2005 yılında tüm gastroenteroloji topluluğu için çığır açan ve uzun zamandır beklenen bir olay gerçekleşti - Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü iki Avustralyalı doktora verildi - gastroenterolog Barry Marshall ve patolog Robin Warren - Helicobacter pylori'nin keşfi ve gastritteki rolü ve ülser.

yapay zeka Golovchenko, doktor

Dünya bilim çevrelerinde, bu mikroorganizma hakkında oybirliğiyle bir görüş oluşturulmadı: bazıları H. pylori'nin patolojik süreçlerin gelişimindeki rolünü hafife alırken, diğerleri onu abartıyor. Her halükarda, Warren ve Marshall'ın keşfinin önemi fazla tahmin edilemez: çok geniş bir hastalık yelpazesinin ortaya çıkması, gelişimi ve tedavisi hakkındaki geleneksel görüşlerin gözden geçirilmesini ve ayrıca önemli ölçüde zenginleştirilmiş bakteriyolojik metodolojiyi gerektirdi.

Mikroorganizmanın keşfinden bu yana, şaşırtıcı sonuçlar veren gastrit ve peptik ülser tedavisine yönelik temelde yeni yaklaşımlar ortaya çıktı, ancak yıllar geçtikçe, araştırmacılar ve uygulayıcıların önünde daha önce çözülmemiş ve yeni ortaya çıkan sorular giderek daha fazla ortaya çıkıyor. Helicobacter pylori'nin özelliklerinin araştırılması ve mikroorganizmadaki değişikliklere yanıt olarak tedavi rejimlerinin modifikasyonu devam etmektedir.

Ukraynalı doktorlar, sadece gastroenterologlar, terapistler değil, aynı zamanda bilimsel ve pratik sempozyumda yer alan diğer uzmanlıkların temsilcileri "Sindirim sistemi hastalıklarının tedavisinin teşhisi ve kontrolü için gelecek vaat eden en son teknolojiler", 22-23 Mart'ta Vinnitsa'ya büyük ilgi modern teknikler patoloji tedavisi gastrointestinal sistem. Bu nedenle izleyiciler, Ukrayna Silahlı Kuvvetleri Hava Kuvvetleri Askeri Tıp Merkezi gastroenteroloji kliniği başkanı Dr. Tıp Bilimleri Alexander Ivanovich Golovchenko, alternatif eradikasyon tedavisi rejimlerinin kullanımı hakkında.

– Maastricht Mutabakatı'nda (Roma, 21-22 Kasım 2000) belirtilen uluslararası standartlara göre, Helicobacter pylori eradikasyonu endikasyonları mutlak ve nispi olarak ayrılmıştır. Mutlak endikasyonlar arasında mide veya duodenumun duodenal ülseri (aktif, inaktif), MALT-lenfoma, atrofik gastrit, kanser için mide rezeksiyonu sonrası durum, mide kanserli hastalarla ilk ilişki hattı, hastanın arzusu (bir doktora danıştıktan sonra) ). Göreceli endikasyonlar arasında fonksiyonel dispepsi, gastroözofageal reflü hastalığı ve nonsteroid antiinflamatuar ilaçlarla tedavi yer alır. Maastricht Uzlaşı-III'ün (2005) ana yönleri aşağıdaki tezlerde formüle edilmiştir.

• Kim tedavi edecek?
• Helicobacter pylori nasıl tespit edilir ve ortadan kaldırılır?
• Helicobacter pylori eradikasyonu ile mide kanserinin önlenmesi.

H. pylori ile insan enfeksiyonu şu anda çok yüksektir. Bazı yazarlara göre,% 80'e ulaşıyor. Bununla birlikte, H. pylori ile ilişkili hastalıkların sıklığı ülkeye göre değişir (ülkenin ekonomik düzeyi ne kadar düşükse, daha sık helicobacter pylori görülür), hastanın yaşına (en sık H. pylori ile enfekte olur) Gelişmiş ülkelerde 18-23 yaş ve ekonomik olarak elverişsiz ülkelerde 5-10 yaş). Helicobacter pylori'nin bulaşması esas olarak oral-oral ve fekal-oral yollarla kişiden kişiye gerçekleşir. Çoğu zaman, bu mikroorganizma aile içinde hijyen malzemeleri, bulaşıklar ve öpüşme yoluyla bulaşır. Çoğu durumda, gastrointestinal sistemin bir mikroorganizma tarafından kolonizasyonu, patolojik bir sürecin gelişmesine yol açmaz.

Vücudun Helicobacter pylori'ye tepkisi birçok faktöre bağlıdır: insan bağışıklığının durumu, mide ve duodenumdaki mukus bileşimi ve ayrıca mide yüzeyinde mikroorganizmanın yapışmasını destekleyen reseptörlerin sayısındaki azalma ve H. pylori suşunun virülansı (vakuolize edici toksin (VacA) üretme yeteneği ve ayrıca hızlı yıkıma neden olan sitotoksinle ilişkili protein (CagA) epitel hücreleri subepitelyal dokuların ve hücre dışı matrisin yok edilmesiyle). Midedeki patolojik süreç, koruyucu sistemlerin ve agresif faktörlerin homeostazının ihlali durumunda tetiklenir. Aynı zamanda, midenin asit üreten fonksiyonunu azaltan antimikrobiyal ilaçlar ve ajanlardan oluşan anti-Helicobacter tedavisinin atanması için endikasyonlar ortaya çıkmaktadır.

Birinci basamak tedavi inhibitörleri içerir Proton pompası(ÜFE) günde 2 kez, klaritromisin - günde 2 kez 500 mg, bölge klaritromisine% 15-20'den fazla birincil direnç ile karakterize edilirse - günde 2 kez 1000 mg'lık bir dozda amoksisilin veya bir rejim kullanın ÜFE, aynı dozlarda klaritromisin ve günde iki kez 500 mg'lık bir dozda metronidazol. Tedavi süresi 14 gündür.

İkinci basamak tedavi günde iki kez PPI, günde dört kez 120 mg bizmut subsitrat veya günde iki kez 240 mg, günde iki kez metronidazol 500 mg ve günde dört kez tetrasiklin 500 mg'dan oluşur.

İki kür çeşitli eradikasyon tedavisinden sonra üçüncü basamak tedavi, antibiyotiklere duyarlılığın belirlenmesini içerir. Klaritromisine birincil direnç %15-20'dir ve popülasyona, coğrafi bölgeye ve eradikasyon tedavisinin seyrine bağlıdır.

AT klinik uygulama Helicobacter pylori'nin ÜFE'leri kullanarak yok etme yöntemi kendini kanıtlamıştır. Flemoxin Solutab bir tablet 500 mg günde 4 defa yemeklerden 15 dakika sonra, De-Nola 1 tablet 120 mg günde 3 defa yemeklerden önce ve yatmadan önce. Terapi seyrinin süresi 7 gündür.

