B-limfociti, plazma stanice.

B-limfociti (B-stanice) su vrsta limfocita koji osiguravaju humoralni imunitet.

U odraslih i sisavaca B-limfociti nastaju u koštanoj srži iz matičnih stanica, u embrija - u jetri i koštanoj srži.

Glavna funkcija B-limfocita (odnosno plazma stanica u koje se diferenciraju) je proizvodnja protutijela. Izloženost antigenu potiče stvaranje klona B-limfocita specifičnih za taj antigen. Zatim se novonastali B-limfociti diferenciraju u plazma stanice koje proizvode protutijela. Ti se procesi odvijaju u limfoidnim organima, regionalno do mjesta ulaska stranog antigena u tijelo.

U različitim organima postoji akumulacija stanica koje proizvode imunoglobuline različitih klasa:

u limfnim čvorovima i slezeni nalaze se stanice koje proizvode imunoglobuline M i imunoglobuline G;

Peyerove mrlje i druge limfne tvorevine sluznice sadrže stanice koje proizvode imunoglobuline A i E.

Kontakt s bilo kojim antigenom inicira stvaranje antitijela svih pet klasa, ali nakon uključivanja regulacijskih procesa u određenim uvjetima počinju prevladavati imunoglobulini određene klase.

Normalno, antitijela na gotovo sve postojeće antigene prisutna su u malim količinama u tijelu. Antitijela dobivena od majke prisutna su u krvi novorođenčeta.

Stvaranje protutijela u plazma stanicama, koje nastaju iz B-limfocita, inhibira otpuštanje novih B-limfocita u diferencijaciju prema principu povratne sprege.

Nove B-stanice neće se diferencirati sve dok stanice koje proizvode antitijela ne počnu umirati u ovom limfnom čvoru, i to samo ako u njemu još postoji antigenski podražaj.

Ovaj mehanizam kontrolira ograničenje proizvodnje antitijela na razinu koja je neophodna za učinkovitu borbu protiv stranih antigena.

Faze sazrijevanja

Stadij sazrijevanja B-limfocita neovisan o antigenu Stadij sazrijevanja B-limfocita neovisan o antigenu odvija se pod kontrolom lokalnih staničnih i humoralnih signala iz mikrookruženja pre-B-limfocita i nije određen kontaktom s Ag. U ovoj fazi dolazi do formiranja zasebnih skupina gena koji kodiraju sintezu Ig, kao i ekspresiju tih gena. Međutim, citolema pre-B stanica još nema površinske receptore - Ig, komponente potonjeg nalaze se u citoplazmi. Stvaranje B-limfocita iz pre-B-limfocita popraćeno je pojavom na njihovoj površini primarnog Ig sposobnog za interakciju s Ag. Tek u ovoj fazi B-limfociti ulaze u krvotok i naseljavaju periferne limfne organe. Formirane mlade B-stanice nakupljaju se uglavnom u slezeni, a zrelije - u limfnim čvorovima. Antigenski ovisan stadij sazrijevanja B-limfocita Antigenski ovisan stadij razvoja B-limfocita počinje od trenutka kada te stanice dođu u kontakt s Ag (uključujući i alergen). Kao rezultat toga dolazi do aktivacije B-limfocita, koja se odvija u dvije faze: proliferacija i diferencijacija. Proliferacija B-limfocita osigurava dva važna procesa: - Povećanje broja stanica koje se diferenciraju u proizvodnju AT (Ig) B-stanica (plazma stanica). Kako B-stanice sazrijevaju i pretvaraju se u plazma stanice, dolazi do intenzivnog razvoja aparata za sintezu proteina, Golgijevog kompleksa i nestanka površinskog primarnog Ig. Umjesto toga, proizvode se već izlučene (tj. izlučene u biološke tekućine- krvna plazma, limfa, likvor itd.) antigen-specifični AT. Svaka plazma stanica sposobna je lučiti veliku količinu Ig - nekoliko tisuća molekula u sekundi. Procesi diobe i specijalizacije B-stanica provode se ne samo pod utjecajem Ag, već i uz obvezno sudjelovanje T-limfocita-pomagača, kao i citokina koje izlučuju i fagociti - faktori rasta i diferencijacije; - Stvaranje B-limfocita imunološke memorije. Ovi klonovi B stanica su dugovječni recirkulirajući mali limfociti. One se ne pretvaraju u plazma stanice, ali zadržavaju imunološku "pamćenje" Ag. Memorijske stanice se aktiviraju kada su ponovno stimulirane istim antigenom. U ovom slučaju, memorijski B-limfociti (uz obvezno sudjelovanje T-pomoćnih stanica i niza drugih čimbenika) osiguravaju brzu sintezu velikog broja specifičnih protutijela koja komuniciraju sa stranim Ag i razvoj učinkovitog imunološkog odgovora. ili alergijska reakcija.

B-stanični receptor.

B-stanični receptor ili B-stanični antigenski receptor (BCR) je membranski receptor za B-stanice koji specifično prepoznaje antigen. Zapravo, B-stanični receptor je membranski oblik protutijela (imunoglobulina) koje sintetizira ovaj B-limfocit i ima istu supstratnu specifičnost kao izlučena protutijela. Od receptora B-stanice započinje lanac prijenosa signala u stanicu, koji ovisno o uvjetima može dovesti do aktivacije, proliferacije, diferencijacije ili apoptoze B-limfocita. Signali koji dolaze (ili ne) od receptora B-stanice i njegovog nezrelog oblika (receptor pre-B-stanice) ključni su u sazrijevanju B-limfocita i u formiranju repertoara tjelesnih antitijela.

Osim membranskog oblika protutijela, B-stanični receptorski kompleks uključuje pomoćni proteinski heterodimer Igα/Igβ (CD79a/CD79b), koji je strogo neophodan za funkcioniranje receptora. Prijenos signala s receptora odvija se uz sudjelovanje takvih molekula kao što su Lyn, Syk, Btk, PI3K, PLCγ2 i drugi.

Poznato je da receptor B-stanica ima posebnu ulogu u razvoju i održavanju malignih bolesti krvi B-stanica. U tom smislu, ideja o korištenju inhibitora prijenosa signala iz ovog receptora za liječenje ovih bolesti postala je raširena. Nekoliko ovih lijekova pokazalo se učinkovitima i trenutno su u kliničkim ispitivanjima. Ali nikome nećemo reći o njima. t-s-s-ss!

B1 i B2 populacije.

Postoje dvije subpopulacije B stanica: B-1 i B-2. B-2 subpopulaciju čine obični B-limfociti, na koje se odnosi sve navedeno. B-1 je relativno mala skupina B stanica pronađena u ljudi i miševa. One mogu činiti oko 5% ukupne populacije B stanica. Takve se stanice pojavljuju tijekom embrionalnog razdoblja. Na svojoj površini izražavaju IgM i malo (ili nimalo) IgD. Oznaka ovih stanica je CD5. Međutim, to nije bitna komponenta površine stanice. U embrionalnom razdoblju B1 stanice nastaju iz matičnih stanica koštana srž. Tijekom života, skup B-1 limfocita održava se aktivnošću specijaliziranih stanica prekursora i ne obnavlja se stanicama koje potječu iz koštane srži. Prekursorska stanica migrira iz hematopoetskog tkiva u svoju anatomsku nišu - u trbušnu i pleuralnu šupljinu - čak iu embrionalnom razdoblju. Dakle, stanište B-1-limfocita su šupljine barijere.

B-1 limfociti se značajno razlikuju od B-2 limfocita u antigenskoj specifičnosti proizvedenih protutijela. Antitijela koja sintetiziraju B-1-limfociti nemaju značajnu raznolikost varijabilnih regija molekula imunoglobulina, već su, naprotiv, ograničeni u repertoaru prepoznatljivih antigena, a ti antigeni su najčešći spojevi bakterijskih staničnih stijenki. Svi B-1-limfociti su takoreći jedan ne previše specijalizirani, ali definitivno orijentirani (antibakterijski) klon. Protutijela koja proizvode B-1-limfociti su gotovo isključivo IgM, promjena klasa imunoglobulina u B-1-limfocitima nije "namijenjena". Dakle, B-1-limfociti su "odred" antibakterijskih "graničara" u šupljinama barijere, dizajniranih da brzo odgovore na zarazne mikroorganizme koji "cure" kroz barijere među raširenim. U krvnom serumu zdrava osoba pretežni dio imunoglobulina produkt je sinteze samo B-1-limfocita, tj. to su relativno polispecifični antibakterijski imunoglobulini.

T-limfociti.

T-limfociti tvore tri glavne subpopulacije:

1) T-ubojice provode imunološki genetski nadzor, uništavajući mutirane stanice vlastitog tijela, uključujući tumorske stanice i genetski strane stanice transplantata. T-ubojice čine do 10% T-limfocita u perifernoj krvi. T-killeri su ti koji svojim djelovanjem uzrokuju odbacivanje presađenog tkiva, ali to je i prva linija obrane organizma od tumorskih stanica;

2) T-pomagači organiziraju imunološki odgovor djelujući na B-limfocite i dajući signal za sintezu antitijela protiv antigena koji se pojavio u tijelu. T-helperi izlučuju interleukin-2 koji djeluje na B-limfocite i g-interferon. Ima ih u perifernoj krvi do 60-70% ukupni broj T-limfociti;

3) T-supresori ograničavaju snagu imunološkog odgovora, kontroliraju aktivnost T-kilera, blokiraju aktivnost T-pomagača i B-limfocita, potiskujući prekomjernu sintezu protutijela koja mogu izazvati autoimunu reakciju, tj. protiv vlastitih stanica tijela.

