidroksilaze. Dok se dnevni ritam aktivnosti strol-27-hidroksilaze i kolestrol-7α-hidroksilaze mijenja proporcionalnije.

U stanici ljudske jetre sintetizirane su količne i henodeoksikolne kiseline, koje se nazivaju primarnima. Omjer holne i henodeoksikolne kiseline je 1:1.

Dnevni debit primarnih žučnih kiselina, prema različitim izvorima, kreće se od 300 do 1000 mg.

U fiziološkim uvjetima slobodne masne kiseline praktički se ne pojavljuju i izlučuju se uglavnom u obliku konjugata s glicinom i taurinom. Konjugati žučnih kiselina s aminokiselinama polarniji su spojevi od slobodnih masnih kiselina, što im omogućuje lakšu segregaciju kroz membranu hepatocita. Osim toga, konjugirane FA imaju nižu kritičnu koncentraciju micela. Slobodne žučne kiseline konjugirane su lizosomskim hepatocitnim enzimom N-acetiltransferazom. Reakcija se odvija u dva stupnja uz sudjelovanje ATP-a i u prisutnosti magnezijevih iona. Omjer konjugata žučnih kiselina glicina i taurina je 3:1. Fiziološki značaj konjugiranih žučnih kiselina također leži u činjenici da, prema novijim podacima, mogu utjecati na procese obnove stanica. FA se također djelomično izoliraju u obliku drugih konjugata - u kombinaciji s glutokuronskom kiselinom i u obliku sulfatiranih oblika (u patologiji). Sulfacija i glukuronidacija žučnih kiselina dovodi do smanjenja njihovih toksičnih svojstava i potiče izlučivanje s fecesom i urinom. U bolesnika s kolestazom često je povećana koncentracija sulfatiranih i glukuronidiranih konjugata žučne kiseline.

Izlučivanje žučnih kiselina u žučne kapilare događa se uz pomoć dva transportna proteina (vidi sliku 3.8):

Nosač, koji se naziva protein otpornosti na više lijekova (MRP, MDRP), koji nosi dvovalentne, glukuronirane ili sulfatirane konjugate žučne kiseline;

Prijenosnik, koji se naziva pumpa za izvoz žučne soli (BSEP, kodiran genom ABCB11), koji prenosi monovalentne masne kiseline (na primjer, taurokolnu kiselinu).

Sinteza FA je stabilan fiziološki proces; genetski defekti u sintezi žučne kiseline prilično su rijetki i čine približno 1-2% kolestatskih lezija u djece.

Nedavne studije su pokazale da određeni dio kolestatskih lezija jetre u odraslih također može biti povezan s nasljednim defektom u biosintezi FA. Defekti u sintezi enzima koji modificiraju kolesterol klasičnim (kolesterol 7α-hidroksilaza, CYP7A1) i alternativnim putovima (oksisterol 7α-hidroksilaza, CYP7B1), 3β-hidroksi-C27-steroid dehidrogenaza/izomeraza, δ-4-3- okssteroid 5β-reduktaza, itd.). Za pacijente koji žive, rana dijagnoza je važna, budući da se neki od njih mogu uspješno liječiti prehranom nadopunjenom žučnim kiselinama. Time se postiže dvostruki učinak: prvo, primarni FA koji nedostaju su zamijenjeni; drugo, sinteza žučnih kiselina regulirana je prema principu povratne sprege, zbog čega je smanjena proizvodnja toksičnih intermedijarnih metabolita hepatocita.

Razni hormoni i egzogene tvari mogu ometati sintezu masnih kiselina. Na primjer, inzulin utječe na sintezu niza enzima, kao što su CYP7A1 i CYP27A1, i hormona Štitnjača induciraju transkripciju gena CYP7A1 kod štakora, iako je učinak hormona štitnjače na regulaciju CYP7A1 kod ljudi još uvijek kontroverzan.

Novijim studijama utvrđen je učinak različitih lijekova na sintezu žučnih kiselina: fenobarbitala, koji djeluje preko nuklearnog receptora (CAR) i rifamnicina preko X receptora (PXR), koji inhibiraju transkripciju CYP7A1. Osim toga, otkriveno je da je aktivnost CYP7A1 podložna dnevnim fluktuacijama i povezana je s nuklearnim receptorom hepatocita HNF-4α. Sinkrono s aktivnošću CYP7A1 mijenja se i razina FGF-19 (faktor rasta fibroblasta).

Žučne kiseline utječu na procese stvaranja žuči. pri čemu luče kiseline ovisne i kiseline neovisne frakcije žuči. Stvaranje žuči, ovisno o lučenju žučnih kiselina, povezano je s količinom osmotski aktivnih žučnih kiselina u žučnim kanalima. Volumen formirane žuči u ovom slučaju linearno ovisi o koncentraciji žučnih kiselina i posljedica je njihovog osmotskog učinka. Stvaranje žuči, neovisno o žučnim kiselinama, povezano je s osmotskim utjecajem drugih tvari (bikarbonati, transport natrijevih iona). Između ova dva procesa stvaranja žuči postoji određeni odnos.

Na apikalnoj membrani kolangiocita nađen je protein u visokoj koncentraciji, koji je u stranoj literaturi skraćeno označen kao CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator). CFTR je membranski protein s multifunkcionalnošću, uključujući regulatorne učinke na kloridne kanale i izlučivanje bikarbonata od strane kolangocita. Žučne kiseline kao signalne molekule utječu na izlučivanje bikarbonata putem ovih mehanizama.

Gubitak sposobnosti proteina CFTR da utječe na funkciju kloridnih kanala dovodi do toga da žuč postaje viskozna, razvija se hepatocelularna i tubularna kolestaza, što dovodi do niza patoloških reakcija: zadržavanje hepatotoksičnih žučnih kiselina, proizvodnja medijatora upale. , citokina i slobodnih radikala, povećane peroksidacije lipida i oštećenja staničnih membrana, protoka žuči u krv i tkiva te smanjenja količine ili čak odsutnosti žuči u crijevima.

Na procese kolereze utječu glukagon i sekretin. Mehanizam djelovanja glukagona je zbog njegovog vezanja na specifične glukagonske receptore hepatocita, a sekretina na kolangiocitne receptore. Oba hormona dovode do povećanja aktivnosti adenilat ciklaze posredovane G-proteinima i povećanja unutarstaničnih razina cAMP-a i aktivacije o cAMP-u ovisnih Cl- i HCO3 sekretornih mehanizama. Posljedično dolazi do lučenja bikarbonata i pojačane kolereze.

Nakon žučnih kiselina slijede elektroliti i voda. Moguća su dva načina njihova transporta: transcelularni i pericelularni. Vjeruje se da je glavni put pericelularni put kroz takozvane uske spojeve.

Pretpostavlja se da voda i elektroliti iz međustaničnog prostora kroz tijesne spojeve prolaze u žučne kapilare, a selektivnost izlučivanja posljedica je prisutnosti negativnog naboja na mjestu tijesnog kontakta, što je prepreka povratnom refluksu tvari iz žučne kapilare u sinusoidalni prostor. Žučni kanali također mogu proizvesti tekućinu bogatu bikarbonatima i kloridima. Taj proces uglavnom reguliraju sekretin i djelomično drugi gastrointestinalni hormoni. FA u sastavu žuči kroz intra- i ekstrahepatične kanale ulaze u žučni mjehur, gdje se nalazi njihov glavni dio, koji po potrebi ulazi u crijevo.

Uz bilijarnu insuficijenciju, koja prati većinu bolesti hepatobilijarnog sustava, poremećena je sinteza masnih kiselina. Na primjer, kod ciroze jetre dolazi do smanjenog stvaranja količne kiseline. Budući da je kod ciroze jetre također poremećena bakterijska 7α-dehidroksilacija kolne kiseline u deokenkolnu kiselinu, također se primjećuje smanjenje količine deoksikolne kiseline. Iako se biosinteza henodeoksikolne kiseline kod ciroze jetre odvija bez oštećenja, ukupna razina masnih kiselina zbog smanjenja sinteze količne kiseline smanjena je za oko polovicu.