Hastalıkların tedavisi için bizmut müstahzarları sindirim kanalı eski zamanlarda kullanılmaya başlanmıştır. Helicobacter pylori'nin keşfinden yüzlerce yıl önce bile doktorlar bu maddeyi mide ağrısı için reçete ettiler. Ancak, modern çalışmaların gösterdiği gibi, sadece kolloidal bizmut tuzları, mukus ile homojen olan, onunla iyi karışan ve yapışkan özelliklerinden dolayı mukoza zarına uzun süre sabitlenebilen bir anti-Helicobacter etkisine sahiptir. Bizmut müstahzarları pratik olarak kana emilmez ve bağırsaklar tarafından atılır, dışkıyı koyu renkte boyar. Kullanımları ile yan etkiler nispeten nadirdir. Helicobacter pylori'yi yok etme kabiliyetine ek olarak, bizmut subsitrat, somatostatin ve gastrin seviyeleri arasındaki oranı geri kazanmada, hasarlı mide mukozasının onarım ve rejenerasyon süreçlerini iyileştirmede olumlu bir etkiye sahiptir. Küresel olarak, bizmut müstahzarları benzersiz mülk- Helicobacter pylori suşlarının bunlara karşı direnci yoktur.

Antibakteriyel ilaçlara karşı Helicobacter pylori direncinin oluşması tıp için büyük bir tehdit oluşturmaktadır. Helicobacter pylori'nin dirençli suşlarının ortaya çıkmasının ana nedenleri, anti-Helicobacter tedavisinin yetersiz şemaları, hastalar tarafından ilaç rejiminin ihlalidir. G. Tytgat'a göre, şu anda peptik ülserli hastaların sadece küçük bir kısmı yeterli anti-Helicobacter tedavisi almaktadır. Bu bağlamda, bazı ülkelerde, popülasyon düzeyinde anti-Helicobacter tedavi rejimlerine dahil edilen antibakteriyel ilaçlara karşı H. pylori direnç seviyesindeki artışa ilişkin dinamik gözlemler yapılmakta ve yeterli önlemler alınmaktadır. Bu büyümeyi önlemek için. Bu önlemler, bizmut kolloid preparatlarının modern eradikasyon tedavisi rejimlerine dahil edilmesini içerir.

AT son yıllar Helicobacter pylori'nin bir başka özelliği de belirlendi - yetersiz de dahil olmak üzere olumsuz koşulların etkisi altında antibiyotik tedavisi, vejetatif bir formdan kokkal olana geçin. Bu durumda mikroorganizma enzimatik aktiviteyi azaltır ve üreaz testleri kullanılarak tespit edilmesi zordur.

Alternatif anti-Helicobacter tedavisi şemalarının neden olduğu komplikasyonları karakterize ederek, kolonda disbiyotik değişikliklerin oluşumunu not edebiliriz. Yan etkiler arasında alerjik reaksiyonlar, bağırsak motilitesinin aktivasyonu ve ilaçların mukoza zarı üzerindeki doğrudan toksik etkisi sayılabilir.

Yukarıdakileri özetlersek, yukarıdaki tedavi rejimlerinin hiçbirinin Helicobacter pylori'nin %100 eradikasyonunu sağlamadığına dikkat edilmelidir. Çeşitli faktörler. Bununla birlikte, önerilen tedavi rejimlerinin etkinliği şu anda en az %80'dir. Buna dayanarak, doktorlar eradikasyon tedavisini reçete etmeye devam etmeli ve bireysel hastalarda sonuçlarını izlemelidir.

Elena Seminog tarafından hazırlanmıştır.

Özel Talimatlar

Renkler dışkı siyah.

Kullanım endikasyonları

Akut fazda mide ve duodenumun peptik ülseri, dahil. Helicobacter pylori ile ilişkilidir. akut fazda kronik gastrit ve gastroduodenit, dahil. Helicobacter pylori ile ilişkilidir. esas olarak ishal semptomları ile ortaya çıkan irritabl bağırsak sendromu. gastrointestinal sistemin organik hastalıkları ile ilişkili olmayan fonksiyonel dispepsi.

farmakolojik etki

Antiülser, mide koruyucu
pH 4 ve altında (mide suyu), çözünmeyen oksiklorür ve bizmut sitrat çökeltisi ve bir protein substratlı şelat bileşikleri oluşur. ülser yüzeyini kaplarlar, onu asit, pepsin ve safranın etkilerinden korurlar (bu polimer glikoprotein kompleksi normalde atılan mukustan daha etkilidir). Proteinleri pıhtılaştırır ve Helicobacter pylori'nin ölümüne neden olur. Oral olarak uygulandığında pratik olarak emilmez ve feçesle atılır. Kolloidal kompleksten sadece küçük bir miktar bizmut ayrılır, kan dolaşımına girer ve daha sonra idrarla atılır. Peptik ülserlerin iyileşmesini, iyileşmeyi destekler koruyucu işlev ve mide mukozasının bariyerinin bütünlüğünü korumak, duodenum ülserlerinin tekrarlama sıklığını azaltır. Mukus oluşumunu ve bikarbonat salgısını artıran PGE2 sentezini uyarır, kantitatif ve kalite özellikleri mide mukus ve müsin üretimi. Kusur alanında epidermal büyüme faktörünün birikmesine yol açar. Pepsin ve pepsinojenin aktivitesini azaltır. Ülser yüzeyini birkaç saat süren beyaz köpüklü bir kaplama ile kaplar. ameliyattan 3 saat önce ilacı alan hastalarda sadece ülser kraterlerinde ince beyaz bir tabaka bulunur. Monoterapi ile Helicobacter pylori, metronidazol veya amoksisilin ile kombine edildiğinde vakaların% 30'unda -% 90'ında kaybolur. Özellikle böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda yüksek dozların uzun süreli kullanımı ile geri dönüşümlü ensefalopati gelişebilir.

aşırı doz

Semptomlar: büyük dozların sık kullanımı ile, gelişmek mümkündür böbrek yetmezliği.Tedavi: mide yıkama, randevu aktif karbon ve tuzlu laksatifler, semptomatik tedavi. Plazmada yüksek düzeyde bizmutun eşlik ettiği böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalara SH grupları - dimerkaptosüksinik ve dimerkaptopropansülfonik asitler içeren kompleks yapıcı maddeler uygulanır. Şiddetli böbrek yetmezliği durumunda hemodiyaliz yapılır.