T-supresori čine 18-20% T-limfocita u perifernoj krvi. Pretjerana aktivnost T-supresora može dovesti do inhibicije imunološkog odgovora do njegove potpune supresije. To se događa s kroničnim infekcijama i tumorskim procesima. Istodobno, nedovoljna aktivnost T-supresora dovodi do razvoja autoimunih bolesti zbog pojačane aktivnosti T-killera i T-helpera koje T-supresori ne obuzdavaju. Za regulaciju imunološkog procesa T-supresori luče do 20 različitih medijatora koji ubrzavaju ili usporavaju aktivnost T- i B-limfocita. Uz tri glavne vrste, postoje i druge vrste T-limfocita, uključujući T-limfocite imunološke memorije, koji pohranjuju i prenose informacije o antigenu. Kada se ponovno susretnu s ovim antigenom, daju njegovo prepoznavanje i vrstu imunološkog odgovora. T-limfociti, koji obavljaju funkciju stanične imunosti, osim toga, sintetiziraju i izlučuju medijatore (limfokine), koji aktiviraju ili usporavaju aktivnost fagocita, kao i medijatore s citotoksičnim i interferonskim djelovanjem, olakšavajući i usmjeravajući djelovanje nespecifičan sustav.

T-stanični receptori (eng. TCR) - površinski proteinski kompleksi T-limfocita odgovorni za prepoznavanje procesiranih antigena povezanih s molekulama glavnog histokompatibilnog kompleksa (eng. MHC) na površini stanica koje prezentiraju antigen. TCR se sastoji od dvije podjedinice usidrene u staničnu membranu i povezane su s CD3 multipodjediničnim kompleksom. Interakcija TCR-a s MHC-om i njegovim povezanim antigenom dovodi do aktivacije T-limfocita i ključna je točka u pokretanju imunološkog odgovora.

TCR je heterodimerni protein koji se sastoji od dvije podjedinice - α i β ili γ i δ, prisutne na površini stanice. Podjedinice su usidrene u membrani i međusobno povezane disulfidnom vezom.

Strukturno, podjedinice TCR pripadaju superporodici imunoglobulina. Svaku podjedinicu čine dvije domene s karakterističnim imunoglobulinskim naborom, transmembranskim segmentom i kratkom citoplazmatskom regijom.

N-terminalne domene su varijabilne (V) i odgovorne su za vezanje antigena predstavljenog glavnim molekulama histokompatibilnog kompleksa. Varijabilna domena sadrži hipervarijabilnu regiju (CDR) karakterističnu za imunoglobuline. Zbog iznimne raznolikosti ovih mjesta, različite T-stanice mogu prepoznati najširi raspon različitih antigena.

Druga domena je konstantna (C) i njezina struktura je ista za sve podjedinice ovog tipa u određenoj jedinki (s iznimkom somatskih mutacija na razini gena bilo kojeg drugog proteina). U području između C-domene i transmembranskog segmenta nalazi se cisteinski ostatak, uz pomoć kojeg se stvara disulfidna veza između dva TCR lanca.

TCR podjedinice su agregirane s CD3 membranskim polipeptidnim kompleksom. CD3 čine četiri vrste polipeptida - γ, δ, ε i ζ. Podjedinice γ, δ i ε kodirane su blisko povezanim genima i imaju sličnu strukturu. Svaki od njih sastoji se od jedne konstantne imunoglobulinske domene, transmembranskog segmenta i dugog (do 40 aminokiselinskih ostataka) citoplazmatskog dijela. ζ lanac ima malu izvanstaničnu domenu, transmembranski segment i veliku citoplazmatsku domenu. Ponekad, umjesto ζ lanca, kompleks uključuje η lanac, duži produkt istog gena dobiven alternativnim spajanjem.

Budući da je struktura proteina CD3 kompleksa nepromjenjiva (nema varijabilnih regija), oni ne mogu odrediti specifičnost receptora za antigen. Prepoznavanje je isključivo funkcija TCR-a, a CD3 posreduje u prijenosu signala u stanicu.

Transmembranski segment svake CD3 podjedinice sadrži negativno nabijen aminokiselinski ostatak, dok TCR sadrži pozitivno nabijen. Zbog elektrostatskih interakcija spajaju se u zajednički funkcionalni kompleks T-staničnog receptora. Na temelju stehiometrijskih istraživanja i mjerenja molekularne težine kompleksa, njegov najvjerojatniji sastav je (αβ)2+γ+δ+ε2+ζ2.

TCR koji se sastoje od αβ-lanca i γδ-lanca vrlo su slične strukture. Ovi oblici receptora prikazani su različito u razne tkanine organizam.

Struktura receptora T-limfocita umnogome je slična strukturi molekule protutijela. Molekule T-staničnih receptora (TCR) sastoje se od dva lanca - a i p. Svaki od njih sadrži V- i C-domene, njihova struktura je fiksirana disulfidnim vezama. Varijabilne domene a- i p-lanca nemaju 3-4, kao kod protutijela, već najmanje 7 hipervarijabilnih regija koje čine aktivno središte receptora. Iza C-domena, u blizini membrane, nalazi se zglobna regija od 20 aminokiselinskih ostataka. Omogućuje povezivanje a- i p-lanca pomoću disulfidnih veza. Iza zglobne regije nalazi se transmembranska hidrofobna domena od 22 aminokiselinska ostatka, povezana je s kratkom intracitoplazmatskom domenom od 5-16 aminokiselinskih ostataka. Prepoznavanje prezentiranog antigena od strane receptora T-stanica događa se na sljedeći način. Molekule MHC klase P, poput receptora T-limfocita, sastoje se od dva polipeptidna lanca - a i p. Njihovo aktivno mjesto za vezanje prezentiranih antigenskih peptida je u obliku "praznine". Tvore ga spiralni dijelovi a- i p-lanca, međusobno povezani na dnu "praznine" ne-spiralnim područjem koje čine segmenti obaju lanaca. U tom središtu (rascjepu) molekula MHC veže obrađeni antigen i tako ga prezentira T-stanicama (slika 63). Aktivno središte T-staničnog receptora čine hipervarijabilna područja a- i p-lanca. Također predstavlja neku vrstu "praznine", čija struktura odgovara prostornoj strukturi peptidnog fragmenta antigena predstavljenog molekulom MHC klase P u istoj mjeri u kojoj struktura aktivnog centra molekule antitijela odgovara prostorna struktura antigenske determinante. Svaki T-limfocit nosi receptore za samo jedan određeni peptid, odnosno specifičan je za određeni antigen i veže samo jednu vrstu procesiranog peptida. Pričvršćivanje predstavljenog antigena na T-stanični receptor inducira prijenos signala s njega na stanični genom.

Za funkcioniranje bilo kojeg TCR-a neophodan je njegov kontakt s molekulom CD3. Sastoji se od 5 podjedinica od kojih je svaka kodirana vlastitim genom. CD3 molekule imaju sve podklase T-limfocita. Zbog interakcije receptora T-stanice s molekulom CD3, osigurani su sljedeći procesi: a) uklanjanje TCR-a na površinu membrane T-limfocita; b) davanje odgovarajuće prostorne strukture molekuli T-staničnog receptora; c) prijem i prijenos signala receptora T-stanice nakon njegovog kontakta s antigenom u citoplazmu, a zatim u genom T-limfocita kroz kaskadu fosfatidilinozitola uz sudjelovanje medijatora.

Kao rezultat interakcije molekule MHC klase II, koja nosi antigenski peptid, s receptorom T-limfocita, peptid se, takoreći, ugrađuje u "prazninu" receptora, koju tvore hipervarijabilna područja a- i p-lanca, dok je u kontaktu s oba lanca

T-stanični limfom nalazi se pretežno u starijih osoba, iako se povremeno pojavljuje u djetinjstvu i mladost. Patologija preferira muške pacijente, a kod žena se javlja mnogo rjeđe. Najčešće T-stanični limfom utječe na limfni sustav i stanične strukture kože.

Što je?

T-stanični limfomi obično su epidermotropnog podrijetla.

Neposredni uzroci i patogeni čimbenici ovih limfnih tumora nisu definitivno utvrđeni, iako se većina znanstvenika slaže da se virus HTLV-1 (ili humani T-stanični virus leukemije tipa 1) smatra temeljnim čimbenikom u razvoju maligne kožne T -stanični limfomi.

Klasifikacija

Postoji određena klasifikacija sličnih:

Limfom kože.

Često periferni limfni tumori, koji se sastoje od stanica T-limfocita, utječu unutarnji organi, tkiva koštane srži, kože, periferne krvi. Zahvaćena tkiva limfnih čvorova imaju difuznu infiltraciju, potpuno brišući normalnu nodularnu strukturu.

Angioimunoblastični T-stanični limfom.

Angioimunoblastični limfni tumori iz T-oblika staničnih struktura su zadebljanje limfnog čvora koje se sastoji od imunoblasta i plazma stanica. U budućnosti se struktura takve brtve mijenja, a nastaju nove patološke krvne žile.

Ovaj limfom ima lošu prognozu. U prosjeku, petogodišnje preživljavanje opaženo je samo kod trećine pacijenata, a prosječni životni vijek je oko 2,5-3 godine.

T-limfoblastne limfne tvorevine.

T-limfoblastni tumori sastoje se od nezrelih limfocitnih staničnih struktura. Imaju nepravilnu jezgru, a njihove se stanice brzo dijele i množe. Tumor je teško razlikovati od akutne limfoidne leukemije, iako je prilično rijedak.

Ako takav oblik nije utjecao na strukture koštane srži, tada je prognoza povoljna, u prisutnosti takvih lezija, šanse za uspješan oporavak ne prelaze 20%.

Razlozi

Stručnjacima je teško imenovati specifične uzroke limfoma T-stanica, iako identificiraju nekoliko predisponirajućih čimbenika:

virus leukemije T-stanica tip 1;
HHV-6 virus;
Epstein-Barr virus;
Imunopatološki procesi u epidermalnim stanicama;
nasljedni faktor;
Starija dob, jer takvi pacijenti imaju veću vjerojatnost da će biti pogođeni T-staničnim limfomom;
Imunološke mutacije, kirurška korekcija imunološke aktivnosti, transplantacija s prisilnom imunološkom supresijom, autoimune patologije;
Dugotrajno zračenje, kemijski ili ultraljubičasti učinci na tijelo;
Stanja imunodeficijencije nasljednog podrijetla.

Ovi čimbenici dokazuju da su limfne formacije T-stanica multifaktorijalne prirode, a nastaju kao rezultat patološke aktivnosti limfocita.