Smanjenje ukupne količine masnih kiselina popraćeno je smanjenjem njihove koncentracije u tankom crijevu, što dovodi do probavnih smetnji. Kronična žučna insuficijencija očituje se raznim klinički simptomi. Dakle, kršenje resorpcije vitamini topivi u mastima može biti popraćeno noćnim sljepoćom (nedostatak vitamina A), osteoporozom ili osteomalacijom (nedostatak vitamina D), poremećajima zgrušavanja (nedostatak vitamina K), steatorejom i drugim simptomima.

Enterohepatička cirkulacija

Prilikom jela žuč ulazi u crijeva. Glavni fiziološki značaj masnih kiselina je emulgiranje masti smanjenjem površinske napetosti, čime se povećava područje djelovanja lipaze. Kao surfaktanti, žučne kiseline se u prisutnosti slobodnih masnih kiselina i monoglicerida adsorbiraju na površini masnih kapljica i tvore najtanji film koji sprječava stapanje najmanjih i većih masnih kapljica. Žučne kiseline ubrzavaju lipolizu i pospješuju apsorpciju masnih kiselina i monoglicerida u tankom crijevu, gdje pod utjecajem lipaza i uz sudjelovanje FA soli nastaje najsitnija emulzija u obliku lipoidno-žučnih kompleksa. Te komplekse aktivno apsorbiraju enterociti, u čijoj se citoplazmi raspadaju, dok masne kiseline i monogliceridi ostaju u enterocitu, a FA se, kao rezultat njihovog aktivnog transporta iz stanice, vraćaju u lumen crijeva i ponovno sudjeluju u katabolizam i apsorpciju masti. Ovaj sustav omogućuje višestruko i učinkovito korištenje LCD-a.

Tanko crijevo je uključeno u održavanje homeostaze žučne kiseline. instalirano. da faktor rasta fibroblasta 15 (FGF-15), protein koji izlučuje enterocit, u jetri može suzbiti ekspresiju gena koji kodira kolesterol-7α-hidroksilazu (CYP7A1), koji ograničava brzinu sinteze žučne kiseline duž klasični put Ekspresija FGF-15 u tankom crijevu stimulirana je žučnom kiselinom preko nuklearnog FXR receptora. U eksperimentu je pokazano da kod miševa s manjkom FGF-15 aktivnost kolesterol-7α-hidroksilaze i fekalno izlučivanje žučnih kiselina su povećani.

Osim toga, masne kiseline aktiviraju gušteračnu lipazu, čime doprinose hidrolizi i apsorpciji produkata probave, olakšavaju apsorpciju vitamina A, D, E, K topivih u mastima, a također povećavaju pokretljivost crijeva. Kod opstruktivne žutice, kada masne kiseline ne ulaze u crijevo, ili kada se gube kroz vanjsku fistulu, više od polovice egzogene masti gubi se izmetom, tj. nije apsorbirano.

S obzirom na to da je proces stvaranja žuči kontinuiran, tijekom noćnog razdoblja dana gotovo cijeli fond masnih kiselina (oko 4 g) nalazi se u žučnom mjehuru. U isto vrijeme, za normalnu probavu tijekom dana, osoba treba 20-30 g žučnih kiselina. To osigurava enterohepatička cirkulacija (EHC) žučnih kiselina, čija je bit sljedeća: žučne kiseline sintetizirane u hepatocitu kroz sustav žučnih vodova ulaze u duodenum, gdje aktivno sudjeluju u procesima metabolizma i apsorpcije masti. Većina masnih kiselina apsorbira se uglavnom u distalnom tankom crijevu u krv i kroz sustav portalne vene ponovno se isporučuje u jetru, gdje ih hepatociti ponovno apsorbiraju i ponovno izlučuju u žuč, dovršavajući enterohepatičku cirkulaciju (Sl. 3.10). ). Ovisno o prirodi i količini hrane, broj enterohepatičkih ciklusa tijekom dana može doseći 5-10. Kod opstrukcije bilijarnog trakta dolazi do poremećaja EHC žučnih kiselina.

U normalnim uvjetima 90-95% masnih kiselina se reapsorbira. Reapsorpcija se odvija kroz pasivnu i aktivnu apsorpciju u ileumu, kao i pasivnu reapsorpciju u debelom crijevu. Istodobno, ileocekalna valvula i brzina peristaltike tankog crijeva reguliraju brzinu napredovanja himusa, što u konačnici utječe na reapsorpciju masnih kiselina od strane enterocita i njihov katabolizam od strane bakterijske mikroflore.

NA nedavni godine dokazana je važna uloga EHC žučnih kiselina i kolesterola u bilijarnoj litogenezi. Istodobno, crijevna mikroflora je od posebne važnosti u kršenju EHC žučnih kiselina. S neporemećenim EHC žučnih kiselina, samo mali dio njih (oko 5-10%) se gubi s izmetom, koji se nadopunjuje novom sintezom.

Dakle, enterohepatička cirkulacija masnih kiselina važna je u osiguravanju normalne probave, a samo relativno mali gubitak istih s izmetom nadoknađuje se dodatnom sintezom (oko 300-600 mg).

Povećani gubici masnih kiselina nadoknađuju se povećanom sintezom u hepatocitu, ali maksimalna razina sinteze ne smije biti veća od 5 g/dan, što može biti nedovoljno ako postoji izražen poremećaj reapsorpcije masnih kiselina u crijevu. U patologiji ileuma ili tijekom njegove resekcije, apsorpcija masnih kiselina može biti oštro poremećena, što je određeno značajnim povećanjem njihovog broja u izmetu. Smanjenje koncentracije masnih kiselina u lumenu crijeva popraćeno je kršenjem apsorpcije masti. Slični poremećaji u enterohepatičkoj cirkulaciji masnih kiselina javljaju se i kod uporabe takozvanih holatnih (pincer) kemijskih spojeva, kao što je, na primjer, kolestiremija. Neapsorpcijski antacidi također utječu na enterohepatičku cirkulaciju masnih kiselina (slika 3.11).

Otprilike 10-20% masnih kiselina zaobilazi ileocekalni zalistak i ulazi u debelo crijevo, gdje se metaboliziraju enzimima anaerobne crijevne mikroflore. Ovi procesi su važni za potpunu enterohepatičku cirkulaciju masnih kiselina, budući da se konjugirane masne kiseline slabo apsorbiraju u crijevnoj sluznici.

Konjugati holne i henodeoksikolne kiseline su djelomično dekonjugirani (aminokiseline taurin i glicin su odcijepljeni) i dehidroksilirani. što rezultira stvaranjem sekundarnih žučnih kiselina. Crijevna mikroflora uz pomoć svojih enzima sposobna je formirati 15-20 sekundarnih žučnih kiselina. Od trihidroksilirane kolne kiseline nastaje dihidroksilirana deoksikolna kiselina, a od dihidroksilirane henodeoksikolne kiseline monohidroksilirana litokolna kiselina.

Dekonjugacija omogućuje FA da ponovno uđu u enterohepatičku cirkulaciju preko portalnog sustava, odakle se vraćaju u jetru i rekonjugiraju. Antibiotici, potiskujući crijevnu mikrofloru, dovode do inhibicije enterohepatičke cirkulacije ne samo masnih kiselina, već i drugih metabolita koje izlučuje jetra i sudjeluju u enterohepatičkoj cirkulaciji, povećavajući njihovo fekalno izlučivanje i smanjujući njihov sadržaj u krvi. Na primjer, razine u krvi i poluživot estrogena sadržanih u kontracepcijska sredstva smanjuje se antibioticima.