Yapısal formül

Rus adı

Bizmut tripotasyum disitrat için Latince adı

Kimyasal ad

Bizmut (III) potasyum 2-hidroksi-1,2,3-propan trikarboksilat (tuz 1:3:2)

brüt formül

Farmakolojik madde grubu Bizmut tripotasyum disitrat

Nosolojik sınıflandırma (ICD-10)

CAS kodu

Farmakoloji

pH 4 ve altında (mide suyu), çözünmeyen oksiklorür ve bizmut sitrat çökeltisi, bir protein substratlı şelat bileşikleri oluşur; ülser yüzeyini kaplarlar, onu asit, pepsin ve safranın etkilerinden korurlar (bu polimer glikoprotein kompleksi normalde atılan mukustan daha etkilidir). Proteinleri pıhtılaştırır ve ölüme neden olur Helikobakter pilori. Oral olarak uygulandığında pratik olarak emilmez ve feçesle atılır. Kolloidal kompleksten sadece küçük bir miktar bizmut ayrılır, kan dolaşımına girer ve daha sonra idrarla atılır. Peptik ülserlerin iyileşmesini destekler, koruyucu işlevi geri yükler ve mide mukozasının bariyerinin bütünlüğünü korur, duodenum ülserlerinin tekrarlama sıklığını azaltır. Mukus ve bikarbonat salgısının oluşumunu artıran PGE 2 sentezini uyarır, mide mukus ve müsin üretiminin nicel ve nitel özelliklerini iyileştirir. Kusur alanında epidermal büyüme faktörünün birikmesine yol açar. Pepsin ve pepsinojenin aktivitesini azaltır. Ülseratif yüzeyi birkaç saat süren beyaz köpüklü bir kaplama ile kaplar; ameliyattan 3 saat önce ilacı alan hastalarda sadece ülser kraterlerinde ince beyaz bir tabaka bulunur. monoterapi ile Helikobakter pilori metronidazol veya amoksisilin ile kombine edildiğinde vakaların% 30'unda kaybolur -% 90'ında. Özellikle böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda yüksek dozların uzun süreli kullanımı ile geri dönüşümlü ensefalopati gelişebilir.

Bizmut tripotasyum dikitrat maddesinin uygulanması

Akut fazda mide ve duodenumun peptik ülseri, dahil. ile ilişkili Helikobakter pilori; akut fazda kronik gastrit ve gastroduodenit, dahil. ile ilişkili Helikobakter pilori; esas olarak ishal semptomları ile ortaya çıkan irritabl bağırsak sendromu; gastrointestinal sistemin organik hastalıkları ile ilişkili olmayan fonksiyonel dispepsi.

Kontrendikasyonlar

Aşırı duyarlılık, şiddetli böbrek yetmezliği, gebelik, adet dönemi Emzirme.

Hamilelik ve emzirme döneminde kullanın

Hamilelikte kontrendikedir.

Tedavi sırasında emzirmeyi bırakmalıdır.

Bizmut tripotasyum disitrat maddesinin yan etkileri

Sindirim sisteminden: mide bulantısı, kusma, sık dışkı, kabızlık.

Alerjik reaksiyonlar: deri döküntüsü, kaşıntı.

Diğerleri: yüksek dozlarda uzun süreli kullanım ile - merkezi sinir sisteminde bizmut birikimi ile ilişkili ensefalopati.

Etkileşim

Tetrasiklin emilimini azaltır. Bizmut içeren müstahzarlar (Vikalin, Vikair dahil) sistemik yan etki riskini artırır (kandaki bizmut konsantrasyonu artar).

aşırı doz

Belirtiler: büyük dozların sık kullanımı ile böbrek yetmezliği gelişimi mümkündür.

Tedavi: gastrik lavaj, aktif kömür ve tuzlu laksatiflerin atanması, semptomatik tedavi. Plazmada yüksek düzeyde bizmutun eşlik ettiği böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalara SH grupları - dimerkaptosüksinik ve dimerkaptopropansülfonik asitler içeren kompleks yapıcı maddeler uygulanır. Şiddetli böbrek yetmezliği durumunda hemodiyaliz yapılır.

Yönetim yolları

içeri.

Madde önlemleri Bizmut tripotasyum disitrat

Yüksek dozların uzun süreli kullanımı önerilmez. Almadan 30 dakika önce ve sonra içecekler (süt, meyve ve meyve suları dahil), katı yiyecekler, antasitlerden kaçınmak gerekir. Terapi sırasında alkol almamalısınız.

Özel Talimatlar

Renkler dışkı siyah.

Diğer aktif maddelerle etkileşimler

Ticari isimler

Bizmut (Bi), sadece metalik özelliklere sahip değil, aynı zamanda yarı iletkenlere ve yalıtkanlara yakın özelliklere de sahip olan nispeten nadir bir elementtir, bu nedenle bazen yarı metal veya metaloid olarak sınıflandırılır.

Bi (III) sulu çözeltilerde kolayca hidrolize olur ve oksijen, azot ve kükürt içeren ligandlar için yüksek bir afiniteye sahiptir, Bi (V) sulu çözeltide güçlü bir oksitleyici ajandır ve kararlı değildir. biyolojik sistemler.

bizmut müstahzarları

Bizmut bileşikleri Orta Çağ'dan beri tıbbi uygulamaya girmiştir ve dispepsi tedavisi için bizmut içeren bir preparat hakkında ilk bilimsel rapor 1786'da yapılmıştır. Bugüne kadar en yaygın kullanılan bizmut bileşikleri gastroenterolojide bulunmuştur ve bunlar arasında en yaygın kullanılanları bizmut subsalisilat ve kolloidal subsitrattır (bizmut tripotasyum disitrat, VTD) (Tablo 1).

Bizmut subsalisilat birçok ülkede mide ekşimesi, mide bulantısı ve ishalin hızla giderilmesi için reçetesiz satılan bir ilaç olarak kullanılmaktadır.

Kolloidal bizmut subsitrat, öncelikle Helicobacter pylori enfeksiyonu ile bağlantılı hastalıkların tedavisi için ve ayrıca film oluşturan bir gastroprotektör olarak uygulama bulmuştur. açısından en çok ilgi çeken bu ilaçtır. farmakolojik özellikler ve klinik uygulamalar.

Bizmut radyonüklidlerin (örneğin, 213 Bi) kullanımı, çeşitli tümörlerin - lenfomalar, lösemi - tanı ve tedavisi için umut verici görünmektedir.

bizmut tripotasyum dikitrat

mukozal etkileşim

Mukoza yüzeyinde, VTD, aslında parietal mukusun viskozitesinde ek bir artışla güçlendirilen HCl için bir difüzyon bariyerini temsil eden glikoprotein-bizmut kompleksleri oluşturur. Bu süreç pH'a bağlıdır ve pH arttıkça zayıflar. Nötr pH'da, VTD ağırlıklı olarak kolloidal bir haldedir ve 6- ve 12- yapılarını oluşturur, daha sonra pH'da< 5 он быстро образует трехмерные полимерные преципитаты окси-хлорида и цитрата висмута, оптимум образования которых наблюдается при рН ≈ 3,5 .

VTD'nin mide mukozası boyunca dağılımı düzensizdir - önemli bir kısmı ülserin dibinde bulunur ve geri kalanı sağlam mukoza üzerinde dağılır. Hasarlı mukoza alanında, çökeltiler çok daha büyüktür ve beklendiği gibi daha belirgin bir koruyucu etki sağlayan bir tür "polimer film" oluşturur. Negatif yük nedeniyle, bizmut mikro çökeltilerinin, büyük miktarda protein nedeniyle pozitif bir yüke sahip olan mukozanın etkilenen bölgelerinde özellikle aktif olarak biriktiğine inanılmaktadır. Ortaya çıkan mikro çökeltiler mikrovilluslara nüfuz edebilir ve endositoz yoluyla epitel hücrelerine girebilir.

Aynı zamanda, VTD'nin etkisi altında, müsin üretiminin yeniden dağılımı meydana gelir - etkilenen epitelde artan asidik müsin seviyesi, nötr müsin sayısında eşzamanlı bir artışla azalır.

