5.4. Cijepljenje za odrasle Svaka odrasla osoba, a posebno žena u reproduktivnoj dobi, mora biti sigurna da je cijepljena protiv zaušnjaka, rubeole i ospica. Ako su u sovjetsko vrijeme ospice bile minimizirane, sada žanjemo posljedice

Ove su informacije namijenjene zdravstvenim i farmaceutskim djelatnicima. Pacijenti ne bi trebali koristiti ove informacije kao medicinski savjet ili preporuku.

Imunodeficijencije T-stanica

Primarni nedostaci T stanica rijetki su nasljedni poremećaji koji utječu na razvoj i funkciju T stanica. Ovi se poremećaji obično javljaju u dojci ili rano djetinjstvo; međutim, dob početka simptoma može varirati ovisno o osnovnom defektu gena. Iako imuni odgovori T-stanica mogu biti selektivno oslabljeni, abnormalne funkcije B-stanica često su povezane s tim, dijelom zbog popratnih intrinzičnih defekata B-stanica, ali i zato što većina proizvodnje antitijela ovisi o pomoći T-stanica.

TEŠKI SINDROMI KOMBINIRANE IMUNODEFICIJENCIJE

Sindrom teške kombinirane imunodeficijencije (SCID) je nasljedni poremećaj u djece karakteriziran duboko oštećenim ili odsutnim funkcijama T i B stanica. SCID je često fatalan tijekom prve godine života unatoč terapijskoj transplantaciji matičnih stanica ili, u slučaju nedostatka adenozin deaminaze (ADA), nadoknadi enzima. Rana identifikacija oboljelih pacijenata prije nego što se kod njih razviju oportunističke infekcije ključna je za postizanje povoljnog ishoda. Dijagnoza SCID-a potvrđuje se kada oboljelo dijete ima limfopeniju (Unatoč prisutnosti genetske heterogenosti, pacijenti s SCID-om imaju mnogo toga zajedničkog tijekom prvih 6 mjeseci života.

Tipično, oboljela djeca mogu razviti sljedeće infekcije:
Bakterijski
Gram-negativna sepsa
Diseminacija Calmette-Guerin bacila nakon imunizacije
Uzrokuju ga gljive i protozoe
kandidijaza
Aspergiloza
Pneumocystis carinii
Virusni
Citomegalovirus
Virusi parainfluence
Adenovirusi
respiratorni sincicijski virus
Diseminirana varičela (vodene kozice)
Paralitički poliomijelitis stečen cjepivom
Molluscum contagiosum

Također može doći do izostanka povećanja tjelesne težine kao posljedica proljeva ili malapsorpcije. Pojava ranog eritematoznog makulopapuloznog osipa koji ne reagira na liječenje može ukazivati ​​na kroničnu bolest transplantata protiv domaćina (GVHD) kod transplantacije T stanica majke. Većina bolesnika s SCID-om ima hipoplaziju timusa i odsutne ili male, nerazvijene limfne čvorove i krajnike; hepatosplenomegalija se može vidjeti u djece zahvaćene GVHD-om majke. Radiografija prsnog koša često ne pokazuje zasjenjenje timusa i blagi plućni uzorak, unatoč prisutnosti značajnih respiratornih simptoma.

Većina bolesnika s SCID-om ima broj perifernih CD3+ T stanica od 500 stanica/mm3 ili manje (normalni raspon 3000-6500 stanica/mm3) i različite količine B limfocita i limfocita prirodnih ubojica (NK) ovisno o osnovnom genetskom defektu. SCID se može klasificirati prema prisutnosti ili odsutnosti B i NK stanica u T-B+NK+, T-B+ NK-, T-B-NK+, T-B-NK- i atipične T+B+ sindrome (Tablica 1). Bolesnici s nedostatkom ADA imaju najmanje cirkulirajućih limfocita, dok bolesnici s nepoznatim autosomno recesivnim (AR) T+B+ SCID, nedostatkom ZAP-70 i insercijom T-stanica majke imaju najveći broj limfocita, često u granicama normale. Bolesnici s SCID-om su anergični s kožnim testom preosjetljivosti odgođenog tipa, a in vitro mjerenja funkcije T-stanica značajno su smanjena na 10% ili manje od normalnih vrijednosti.