Simptomi

Jedna od uobičajenih manifestacija tumora T-stanica je gljivična mikoza, koja čini oko 7 od desetak slučajeva.

Početak takvog onkološkog procesa naznačen je povećanjem struktura limfnih čvorova u ingvinalnoj, aksilarnoj ili cervikalnoj zoni.

Kod propisivanja antibiotske terapije tumori limfnih čvorova ne nestaju, a na palpaciju ne uzrokuju bol i nelagodu.

Ako govorimo o kožnim varijantama T-stanične limfogeneze, onda su ponekad popraćene hiperemijskim lezijama kože, svim vrstama osipa poput plakova, eritema, čvorova ili čireva. Na koži se mogu pojaviti područja ljuštenja, oteklina, hiperpigmentacija, infiltracija itd.

Sljedeći simptomi također govore o razvoju T-stanične limfonkologije:

Hiper znojenje noću;
Bezrazložna apatija i slabost, sklonost stresnim uvjetima;
Simptomi hipertermije, često ostaju u subfebrilnom rasponu, iako ponekad mogu doseći febrilne razine;
Probavni problemi i intenzivan gubitak težine bez vidljivog razloga.

faze

Stručnjaci razlikuju četiri uzastopne faze u razvoju T-staničnih limfnih formacija.

U prvoj fazi, samo jedna struktura limfnog čvora uključena je u onkološki proces.
U drugoj fazi ti se procesi već šire na dva područja limfnih čvorova, koji se nalaze na jednoj strani dijafragme.
U trećoj fazi razvoja, onkologija pokriva zone limfnih čvorova već s obje strane dijafragme.
I u četvrtoj fazi, onkoprocesi se protežu ne samo na odjele limfnog sustava, već i na intraorganske lokalizacije. Metastaze se mogu proširiti na bubrežna i jetrena tkiva, itd.

Liječenje

Odabiru se u skladu sa zdravstvenim stanjem pacijenta, vrstom i stadijem limfnog tumorskog procesa.

Ponekad limfne formacije, karakterizirane sporim napredovanjem, uopće ne trebaju liječenje - jednostavno se prate. Ako pacijenta počnu uznemiravati manifestacije poput hipertermije, što ukazuje na progresiju limfonkološkog procesa, tada postoji hitna potreba za hitnim mjerama liječenja.

Limfotumorski procesi, kao i druge onkološke formacije, uzrokovani su diobom i proliferacijom stanica, stoga se primijenjene terapijske metode temelje na uništavanju staničnih struktura koje se aktivno dijele.

Glavna metoda je obično kemoterapijski učinak, au rijetkim kliničkim slučajevima pribjegava se uklanjanju tumora. Često se radioterapija koristi kao dodatna tehnika.

Da bi se pacijent trajno i konačno riješio raka, potrebno je uništiti sve kancerogene stanične strukture u njegovom tijelu. Ako nakon terapije ostane mali broj tumorskih stanica, kasnije će opet dovesti do stvaranja limfnih formacija. Zbog ovih svojstava, terapijski procesi traju dosta vremena, razlikuju se po određenom trajanju.

Kemoterapija uključuje korištenje nekoliko lijekova odjednom, koji imaju destruktivni učinak na onkocelularne strukture u nekoliko smjerova odjednom. Ovaj pristup smanjuje vjerojatnost da stanice raka razviju posebnu otpornost na izloženost lijeku.

Lijekovi za kemoterapiju mogu se uzimati na usta u obliku sirupa ili tableta ili se daju intravenozno. U nizu kliničkih slučajeva indicirano je uvođenje lijekova u spinalni kanal.

Liječenje zračenjem uključuje izlaganje tumora snopu visokoenergetskih zraka, ali ova se tehnika obično ne koristi kod djece. Općenito, proces liječenja T-staničnih limfnih formacija traje oko 2 godine.

Prvo, pacijent ostaje dugo u bolnici, podvrgavajući se kemoterapijskim tijekovima liječenja, zatim nestaje potreba za bolničkom terapijom i pacijent se prebacuje na ambulantno liječenje.

Prognoza T-staničnog limfoma

Prognostički podaci određeni su oblikom limfnog tumorskog procesa T-stanica i stupnjem njegovog razvoja.

Najveća opasnost od stvaranja limfe T-stanica je za starije osobe, iako općenito, pravodobno liječenje takve patologije ima povoljnu prognozu.

Slična sorta Rak pozitivno reagira na liječenje započeto u ranim fazama bolesti.

Ako je terapija pravilno odabrana i provedena na početku razvoja onkologije, tada je stopa preživljavanja od 5 godina u takvim kliničkim slučajevima oko 85-90%. Ako od trenutka liječenja prođe razdoblje od pet godina, tijekom kojeg nema recidiva, tada se govori o potpunom izlječenju i odsutnosti daljnjih prijetnji od struktura limfocitnih stanica.

U nedostatku recidiva nakon terapije s dijagnozom T-staničnog limfoma, mnogi pacijenti žive sigurno desetljećima.

Ako se terapijske mjere počnu provoditi nakon stvaranja tumora (u fazi 3-4 patološki proces), tada je prognoza za bolesnike manje povoljna. U takvim kliničkim slučajevima život bolesnika može se produžiti samo za nekoliko godina.

Video o uzrocima, vrstama, simptomima i metodama dijagnosticiranja T-staničnog limfoma kože:

Ove su informacije namijenjene zdravstvenim i farmaceutskim djelatnicima. Pacijenti ne bi trebali koristiti ove informacije kao medicinski savjet ili preporuku.

Imunodeficijencije T-stanica

Primarni nedostaci T stanica rijetki su nasljedni poremećaji koji utječu na razvoj i funkciju T stanica. Ovi se poremećaji obično javljaju u dojci ili rano djetinjstvo; međutim, dob početka simptoma može varirati ovisno o osnovnom defektu gena. Iako imuni odgovori T-stanica mogu biti selektivno oslabljeni, abnormalne funkcije B-stanica često su povezane s tim, dijelom zbog popratnih intrinzičnih defekata B-stanica, ali i zato što većina proizvodnje antitijela ovisi o pomoći T-stanica.

TEŠKI SINDROMI KOMBINIRANE IMUNODEFICIJENCIJE

Sindrom teške kombinirane imunodeficijencije (SCID) je nasljedni poremećaj u djece karakteriziran duboko oštećenim ili odsutnim funkcijama T i B stanica. SCID je često fatalan tijekom prve godine života unatoč terapijskoj transplantaciji matičnih stanica ili, u slučaju nedostatka adenozin deaminaze (ADA), nadoknadi enzima. Rana identifikacija oboljelih pacijenata prije nego što se kod njih razviju oportunističke infekcije ključna je za postizanje povoljnog ishoda. Dijagnoza SCID-a potvrđuje se kada oboljelo dijete ima limfopeniju (Unatoč prisutnosti genetske heterogenosti, pacijenti s SCID-om imaju mnogo toga zajedničkog tijekom prvih 6 mjeseci života.

Tipično, oboljela djeca mogu razviti sljedeće infekcije:
Bakterijski
Gram-negativna sepsa
Diseminacija Calmette-Guerin bacila nakon imunizacije
Uzrokuju ga gljive i protozoe
kandidijaza
Aspergiloza
Pneumocystis carinii
Virusni
Citomegalovirus
Virusi parainfluence
Adenovirusi
respiratorni sincicijski virus
Diseminirana varičela (vodene kozice)
Paralitički poliomijelitis stečen cjepivom
Molluscum contagiosum

Također može doći do izostanka povećanja tjelesne težine kao posljedica proljeva ili malapsorpcije. Pojava ranog eritematoznog makulopapuloznog osipa koji ne reagira na liječenje može ukazivati na kroničnu bolest transplantata protiv domaćina (GVHD) kod transplantacije T-stanica majke. Većina bolesnika s SCID-om ima hipoplaziju timusa i odsutne ili male, nerazvijene limfne čvorove i krajnike; hepatosplenomegalija se može vidjeti u djece zahvaćene GVHD-om majke. Radiografija prsnog koša često ne pokazuje zasjenjenje timusa i blagi plućni uzorak, unatoč prisutnosti značajnih respiratornih simptoma.

Većina pacijenata s SCID-om ima broj perifernih CD3+ T stanica od 500 stanica/mm3 ili manje (normalni raspon 3000-6500 stanica/mm3) i različite količine B i prirodnih ubojica (NK) limfocita, ovisno o osnovnom genetskom defektu. SCID se može klasificirati prema prisutnosti ili odsutnosti B i NK stanica u T-B+NK+, T-B+ NK-, T-B-NK+, T-B-NK- i atipične T+B+ sindrome (Tablica 1). Bolesnici s nedostatkom ADA imaju najmanje cirkulirajućih limfocita, dok bolesnici s nepoznatim autosomno recesivnim (AR) T+B+ SCID, nedostatkom ZAP-70 i insercijom T-stanica majke imaju najveći broj limfocita, često u granicama normale. Pacijenti sa SCID-om su anergični na kožni test preosjetljivosti odgođenog tipa, a čini se da su in vitro mjerenja funkcije T-stanica značajno smanjena na 10% ili manje od normalnih vrijednosti.

Uz mali broj cirkulirajućih T-limfocita, tešku hipogamaglobulinemiju, posebno je izražen pad IgG. Serumske razine IgG unutar normalnih granica obično su odraz majčinih protutijela u male djece s SCID-om ili intravenska primjena gamaglobulin (IVIG). Razine IgA i IgM u serumu kreću se od nikakve do normalne za dob. Prisutnost mjerljivog serumskog IgE i eozinofilije obično se javlja u djece s GVHD-om majke ili Omennovim sindromom (OS). Unatoč prisutnosti serumskih imunoglobulina, neki pacijenti s SCID-om ne proizvode antigen-specifična protutijela; stoga je upotreba metoda ovisnih o antitijelima, kao što je enzimski imunoanaliza za probir izloženosti infektivnim agensima u bolesnika s SCID-om, lažno negativna ili lažno pozitivna zbog primjene IVIG-a. Umjesto toga, izravna detekcija antigena imunofluorescencijom ili reakcijom lančane polimerizacije trebala bi se koristiti za dijagnosticiranje infekcije kod imunokompromitiranih pacijenata.