Pepsin aktivitesi üzerindeki etkisi

Araştırma laboratuvar ortamında VTD'nin antipepsin aktivitesine sahip olduğunu gösterdi. 25 ve 50 g/l'lik bir konsantrasyonda, ilaç (pH = 4'te mide suyu ile ön inkübasyondan sonra) pepsinin proteolitik aktivitesini (pH = 2'de) sırasıyla %29 ve %39 oranında inhibe etti. Duodenal ülserli hastalarda VTD (120 mg 4 kez/gün) hem bazal hem de uyarılmış pepsin üretimini %30'dan fazla azalttı.

Bu etkilerin hem bizmut ile komplekslerin oluşumundan dolayı pepsinin doğrudan inaktivasyonu hem de ana hücre aktivitesinde bir azalma ile aracılık ettiği varsayılmaktadır.

Safra asitlerinin bağlanması

VTD'nin safra asidi bağlanması olgusu, çalışmalardan sonra tanımlanmıştır. laboratuvar ortamında ve klinik önemi henüz tam olarak belirlenmemiştir. Bununla birlikte, pH = 2'de VTD çeşitli bağlar safra asitleri, özellikle glikoenodeoksikolik (% 50'ye kadar), bu aktiviteyi pH = 4'te keskin bir şekilde kaybeder.

Prostaglandinler ve bikarbonat üretimi üzerindeki etkisi

Etki mekanizmasının bu bileşeni, VTD'nin mide koruyucu etkisinin uygulanmasında ve ülser iyileşmesinin hızlandırılmasında önemli kabul edilir. Prostaglandin E2 üretiminde doza bağlı bir artış deneysel ve klinik araştırma. Bu nedenle, üç haftalık VTD tedavisinden sonra mide mukozasının ülseratif lezyonları olan hastalarda, midenin antral mukozasındaki prostaglandin E2 konsantrasyonu% 54 ve duodenal mukozada% 47 arttı.

Prostaglandinlerin salgılanmasıyla eş zamanlı olarak prostaglandin bağımlı bikarbonat üretimi de artar, bu da mukusun tamponlama kapasitesini arttırır. Bu etki, steroid olmayan antienflamatuar ilaçların etkisi altında önemli ölçüde azalır.

Mukozanın ultra yapısı üzerindeki etkisi

M.G. Moshal ve ark. (1979) duodenum ülseri olan hastalarda, altı hafta boyunca VTD kullanımı, mikrovillus yapısını değiştirmeden (simetidinden farklı olarak) normal epitel oluşumu ile defektin epitelizasyonuna yol açmıştır. Mukozanın korunmasını ve restorasyonunu sağlayan bizmutun klasik olarak tarif edilen farmakolojik etkilerinin etkisiyle birlikte, ülser bölgesindeki epitel onarımının hızlandırılmasının, epidermal koruma ile kolaylaştırıldığı varsayılmaktadır. bizmut tarafından hidrolitik yıkımdan kaynaklanan büyüme faktörü.

Bununla birlikte, VTD'nin normalde hücre dışı Ca2+ tarafından aktive edilen ve hücre içi Ca2+, MAP kinaz aktivitesinde bir artış sağlayan membran Ca2+ duyarlı reseptörünü (CaSR) uyarma yeteneği ve sonuç olarak, mide mukozasının epitel hücrelerinin proliferasyonu tartışılmaktadır.

Farelerin kolon mukozası üzerinde yapılan deneysel çalışmalarda, Bi (III) iyonlarının Fe (III) iyonları ile antagonizması nedeniyle, amidlenmemiş gastrin aktivitesini baskılama ve dolayısıyla aşırı gastrini azaltma olasılığı -aracılı hücre proliferasyonu gösterildi.

antihelicobacter aktivitesi

VTD'nin bakterisit etkisi çok önemlidir. Bizmut iyonlarının etkisi altında H. pilori yapışma yeteneğini kaybeder, mikroorganizmanın hareketliliği azalır, hücre duvarının vakuolizasyonu ve parçalanması meydana gelir, bakterilerin enzim sisteminin baskılanması, yani bakterisidal bir etki elde edilir (hem vejetatif hem de kokkal formlarla ilgili olarak) H. pilori) . VTD monoterapisindeki bu etki, önemsiz olmasına rağmen (%14-40 aralığında), direnç gelişimine duyarlı değildir ve antibiyotiklerle birlikte uygulandığında keskin bir şekilde güçlenir.

bizmut nüfuz H. pilori, ağırlıklı olarak mikroorganizmanın hücre duvarı bölgesinde lokalizedir. Nükleotidler ve amino asitler, peptitler ve proteinler ile aktif olarak etkileşime girer. H. pilori. Rağmen moleküler mekanizmalar bizmut bileşiklerinin antihelicobacter etkisi tam olarak çalışılmamıştır, mikroorganizmadaki ana hedeflerin hala protein molekülleri (enzimler dahil) olduğu açıktır. Yaklaşık sekiz proteinin ekspresyonu aşağıdakilere tabidir: yukarı- veya aşağı- bizmut iyonlarının etkisi altında düzenleme.

J. R. Lambert ve R. Midolo, bizmut ilaçlarının anti-Helicobacter etkisinin ana moleküler mekanizmalarını formüle etti ve daha sonra diğer araştırmacılar tarafından desteklendi:

1) yapışmanın engellenmesi H. pilori epitel hücrelerinin yüzeyine;
2) üretilen çeşitli enzimlerin baskılanması H. pilori(üreaz, katalaz, lipaz/fosfolipaz, alkil hidroperoksit redüktaz, vb.) ve translasyonel faktör (Ef-Tu);
3) proteinlerle doğrudan etkileşim ısı şoku(HspA, HspB), nötrofil aktive edici protein (NapA), diğer proteinlerin yapı ve fonksiyonunun bozulması;
4) ATP ve diğer makroerglerin sentezinin ihlali;
5) hücre duvarı ve zar fonksiyonunun sentezi, yapısı ve fonksiyonunun ihlali;
6) serbest radikal süreçlerin uyarılması.

Bizmut iyonlarının antibakteriyel etkisinin mekanizmalarından biri, bazı mikroorganizmalarda (dahil olmak üzere) bulunan hücre duvarı / glikokaliks kompleksi ile etkileşimleridir. H. pilori), polisakkarit zincirlerinin inşası için gerekli olan iki değerlikli katyonlar Mg2+ ve Ca2+'nın yer değiştirmesi ile. Bu durumda, glikokaliks bölgelerinin lokal olarak zayıflaması ve hücre duvarının/membranının oluşan "pencereler" yoluyla şişmesi meydana gelir, bu da mikroorganizmanın işleyişinin bozulmasına yol açar ve ölümüne yol açan otolitik süreçleri aktive edebilir.

Bizmutun içine girdiği varsayılmaktadır. H. pilori demir taşıma yolları aracılığıyla aracılık eder ve nüfuz ettikten sonra, Zn (II), Ni (II) ve Fe (III) proteinlerinin ve enzimlerinin bağlanma bölgeleriyle etkileşime girerek işlevlerini bozar. Örneğin, bizmut iyonlarının küçük sitoplazmik proteinler Hpn ve Hpnl'ye bağlanması, Ni iyonları için "depolama" işlevlerinin detoksifiye edici ve biriktirici işlevlerinin keskin bir şekilde ihlal edilmesine yol açar.