Litokolna kiselina je najotrovnija, apsorbira se sporije od deoksikolne kiseline. Kad se prolazak crijevnog sadržaja uspori, povećava se količina apsorbirane litokolne kiseline. Biotransformacija masnih kiselina pomoću mikrobnih enzima važna je za organizam domaćina jer omogućuje njihovu reapsorpciju u debelom crijevu umjesto izlučivanja u fecesu. U zdrave osobe oko 90% fekalnih FA su sekundarne žučne kiseline. Sekundarne masne kiseline povećavaju izlučivanje natrija i vode u debelom crijevu i mogu biti uključene u razvoj hologenog proljeva.

Dakle, učinkovitost enterohepatičke cirkulacije žučnih kiselina je prilično visoka i doseže 90-95%, a njihov mali gubitak s izmetom lako se nadoknađuje zdravom jetrom, osiguravajući zajednički bazen žučnih kiselina na konstantnoj razini.

Kod upalnih bolesti tankog crijeva, osobito kada je patološki proces lokaliziran u terminalnom dijelu ili tijekom resekcije ovog odjela, razvija se nedostatak: FA. Posljedice nedostatka masnih kiselina dovode do stvaranja kolesterolskih kamenaca u žučnom mjehuru, proljeva i steatoreje, malapsorpcije vitamina topivih u mastima te stvaranja bubrežnih kamenaca (oksalata).

Osim poznatih mehanizama djelovanja masnih kiselina, utvrđeno je njihovo sudjelovanje u mnogim drugim procesima u organizmu. FA olakšavaju apsorpciju kalcija u crijevima. Osim toga, imaju baktericidno svojstvo koje sprječava pretjerani rast bakterija u tankom crijevu. U proteklom desetljeću, obilježenom otkrićem nuklearnih receptora kao što je farnesoidni X-rceeptor (FXR) i, najnovije, membranski receptor TGR-5, protein sa specifičnim svojstvima sposobnim za interakciju s FA, uloga potonjeg jer su signalne molekule s važnim parakrinim i endokrinim funkcijama postale očite. Utvrđeno je djelovanje masnih kiselina na metabolizam hormona štitnjače: žučne kiseline, dolazeći iz crijeva u sistemsku cirkulaciju, pojačavaju termogenezu. TCR-5. vezni FA, koji se nalazi u smeđem masnom tkivu. U preadipocitima, FA ne samo da mogu promijeniti metabolizam, već i potaknuti njihovu diferencijaciju u zrele masne stanice. Litokolna i taurokolna kiselina su najjači aktivatori dejodinaze-2 u smeđem masnom tkivu, enzima odgovornog za pretvaranje T1 u aktivniji T3.

Bez obzira na učinak masnih kiselina na vlastitu sintezu u jetri i EHC, one su uključene u mehanizam okidača adaptivnog odgovora na kolestazu i druga oštećenja jetre. Konačno, utvrđena je njihova uloga u kontroli cjelokupnog metabolizma povezanog s energijom, uključujući metabolizam glukoze u jetri.

Apsorpcija i unutarstanični transport

Zbog aktivne (pomoću natrij-ovisnog transportera žučne kiseline SLC10A2) i pasivne apsorpcije u crijevu, većina žučnih kiselina ulazi u sustav portalne vene i ulazi u jetru, gdje ih hepatociti gotovo potpuno (99%) apsorbiraju. Samo neznatna količina žučnih kiselina (1%) ulazi u perifernu krv. Koncentracija masnih kiselina u portalnoj veni je 800 µg/l, t.s. oko 6 puta veći nego u perifernoj krvi. Nakon jela, koncentracija masnih kiselina u sustavu portalne vene povećava se od 2 do 6 puta. Kod patologije jetre, kada se sposobnost hepatocita za apsorpciju masnih kiselina smanjuje, potonje mogu cirkulirati u krvi u povećanoj koncentraciji. U tom smislu važno je određivanje koncentracije masnih kiselina koje mogu biti rani i specifični marker bolesti jetre.

Ulazak masnih kiselina iz sustava portalne vene događa se zahvaljujući o natriju ovisnom i o natriju neovisnom transportnom sustavu smještenom na sinusoidalnoj (bazolateralnoj) membrani hepatocita. Visoka specifičnost transportnih sustava omogućuje aktivno "pumpanje" masnih kiselina iz sinusoida u hepatocit i uzrokuje njihovu nisku razinu u krvi koja brine o jetri i plazmi u cjelini, koja je obično ispod 10 mmol/l kod zdravih ljudi. Količina ekstrahiranih žučnih kiselina tijekom njihovog prvog prolaska je 50-90%, ovisno o strukturi žučne kiseline. U isto vrijeme, maksimalna brzina unosa FA u jetri veća je od transportnog maksimuma njihovog izlučivanja.

Konjugirani FA prodiru u hepatocit uz sudjelovanje transmembranskog kotransportera ovisnog o natriju (NTCP - Na-Taurocholate Cotransporting Protein, taurocholate transportni protein - SLCl0A1), a pekonjugirani - uglavnom uz sudjelovanje transportera organskih aniona (OATP - Organic Anionski transportni protein, organski anionski transportni proteini SLC21 ALI). Ovi transporteri omogućuju FA da se pomakne iz krvi u hepatocit protiv visokog koncentracijskog gradijenta i električnog potencijala.

U hepatocitu se FA vežu za transportne sustave i isporučuju se na apikalnu membranu unutar 1-2 minute. Unutarstanično kretanje novosintetiziranih i apsorbiranih od strane hepatocita masnih kiselina. kao što je gore navedeno, provodi se pomoću dva transportna sustava. FA se izlučuju u lumen žučne kapilare uz sudjelovanje ATP-ovisnog mehanizma, transportera - pumpe za izlučivanje žučne kiseline - vidi sl. 3.8.

Nedavne studije pokazale su da se transport lipida, uključujući žučne kiseline, provodi pomoću LVS transportera - obitelji čije strukturne značajke omogućuju da se vežu na proteine ​​i lipide staničnih membrana (sin.: ATP-vezujući kazetni transporteri, MDRP, MRP ). Ovi transporteri, spojeni u takozvanu LTP-ovisnu kasetu (ABC - ATP-Binding Cassette), osiguravaju aktivan transport ostalih komponenti žuči: kolesterola - ABCG5 / G8; žučne kiseline - ABCB11; fosfolipidi - ABCB4 (vidi sl. 3.2).

Žučne kiseline, kao amfifilni spojevi, ne mogu postojati u monomolekularnom obliku u vodenom mediju i tvore micelarne ili lamelarne strukture. Ugradnja lipidnih molekula u micele žučne kiseline i stvaranje miješanih micela glavni je oblik interakcije između žučnih kiselina i lipida u žuči. Tijekom stvaranja miješanih micela, hidrofobni dijelovi molekula netopivi u vodi uključeni su u unutarnju hidrofobnu šupljinu micela. Formirajući miješane micele, žučne kiseline rade s lecitinom na solubilizaciji kolesterola.

Treba napomenuti da žučne kiseline, tvoreći jednostavne micele, mogu otopiti samo mali dio kolesterola u njima, ali s formiranjem složenih micela uz sudjelovanje lecitina, ta se sposobnost značajno povećava.

Dakle, u nedostatku lecitina, približno 97 molekula žučnih kiselina je potrebno za otapanje 3 molekule kolesterola. U prisutnosti lecitina u micelu proporcionalno se povećava i količina otopljenog kolesterola, ali to se provodi samo do određene granice. Maksimalna solubilizacija kolesterola postiže se pri omjeru 10 molekula kolesterola, 60 molekula žučnih kiselina i 30 molekula lecitina, što je pokazatelj granice zasićenja žuči kolesterolom.