Jedini tretman za SCID je rekonstitucija hematopoetskih matičnih stanica. Optimalno liječenje je transplantacija koštane srži (BMT) ili transplantacija perifernih matičnih stanica iz tkivno kompatibilnog brata ili sestre. Nažalost, za većinu pacijenata ne postoji obiteljski darivatelj identičan HLA. Često se izvodi haptoidentični BMT roditelja s osiromašenim T-stanicama i uspješan je kod mnogih pacijenata s SCID-om. Također za rekonstituciju imunološki sustav korištena je podudarna nepovezana BMT ili transplantacija matičnih stanica krvi iz pupkovine. Glavne komplikacije transplantacije su odbacivanje transplantata, GVHD, infekcije i toksičnost kemoterapije. Nekim je pacijentima potrebna dugotrajna imunosupresija za kontrolu GVHD-a ili doživotni IVIG ako usađivanje donorskih B stanica ne uspije i normalna funkcija B-stanica nije ponovno uspostavljena.

X-vezani sindrom teške kombinirane imunodeficijencije

X-vezani SCID (XSCID) čini 30 do 40% svih slučajeva SCID-a i smatra se da se pojavljuje u 1-2 na 100 000 rođenih. Njegov način nasljeđivanja utvrđen je na temelju velikog broja rodovnica, gdje su dječaci iz sljedećih generacija umirali u ranom djetinjstvu od posljedica nekontroliranih virusnih ili gljivičnih infekcija. Defekt u XSCID-u identificiran je 1993. kao normalni g lanac (gc) interleukina (IL)-2 receptora. Naknadna istraživanja su pokazala da je gc također dio receptora za četiri dodatna citokina: IL-4, IL-7, IL-9 i IL-15. Čini se da je molekula gc nezamjenjiva za unutarstanični prijenos aktivacijskih signala koji proizlaze iz interakcija citokin-citokin receptor, a koji su neophodni za proliferaciju i sazrijevanje limfocita. Odsutnost receptorskih kompleksa koji sadrže gc očituje se ranim zaustavljanjem razvoja T-stanica i NK-stanica i proizvodnjom nezrelih B-stanica, koje uzrokuju defektnu promjenu izotipa nužnu za proizvodnju IgG, IgA, IgE. Interakcija između IL-7 i njegovog receptora posebno je kritična za diferencijaciju limfoidno angažiranih progenitorskih stanica od pluripotentnih matičnih stanica. Čini se da je ova imunodeficijencija prototip T-B+NK oblika SCID-a.
Većina XSCID muških pacijenata ima apsolutni broj limfocita manji od 2000 stanica/mm3 u perifernoj krvi, s manje od 200 stanica/mm3 CD3+ T stanica (raspon 0-800 stanica/mm3), manje od 100 stanica/mm3 NK stanica i povećani postotak (često >75%) limfocita B (Tablica 2). Razine IgG i IgA u serumu su izuzetno niske i nema specifične proizvodnje antitijela. Suprotno tome, serumske razine IgM i IgE mogu biti normalne kao rezultat uvođenja T-stanica majke. In vitro funkcije T-stanica i NK-stanica obično su slabe. Većina djece zahvaćene XSCID-om ima HLA-detektabilne T-limfocite majke u krvi. Očigledni GVHD može se razviti ako postoji značajan broj majčinih T stanica sposobnih odgovoriti na roditeljske HLA antigene. Prisutnost limfocitoze, normalne razine IgM i IgE, hepatomegalija, limfadenopatija i kronični osip zbog GVHD-a majke često odgađaju otkrivanje XSCID-a.
Višestruke različite mutacije u genu IL2RG identificirane su u XSCID potomstvu. Za razliku od cistične fibroze, u XSCID-u nema uobičajene mutacije; međutim, identificirane su neke "vruće točke" u genu, u kojima se često identificiraju mutacije. Pokazalo se da neke mutacije imaju relativno male učinke na funkciju GC; ti pacijenti imaju tendenciju manje limfopenije, bolje očuvane funkcije T-stanica i normalnije razine Ig u serumu. Ta se djeca često klasificiraju kao djeca s nepoznatim AR T+ B+ SCID, što odgađa prepoznavanje njihove temeljne genetske greške. Budući da većina obitelji XSCID ima pojedinačne mutacije, potrebno je provesti sekvencijalne analize kodirajućih regija gena IL2RG kako bi se karakterizirale štetne mutacije. Sekvenciranje majčine DNA također se može učiniti kako bi se potvrdile mutacije; međutim, više od 50% muških pacijenata s XSCID-om ima spontano nastalu IL2RG mutaciju bez dokaza o naslijeđenom mutiranom majčinom X kromosomu na DNK sekvenciranju ili neslijepom obrascu inaktivacije X kromosoma. Histokompatibilna ili haploidentična spirala ili transplantacija matičnih stanica periferne ili pupkovine dovodi do rekonstrukcije imunološkog sustava kod većine dječaka s XSCID-om. In utero TDC uspješno liječi zahvaćene fetuse, a čini se da je genska terapija stvarna mogućnost

Nedostatak enzima JAK3

Djevojčice i neki dječaci s tipičnim fenotipom T-B+NK-SCID nemaju mutacije u genu IL2RG. Ovi pacijenti, od kojih su mnogi rođeni od rođaka, umjesto toga imaju AR SCID uzrokovan mutacijama u oba alela enzima JAK3. Nedostatak enzima JAK3 prvi put je opisan 1995. godine i može predstavljati 10 do 20% svih slučajeva SCID-a. JAK3 je citoplazmatska tirozin kinaza koja je povezana s gc i potrebna je za transdukciju signala povezanih s citokinima iz receptora citokina koji sadrže gc. Mutacije u JAK3 sprječavaju prolazak signala kroz te receptore, potvrđujući tako zapažanje da funkcija gc apsolutno ovisi o aktivaciji JAK3 smještenog nizvodno od signala. JAK3 mutacije su različite i imaju tendenciju da budu jedinstvene za svaku pojedinačnu obitelj. Mnogi isključuju JAK3 mRNA ili ekspresiju proteina, ali opisane su iznimke koje se očituju suptilnijim SCID fenotipom i proizvodnjom nekih T i NK stanica.

Nedostatak receptora za interleukin-7

Defekti lanca receptora IL-7 (IL-7Ra) rijetki su uzroci AR SCID. Fenotip nedostatka IL-7Ra sličan je onom nedostatka XSCID i JAK3 uz značajan izuzetak. Za razliku od ovih imunoloških nedostataka, nedostatak IL-7Ra ne zaustavlja razvoj NK stanica i smatra se T-B-NK+ oblikom SCID-a.

Nedostatak interleukina-2

Objavljena su izvješća o pojedinim obiteljima s nedostacima u proizvodnji IL-2. Bolesnici s nedostatkom IL-2 zadržavaju relativno normalan broj perifernih limfocita (T+ B+ SCID) i hipogamamalbuminemiju. In vitro funkcija T-stanica je smanjena, ali se može ispraviti dodatkom rekombinantnog IL-2. Temeljni genetski defekti u ovih bolesnika nisu poznati, ali se smatra da utječu na regulaciju transkripcije gena IL-2. Parenteralna terapija rekombinantnim IL-2 može dovesti do djelomične rekonstitucije imunološkog sustava u ovih bolesnika.

Nedostatak RAG 1 i 2

Djeca s defektima gena koji aktiviraju rekombinazu specifičnih za limfocite (RAG) 1 ili 2 (RAG1 i RAG2) prvi su put opisana 1996. godine. RAG 1 ili RAG 2 predstavlja primarni oblik T-B-NK+ SCID i može činiti 10 do 20% svih slučajeva. Funkcija RAG 1 i RAG 2 neophodna je za generacije T-staničnih i B-staničnih antigenskih receptora (TCR odnosno BCR). Tijekom ontogeneze T-stanica i B-stanica, kromosomska DNA koja sadrži različite varijabilne (V), diverzificirane (D) i pomoćne (J) segmente imunoglobulinskih TCR gena preuređuje se za proizvodnju funkcionalnih antigenskih receptora. V(D)J rekombinacija rezultira diverzifikacijom antigenskih receptora i sposobnošću ljudskog imunološkog sustava da odgovori na više od 108 antigena. Nemogućnost izvođenja V(D)J rekombinacije očituje se u zaustavljanju sazrijevanja T-stanica i B-stanica u ranoj fazi diferencijacije limfocita uz potpuni izostanak svih T i B stanica i agamaglobulinemiju. NK stanice ne izražavaju antigen-specifične receptore i njihov razvoj nije pod utjecajem defektne funkcije RAG-1 ili RAG-2. Mutacije i u RAG1 i u RAG2 identificirane su u potomcima osoba s T-B-NK+ SCID. Teške mutacije RAG1 razvijaju se u unutarnjim fragmentima proteina i mogu biti češće od abnormalnosti RAG2.