H. pilori Histidin, sistein açısından zengin benzersiz bir C-terminaline ve polipeptit zincirlerinin katlanmasına izin veren üç metal bağlayıcı tortuya (Zn(II) ile) sahip olan GroES şaperonininin (yani HpGroES) alışılmadık bir versiyonu ile karakterize edilir. kuaterner protein yapısı. Bizmut içeren müstahzarlar bu bölgeye güçlü bir şekilde tutunur, bağlı çinkonun yerini alır ve dolayısıyla HpGroES şaperonin fonksiyonunun ciddi şekilde bozulmasına neden olur.

Bizmut müstahzarları, içine nüfuz eden H. pilori, mikroorganizmada güçlü oksidatif stresi indükleyebilir, bu da genel olarak birçok enzimin aktivitesinin inhibisyonuna yol açar. Prooksidan etki, mikroorganizmanın tioredoksin ve alkil hidroperoksit redüktaz (TsaA) aktivitesini baskılayarak güçlendirilir.

Proteaz ve üreaz gibi mikroorganizma için önemli olan enzimlerin inhibisyonu, VTD'nin anti-Helicobacter etkisinin gelişmesinde kanıtlanmış bir gerçektir. Minimum inhibitör konsantrasyonda, VTD mikroorganizmanın toplam proteaz aktivitesini yaklaşık %87 oranında bastırır.

Bizmutun, bir dizi biyokimyasal öncünün (α-ketoglutarat, süksinil-CoA, oksaloasetat) oluşumunu sağlayan mikroorganizmanın (fumarat redüktaz, fumaraz) trikarboksilik asit döngüsünün enzimleri ile etkileşimine çok dikkat çekilir ve çalışır. ATP oluşum kaynağı olarak. Sonuç olarak, makroerglerin üretimi azalır ve birçok enerjiye bağlı süreç (onarıcı, motor dahil) baskılanır; bu, örneğin, mikroorganizma tarafından midenin çeşitli bölümlerinin kolonizasyon hızında yansıtılır. Bu etki, Bi iyonlarının stabil bir kompleks oluşturduğu mikrobiyal duvar/membranda lokalize olan Na + /K + -ATPase ditiol enziminin blokajı ile güçlendirilir.

Bizmut preparatlarının bir başka enzimatik hedefi olarak, bir mikroorganizma tarafından salgılanan, mukozanın lokal koruyucu faktörleri üzerinde baskılayıcı bir etkiye sahip olan, protein salgılanmasını engelleyen ve piridoksalın bağlanmasını bozan asetaldehit üretiminde yer alan alkol dehidrojenaz düşünülmektedir. fosfat bağımlı enzimlere

Fosfolipaz C ve A2'nin aktivitesinin bizmut tarafından bastırılması da önemlidir. H. pilori. 30S ribozom alt biriminin S-adenosilmetiyonin sentaz, aldolaz, fruktoz bifosfat ve protein S6, VTD'nin anti-Helicobacter pylori etkisi için yeni hedefler olarak tartışılmaktadır.

VTD'nin farmakokinetiği

VTD'nin oral yoldan uygulanmasından sonra, mide mukus ve mukozasındaki bizmut konsantrasyonu üç saat içinde kalır, bundan sonra normal mukus yenilenmesi nedeniyle keskin bir şekilde düşer. VTD mikro çökeltilerinin küçük bir kısmının mikrovillilere nüfuz edebilmesine ve endositoz yoluyla epitel hücrelerine girebilmesine rağmen, bizmutun sistemik dolaşıma taşınmasının kesin mekanizmaları hala bilinmemektedir. Ancak, bu sürecin esas olarak üst kısım ince bağırsak.

Bizmut preparatlarının biyoyararlanımı düşüktür ve VTD'de uygulanan dozun %0.2-0.5'i kadardır. H 2 -histamin blokerleri ve proton pompa inhibitörleri bu rakamı artırabilir. Kana girdikten sonra, ilaç plazma proteinlerine% 90'dan fazla bağlanır.

4-6 hafta boyunca 360 mg/gün dozunda VTD uygulamasından sonra kan ve idrardaki bizmut konsantrasyonunun ölçümü, bu göstergede büyük bir değişkenlik göstermiştir. Böylece, kandaki bizmut konsantrasyonu 9.3 ila 17.7 µg/l arasında değişmiş ve ilacın yaklaşık 4. haftasında bir platoya ulaşmıştır. Ayrı çalışmalarda, ilacın daha yüksek kan seviyeleri (33-51 µg / l) kaydedildi, ancak buna yan etkilerin gelişmesi eşlik etmedi. İlaç sabah alınırsa, kandaki bizmut konsantrasyonu ve farmakokinetik eğrinin altındaki alan, erken saatlere kıyasla daha yüksektir. akşam resepsiyonu.

Hayvan çalışmaları, ilacın baskın birikiminin böbreklerde meydana geldiğini ve çok daha düşük konsantrasyonlarda akciğerlerde, karaciğerde, beyinde, kalpte ve iskelet kaslarında bulunduğunu göstermiştir.

Metabolizmanın özellikleri ve bizmutun ortadan kaldırılması yeterince araştırılmamıştır. Zehirlenmesi olan hastalarda kan ve idrardaki bizmutun yarılanma ömrü sırasıyla 5.2 ve 4.5 gündür. Sağlıklı gönüllülerde ve gastritli hastalarda, klirens yaklaşık 22-102 ml / dak (ortanca 55 ml / dak) ve T1 / 2 yaklaşık 5 gündür (21 güne kadar T1 / 2 β), bu da ilacın dokuda birikmesini gösterir ve oradan yavaş seferberliği. İlacın eliminasyonu böbrek fonksiyonundan etkilenir ve kötüleşirse ilacın renal klerensi düşebilir. VTD'nin bazı farmakokinetik göstergeleri tabloda verilmiştir. 2.

VTD'nin klinik etkinliği

VTD, geleneksel dörtlü tedavinin bir parçası olarak veya birinci basamak üçlü tedavinin ek bir bileşeni olarak, anti-Helicobacter pylori tedavisinin klinik rejimlerinin önemli bir bileşenidir ve eradikasyon etkinliğinde %15-20 artış sağlar. Her şeyden önce, bunun nedeni VTD'nin direncin üstesinden gelme yeteneğidir. H. pilori antibiyotiklere (özellikle klaritromisin) ve bizmut ilacının doğal bakterisidal aktivitesine değil. VTD'nin sıralı anti-Helicobacter terapi rejimlerine dahil edilmesi de ilgi çekicidir.

VTD güvenliği

Ağır metal statüsüne rağmen bizmut ve bileşikleri, periyodik tabloda yan yana bulunan arsenik, antimon, kurşun ve kalaydan farklı olarak toksik değildir. Bizmut bileşiklerinin toksik olmaması, esas olarak nötr sulu çözeltilerde çözünmezliklerinden ve biyolojik sıvılar ve son derece düşük biyoyararlanım. Çoğu bizmut bileşiği, sodyum klorürden bile daha az toksiktir.