Još sredinom 80-ih godina prošlog stoljeća utvrđeno je da se značajan dio kolesterola otapa i prenosi u fosfolipidnim vezikulama (vezikulama) sadržanim u žuči, a ne u micelama. Sa smanjenjem protoka žuči, ovisno o lučenju žučnih kiselina (na primjer, na prazan želudac), uočava se povećanje transporta kolesterola posredovanog sustavom fosfolipidnih vezikula zbog micelarnog transporta, opaža se suprotan odnos s povećanjem koncentracije žučnih kiselina u žuči.

Prisutnost fosfolipidnih vezikula može objasniti fenomen relativno dugotrajne stabilnosti kolesterola solubiliziranog u njegovoj prezasićenoj otopini. Istodobno, u koncentriranoj, kolesterolom bogatoj žuči, fosfolipidne vezikule sadrže povećanu koncentraciju kolesterola; te su otopine manje stabilne i sklonije nukleaciji nego razrijeđene žučne otopine koje sadrže fosfolipidne vezikule s niskim koncentracijama kolesterola. Stabilnost fosfolipidnih vezikula također se smanjuje s porastom omjera žučnih kiselina/fosfolipida u žuči i u prisutnosti ioniziranog kalcija u otopini. Agregacija fosfolipidnih žučnih vezikula može biti ključni fenomen u procesu nukleacije kolesterola.

Mješavina žučnih kiselina, lecitina i kolesterola u određenim omjerima molekula sposobna je formirati lamelarne strukture tekućih kristala. Udio miješanih micela i žučnih mjehurića ovisi o koncentraciji i sastavu žučnih kiselina.

Rad transportera glavnih komponenti žuči reguliran je principom negativne povratne sprege, a s povećanjem koncentracije žučnih kiselina u kanalima usporava se ili zaustavlja njihovo izlučivanje iz hepatocita.

Da bi se izjednačila osmotska ravnoteža i postigla električna neutralnost, voda i elektroliti se nakon FA otpuštaju u žučni kanal. Istodobno, kao što je gore spomenuto, masne kiseline utječu na frakciju žuči ovisnu o kiselini. Izlučivanje masnih kiselina u žučne kanale povezano je s transportom lecitina i kolesterola, ali ne i s transportom bilirubina.

Bolesti jetre mogu dovesti do poremećaja sinteze, konjugacije i izlučivanja masnih kiselina, kao i njihove apsorpcije iz sustava portalne vene.

Žučne kiseline kao deterdženti

Zbog svojih amfifilnih svojstava, FA se mogu ponašati kao deterdženti, koji u mnogim slučajevima uzrokuju štetu kada se akumuliraju u jetri i drugim organima. Hidrofobna svojstva žučnih kiselina i njihova povezana toksičnost rastu sljedećim redoslijedom: kolna kiselina → ursodeoksikolna kiselina → henodeoksikolna kiselina → deoksikolna kiselina → litokolna kiselina. Ovaj odnos između hidrofobnosti i toksičnosti žučnih kiselina posljedica je činjenice da su hidrofobne kiseline lipofilne, što im omogućuje prodiranje u lipidne slojeve, uključujući stanične membrane i membrane mitohondrija, uzrokujući poremećaj njihovih funkcija i smrt. Prisutnost transportnih sustava omogućuje FA da brzo napusti hepatocit i izbjegne njegovo oštećenje.

Uz kolestazu, oštećenje jetre i bilijarnog trakta nastaje izravno od hidrofobnih masnih kiselina. Međutim, u nekim slučajevima to se događa i kada postoji kršenje transporta druge komponente žuči - fosfatidilkolina. Dakle, kod kolestaze, poznate kao PF1C tip 3 (progresivna obiteljska intrahepatična kolestaza, progresivna obiteljska intrahepatična kolestaza - PSVCH), zbog defekta u MDR3 (simbol gena ABCB4), translokacija fosfolipida, uglavnom fosfatidilkolina, iz unutarnjeg u vanjski list kapalikularne membrane je prekinut. Nedostatak u žuči fosfatidilkolina, koji ima puferska svojstva i "suputnik" je žučnih kiselina, dovodi do razaranja FA apikalnih membrana hepatocita i epitela žučnih vodova. kao rezultat, do povećanja aktivnosti GGTP u krvi. U pravilu, s PSVCH, ciroza jetre se razvija tijekom nekoliko godina (prosječno 5 godina).

Povećana intracelularna koncentracija masnih kiselina, slična onoj koja se javlja kod kolestaze. može biti povezan s oksidativnim stresom i apoptozom, a zabilježen je iu jetrima odraslih i fetusa. Treba napomenuti da FA mogu uzrokovati anoptozu na dva načina, bilo izravnom aktivacijom Fas receptora ili oksidativnim oštećenjem, što izaziva disfunkciju mitohondrija i konačno smrt stanice.

Konačno, postoji odnos između FA i stanične proliferacije. Neki FA moduliraju sintezu DNA tijekom regeneracije jetre nakon djelomične hepatektomije u glodavaca, a zacjeljivanje ovisi o signalizaciji žučne kiseline kroz nuklearni FXR receptor. Postoje izvješća o teratogenim i kancerogenim učincima hidrofobnih žučnih kiselina kod raka debelog crijeva, jednjaka, pa čak i šire. gastrointestinalni trakt Miševi s nedostatkom FXR spontano razvijaju tumore jetre.

Malobrojni podaci o ulozi FA u onkogenezi bilijarnog trakta su kontradiktorni, a rezultati istraživanja ovise o mnogim čimbenicima: metodama dobivanja žuči (nazobilijarna drenaža, perkutana transhepatična drenaža bilijarnog trakta, punkcija žučnog mjehura tijekom operacije itd.). .). metode određivanja FA u žuči, selekcija bolesnika. kontrolne grupe itd. Prema J.Y. Park i sur., ukupna koncentracija žučnih kiselina u karcinomu žučnog mjehura i žučnih vodova bila je niža u usporedbi s kontrolom i malo se razlikovala od one u bolesnika s kolecisto- i koledokolitijazom, sadržaj sekundarnih masnih kiselina - deoksikolne i litokolne, " sumnja" na karcinogenezu, također je bila niža od kontrole. Pretpostavlja se da je niska koncentracija sekundarnih masnih kiselina u žuči povezana s opstrukcijom bilijarnog trakta tumorom ili kamencem i nesposobnošću primarnih masnih kiselina da dođu do crijeva i transformiraju se u sekundarne masne kiseline. Međutim, razina sekundarnih FA nije se povećala ni nakon uklanjanja mehaničke prepreke. S tim u vezi, pojavili su se dokazi koji pokazuju da kombinacija opstrukcije i upale u bilijarnom traktu utječe na izlučivanje FA. Pokus na životinjama pokazao je da podvezivanje zajedničkog žučnog voda smanjuje ekspresiju transportera žučne kiseline i FAFA, a proupalni citokini pogoršavaju ovaj proces. Međutim, ne može se isključiti da duži kontakt kolangiocita s toksičnim masnim kiselinama zbog opstrukcije bilijarnog trakta može pojačati učinak drugih karcinogena.

Brojna istraživanja potvrđuju da kod duodenogastričnog i gastroezofagealnog refluksa refluks koji sadrži hidrofobne masne kiseline štetno djeluje na sluznicu želuca i jednjaka. Dok UDCA, koja ima hidrofilna svojstva, ima citoprotektivni učinak. Prema najnovijim podacima, glikurzodeoksikolna kiselina uzrokuje citoprotektivni učinak u Barrettovom jednjaku smanjujući oksidativni stres i inhibirajući citopagogeni učinak hidrofobnih žučnih kiselina.

Sumirajući rezultate nedavnih studija, uključujući i na molekularnoj razini, možemo zaključiti da se naše razumijevanje funkcionalne uloge žučnih kiselina u ljudskom tijelu značajno proširilo. U općenitom obliku, oni se mogu predstaviti na sljedeći način.

Opći utjecaj

eliminacija kolesterola iz tijela.