Omennov sindrom (OS)

OS je rijedak AR poremećaj koji je Omenn 1965. opisao kao SCID karakteriziran sljedećim simptomima:
Fizički podaci
eritrodermija
Limfadenopatija
Hepatosplenomegalija
Neuspjeh u dobivanju na težini kao posljedica proljeva
Generalizirani edem
Groznica
Laboratorijski podaci
Hipoalbuminemija
Eozinofilija (>1000 stanica/mm3)
Promjena broja limfocita
Od smanjenog do povećan iznos CD3+ T stanice
Nedostatak B stanica
Normalan broj NK stanica
Jasno oštećena funkcija T-stanica i B-stanica
Hipogamaglobulinemija
Značajno smanjene razine IgG, IgM i IgA
Hiper-IgE (>1000 IU/mL)

Godine 1998. mutacije u RAG1 ili RAG2 identificirane su u bolesnika s OS-om, što se očituje djelomičnom aktivnošću V(D)J rekombinaze i razvojem rijetko aktiviranih, ali anergičnih, oligoklonalnih T stanica.
Ove kliničke manifestacije karakteristične su za OS i razlikuju ga od drugih oblika SCID-a. Dugo se godina smatralo da je OS teška varijanta majčinog GVHD-a, ali ugrađeni T-limfociti majke nisu se mogli identificirati. U oboljele djece, periferni broj T-limfocita bio je u rasponu od izrazito smanjenih do normalnih razina. U mnogim je slučajevima broj CD3+ T limfocita bio normalan, ali nije bilo cirkulirajućih B stanica. Imunoglobulini u serumu nisu otkriveni, osim izrazito povišene razine IgE (često >1000 IU/mL). Kao i potpuni nedostatak RAG 1 ili 2, broj NK stanica ostaje normalan u bolesnika s OS. OS se smatra T-B-NK+ oblikom SCID-a, ali prisutnost oligoklonalnih T stanica, koje se razvijaju iz rijetkih uspješnih V(D)J rekombinacijskih manifestacija, zbunjuje dijagnozu. Hiper IgE je uzrokovan prisutnošću u ne-limfoidnim tkivima rijetkih B stanica koje su stimulirane da proizvode IgE pomoćnim stanicama usmjerenim na proizvodnju IL-4 IL-5 i koje se obično nalaze kod preosjetljivosti ili alergijskih bolesti. Prisutnost limfadenopatije razlikuje OS od drugih oblika SCID-a bez GVHD-a majke. Histološki pregled limfni čvorovi u OS otkriva kršenje arhitekture, odsutnost stvaranja folikula i prekomjernu infiltraciju eozinofila, histiocita i aktiviranih T stanica. Koža je također masivno infiltrirana upalnim stanicama.
Analiza sekvenciranja DNA bolesnika s OS otkriva mutacije u RAG1 ili RAG2 koje ne ukidaju u potpunosti aktivnost V(D)J rekombinaze. Iz nepoznatih razloga, djelomična funkcija RAG1 ili RAG2 rezultira produktivnijim preuređivanjem TCR nego BCR, budući da su prisutne oligoklonalne T stanice, a cirkulirajuće B stanice vrlo su rijetke. Zanimljivo, većina pogođene djece rođena je od roditelja koji nisu u srodstvu. Prije TDC-a, GVHD majke mora se isključiti. Ta su djeca također često teško bolesna s vrućicom, enteropatijom s gubitkom proteina i generaliziranim edemom zbog upale crijeva i kože. Potrebna je ablativna kemoterapija i imunosupresija kako bi se spriječilo odbacivanje transplantata od strane aktiviranih autolognih T limfocita. Poželjan je TDC koji je kompatibilan s tkivom, budući da bolesnici s OS imaju povećan rizik od neuspjele haploidentične transplantacije.

Teški kombinirani Navajo sindrom

Navajo SCID je AR mutacija koja se javlja u oko 1 od 2000 živorođene djece u Ath-abascan Indijanaca. Temeljni genetski defekt ostaje nepoznat, ali je mapiran na kromosomu 10p u analizi potomstva. Kliničke manifestacije Navajo SCID-a slične su onima drugih oblika SCID-a osim neobičan fenomen uočen u većine pacijenata tijekom prva 4 mjeseca života - nije povezan s herpes virusom oralnih i genitalnih ulkusa. Oboljela djeca imaju limfopeniju (300-1800 stanica/mm3), s brojem T i B stanica manjim od 200 stanica/mm3. In vitro, funkcija T stanica i razine imunoglobulina u serumu značajno su smanjene, dok su NK stanice obilne i normalne, pa je Navajo SCID klasificiran kao T-B-NK+ SCID, ali nije povezan s defektnom funkcijom RAG-1 ili RAG-2. Prisutnost NK aktivnosti komplicira TDC, povećavajući rizik od odbacivanja presatka. Intenzivno ablativno kondicioniranje prije TDC-a ključno je za transplantaciju u oboljele djece.

Nedostatak adenozin deaminaze

Nedostatak ADA čini otprilike 15% svih slučajeva SCID-a. Prvi put je opisan 1972. Za razliku od drugih oblika SCID-a, kod kojih mutacije specifično utječu na funkcije T-stanica, a često i B-stanica, nedostatak ADA očituje se kao metaboličko trovanje svih stanica, s najizraženijim učincima na limfocite i limfoidne progenitore. Nedostatak ADA je najčešći oblik T-B-NK-SCID.
ADA je sveprisutni enzim puta cijepanja purina koji katalizira deaminaciju adenozina i deoksiadenozina u inozin i deoksiinozin. Odsutnost ADA očituje se nakupljanjem ovih supstrata u unutarstaničnim i izvanstaničnim tekućinama. Značajno povišene razine deoksiadenozin trifosfata u limfocitima povezane su s intracelularnim unosom i fosforilacijom deoksiadenozina, što može objasniti zašto su limfociti toliko osjetljivi na toksične nuspojave ovi metaboliti. Adenozin, deoksiadenozin i deoksiadenozin trifosfat inhibiraju različite stanične procese, uključujući aktivnost ribonukleoitidne reduktaze, što dovodi do stanične smrti i oštećenja tkiva. Aktivnost ADA u eritrocitima obično se mjeri u vrijeme dijagnoze nedostatka ADA, ali obično se utvrdi da je niža nego u limfocitima.
Klinički i laboratorijski spektar nedostatka ADA prilično je širok i ovisi o težini temeljnih genskih mutacija. Probir velike skupine zdravih odraslih osoba pokazao je da je 7% ili više normalne aktivnosti ADA eritrocita povezano s intaktnim imunitetom; stoga su SCID i manje ozbiljni imunološki defekti kod nedostatka ADA povezani s mutacijama u genu ADA koje eliminiraju ili gotovo potpuno isključuju funkciju enzima. Otprilike 80% pacijenata ima rani početak, klasični nedostatak ADA i razvoj u prva 3 mjeseca života. Prepoznatljiva klinička karakteristika u približno 50% ovih pacijenata, postoje abnormalnosti kostura, primarna čašica i postupno blijeđenje ili širenje kostohondralnih spojeva koji se vide na rendgenskoj snimci prsnog koša. Ti pacijenti zadržavaju 0,01% ili manje aktivnosti ADA i imaju alimfocitozu. manje štetne mutacije u genu ADA Oboljela djeca zadržavaju 0,1% do 2% aktivnosti ADA, broj limfocita u perifernoj krvi manji je od 500 stanica/mm3, ali manje jaka hipoalbuminemija u prve godine života; a njihova se funkcija javlja prilično brzo i infekcija se razvija ubrzo nakon toga.Kasni početak nedostatka ADA javlja se u 5% ili manje pacijenata i karakterizira ga dijagnoza kombinirane imunodeficijencije između 3. i 15. godine života, što je obično kojoj je prethodila anamneza perzistentne herpes infekcije i rekurentnih infekcija gornjeg dijela dišni put, često Streptococcus pneumoniae.
Autoimune bolesti, osobito hemolitička anemija i trombocitopenija, povezane su s kasnim početkom nedostatka ADA. Laboratorijski nalazi su karakteristični i uključuju 2% do 5% aktivnosti ADA, broj cirkulirajućih limfocita manji od 800 stanica/mm3, broj CD3+ T stanica manji od 500 stanica/mm3 i eozinofiliju. Hipogamaglobulinemija se može razviti s nedostatkom IgG2 i povišenom serumskom razinom IgE. In vitro funkcija T-stanica i specifični odgovori protutijela, posebice na polisaharidne antigene, značajno su smanjeni. Opisane su izolirane obitelji s početkom u odrasloj dobi i djelomičnim nedostatkom ADA.
Mjerenja aktivnosti ADA eritrocita nisu pouzdana u bolesnika koji su primali transfuziju; umjesto toga treba mjeriti funkciju enzima u limfocitima ili fibroblastima kako bi se potvrdila dijagnoza nedostatka ADA. Prenatalna dijagnoza nedostatka ADA postavlja se probirom aktivnosti enzima u stanicama dobivenim od fetusa, ali mora biti popraćena sekvenciranjem DNK radi potvrde. Više od 60 različitih mutacija identificirano je kod pacijenata s nedostatkom imuniteta. Većina ih je grupirana u sekvencama DNA koje kodiraju aminokiseline uključene u vezanje supstrata ili imaju katalitičke funkcije. Više od 50% mutacija u pacijenata s nedostatkom ADA potpuno prekida aktivnost enzima i očituje se ranom pojavom SCID-a. Za razliku od drugih oblika AR SCID, kod kojih su pacijenti skloni biti homozigoti za istu mutaciju, većina pacijenata s nedostatkom ADA su mješoviti heterozigoti za dva različita mutirana ADA alela.
Optimalna terapija za SCID s nedostatkom ADA je tkivno kompatibilna BMT. Usađivanje haploidentičnog BMT-a, čak i uz ablaciju prije transplantacije, čini se da je smanjeno kod nedostatka ADA u usporedbi s drugim dijagnozama SCID-a. Stopa smrtnosti također može biti povećana. Iz ovih razloga, haploidentični BMT obično se ne radi za liječenje nedostatka ADA; umjesto toga, oboljeli pacijenti u nedostatku potencijalnog tkivno kompatibilnog donora često se liječe nadomjesnom terapijom ADA. Zamjena enzima ne zahtijeva unos ADA u limfocite da bi imala povoljan učinak na funkcije T i B stanica. Toksični metaboliti prisutni su u izvanstaničnoj tekućini iu ravnoteži su s unutarstaničnim produktima; stoga smanjenje razine metabolita u plazmi njihovom razgradnjom parenteralnom ADA dovodi do smanjenja koncentracije unutarstaničnih metabolita. Polyethylene-glucol-bound (PEG)-bovine ADA koristi se od 1986. godine i omogućuje djelomičnu obnovu imunološkog sustava i dugoročno poboljšanje stanja i preživljavanja oboljelih pacijenata. Bolesnici s ranim početkom SCID-a obično primaju 30 do 60 U/kg/tjedan PEG-ADA; doza se može smanjiti u djece s godinama. Nedostaci PEG-ADA terapije su visoka cijena te potrebu za čestom primjenom i pomnim praćenjem razina metabolita.
Obnova imuniteta u djece liječene PEG-ADA je nepotpuna, s boljim brojem i funkcijom B stanica od onih T stanica. Pacijenti ostaju limfopenični (nedostatak ADA bio je prvi poremećaj liječen genskom terapijom za hematopoetske stanice. Neki pacijenti s nedostatkom ADA, uključujući troje novorođenčadi, primili su autologne zrele limfocite T s korigiranim genom ADA ili matične stanice koštane srži ili pupkovine. Iako se činilo da ADA limfociti koji se trebaju korigirati imaju prednost u selektivnom rastu u odnosu na stanice s nedostatkom ADA, niti jedan pacijent nije izliječen od SCID-a niti je u potpunosti prekinuo terapiju PEG-ADA-om Planirana nova ispitivanja, vektorski dizajn i neadekvatna transduktivna učinkovitost ljudskih hematopoetskih matičnih stanica ostaju značajne prepreke uspjehu genske terapije za nedostatak ADA.