Uz mali broj cirkulirajućih T-limfocita, tešku hipogamaglobulinemiju, posebno je izražen pad IgG. Serumske razine IgG unutar normalnih granica obično su odraz majčinih protutijela u male djece s SCID-om ili intravenska primjena gamaglobulin (IVIG). Razine IgA i IgM u serumu kreću se od nikakve do normalne za dob. Prisutnost mjerljivog serumskog IgE i eozinofilije obično se javlja u djece s GVHD-om majke ili Omennovim sindromom (OS). Unatoč prisutnosti serumskih imunoglobulina, neki pacijenti s SCID-om ne proizvode antigen-specifična protutijela; stoga je upotreba metoda ovisnih o antitijelima, kao što je enzimski imunoanaliza za probir izloženosti infektivnim agensima u bolesnika s SCID-om, lažno negativna ili lažno pozitivna zbog primjene IVIG-a. Umjesto toga, izravna detekcija antigena imunofluorescencijom ili reakcijom lančane polimerizacije trebala bi se koristiti za dijagnosticiranje infekcije kod imunokompromitiranih pacijenata.

Jedini tretman za SCID je rekonstitucija hematopoetskih matičnih stanica. Optimalno liječenje je transplantacija koštane srži (BMT) ili transplantacija perifernih matičnih stanica iz tkivno kompatibilnog brata ili sestre. Nažalost, za većinu pacijenata ne postoji obiteljski darivatelj identičan HLA. Često se izvodi haptoidentični BMT roditelja s osiromašenim T-stanicama i uspješan je kod mnogih pacijenata s SCID-om. Također, podudarni nepovezani BMT ili transplantacija matičnih stanica krvi iz pupkovine korišteni su za rekonstrukciju imunološkog sustava. Glavne komplikacije transplantacije su odbacivanje transplantata, GVHD, infekcije i toksičnost kemoterapije. Nekim je pacijentima potrebna dugotrajna imunosupresija za kontrolu GVHD-a ili doživotni IVIG ako usađivanje donorskih B stanica ne uspije i normalna funkcija B-stanica nije ponovno uspostavljena.

X-vezani sindrom teške kombinirane imunodeficijencije

X-vezani SCID (XSCID) čini 30 do 40% svih slučajeva SCID-a i smatra se da se pojavljuje u 1-2 na 100 000 rođenih. Njegov način nasljeđivanja utvrđen je na temelju velikog broja rodovnica, gdje su dječaci iz sljedećih generacija umirali u ranom djetinjstvu od posljedica nekontroliranih virusnih ili gljivičnih infekcija. Defekt u XSCID-u identificiran je 1993. kao normalni g lanac (gc) interleukina (IL)-2 receptora. Naknadna istraživanja su pokazala da je gc također dio receptora za četiri dodatna citokina: IL-4, IL-7, IL-9 i IL-15. Čini se da je molekula gc nezamjenjiva za unutarstanični prijenos aktivacijskih signala koji proizlaze iz interakcija citokin-citokin receptor, a koji su neophodni za proliferaciju i sazrijevanje limfocita. Odsutnost receptorskih kompleksa koji sadrže gc očituje se ranim zaustavljanjem razvoja T-stanica i NK-stanica i proizvodnjom nezrelih B-stanica, koje uzrokuju defektnu promjenu izotipa nužnu za proizvodnju IgG, IgA, IgE. Interakcija između IL-7 i njegovog receptora posebno je kritična za diferencijaciju limfoidno angažiranih progenitorskih stanica od pluripotentnih matičnih stanica. Čini se da je ova imunodeficijencija prototip T-B+NK oblika SCID-a.
Većina XSCID muških pacijenata ima apsolutni broj limfocita manji od 2000 stanica/mm3 u perifernoj krvi, s manje od 200 stanica/mm3 CD3+ T stanica (raspon 0-800 stanica/mm3), manje od 100 stanica/mm3 NK stanica i povećani postotak (često >75%) limfocita B (Tablica 2). Razine IgG i IgA u serumu su izuzetno niske i nema specifične proizvodnje antitijela. Suprotno tome, serumske razine IgM i IgE mogu biti normalne kao rezultat uvođenja T-stanica majke. In vitro funkcije T-stanica i NK-stanica obično su slabe. Većina djece zahvaćene XSCID-om ima HLA-detektabilne T-limfocite majke u krvi. Očigledni GVHD može se razviti ako postoji značajan broj majčinih T stanica sposobnih odgovoriti na roditeljske HLA antigene. Prisutnost limfocitoze, normalne razine IgM i IgE, hepatomegalija, limfadenopatija i kronični osip zbog GVHD-a majke često odgađaju otkrivanje XSCID-a.
Višestruke različite mutacije u genu IL2RG identificirane su u XSCID potomstvu. Za razliku od cistične fibroze, u XSCID-u nema uobičajene mutacije; međutim, identificirane su neke "vruće točke" u genu, u kojima se često identificiraju mutacije. Pokazalo se da neke mutacije imaju relativno male učinke na funkciju GC; ti pacijenti imaju tendenciju manje limfopenije, bolje očuvane funkcije T-stanica i normalnije razine Ig u serumu. Ta se djeca često klasificiraju kao djeca s nepoznatim AR T+ B+ SCID, što odgađa prepoznavanje njihove temeljne genetske greške. Budući da većina obitelji XSCID ima pojedinačne mutacije, potrebno je provesti sekvencijalne analize kodirajućih regija gena IL2RG kako bi se karakterizirale štetne mutacije. Sekvenciranje majčine DNA također se može učiniti kako bi se potvrdile mutacije; međutim, više od 50% muških pacijenata s XSCID-om ima spontano nastalu IL2RG mutaciju bez dokaza o naslijeđenom mutiranom majčinom X kromosomu na DNK sekvenciranju ili neslijepom obrascu inaktivacije X kromosoma. Histokompatibilna ili haploidentična spirala ili transplantacija matičnih stanica periferne ili pupkovine dovodi do rekonstrukcije imunološkog sustava kod većine dječaka s XSCID-om. In utero TDC uspješno liječi zahvaćene fetuse, a čini se da je genska terapija stvarna mogućnost