A.C. Ford et al. MEDLINE ve EMBASE yayınlarında yürütülen, 35 randomize kontrollü çalışma ve 4763 hastayı içeren bir meta-analizde, mide ülserleri için bizmut tedavisinin güvenli ve iyi tolere edildiği sonucuna varılmıştır. En sık meydana gelen yan etki bizmut sülfür oluşumu nedeniyle dışkının koyulaşmasıdır.

Hastaların çok küçük bir kısmında, transaminaz seviyelerinde hafif bir geçici artış meydana gelebilir, ancak bu, tedavinin bitiminden sonra kaybolur. Yüksek dozda VTD kullanıldı uzun zaman, teorik olarak ensefalopati gelişiminin nedeni olabilir, ancak merkezin bu tür lezyonlarının çok azı gergin sistem. Bizmut ensefalopatisinin en belirgin ancak geri dönüşümlü tezahürü, günde 4 kez 600 mg ilaç ile 28 günlük iki VTD kürü alan ve iki yıl boyunca aralıklı olarak 240 mg / gün alan bir adamda tarif edilmiştir.

Çözüm

VTD'nin benzersizliği, mide koruyucu ve antibakteriyel bir ilacın özelliklerini birleştirmesidir. Çok bileşenli etki mekanizması, mukozanın çeşitli zararlı faktörlerin etkilerinden korunmasını sağlar ve anti-Helicobacter pylori aktivitesi, direncin üstesinden gelmenizi sağlar. H. pilori antibiyotiklere, farmakoterapinin etkinliğini artırmaya. AT Genel görünümİlacın etki mekanizmasının bireysel bileşenlerinin toplamı, Şek.

Gastroenterolojik hastalıkların tedavisi için bizmut preparatlarının yaratılmasında yeni yönler, bizmut içeren nanoyapıların (bizmut içeren nanopartiküller, Bi NP'ler) geliştirilmesini içerir. Bu nedenle, oluşturulan bizmut subkarbonat nanotüplerin hazırlanması, üzerinde güçlü bir etkiye sahiptir. H. pilori(10 µg/mL'de %50 inhibisyon) ve Bi NP'ler, aşağıdakiler dahil olmak üzere Gram negatif organizmalara karşı potansiyel olarak aktiftir: P. aeruginosa .

MIC 0,5 mmol/l'deki bizmut nanoparçacıkları, biyofilm oluşumunu tamamen baskılayabilir S. mutanlar, klorheksidin etkisi ile karşılaştırılabilir. Aynı yazarların çalışmasında, ortalama 77 nm büyüklüğünde Bi 2 O 3 nanoparçacıklarının sulu bir kolloidi, biyofilmlerin büyümesini ve oluşumunu etkili bir şekilde engelledi. c. albicans sitotoksisite göstermeden. Florokinolon dirençli mikroorganizma suşlarına karşı aktif olan bizmut-florokinolon komplekslerinin sentezlenmesi için girişimlerde bulunulmaktadır.

Bizmut bileşiklerinin tıbbi kimyasının modern alanları hakkında kapsamlı bilgiler, J. A. Salvador ve ark. .