ATIPIČNI TEŠKI KOMBINIRANI IMUNODEKITIS I KOMBINIRANA IMUNODEFICIJENCIJA

Nedostatak ZAP -70

Nedostatak ZAP-70 rijedak je AR SCID koji je prvi put opisan 1994. među izoliranim obiteljima blisko povezanih roditelja. Limfocitoza (4000-20 000 stanica po mm 3), višak (55-75%) CD 3+ CD 4+ i manje od 5% CD 8 + su karakteristični za ovo novi oblik T+B+SCID. Većina pogođenih pacijenata ima smanjena razina IgG u serumu, oslabljen odgovor B-stanica i nedostatak funkcije T-stanica, uključujući nemogućnost odbacivanja alogenog presatka kože u djeteta.

Odsutnost CD 8 + T stanica povezana je s mutacijama u protein tirozin kinazi, ZAP-70. Funkcija ZAP-70 kritična je u prijenosu signala iz TCR-a, a njegova se odsutnost očituje abnormalnom diferencijacijom timocita i neispravnom aktivacijom T stanica potrebnom za proliferaciju i funkciju T stanica. Do danas je opisano manje od 15 pacijenata s nedostatkom ZAP-70, većina njih ima mutacije u malom udjelu ZAP-70 geni koji utječu na stabilnost proteina i katalitičku funkciju. Potrebno je sekvenciranje DNK kako bi se potvrdila nasljednost dva mutanta ZAP-70 alela u pacijenata sa SCID-om karakteriziranim nedostatkom cirkulirajućih CD 8 + T stanica.

Nedostaci CD 3

TCR se okupljaju i eksprimiraju na površini zajedno s CD 3, koji je kompleks od šest podjedinica (npr. ed i xx). Opisana su dva oblika nedostatka CD 3 u odvojenim obiteljima, u kojima su uzrokovani mutacijama u proteinu CD 3, što se manifestiralo neispravnom ekspresijom TCR. Iako nisu tako teške kao defekti u rekombinacijama, mutacije u CD 3g i CD 3e predstavljaju blage do umjerene imunodeficijencije. Oboljeli pacijenti imaju smanjen broj T stanica i njihovu funkciju; B stanice su zahvaćene u različitim stupnjevima.

Čisti limfocitni sindromi

Čisti limfocitni sindromi (BLS) nalikuju selektivnim T-staničnim imunodeficijencijama, ali se u nekih pacijenata ne mogu razlikovati od onih SCID-a. Dvije vrste BLS odražavaju nedostatnu ekspresiju molekula klase glavnog tkivnog kompatibilnog kompleksa (MHC) (HLA A, BC) ili klase II (HLA DR, DQ ili DP) na hematopoetskim stanicama. Dijagnoza tipa 1BLS ili deficijencije MHC klase I sugerira se kada se HLA A, B i C molekule na limfocitima ne mogu odrediti serološkim metodama. Ovaj je poremećaj identificiran u malom broju blisko povezanih obitelji i njegova klinička slika varira. Za razliku od tipa 2 BLS, većina bolesnika s tipom 1 BLS je asimptomatska u djetinjstvu; iako se u te djece tijekom prvih deset godina života razvijaju perzistentne respiratorne infekcije i kronične plućne bolesti. Dijagnoza je odgođena jer pacijenti zadržavaju normalan broj perifernih T i B stanica i relativno očuvane imunološke funkcije. Limfocitni fenotip može otkriti smanjenje CD 8+T stanica.

Tip 1 BLS povezan je s mutacijama na jednom od nekoliko specifičnih gena. Neki pacijenti imaju nedostatke u transkripciji MHC gena klase 1, dok drugi imaju mutacije u genima koji kodiraju transporter povezan s obradom antigena (TAP)-1 ili TAP-2. Ovi proteini sudjeluju u transportu prerađenih antigena iz citoplazme u endoplazmatski retikulum. U nedostatku TAP-1 ili TAP-2 MHC klase I molekule u endoplazmatskom retikulumu ne mogu se napuniti antigenima, što se očituje u njihovoj razgradnji i smanjenju površinske ekspresije β-stanica. Liječenje tipa 1 BLS je suportivno i TDC obično nije indicirano.

Nedostatak tipa 2 BLS ili MHC klase II je prilično rijedak oblik AR T + B + SCID koji primarno pogađa djecu rođenu u bliskim obiteljima sjevernoafričkog ili mediteranskog podrijetla. Bolesnici s nedostatkom MHC klase II često razviju bolest jetre povezanu s kroničnom infekcijom Cryptosporoium. Bolesnici imaju normalan broj cirkulirajućih limfocita sa smanjenjem broja CD 4 + T stanica, hipogamaglobulinemiju i značajno defektnu in vitro T-staničnu i B-staničnu proliferaciju za specifične antigene.

Karakteristika tipa 2 BLS je smanjena sposobnost limfocita da stimuliraju alogene limfocite u in vitro kulturama. Ovo zapažanje je pojačano nalazom da se molekule MHC klase II eksprimiraju s manje od 5% normalnog intenziteta na hematopoetskim stanicama oboljelih pacijenata; međutim, analiza sekvenciranja DNA nije otkrila mutacije u MHC genazama klase II; nego pacijenti imaju naslijeđene mutacije u jednom od nekoliko gena važnih za njihovu transkripciju, posebno CIITA, RFX-5, RFX-B ili RFX-AP. Dugoročna prognoza za pacijente s tipom 2 BLS je katastrofalna. Većina pacijenata umire od progresivnog zatajenja organa. Tipično, tkivno kompatibilni ili haploidentični TDC ne daju imunološku rekonstrukciju i produžuju preživljenje u odrasloj dobi.

Nedostatak purinske nukleozid fosforilaze

Nedostatak purinske nukleozidne fosforilaze (PNP) je rijetka AR kombinirana imunodeficijencija povezana s imunološkim defektima i neurološkim simptomima, uključujući značajno kašnjenje u razvoju, probleme u ponašanju i motoričke abnormalnosti. SCID s neurološkim nedostatkom treba smatrati nedostatkom PNP dok se ne dokaže suprotno. Kliničke manifestacije nedostatka PNP-a u osnovi su iste kao kod SCID-a; međutim, PNP se često klasificira kao kombinirana imunodeficijencija jer su defekti B-stanica relativno blagi u ranom djetinjstvu. Tipično, pacijenti imaju limfopeniju (in vitro funkcija T-stanica. Smanjenje broja i funkcije B-stanica događa se tijekom vremena, što se očituje kao niske razine IgG i IgA u serumu. Unatoč značajnom smanjenju funkcije B-stanica, u više od 30% bolesnika razviju se autoimune bolesti, poput hemolitičke anemije, trombocitne purpure i vaskulitisa. Neki pacijenti umiru od limfoma i drugih tumora.

PNP prati ADA i prethodi hipoksantin fosforiboziltransferazi u putu razgradnje purina. On katalizira fosforilaciju inozin-deoksiinozina i gvanozin-deoksigvanozina u hipoksantin, odnosno gvanin. Čini se da su gvanozin i deoksigvanozin toksični za limfocite T, a smanjene razine unutarstaničnog gvanozin trifosfata (GTP) mogu prvenstveno oštetiti središnji živčani sustav. Nedostatak PNP funkcije obično se očituje razinom mokraćne kiseline u serumu manjom od 1 mg/dL, što se može koristiti za probir ovog poremećaja. Mjerenje aktivnosti PNP eritrocita služi za potvrdu dijagnoze. Sekvenciranje DNK otkrilo je nasljednost pojedinačnih mutacija u većini obitelji. Mnogi pacijenti s nedostatkom PNP rođeni su od rođaka i imaju mutacije koje potpuno isključuju ekspresiju proteina i enzimsku aktivnost. Prognoza za nedostatak PNP je izrazito loša. Samo je mali broj pacijenata uspješno završio transplantaciju krvotvornih matičnih stanica za BMT. GVHD je značajna komplikacija i nema poboljšanja neuroloških simptoma nakon TDC. Zamjena enzima i genska terapija za nedostatak PNP trenutno nisu dostupni.

Ataksija telangiektazija i varijante

Ataksija telangiektazija (AT) je složeni AR poremećaj karakteriziran cerebralnom ataksijom, okulokutanom telangiektazijom, staničnom radiosenzitivnošću, malignom predispozicijom i kombiniranom imunodeficijencijom. Smatra se da je prevalencija AT u svijetu 3 na 10 6 živorođene djece. AT mutirani genski proizvod (ATM) identificiran je 1995. i signalna je protein kinaza uključena u kontrolu staničnog ciklusa, rekombinaciju DNA, apoptozu i druge stanične odgovore na oštećenje DNA.