Jetra

Hepatociti:

Promicanje transporta fosfolipida;

Indukcija izlučivanja žučnih lipida;

Promicati mitozu tijekom regeneracije jetre;

Tipom negativne povratne sprege utječu na vlastitu sintezu aktivacijom FXR receptora (žučne kiseline su prirodni ligandi za FXR), koji inhibiraju transkripciju gena odgovornog za sintezu kolesterol-7α-hidroksilaze (CYP7A1) i time imaju supresivni učinak na biosintezu žučnih kiselina u hepatocitu .

endotelne stanice:

Regulacija jetrenog krvotoka aktivacijom membranskog receptora TGR-5.

Bilijarni trakt

Lumen žučnih kanala:

Solubilizacija i transport kolesterola i organskih aniona;

Solubilizacija i transport kationa teških metala.

Kolangiociti:

Stimulacija lučenja bikarbonata putem CFTR i AE2;

Pospješuju proliferaciju kod bilijarne opstrukcije.

Šupljina žučnog mjehura:

Solubilizacija lipida i kationa teških metala.

Epitel žučnog mjehura:

Modulacija izlučivanja cAMP preko G-receptora, što rezultira povećanom aktivnošću adenilat ciklaze i povećanjem unutarstanične razine cAMP, što je popraćeno povećanjem izlučivanja bikarbonata;

Pospješuje izlučivanje mucina.

Tanko crijevo

Lumen crijeva:

Micelarna solubilizacija lipida;

Aktivirati lipazu;

Antibakterijski učinci;

Denaturacija proteina hrane dovodi do ubrzane proteolize.

Enterocit ileuma:

Regulacija ekspresije gena putem aktivacije nuklearnih receptora;

Sudjelovanje u homeostazi žučnih kiselina otpuštanjem FGF-15 iz enterocita, proteina koji regulira biosintezu žučnih kiselina u jetri.

Epitel ileuma:

Izlučivanje antimikrobnih čimbenika (putem FXR aktivacije).

Debelo crijevo

Epitel debelog crijeva:

Promiče apsorpciju tekućine pri niskim koncentracijama žuči;

Potiče izlučivanje tekućine u lumen crijeva pri visokoj koncentraciji žuči.

Mišićni sloj debelog crijeva:

Pospješuje defekaciju povećanjem propulzije.

smeđe masno tkivo

Adipociti:

Oni utječu na termogenezu putem TGR-5.

Stoga su nedavna istraživanja značajno proširila naše znanje o fiziološka ulogažučne kiseline u tijelu, a trenutno više nisu ograničeni na ideju samo o njihovom sudjelovanju u procesima probave.

Terapeutski učinci žučnih kiselina

Akumulirani podaci koji pokazuju učinak FA na različite veze patoloških procesa u ljudskom tijelu, omogućio je formiranje indikacija za korištenje LCD-a u klinici. Litolitički učinak masnih kiselina omogućio je njihovo korištenje za otapanje kolesterolskih kamenaca u žučnom mjehuru (slika 3.12).

Henodeoksikolna kiselina je prva korištena za otapanje žučnih kamenaca. Pod utjecajem CDCA dolazi do izraženog smanjenja aktivnosti HMG-CoA rsduktaze uključene u sintezu kolesterola, nadoknade nedostatka masnih kiselina i promjene u omjeru žučnih kiselina i kolesterola zbog prevalencije CDCA. u ukupnom bazenu žučnih kiselina. Ovi mehanizmi određuju učinak HDCA na otapanje žučnih kamenaca koji se uglavnom sastoje od kolesterola. Međutim, naknadna promatranja pokazala su da uzrokuje niz značajnih nuspojave, značajno ograničavajući njegovu upotrebu s terapijska svrha. Među njima su najčešći povećana aktivnost amniotransferaza i proljev. Smanjena aktivnost kolesterol-7α-hidroksilaze također treba pripisati nepovoljnim čimbenicima HDCA.

U tom smislu, trenutno se UDCA (ursosan) uglavnom koristi za hepatobilijarnu patologiju, klinički učinci koji se tijekom više od 100 godina povijesti dobro proučavaju i stalno nadopunjuju.

Glavni učinci UDCA (ursosan):

1. Hepatoprotektivno.Štiti stanice jetre od hepatotoksičnih čimbenika stabiliziranjem strukture membrane hepatocita.

2. Citoprotektivno.Štiti kolangiocite i epiteliocite sluznice jednjaka, želuca od agresivnih čimbenika, uključujući emulgirajući učinak hidrofobnih žučnih kiselina zbog ugradnje membrana u fosfolipidni dvosloj; regulira propusnost mitohondrijske membrane, fluidnost membrana hepatocita.

3. Antifibrotik. Sprječava razvoj fibroze jetre - smanjuje otpuštanje citokroma C, alkalne fosfataze i laktat dehidrogenaze, inhibira aktivnost zvjezdaste stanice i perisinusoidno stvaranje kolagena.

4. Imunomodulatorno. Smanjuje autoimune reakcije na stanice jetre i bilijarnog trakta te suzbija autoimune upale. Smanjuje ekspresiju antigena histokompatibilnosti: HLA-1 na hepatocitima i HLA-2 na kolangiocitima, smanjuje stvaranje citotoksičnih T-limfocita senzibiliziranih na tkivo jetre, smanjuje "napad" stanica jetre imunoglobulinima, smanjuje proizvodnju pro- upalni citokini (IL-1, LL-6, IFN-y) itd.

5. Antiholestatik. Omogućuje regulaciju transkripcije kanalikularnih transportnih proteina, poboljšava vezikularni transport, uklanja povrede integriteta tubula, čime se smanjuje svrbež, poboljšava biokemijske parametre i histološku sliku jetre.

6. Hipolipidemijski. Regulira metabolizam kolesterola tako što smanjuje apsorpciju kolesterola u crijevima i smanjuje njegovu sintezu u jetri i izlučivanje u žuč.

7. Antioksidans. Sprječava oksidativno oštećenje stanica jetre i bilijarnog trakta – blokira otpuštanje slobodnih radikala, inhibira peroksidaciju lipida itd.

8. Anti- i proapiptički. Suzbija pretjeranu apoptozu jetrenih stanica i žučnih putova te potiče apoptozu u sluznici debelog crijeva i sprječava razvoj kolorektalnog karcinoma.

9. Litolitički. Smanjuje litogenost žuči zbog stvaranja tekućih kristala s molekulama kolesterola, sprječava stvaranje i pospješuje otapanje kolesterolskih kamenaca.

Žučne kiseline (ŽK) proizvode se isključivo u jetri. Dnevno se sintetizira i gubi izmetom 250-500 mg masnih kiselina. Sinteza LC regulirana je mehanizmom negativne povratne sprege. Iz kolesterola se sintetiziraju primarne masne kiseline: holna i henodeoksikolna. Sinteza je regulirana količinom masnih kiselina koje se vraćaju u jetru tijekom enterohepatičke cirkulacije. Pod djelovanjem crijevnih bakterija primarne FA prolaze kroz 7a-dehidroksilaciju uz stvaranje sekundarnih FA: deoksikolnih i vrlo male količine litokolnih. Tercijarne masne kiseline, uglavnom ursodeoksikolne masne kiseline, nastaju u jetri izomerizacijom sekundarnih masnih kiselina. U ljudskoj žuči količina trihidroksilne kiseline (kolne kiseline) približno je jednaka zbroju koncentracija dviju dihidroksičnih kiselina - henodeoksikolne i deoksikolne.

FA se kombiniraju u jetri s aminokiselinama glicinom ili taurinom. To sprječava njihovu apsorpciju bilijarnog trakta i tankom crijevu, ali ne sprječava apsorpciju u terminalnom ileumu. Sulfacija i glukuronidacija (koji su mehanizmi detoksikacije) mogu se povećati kod ciroze ili kolestaze, kod kojih se višak ovih konjugata nalazi u urinu i žuči. Bakterije mogu hidrolizirati FA soli u FA i glicin ili taurin.