Edebiyat

1. Yang N., Sun H. Antimon ve bizmutun biyolojik kimyası / Arsenik, antimon ve bizmutun biyolojik kimyası / Sun H. (Ed.). Singapur: John Wiley & Sons Ltd., 2011. 400 ruble.
2. Li W., Jin L., Zhu N. et al. Seyreltik HCl'de kolloidal bizmut subsitratın (CBS) yapısı: bizmut sitrat iki çekirdekli birimlerin benzersiz montajı (2-) // J Am Chem Soc. 2003 Cilt 125, No. 4. S. 2408-12409.
3. Andrews P.C., Deacon G.B., Forsyth C.M. et al. Anti-ülser ve anti-gastrit ilacı bizmut subsalisilatın yapısal bir anlayışına doğru // Angew Chem Int Ed Engl. 2006 Cilt 45, No. 34. S. 5638-5642.
4. Mendis A.H.W., Marshall B.J. Helicobacter pylori ve bizmut / Arsenik, antimon ve bizmutun biyolojik kimyası / Sun H (Ed.). Singapur: John Wiley & Sons Ltd., 2011. 400 ruble.
5. Morgenstern A., Bruchertseifer F., Apostolidis C. Bizmut-213 ve Actinium-225 — iki jeneratörden türetilmiş alfa yayan radyoizotopun jeneratör performansı ve gelişen terapötik uygulamaları // Güncel Radyofarmasötikler. 2012. Cilt 5, No. 3. S. 221-227.
6. Lee SP Kolloidal bizmut subsitratın potansiyel bir etki mekanizması; hidroklorik asit bariyeri // Scand J Gastroenterol. 1982 Cilt 17, Ek. 80. S. 17-21.
7. Turner N.C., Martin G.P., Marriott C. Yerli domuz mide mukus jelinin hidrojen iyonu difüzyonu üzerindeki etkisi: potansiyel olarak ülserojenik ajanların etkisi // J Pharm Pharmacol. 1985 Cilt 37, No. 11. S. 776-780.
8. Tasman-Jones C., Maher C., Thomsen L. et al. Mukozal savunmalar ve gastroduodenal hastalık // Sindirim. 1987 Cilt 37, Ek. 2. S. 1-7.
9. Williams D.R.Ülser tedavisi olarak kullanılan kolloidal bizmut sitrat sisteminin analitik ve bilgisayar simülasyonu çalışmaları // J Inorg Nucl Chem. 1977 Cilt. 39, No. 4. S. 711-714.
10. Soutar R.L., Coghill S.B. Tripotasyum dicitrato bizmutatın sıçan ve in vitro makrofajlarla etkileşimi // Gastroenteroloji. 1986 Cilt 91, No. 1. S. 84-93.
11. De-Nol'ün (kolloidal tripotasyum dicitrato-bizmutat - TDB) insan ve kemirgenlerin üst gastrointestinal sisteminde oral ve enstrümantal uygulamayı takiben ultrastrüktürel lokalizasyonu // J Pathol. 1983 Cilt 139, No. 2. S. 105-114.
12. Hollanders D., Morrissey S.M., Mehta J. Tripotasyum dicitrato bizmutate (De-Nol) ile tedavi edilen mide ülseri hastalarında mukus salgılanması // Br J Clin Pract. 1983 Cilt 37, No. 3. S. 112-114.
13. Roberts N.B., Taylor W.H., Westcott C. Siklo-alkil laktamitlerin amilaz, lipaz, tripsin ve kimotripsin üzerindeki etkisi // J Pharm Pharmacol. 1982 Cilt 34, No. 6. S. 397-400.
14. Baron J.H., Barr J., Batten J. et al. Mide ve duodenum ülseri olan hastalarda kolloidal bizmut subsitrattan (De-Nol) önce ve sonra asit, pepsin ve mukus salgılanması // Gut. 1986 Cilt 27, No. 5. S. 486-490.
15. Wieriks J., Hespe W., Jaitly K.D. et al. Kolloidal bizmut subsitratın (CBS, De-Nol) farmakolojik özellikleri // Scand J Gastroenterol. 1982 Cilt 17, Ek 80. S. 11-16.
16. Stiel D., Murray D.J., Peters T.J. Kolloidal bizmut subsitratın kısa süreli uygulanmasından sonra sıçanların gastrointestinal mukozasında bizmutun alımı ve hücre altı lokalizasyonu // Gut. 1985 Cilt 26, No. 4. S. 364-368.
17. Salon D.W.R., van de Hoven W.E. Kolloidal bizmut subsitratının mide mukozasında koruyucu özellikleri // Scand J Gastroenterol. 1986 Cilt 21, Ek. 122. S. 11-13.
18. Estela R., Feller A., ​​Backhouse C. et al. Kolloidal bizmut subsitrat ve alüminyum hidroksitin mide ve duodenal prostaglandin E2 seviyeleri üzerindeki etkileri // Rev Med Chil. 1984 Cilt 112, No. 10. S. 975-981.
19. Konturek S.J., Bilski J., Kwiecien N. et al. De-Nol, prostaglandin bağımlı mekanizma yoluyla mide ve duodenal alkalin salgılanmasını uyarır // Gut. 1987 Cilt 28, No. 12. S. 1557-1563.
20. Crampton J.R., Gibbons L.C., Rees W.D. Bazı ülser iyileştirici ajanların amfibi gastroduodenal bikarbonat salgılanması üzerindeki etkisi // Scand J Gastroenterol. 1986 Cilt 21, Ek. 125. S. 113-118.
21. Moshal M.G., Gregory M.A., Pillay C., Spitaels J.M. Duodenal hücre hiç normale döner mi? Simetidin ve denol ile tedavi arasında bir karşılaştırma // Scand J Gastroenterol. 1979 Cilt 14, Ek. 54. S. 48-51.
22. Gilster J., Bacon K., Marlink K. et al. Bizmut subsalisilat, normal insan mide mukoza epitel hücrelerinde hücre içi Ca2+, MAP-kinaz aktivitesini ve hücre proliferasyonunu arttırır // Dig Dis Sci. 2004 Cilt 49, No. 3. S. 370-378.
23. Kovac S., Loh S.W., Lachal S. et al. Bizmut iyonları, amidlenmemiş gastrinlerin biyolojik aktivitesini in vivo olarak inhibe eder // Biochem Pharmacol. 2012. Cilt 83, No. 4. S. 524-530.
24. Beil W., Bierbaum S., Dikiş K.F. Kolloidal bizmut subsitratın etki mekanizması üzerine çalışmalar. I. Sülfhidriller ile etkileşim // Farmakoloji. 1993 Cilt 47, No. 2. S. 135-140.
25. Wagner S., Beil W., Mai U.E. et al. Kültürde Helicobacter pylori ve insan mide epitel hücreleri arasındaki etkileşim: ülser önleyici ilaçların etkisi // Farmakoloji. 1994 Cilt 49, No. 4. S. 226-237.
27. Ge R.G., Sun H.Z. Bizmut ve antimonun biyoinorganik kimyası: metallodrugların hedef bölgeleri // Acc Chem Res. 2007 Cilt 40, No. 4. S. 267-274.
28. Ge R.G., Sun X, Gu Q. et al. Helicobacter pylori'de bizmut bağlayıcı proteinlerin tanımlanması için proteomik bir yaklaşım // J Biol Inorg Chem. 2007 Cilt 12, No. 6. S. 831-842.
29. Lambert J.R., Midolo P. Helicobacter pylori enfeksiyonunun tedavisinde bizmutun etkileri // Aliment Pharmacol Ther. 1997 Cilt 11, Ek. 1. S. 27-33.
30. Stratton C.W., Warner R.R., Coudron P.E., Lilly N.A. Helicobacter pylori'nin glikokaliks hücre duvarının bizmut aracılı bozulması: bizmut tuzları için bir etki mekanizması için ultrastrüktürel kanıt // J Antimicrob Chemother. 1999 Cilt 43, No. 5. S. 659-666.
31. Tsang C.N., Ho K.S., Sun H., Chan W.T. Tekli Helicobacter pylori hücrelerinde Bizmut anti-ülser ilaç alımının izlenmesi // J Am Chem Soc. 2011 Cilt 133, No. 19. S. 7355-7357.
32. Xia W., Li H., Sun H. Helicobacter pylori'nin bir GTPaz'ı olan HypB'nin bizmut // Chem Commun (Camb) tarafından fonksiyonel olarak bozulması. 2014. Cilt 50, No. 13. S. 1611-1614.
33. Li H., Sun H. Bizmutun biyoinorganik kimyasındaki son gelişmeler // Curr Opin Chem Biol. 2012. Cilt 16, hayır 1-2. s. 74-83.
34. Cun S, Sun H. Negatif seçim yoluyla çinko bağlama bölgesi, temel bir şaperonin // Proc Natl Acad Sci USA'de metallodrug duyarlılığını indükler. 2010 Cilt 107, No. 11. S. 4943-4948.
35. Baer W., Koopmann H., Wagner S. Helicobacter pylori'nin solunum zinciri fosforilasyonunu engelleyen veya ayıran maddelerin etkileri // Zentralbl Bakteriol. 1993 Cilt 280, No. 1. S. 253-258.