Glavni simptom AT je neurološko oštećenje, koje se obično manifestira kao ataksičan hod u drugoj godini života, ali se opaža u više od 84% bolesnika do dobi od 4 godine. Ataksija progresivno zahvaća trup, udove i palatinalne mišiće, što se očituje dizartričnim govorom, salivacijom, okularnom apraksijom, koreoatetozom i nemogućnošću slobodnog kretanja do dobi od 10 godina. Teleangiektazije bjeloočnice i kože naknadno se razvijaju između 4. i 8. godine. Stanična i humoralna imunost u AT je varijabilna, ali često dovodi do rekurentnih infekcija gornjeg i donjeg respiratornog trakta i kronične bolesti pluća. Povećana učestalost bakterijskih i virusnih infekcija javlja se u većine bolesnika s AT između 3 i 6 godina starosti i blago se smanjuje s IVIG terapijom. Važna značajka AT je izražena predispozicija za neoplazme T-stanica i B-stanica, posebice leukemiju te Hodgkinove i ne-Hodgkinove limfome. Maligne neoplazme je drugi po veličini zajednički uzrok smrti među pacijentima s AT, samo naprijed bolesti pluća i aspiracijska pneumonija.

Genetska nestabilnost, koja se očituje kao kromosomske translokacije i prekomjerni lomovi DNK, glavna je značajka AT i može biti uzrok raka i imunodeficijencije u oboljele djece. Dodatni kliničke manifestacije AT su zastoj u rastu, hipogonadizam i kasni početak puberteta i neketonski otporni na inzulin dijabetes. Povišene serumske razine a-fetoproteina (AFP) i karcinoembrionskog antigena prilično su česte i mogu biti od pomoći u postavljanju dijagnoze.

Bolesnici s AT imaju progresivnu limfopeniju koja zahvaća i T i B stanice, uključujući selektivni gubitak CD 4 + T stanica s inverzijom normalnog omjera CD 4 prema CD 8. Smanjenje funkcije i T i B stanica razvija se tijekom vremena, a smatra se da biti posljedica prekomjernog lomljenja DNA unutar TCR gena i imunoglobulina na kromosomima 7 i 14, redom. Bolesnici s AT pokazuju smanjen in vitro proliferativni odgovor T-stanica, ali težina imunološke disfunkcije varira. Humoralni defekti uključuju nedostatke IgA i IgE u većine pacijenata s AT i smanjene razine izohemaglutinina i serumskog IgG 2 u manjeg broja pojedinaca. Specifični odgovori protutijela također mogu biti oslabljeni.

Preosjetljivost na ionizirajuće zračenje i genetska nestabilnost vrlo su česte među pacijentima s AT. ATM može djelovati tako da aktivira orijentire staničnog ciklusa kao odgovor na oštećenje DNK, uključujući normalne V-D-J rekombinacijske manifestacije u T i B stanicama. Abnormalnosti u kontroli staničnog ciklusa posredovane ATM-om ne sprječavaju kontinuiranu sintezu DNA unatoč oštećenju DNA, koje se očituje u nakupljanju kromosomskih ostataka tijekom vremena i staničnoj smrti. Timociti, nezreli B limfociti te stanice CNS-a i vaskularnog endotela mogu biti osjetljiviji na ove pojave.

Većina AT pacijenata su heterozigoti za dvije različite ATM mutacije koje utječu na stabilnost proteina. Nažalost, stanična radiosenzitivnost ne dopušta transplantaciju kao održivu opciju liječenja AT. Štoviše, standardni kemoterapijski protokoli ne mogu se koristiti za liječenje zloćudnih bolesti povezanih s AT. Neki pacijenti s AT prežive nekoliko godina s limfoidnim tumorima, ali dugoročna prognoza je katastrofalna. Većina bolesnika s AT ne doživi treće desetljeće života. AT heterozigoti također mogu biti predisponirani za tumore.

Varijante AT uključuju Nijmegen burst syndrome (NBS), koji je također karakteriziran T-staničnim i B-staničnim imunološkim defektima, radiosenzitivnošću, genetskom nestabilnošću i predispozicijom za rak. NBS se razlikuje od AT po prisutnosti mikrocefalije u više od 75% oboljele djece, blagoj mentalnoj retardaciji i dismorfizmu lica, odsutnosti teleangiektazija, progresivnoj ataksiji i povišenim razinama AFP. Mutirani gen kod NBS pacijenata kodira Nibrin, protein sličan ATM-u koji je uključen u popravak DNK i kontrolu staničnog ciklusa. Imunodeficijencija u bolesnika s NBS-om prilično je značajna i uključuje limfopeniju, smanjen broj CD 4 + stanica i inverziju omjera CD 4-CD 8, povećan broj NK stanica i smanjenu in vitro funkciju T-stanica. Nizak ili odsutan serumski IgG i IgA s normalnim ili povišena razina IgM se javlja u više od 90% bolesnika. Također se može razviti nedostatak IgG 2 i neispravna proizvodnja pneumokoknih protutijela.

Wiskott-Aldrichov sindrom

Wiskott-Aldrichov sindrom (WAS) je X-vezana nasljedna imunodeficijencija karakterizirana ekcemom, kongenitalnom trombocitopenijom s malim trombocitima i rekurentnim infekcijama. Pogađa približno 1 do 2 od 10 6 djece. Genski proizvod WAS identificiran je kao WAS protein (WASP) 1994. godine. Naknadno se također pokazalo da je nasljedna X-vezana trombocitopenija (XLT) rezultat mutacija u WASP. WASP je intracelularna signalna molekula koja, preko asocijacije s drugim proteinima, sudjeluje u prijenosu TCR signala, igrajući važnu ulogu u regulaciji djelovanja citoskeletne organizacije.

Postoji jaka korelacija između genotipa i fenotipa kod WAS-a. Iako svi pacijenti imaju abnormalnosti trombocita, muškarci s najtežim mutacijama u genu WAS (što predstavlja približno 30% svih slučajeva) su u najvećem riziku od smrti od krvarenja, infekcije, autoimunosti ili maligne formacije. Bolesnici s XLT-om ili blagim WAS-om mogu imati ekcem i različite imunodeficijencije, ali ne razviju rak ili autoimune bolesti. Bolesnici s teškim ili klasičnim WAS-om često imaju trombocitopeniju u neonatalnom ili ranom djetinjstvu, petehije i krvarenje (obično 10 000-50 000 stanica/mm3). Krvavi proljev, intrakranijalno krvarenje i prekomjerno krvarenje iz ostatka pupkovine ili nakon obrezivanja ponekad su početne manifestacije klasičnog WAS-a. Dijagnoza se može potvrditi određivanjem veličine trombocita. Za razliku od idiopatske trombocitopenijske purpure, trombociti u WAS-u imaju prosječni volumen od 3,8 do 5,0 fL (normalni raspon od 7,1 do 10,5 fL). Iako WAS ne reagira na steroide ili IVIG, međutim, splenektomija se može izvesti za tešku trombocitopeniju, ali ona povećava rizik od smrti povezane sa sepsom; međutim, naknadno se javljaju krize, slične onima kod akutne idiopatske trombocitopenijske purpure, koje se mogu prezentirati po život opasnim krvarenjem. Otprilike 25% smrti bez BMT-a u WAS-u posljedica je komplikacija krvarenja.

Ekcem se razvija u više od 80% bolesnika i često se javlja prije 6. mjeseca života. Rekurentne sinopulmonalne infekcije inkapsuliranim mikroorganizmima razvijaju se u dječaka s klasičnim WAS-om tijekom prve 2 godine života. Manje ozbiljne infekcije mogu se vidjeti u bolesnika s XLT-om ili blagim WAS-om. Kako funkcija T-stanica opada, oportunističke infekcije poput upale pluća uzrokovane Pneumocystis carinii i rekurentne infekcije uzrokovane virusom herpesa. Otprilike 40% do 50% smrti bez BMT-a u WAS-u uzrokovano je infekcijama.

Pacijenti bez transplantacije s klasičnim WAS-om imaju značajno povećanu prevalenciju leukemije, abdominalnih limfoma i limfoma središnjeg živčanog sustava te tumora povezanih s Ebstein-Barr virusom (EBV), što čini 25% svih smrtnih slučajeva bez BMT-a. Autoimune bolesti, uključujući hemolitičku anemiju, artritis, vaskulitis, upalna bolest debelog crijeva i glomerulonefritis javljaju se u približno 40% pacijenata bez transplantacije s teškim WASP mutacijama i mogu povećati rizik od naknadnih zloćudnih bolesti. Malignost i autoimunost ne pojavljuju se u bolesnika s XLT-om ili blagim WAS-om.

Oboljeli pacijenti imaju normalan broj limfocita u perifernoj krvi tijekom djetinjstva. Limfopenija (CD3+ i CD8+ T-stanice obično se javljaju do 6. godine života. Nasuprot tome, broj B-stanica i NK-stanica ostaje normalan. Kod većine pacijenata dolazi do oslabljene funkcije T-stanica. Normalan serumski IgG i sniženi IgM u vezi s nedostatkom proizvodnje pneumokoknih protutijela i odsutnost izohemaglutinina dosljedno se nalazi u bolesnika s WAS-om. Budući da bolesnici s WAS-om imaju oslabljenu funkciju T- i B-stanica, većina ih prima IVIG.

Transplantacija hematopoetskih matičnih stanica jedini je način liječenja klasičnog WAS-a. Najveći uspjeh imunološke i trombocitne rekonstitucije postiže se kod djece koja su primila tkivno kompatibilnu BMT prije navršene 5. godine života. Čini se da su transplantacija matičnih stanica krvi iz pupkovine i podudarni nepovezani BMT također uspješni u male djece. Ablacija prije transplantacije neophodna je kako bi se osiguralo uvođenje donorskih T stanica i trombocita. Odbacivanje presatka kod haploidentičnog BMT-a je obeshrabrujuće visoko, ali uspješni transplantirani pacijenti s WAS-om oporavljaju se od imunodeficijencije i drugih komplikacija bolesti. Opisano je više od 100 mutacija u WASP i mnoge od njih su jedinstvene za pogođene obitelji, međutim, identificirane su neke žarišne točke u genu WAS u kojima se mutacije javljaju s najvećom učestalošću. Klasični WAS obično je uzrokovan mutacijama koje potiskuju, isključuju ekspresiju proteina.