FA soli se izlučuju u žučne kanale uz veliki koncentracijski gradijent između hepatocita i žuči. Izlučivanje djelomično ovisi o veličini intracelularnog negativnog potencijala, koji iznosi približno 35 mV i osigurava ubrzanu difuziju ovisnu o naponu, kao i proces difuzije posredovan nosačem (glikoprotein s molekulskom težinom od 100 kDa). FA soli prodiru u micele i vezikule, spajajući se s kolesterolom i fosfolipidima. NA gornje divizije U tankom crijevu micele FA soli su prilično velike i imaju hidrofilna svojstva, što sprječava njihovu apsorpciju. Oni sudjeluju u probavi i apsorpciji lipida. U terminalnom ileumu i proksimalnom kolonu FA se apsorbiraju, au ileumu se apsorpcija odvija aktivnim transportom. Pasivna difuzija neioniziranih masnih kiselina događa se kroz cijelo crijevo i najučinkovitija je za nekonjugirane dihidroksi masne kiseline. Oralna primjena ursodeoksikolne kiseline ometa apsorpciju henodeoksikolne i kolne kiseline u tankom crijevu.

Apsorbirane FA soli ulaze u sustav portalne vene i jetru, gdje ih hepatociti intenzivno hvataju. Ovaj se proces događa zahvaljujući funkcioniranju prijateljskog sustava transporta molekula kroz sinusoidnu membranu, temeljenog na gradijentu Na +. C1 - ioni također sudjeluju u ovom procesu. Najhidrofobnije FA (nevezane mono- i dihidroksi žučne kiseline) vjerojatno ulaze u hepatocit jednostavnom difuzijom (mehanizmom “flip-flop”) kroz lipidnu membranu. Mehanizam transporta masnih kiselina kroz hepatocite iz sinusoida u žučne vodove ostaje nejasan. Ovaj proces uključuje citoplazmatske proteine ​​koji vežu FA, kao što je 3-hidroksisteroid dehidrogenaza. Uloga mikrotubula je nepoznata. Vezikule sudjeluju u prijenosu masnih kiselina samo pri visokoj koncentraciji potonjih. FA se rekonjugiraju i ponovno izlučuju u žuč. Litokolna kiselina se ne izlučuje ponovno.

Opisana enterohepatička cirkulacija masnih kiselina događa se od 2 do 15 puta dnevno. Kapacitet apsorpcije raznih masnih kiselina, kao i brzina njihove sinteze i metabolizma, nije isti.

U kolestazi se masne kiseline izlučuju urinom aktivnim transportom i pasivnom difuzijom. FA su sulfatirane, a rezultirajući konjugati se aktivno izlučuju u bubrežnim tubulima.

Žučne kiseline kod bolesti jetre

FA pojačavaju izlučivanje vode, lecitina, kolesterola i povezane frakcije bilirubina sa žuči. Ursodeoksikolna kiselina proizvodi znatno više izlučivanja žuči od henodeoksikolne kiseline ili kolne kiseline.

Važna uloga u formiranju kamenca žučni mjehur igrati kršenje izlučivanja žuči i kvar u stvaranju žučnih micela). Također dovodi do steatoreje kod kolestaze.

FA, u kombinaciji s kolesterolom i fosfolipidima, tvore suspenziju micela u otopini i tako pridonose emulzifikaciji prehrambenih masti, sudjelujući paralelno u procesu apsorpcije kroz sluznicu. Smanjeno lučenje FA uzrokuje steatoreju. FA potiču lipolizu pomoću enzima gušterače i stimuliraju proizvodnju gastrointestinalnih hormona.

Poremećeni intrahepatalni metabolizam FA može imati važnu ulogu u patogenezi kolestaze. Prethodno se smatralo da pridonose razvoju svrbeža kod kolestaze, ali novija istraživanja sugeriraju da je svrbež uzrokovan drugim tvarima.

Ulaskom masnih kiselina u krv u bolesnika sa žuticom dolazi do stvaranja ciljnih stanica u perifernoj krvi i izlučivanja konjugiranog bilirubina mokraćom. Ako su FA dekonjugirane bakterijama tankog crijeva, tada se formirane slobodne FA apsorbiraju. Otežano je stvaranje micela i apsorpcija masti. Time se djelomično objašnjava sindrom malapsorpcije, koji otežava tijek bolesti koje prati zastoj crijevnog sadržaja i pojačan rast bakterija u tankom crijevu.

Uklanjanje terminalnog ileuma prekida enterohepatičku jetrenu cirkulaciju i omogućuje velikim količinama primarnih masnih kiselina da dođu do debelog crijeva i da ih bakterije dehidroksiliraju, čime se smanjuje količina masnih kiselina u tijelu. Povećanje količine masnih kiselina u debelom crijevu uzrokuje proljev sa značajnim gubitkom vode i elektrolita.

Litokolna kiselina izlučuje se uglavnom fecesom, a samo manji dio se apsorbira. Njegova primjena uzrokuje cirozu jetre kod pokusnih životinja i koristi se za modeliranje kolelitijaza. Taurolitokolna kiselina također uzrokuje intrahepatičnu kolestazu, vjerojatno zbog poremećenog protoka žuči neovisno o FA.

Žučne kiseline u serumu

FA se može frakcionirati pomoću plinsko-tekućinske kromatografije, ali ova je metoda skupa i dugotrajna.

Enzimska metoda temelji se na upotrebi 3-hidroksisteroid dehidrogenaze bakterijskog podrijetla. Korištenje bioluminiscentne analize koja može detektirati pikomolarne količine FA učinila je enzimsku metodu izjednačenom osjetljivošću s imunoradiološkom. Uz potrebnu opremu, metoda je jednostavna i jeftina. Koncentracija pojedinih frakcija FA može se odrediti i imunoradiološkom metodom; za to postoje posebni setovi.

Ukupna razina FA u serumu odražava reapsorpciju iz crijeva onih FA koje nisu ekstrahirane tijekom prvog prolaska kroz jetru. Ova vrijednost služi kao kriterij za procjenu interakcije između dva procesa: apsorpcije u crijevima i unosa u jetri. Razine FA u serumu više ovise o intestinalnoj apsorpciji nego o njihovoj ekstrakciji u jetri.

Povećanje razine FA u serumu ukazuje na hepatobilijarnu bolest. Dijagnostička vrijednost razine FA na virusni hepatitis i kronična bolest jetra je bila niža nego što se prije mislilo. Ipak, ovaj pokazatelj je vredniji od koncentracije serumskog albumina i protrombinskog vremena, jer ne samo da potvrđuje oštećenje jetre, već vam također omogućuje procjenu njegove funkcije izlučivanja i prisutnosti portosustavnog ranžiranja krvi. Razine FA u serumu također imaju prognostičku vrijednost. U Gilbertovom sindromu koncentracija masnih kiselina je u granicama normale,

3. Zahvaljujući stavkama 1 i 2 pruža usisavanjetopiv u mastima vitamini (vitamin A, vitamin D, vitamin K, vitamin E).

4. Jača peristaltika crijeva.

5. Izlučivanje višak kolesterola, žučni pigmenti, kreatinin, metali Zn, Cu, Hg, lijekovi. Za kolesterol, žuč je jedini put izlučivanja, s njom se može izlučiti 1-2 g / dan.

Stvaranje žučikolereza) traje neprekidno, ne prestajući ni tijekom gladovanja.dobitak kolereza se javlja pod utjecajem n.vagus a kod uzimanja mesa i masne hrane. odbiti- pod utjecajem simpatičkog živčanog sustava i povećanog hidrostatskog tlaka u bilijarnom traktu.

izlučivanje žuči ( kolekineza) je osiguran s niskim tlakom u duodenumu, povećava se pod utjecajem n.vagus a oslabljen simpatičkim živčanim sustavom. Stimulira se kontrakcija žučnog mjehura bombesin, sekretin, inzulin i kolecistokinin-pankreozimin. Uzrok opuštanja glukagon i kalcitonin.