36. Pitson S.M., Mendz G.L., Srinivasan S., Hazell S.L. Helicobacter pylori'nin trikarboksilik asit döngüsü // Eur J Biochem. 1999 Cilt 260, No. 1. S. 258-267.
37. Jin L., Szeto K.Y., Zhang L. et al. Alkol dehidrojenazın bizmut tarafından inhibisyonu // J Inorg Biochem. 2004 Cilt 98, No. 8. S. 1331-1337.
38. Ottlecz A., Romero J.J., Lichtenberger L.M. Ranitidin bizmut sitratın Naja naja zehiri ve Helicobacter pylori'nin fosfolipaz A2 aktivitesi üzerindeki etkisi: bir biyokimyasal analiz // Aliment Pharmacol Ther. 1999 Cilt 13, No. 7. S. 875-881.
39. Tsang C.N., Bianga J., Sun H. et al. H. pylori'de bizmut antiülser ilaç hedeflerinin lazer ablasyon-endüktif olarak eşleştirilmiş plazma kütle spektrometrisi ile araştırılması // Metallomics. 2012. Cilt 4, sayı 3. 277-283.
40. Lambert J.R., Yeomans N.D. Campylobacter pylori — gastroduodenal patojen mi yoksa fırsatçı seyirci mi? // Aust N Z J Med. 1988 Cilt 18, No. 4. S. 555-556.
41. Coghill S.B., Hopwood D., McPherson S., Hislop S. De-Nol'ün (kolloidal tripotasyum dicitrato-bizmutat-TDB) insan ve kemirgenlerin üst gastrointestinal sisteminde oral ve enstrümantal uygulamayı takiben ultrastrüktürel lokalizasyonu // J Pathol. 1983 Cilt 139, No. 2. S. 105-114.
42. Treiber G., Gladziwa U., Ittel T.H. et al. Tripotasyum dicitrato bizmutat: normal ve böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda bizmutun emilimi ve idrarla atılımı // Aliment Pharmacol Ther. 1991 Cilt 5, No. 5. 491-502.
43. Phillips R.H., Whitehead M.W., Lacey S. et al. Bizmut subnitrat ve kolloidal bizmut subsitratın çözünürlüğü, absorpsiyonu ve anti-Helicobacter pylori aktivitesi: In vitro veriler in vivo etkinliği öngörmez // Helicobacter. 2000 Cilt 5, No. 3. S. 176-182.
44. Nwokolo C.U., Prewett E.J., Sawyerr A.M. et al. Histamin H2-reseptör blokajının üç ülser iyileştirici bileşikten bizmut emilimi üzerindeki etkisi // Gastroenteroloji. 1991 Cilt 101, No. 4. S. 889-894.
45. Lee SPİnsanda tripotasyum dicitrato-bizmutatın emilimi ve atılımı üzerine çalışmalar // Res Commun Chem Pathol Pharmacol. 1981 Cilt. 34, No. 2. 359-364.
46. Hamilton I., Worsley B.W., O'Connor H.J., Axon A.T.R. Duodenal ülser tedavisinde tripotasyum dicitrato bizmutat (TDB) tabletleri veya simetidinin etkileri // Gut. 1983 Cilt 24, No. 12. S. 1148-1151.
47. Dekker W., Dal Monte P.R., Bianchi Porro G. et al. Duodenal ülserasyon tedavisinde kolloidal bizmut subsitrat kaplı tabletlerin çiğneme tabletleri ile terapötik etkinliğini karşılaştıran uluslararası bir çok klinik çalışma // Scand J Gastroenterol. 1986 Cilt 21, Ek.122. 46-50.
48. Nwokolo C.U., Gavey C.J., Smith J.T. et al. Bizmutun oral dozlarda tripotasyum dicitrato bizmutattan emilimi // Aliment Pharmacol Ther. 1989 Cilt 3, No. 1. S. 29-39.
49. Wieriks J., Hespe W., Jaitly K. et al. Kolloidal bizmut subsitratın (CBS, DE-NOL) farmakolojik özellikleri // Scand J Gastroenterol. 1982 Cilt 17, Ek 80. S. 11-16.
50. Allain P., Chaleil D., Emile J. L'elevation des konsantrasyonlar de bizmut dans les tissus des malades intoxiques // Therapie. 1980 Cilt 35, No. 3. S. 303-304.
51. Froomes P.R., Wan A.T., Keech A.C. et al. Oral tripotasyum dicitratobismutate dozlarından bizmutun emilmesi ve eliminasyonu // Eur J Clin Pharmacol. 1989 Cilt 37, No. 5. S. 533-536.
52. Ivashkin V.T., Maev I.V., Lapina T.L. ve yetişkinlerde Helicobacter pylori enfeksiyonunun teşhis ve tedavisi için Rus Gastroenteroloji Derneği'nin diğer Önerileri // Ros. dergi gastroenterolia, hepatoloji, koloproktoloji. 2012. No. 1. C. 87-89.
53. Aside bağımlı ve Helicobacter pylori ile ilişkili hastalıkların tanı ve tedavisi için standartlar (Beşinci Moskova Anlaşması) // Deney. kama. gastroenterol. 2013. No. 5. S. 3-11.
54. Maev I.V., Samsonov A.A., Korovina T.I. Bizmut tripotasyum disitrat, birinci basamak anti-Helicobacter tedavisinin etkinliğini arttırır // Deney. kama. gastroenterol. 2012. No. 8. C. 92-97.
55. Williamson R., Pipkin G.A. Bizmut, Helicobacter pylori?/Helicobacter pylori'nin antimikrobiyal direncini engeller mi? Klinik Tedavinin Temel Mekanizmaları 1998/Ed. R.H. Hunt, G.N.J. Tytgat. Dordrecht; Boston; Londra: Kluwer Acad. Yayın., 1998. S. 416-425.
56. Yoon J.H., Baik G.H., Kim Y.S. et al. Helicobacter pylori eradikasyonu için 1 ve 2 haftalık bizmut içeren dörtlü kurtarma tedavileri arasındaki eradikasyon oranlarının karşılaştırılması // Gut Liver. 2012. Cilt 6, No. 4. S. 434-439.
57. Sun Q., Liang X., Zheng Q. et al. İlk Helicobacter pylori eradikasyonu için 14 günlük üçlü tedaviye dayalı, bizmut içeren dörtlü tedavinin yüksek etkinliği // Helicobacter. 2010 Cilt 15, No. 3. S. 233-238.
58. Uygun A., Özel A.M., Sivri B. et al. Bir Türk popülasyonunda Helicobacter pylori'yi yok etmek için birinci basamak tedavi olarak bizmut subsitrat içeren modifiye edilmiş bir ardışık tedavinin etkinliği // Helicobacter. 2012. Cilt 17, No. 6. S. 486-490.
60. Ford A.C., Malfertheiner P., Giguere M. et al. Helicobacter pylori eradikasyonu için bizmut tuzları ile advers olaylar: sistematik inceleme ve meta-analiz // World J Gastroenterol. 2008 Cilt 14, No. 48. 7361-7370.
61. Weller MPI Bizmut zehirlenmesini takiben nöropsikiyatrik semptomlar // Lisansüstü Tıp Dergisi. 1988 Cilt 64, No. 750. S. 308-310.
62. Chen R., So M.H., Yang J. et al. Bizmut sitrattan bizmut subkarbonat nanotüp dizilerinin imalatı // Chem Commun. 2006 Cilt 21. S. 2265-2267.
63. Pelgrift R.Y., Friedman A.J. Mikrobiyal dirençle mücadelede terapötik bir araç olarak nanoteknoloji // Adv Drug Deliv Rev. 2013. Cilt 65, Sayı 13-14. S. 1803-1815.
64. Hernandez-Delgadillo R., Velasco-Arias D., Diaz D. et al. Sıfır değerli bizmut nanopartiküller, Streptococcus mutans büyümesini ve biyofilm oluşumunu engeller // Int J Nanomedicine. 2012. Cilt 7. S. 2109-2113.
65. Hernandez-Delgadillo R., Velasco-Arias D., Martinez-Sanmiguel J.J. et al. Bizmut oksit sulu kolloidal nanopartiküller, Candida albicans büyümesini ve biyofilm oluşumunu engeller // Int J Nanomedicine. 2013. Cilt 8. S. 1645-1652.
66. Shaikh A.R., Giridhar R., Megraud F., Yadav M.R. Metalloantibiyotikler: Helicobacter pylori'ye karşı bizmut-florokinolon komplekslerinin sentezi, karakterizasyonu ve antimikrobiyal değerlendirmesi. 2009 Acta Ecz. 59, 259-271.
67. Salvador J.A., Figueiredo S.A., Pinto R.M., Silvestre S.M. Tıbbi kimyada bizmut bileşikleri // Future Med Chem. 2012. Cilt 4, No. 11. S. 1495-1523.

S.V. Okovity 1 , tıp bilimleri doktoru, profesör
D. Yu Ivkin, biyolojik bilimler adayı