X-vezana limfoproliferativna bolest

X-vezana limfoproliferativna (XLP) bolest ili Dunkanov sindrom kombinirana je imunodeficijencija koja se javlja nakon izlaganja Ebstein-Barr virusima (EBV). Učestalost XLP-a je otprilike 1-3 na 10 6 dječaka. Pokazalo se 1998. da gen XLP (LYP) kodira protein SAP specifičan za T-stanice (protein povezan s molekulom aktivacijske signalizacije limfocita). SAP igra važnu ulogu u regulaciji signalizacije u aktiviranim T stanicama, a T stanice s nedostatkom SAP-a ne mogu kontrolirati proliferaciju B stanica izazvanu EBV-om; stoga je smanjena sposobnost imunološkog sustava da očisti EBV-om zaražene B limfocite u XLP-u povezana s defektima u EBV-specifičnim odgovorima T stanica, a ne u B stanicama.

Prije infekcije EBV-om većina dječaka s XLP mutacijama je klinički zdrava. Izloženost EBV-u očituje se fulminantnom i često fatalnom infektivnom mononukleozom u 60% slučajeva. Teški hepatitis, hematofagocitni sindrom povezan s virusom, aplastična anemija i multisistemsko zatajenje organa praćeno smrću razvijaju se unutar 8 tjedana od početka infektivna mononukleoza u 95% slučajeva. Hodgkinovi i ne-Hodgkinovi limfomi trbušne šupljine i CNS se razvijaju u otprilike 30% dječaka s XLP. Vrlo malo pacijenata s limfoproliferativnom bolešću povezanom s EBV-om preživi dulje od 10 godina. Bolesnici s disgamaglobulinemijom, koju karakterizira hipogamaglobulinemija s povišenim razinama IgM u serumu, imaju povoljnu prognozu ako nema povezanosti s limfoproliferativnom bolešću. Prognoze za pacijente s XLP-om su katastrofalne, većina djece umire u djetinjstvu ili adolescenciji. Antivirusni ili imunosupresivni lijekovi nisu učinkoviti u liječenju fulminantne bolesti. Samo mali broj pacijenata doživio je imunološku obnovu nakon transplantacije; međutim, transplantacija je povezana s dobi bolesnika: većina pacijenata starijih od 15 godina ne preživi BMT.

Nakon infekcije EBV-om, pacijenti s XLP pokazuju defekte T-stanica i B-stanica. Iako pacijenti imaju normalan broj limfocita T, CD 8 + T stanice prevladavaju s inverzijom normalnog omjera CD 4-CD 8. In vitro, funkcija T stanica je promjenjiva, ali često potisnuta u usporedbi s normalnim odgovorima. Titar antitijela na nuklearni antigen povezan s EBV-om je odsutan ili značajno smanjen u mnogim slučajevima, dok proizvodnja antitijela na kapsidni antigen varira. Abnormalnosti funkcije NK bile su prisutne u 30% oboljelih dječaka.

SELEKTIVNI DEFEKT T-STANICA

DiGeorgeov sindrom

Više od 90% djece sa složenim kongenitalnim srčanim i kraniofacijalnim malformacijama koje su inicijalno dijagnosticirane kao različite genetski sindromi, uključujući DiGeorgeov sindrom (DGS), Shprintzenov, velokardijalne i konotrunkalne anomalije lica pokazalo se da imaju uobičajenu mikrodeleciju jedne od kopija kromosoma 22. Smatra se da je mikrodelecija hemizigotnog kromosoma 22q 11.2 povezana s mnogim medicinskim problemima s kojima se suočava oboljele djece uključujući kašnjenje u razvoju i imunodeficijenciju. U analizi fluorescentne in situ hibridizacije (FISH), ova se kromosomska abnormalnost može dijagnosticirati kod bilo kojeg djeteta i kod članova njegove ili njezine prethodno neprepoznate obitelji.

DGS klasično uključuje konotrunkalnu srčanu bolest povezanu s perzistentnom hipokalcijemijom i staničnom imunodeficijencijom koja je sekundarna zbog prožimajućeg defekta u razvoju trećeg i četvrtog polja vrećice koji utječe na paratireoidne žlijezde i timus. Specifične srčane anomalije koje su najčešće povezane s DGS-om su prekid luka aorte, Fallot-ova tetratalgija i truncus arteriosus. Fenotipska ekspresija u DGS-u i drugim poremećajima brisanja kromosoma 22q 11.2 varira čak i unutar obitelji i često uključuje abnormalnosti rascjepa nepca i facijesa.

Mikrodelecije kromosoma 22q 11.2 koje detektira FISH variraju u veličini, ali obično uključuju sekvencu povezanu s takozvanom DiGeorge kritičnom regijom ili DGS-1 lokusom. U otprilike 25% slučajeva, delecija je naslijeđena, često od fenotipski zdravog roditelja. Preostale delecije kromosoma 22q 11.2 pojavljuju se de novo u oboljele djece. Prevalencija ove kromosomske abnormalnosti je najmanje 13 slučajeva na 100 000 živorođene djece, što je čini najčešćim genetskim uzrokom. urođena mana srca; međutim, 20% djece sa sindromom delecije 22q 11.2 nema srčane abnormalnosti. Detaljna analiza mapiranja identificirala je minimalnu DiGeorge kritičnu regiju, ali specifični geni odgovorni za sindrom brisanja kromosoma 22q 11.2 nisu pronađeni. Unatoč tome, smatra se da su ovi poremećaji rezultat hoploinsuficijencije gena uključenih u neuralnu križnu migraciju. Može se sasvim sigurno reći da budući da fenotipovi koje pokazuju djeca sa sindromom delecije kromosoma 22q 11.2 i njihovi zahvaćeni članovi obitelji uključuju širok raspon fizički nalazi, višestruki geni i modificirajući čimbenici određuju njihov uzrok. Štoviše, rijetki pacijenti s fenotipskim manifestacijama DGS-a nemaju mjerljivu mikrodeleciju kromosoma 22q 11.2, umjesto toga neki od tih pacijenata su homozigoti za deleciju kromosoma 10p koja definira DGS-II lokus ili lokus.

Spektar imunoloških defekata kod DGS-a prilično je širok, no većina njih često uključuje smanjenje broja (CD3+ T-limfocita, CD4+ T-stanica manje od 1000 stanica po mm 3 i umjereno narušenu staničnu imunost. Većina bolesnika s DGS-om ima 50% ili manje od normalnog broja T stanica i 20% ima in vitro T-stanične proliferativne odgovore manje od 50% normalnih. Neki imunolozi vjeruju da bi dijagnoza DGS-a trebala biti ograničena na djecu sa sindromom brisanja kromosoma 22q 11.2 koja imaju manje od 500 stanica CD 3+ T limfocita po mm 3 Istraživači općenito vjeruju da je sazrijevanje T stanica u bolesnika s DGS-om normalno i da je limfopenija izravno povezana s kvantitativnim smanjenjem funkcionalne mase timusa Nijedna laboratorijska studija ili fenotipski markeri ne koreliraju dovoljno s imunološkim ishodom. općenito, imunološki defekt se poboljšava s godinama, a mnoga djeca proizvode normalne količine funkcionalnih nyh T-limfocita do kraja druge godine života; međutim, stopa i veličina imunološkog oporavka je nepredvidljiva i približno 5% pacijenata s DGS ima značajno smanjen broj i funkciju T stanica kao rezultat aplazije timusa; ovim pacijentima može biti potrebna BMT. Pedeset posto pacijenata također ima oslabljen humoralni imunitet. Posljedice imunodeficijencije u djece s DGS-om uključuju povećanu osjetljivost na virusne infekcije. To se otkriće u praksi očituje odgodom imunizacije živim virusima dok se ne dobiju dokazi o imunokompetenciji. Uobičajeni kriteriji uključuju normalan broj T stanica, 75% ili više normalnih in vitro proliferativnih odgovora T stanica i proizvodnju specifičnih protutijela nakon imunizacije toksoidom tetanusa. Prisutnost i ozbiljnost imunoloških defekata u djece sa sindromom delecije kromosoma 22q 11.2 je varijabilna i nije u korelaciji s drugim fenotipskim manifestacijama. Štoviše, imunodeficijencija T-stanica razvija se jednako često u djece s dijagnosticiranim sindromom brisanja ne-DGS kromosoma 22q 11.2 kao i u djece s klasičnim DGS-om.

Donedavno su mnoga djeca sa sindromom delecije kromosoma 22q 11.2 umrla zbog srčanih mana. Ta djeca sada preživljavaju u odrasloj dobi i pojavljuju se novi aspekti njihovih života. kronična bolest. Prepoznate manifestacije sindroma kromosomske 22q 11.2 delecije trenutno se smatraju autoimunošću, značajnim problemima učenja, bihevioralnim i emocionalnim disfunkcijama i psihijatrijskim dijagnozama. Važno je provesti obiteljske konzultacije s detaljnim opisom ovih manifestacija sindroma kromosomske 22q 11.2 delecije.

Kronična mukokutana kandidijaza

Kronična mukokutana kandidijaza (CMC) je heterozigotna skupina poremećaja karakteriziranih dugotrajnom gljivičnom infekcijom noktiju, kože i sluznica. Više od 50% pacijenata ima AR bolest koju karakterizira poliendokrinopatija i imaju mutacije u genu AIRE koji kodira transkripcijski regulatorni protein. Temeljni genetski defekt u djece s izoliranim SMS-om nije poznat. Većina bolesnika ima normalan broj i funkciju limfocita; međutim, obilježje nekih pacijenata s izoliranim SMS-om je odsutnost in vitro proliferacije T-stanica za kandidalni antigen.

SAŽETAK

T-stanični imunološki defekti uključuju većinu naslijeđenih imunodeficijencija dijagnosticiranih u djetinjstvu. Većina staničnih imunodeficijencija povezana je s humoralnim defektima u različitim kliničkim i laboratorijskim manifestacijama. Osnovni genetski defekti poznati su i identificirani za većinu naslijeđenih imunoloških defekata T-stanica, a analiza mutacija sve više postaje sastavni dio evaluacije i dijagnoze. Detaljna rasprava s obitelji o korelaciji fenotip-genotip ključna je za medicinsko upravljanje i dugoročnu prognozu.

Izvor : Melisa E. Elder, / IMUNODEFICIJENCIJE T-STANICA / PEDIJATRIJSKE KLINIKE SJEVERNE AMERIKE SV.47. N 6.