Stvaranje žučnih kiselina događa se u endoplazmatskom retikulumu uz sudjelovanje citokroma P 450, kisika, NADPH i askorbinska kiselina. 75% kolesterola nastalog u jetri sudjeluje u sintezi žučnih kiselina.

Reakcije sinteze žučnih kiselina na primjeru holne kiseline

sintetiziran u jetri primarnižučne kiseline:

• količni (3α, 7β, 12α, hidroksilirani na C3, C7, C12),
• henodeoksikolni(3α, 7α, hidroksilirani na C3, C7).

Zatim se formiraju uparene žučne kiseline- konjugati sa glicin(gliko derivati) i sa taurin(tauro derivati), u omjeru 3:1, respektivno.

Struktura žučnih kiselina

U crijevima, pod utjecajem mikroflore, ove žučne kiseline gube svoju OH skupinu na C7 i prelaze u sekundarnižučne kiseline:

• količni do deoksikolični (3α, 12α, hidroksilirani na C3 i C12),
• henodeoksikolni do litokolni (3α, hidroksiliran samo na C 3) i 7-ketolitoholni(7α-OH skupina se pretvara u keto skupinu) kiseline.

Također dodijeliti tercijarnižučne kiseline. To uključuje

• nastaje od litokolne kiseline (3α) - sulfolitoholni(sulfonacija na C3),
• nastaje iz 7-ketolitokolne kiseline (3α, 7-keto) tijekom redukcije 7-keto skupine u OH skupinu - ursodeoksikolični(3α, 7β).

Ursodeoksikolični kiselina je aktivna komponenta lijek "Ursosan" i koristi se u liječenju bolesti jetre kao hepatoprotektivno sredstvo. Također ima koleretsko, kolelitolitičko, hipolipidemično, hipokolesterolemično i imunomodulatorno djelovanje.

enterohepatična cirkulacija

Kruženje žučnih kiselina sastoji se od njihovog kontinuiranog kretanja iz hepatocita u lumen crijeva i reapsorpcije većine žučnih kiselina u ileumu, čime se čuvaju izvori kolesterola. Takvih ciklusa ima 6-10 dnevno. Zato nemojte veliki brojžučne kiseline (samo 3-5 g) osigurava probavu lipida primljenih tijekom dana. Gubici od oko 0,5 g/dan odgovaraju dnevnoj sintezi kolesterola de novo.

Tijekom proteklih nekoliko desetljeća prikupljeno je mnogo novih informacija o žuči i njezinim kiselinama. U tom smislu postalo je potrebno revidirati i proširiti ideje o njihovom značaju za život ljudskog tijela.

Uloga žučnih kiselina. Opće informacije

Brz razvoj i usavršavanje istraživačkih metoda omogućio je detaljnije proučavanje žučnih kiselina. Na primjer, sada postoji jasnije razumijevanje metabolizma, njihove interakcije s proteinima, lipidima, pigmentima i njihovim sadržajem u tkivima i tekućinama. Potvrđene informacije pokazuju da su žučne kiseline od velike važnosti ne samo za normalno funkcioniranje gastrointestinalnog trakta. Ovi spojevi sudjeluju u mnogim procesima u tijelu. Također je važno da je zahvaljujući najnovijim metodama istraživanja bilo moguće najpreciznije utvrditi kako se žučne kiseline ponašaju u krvi, kao i njihov učinak na dišni sustav. Između ostalog, spojevi utječu na neke dijelove središnjeg živčanog sustava. Dokazana je njihova važnost u unutarstaničnim i vanjskim membranskim procesima. To je zbog činjenice da žučne kiseline djeluju kao površinski aktivne tvari u unutarnjem okruženju tijela.

Povijesne činjenice

Ovu vrstu kemijskih spojeva otkrio je znanstvenik Strecker sredinom 19. stoljeća. Uspio je otkriti da žuč ima dva, od kojih prvi sadrži sumpor. Drugi također sadrži ovu tvar, ali ima potpuno drugačiju formulu. U procesu cijepanja ovih kemijskih spojeva nastaje količna kiselina. Kao rezultat transformacije prvog gore navedenog spoja nastaje glicerol. Istodobno, druga žučna kiselina tvori potpuno drugu tvar. Zove se taurin. Kao rezultat toga, originalna dva spoja dobila su imena s istim nazivima kao i proizvedene tvari. Tako su se pojavile tauro- i glikokolna kiselina. Ovo otkriće znanstvenika dalo je novi poticaj proučavanju ove klase kemijskih spojeva.

Sekvestranti žučne kiseline

Ove tvari su skupina lijekova koji imaju hipolipidemijski učinak na ljudsko tijelo. Posljednjih godina aktivno se koriste za snižavanje razine kolesterola u krvi. To je omogućilo značajno smanjenje rizika od raznih kardiovaskularnih patologija i koronarna bolest. Trenutno u moderna medicina naširoko koristi druga grupa više učinkoviti lijekovi. To su statini. Koriste se puno češće zbog manje nuspojava. Danas se sekvestranti žučne kiseline sve manje koriste. Ponekad se koriste isključivo u sklopu složenog i pomoćnog liječenja.

Detaljne informacije

Klasa steroida uključuje monokarbainske hidroksi kiseline. Aktivni su i slabo topljivi u vodi. Te kiseline nastaju preradom kolesterola u jetri. Kod sisavaca se sastoje od 24 atoma ugljika. Sastav dominantnih žučnih spojeva u različiti tipoviživotinje su drugačije. Ove vrste stvaraju tauholnu i glikolnu kiselinu u tijelu. Kenodeoksikolni i holni spojevi pripadaju klasi primarnih spojeva. Kako nastaju? NA ovaj proces bitna je biokemija jetre. Primarni spojevi nastaju sintezom kolesterola. Zatim se proces konjugacije odvija zajedno s taurinom ili glicinom. Ove vrste kiselina se zatim izlučuju u žuč. Litokolne i deoksikolne tvari ulaze u sastav sekundarnih spojeva. Nastaju u debelom crijevu iz primarnih kiselina pod utjecajem lokalnih bakterija. Brzina apsorpcije deoksikolnih spojeva mnogo je veća od apsorpcije litokolnih spojeva. Druge sekundarne žučne kiseline pojavljuju se u vrlo malim količinama. Na primjer, ursodeoksikolna kiselina je jedna od njih. Ako se pojavi kronična kolestaza, tada su ti spojevi prisutni u velikim količinama. Normalan omjer ovih tvari je 3:1. Dok je kod kolestaze sadržaj žučnih kiselina znatno prekoračen. Micele su nakupine svojih molekula. Nastaju tek kada koncentracija ovih spojeva u vodenoj otopini prijeđe graničnu oznaku. To je zbog činjenice da su žučne kiseline površinski aktivne tvari.

Značajke kolesterola

Ova tvar je slabo topljiva u vodi. Stopa topljivosti kolesterola u žuči ovisi o omjeru koncentracije lipida, kao i o molarnoj koncentraciji lecitina i kiselina. Mješovite micele nastaju samo kada se održi normalan udio svih ovih elemenata. Sadrže kolesterol. Taloženje njegovih kristala provodi se pod uvjetom kršenja ovog omjera. kiseline nisu ograničene na uklanjanje kolesterola iz tijela. Pospješuju apsorpciju masti u crijevima. Tijekom ovog procesa nastaju i micele.

Priključni promet

Jedan od glavnih uvjeta za stvaranje žuči je aktivno kretanje kiselina. Ovi spojevi imaju važnu ulogu u transportu elektrolita i vode u tankom i debelom crijevu. Čvrsti su puderi. Njihovo talište je dosta visoko. Imaju gorak okus. Žučne kiseline su slabo topljive u vodi, dok su alkalne i alkoholne otopine- Dobro. Ovi spojevi su derivati ​​kolanske kiseline. Sve takve kiseline pojavljuju se isključivo u hepatocitima kolesterola.

Utjecaj

Najvažniji među svim kiselim spojevima su soli. To je zbog brojnih svojstava ovih proizvoda. Na primjer, oni su polarniji od soli slobodnih žučnih kiselina mala veličina ograničavajuću koncentraciju stvaranja micela i brže se izlučuju. Jetra je jedini organ koji može pretvoriti kolesterol u specifične kolanske kiseline. To je zbog činjenice da se enzimi koji sudjeluju u konjugaciji nalaze u hepatocitima. Promjena njihove aktivnosti izravno ovisi o sastavu i brzini fluktuacija žučnih kiselina jetre. Proces sinteze reguliran je mehanizmom.To znači da je intenzitet ove pojave proporcionalan struji sekundarnih žučnih kiselina u jetri. Stopa njihove sinteze u ljudskom tijelu je prilično niska - od dvjesto do tri stotine miligrama dnevno.

Glavni ciljevi

Žučne kiseline imaju široku primjenu. U ljudskom tijelu uglavnom provode sintezu kolesterola i utječu na apsorpciju masti iz crijeva. Osim toga, spojevi su uključeni u regulaciju izlučivanja žuči i stvaranja žuči. Ove tvari također imaju snažan utjecaj na proces probave i apsorpcije lipida. Njihovi spojevi skupljaju se u tankom crijevu. Proces se odvija pod utjecajem monoglicerida i slobodnih masnih kiselina, koji se nalaze na površini masnih naslaga. U tom slučaju nastaje tanki film koji sprječava spajanje malih kapljica masti u veće. Zahvaljujući tome, to se događa snažan pad To dovodi do stvaranja micelarnih otopina. Oni, pak, olakšavaju djelovanje pankreasne lipaze. Uz pomoć masne reakcije, razgrađuje ih u glicerol, koji zatim apsorbira stijenka crijeva. Žučne kiseline spajaju se s masnim kiselinama koje se ne otapaju u vodi i tvore koleinske kiseline. Ove spojeve resice gornjeg dijela tankog crijeva lako cijepaju i brzo apsorbiraju. Koleinske kiseline se pretvaraju u micele. Zatim se apsorbiraju u stanice, dok lako svladavaju njihove membrane.

Dobiveni su najnoviji podaci istraživanja u ovom području. Oni dokazuju da se odnos između masnih i žučnih kiselina u stanici prekida. Prvi su krajnji rezultat apsorpcije lipida. Potonji - kroz portalnu venu prodiru u jetru i krv.

Probava lipida u gastrointestinalnom traktu

dnevne potrebe u lipidima odrasle osobe 70-100g, ovisno o utrošku energije, spolu, dobi, klimatskim uvjetima. 90% dijetalnih lipida su TAG, 10% su fosfolipidi, esteri kolesterola, lipidi koji sadrže sfingozin. Kao dio prehrambenih lipida, polinezasićene masne kiseline (PUFA), vitamini topljivi u mastima ulaze u tijelo.

Lipidi su netopljivi u vodi, pa se mogu probaviti samo na granici masti/vode, koja se povećava kada se lipidi emulgiraju. Praktično se probavljaju samo emulgirani poklopci. Za probavu lipida potrebni su sljedeći uvjeti:

1. Prisustvo enzima: lipaze, fosfolipaze, esteraze itd.

2. Postojanje uvjeta za emulzifikaciju masti,

3. Optimalna pH vrijednost za aktivnost enzima.

Stražnji dio jezika sadrži enzim, lingvalnu lipazu, koji može razgraditi emulgirane masti u hrani kao što je mlijeko. Sluznica želuca izlučuje enzim lipazu, koja ima nisku aktivnost, tk. nema uvjeta za emulzifikaciju lipida i pH želučanog soka =1-2. Stoga je djelomična probava lipida u želucu moguća samo kod djece mlađe od 1 godine - samo se mliječni lipidi razgrađuju, jer. emulgiraju se, a želučani pH je blizu optimalnog za lipazu.

Većina dijetalnih lipida probavlja se u tankom crijevu, gdje su prisutni svi potrebni uvjeti za to: enzimi pankreasnog podrijetla (lipaza, fosfolipaze, itd.); pH crijevnog soka 7-8, t.j. odgovara optimalnoj vrijednosti za lipolitičke enzime; postoje emulgatori: žučne kiseline, sapuni, proteini. Glavnu ulogu u emulgiranju prehrambenih lipida imaju žučne kiseline, koje se izlučuju u žuč kao odgovor na hranu koja ulazi u tanko crijevo. Po kemijskoj strukturi su derivati ​​kolanske kiseline.

Žučne kiseline: jednostavne i uparene

Jednostavan : 1. Količni (3,7,12 trihidroksikolanski)

2. deoksikolna (3,12 dihidroksikolna)

3. henodeoksikolna (3,7.dihidroksiholanska)

Uparen žučne kiseline nastaju kao rezultat kompleksiranja jednostavnih s taurinom ili glikokolom

Taurocholic Glycocholic

Kompleksiranje jednostavnih žučnih kiselina s glikokolom i taurinom značajno povećava njihovu topljivost i površinski aktivna svojstva. Žučne kiseline su amfifilne prirode, jer sadrže hidrofilnu glavu i hidrofobni dio u svojoj strukturi.

Zbog takve strukture adsorbiraju se na površini kapljice masti, uranjajući svoj hidrofobni dio u nju. U tom slučaju površinska napetost kapljice masti se smanjuje i ona se raspada u male kapljice koje su obavijene slojem surfaktanta. Rezultat je stabilna emulzija. Emulgirane masti (TAG) se postepeno razgrađuju pomoću lipaze podrijetlom iz gušterače u glicerol i masne kiseline:

TAG → DAG → MAG → Glicerol + 3 molekule masne kiseline

40% TAG se potpuno cijepa, 50% - na DAG i MAG

Esteraze kolesterola cijepaju se esterazama na kolesterol i masne kiseline. Produkte probave apsorbira sluznica tanko crijevo. Glicerin i masne kiseline s manje od 10 ugljikovih atoma te fosforna kiselina apsorbiraju se u obliku vodenih otopina. Produkti probave lipida netopljivi u vodi: masne kiseline s više od 10 atoma ugljika, kolesterol, DAG, MAG apsorbiraju se uz sudjelovanje žučnih kiselina, tvoreći s njima micelarne komplekse topive u vodi. U tom slučaju nastaje hidrofobni centar, a hidrofilni radikali lipida i žučnih kiselina nalaze se na površini micele. Micele prelaze u debljinu crijevne sluznice, gdje se raspadaju. Žučne kiseline krvotokom ulaze u jetru, a zatim u sastavu žuči ponovno ulaze u crijevo, tvoreći krug (hepatoenterična cirkulacija). Dio žučnih kiselina gubi se u izmetu.

Funkcije žučnih kiselina. 1. Emulgirajte lipide hrane. 2. Aktivirajte lipazu. 3. Sudjeluju u apsorpciji produkata probave lipida.

4. Aktivirajte peristaltiku crijeva.

Kršenje stvaranja žuči i izlučivanja žuči dovodi do patologije probave lipida. Neprobavljene masnoće izlučuju se izmetom i u njemu se mogu otkriti mikroskopski. Ovaj simptom se zove steatoreja . U isto vrijeme, vitamini A, D, E, K, F se gube s izmetom.

Steatorrhea se može pojaviti s kolecistitisom, pankreatitisom, hepatitisom, cirozom jetre.

Iz apsorbiranih produkata probave lipida hrane u sluznici tankog crijeva dolazi do sinteze lipida karakterističnih za ljudski organizam. Ovaj proces se zove resinteza lipida.