Nedostatak enzima JAK3

Djevojčice i neki dječaci s tipičnim fenotipom T-B+NK-SCID nemaju mutacije u genu IL2RG. Ovi pacijenti, od kojih su mnogi rođeni od rođaka, umjesto toga imaju AR SCID uzrokovan mutacijama u oba alela enzima JAK3. Nedostatak enzima JAK3 prvi put je opisan 1995. godine i može predstavljati 10 do 20% svih slučajeva SCID-a. JAK3 je citoplazmatska tirozin kinaza koja je povezana s gc i potrebna je za transdukciju signala povezanih s citokinima iz receptora citokina koji sadrže gc. Mutacije u JAK3 sprječavaju prolazak signala kroz te receptore, potvrđujući tako zapažanje da funkcija gc apsolutno ovisi o aktivaciji JAK3 smještenog nizvodno od signala. JAK3 mutacije su različite i imaju tendenciju da budu jedinstvene za svaku pojedinačnu obitelj. Mnogi isključuju JAK3 mRNA ili ekspresiju proteina, ali opisane su iznimke koje se očituju suptilnijim SCID fenotipom i proizvodnjom nekih T i NK stanica.

Nedostatak receptora za interleukin-7

Defekti lanca receptora IL-7 (IL-7Ra) rijetki su uzroci AR SCID. Fenotip nedostatka IL-7Ra sličan je onom nedostatka XSCID i JAK3 uz značajan izuzetak. Za razliku od ovih imunoloških nedostataka, nedostatak IL-7Ra ne zaustavlja razvoj NK stanica i smatra se T-B-NK+ oblikom SCID-a.

Nedostatak interleukina-2

Objavljena su izvješća o pojedinim obiteljima s nedostacima u proizvodnji IL-2. Bolesnici s nedostatkom IL-2 zadržavaju relativno normalan broj perifernih limfocita (T+ B+ SCID) i hipogamamalbuminemiju. In vitro funkcija T-stanica je smanjena, ali se može ispraviti dodatkom rekombinantnog IL-2. Temeljni genetski defekti u ovih pacijenata nisu poznati, ali se vjeruje da utječu na regulaciju transkripcije gena IL-2. Parenteralna terapija rekombinantnim IL-2 može dovesti do djelomične rekonstitucije imunološkog sustava u ovih bolesnika.

Nedostatak RAG 1 i 2

Djeca s defektima gena koji aktiviraju rekombinazu specifičnih za limfocite (RAG) 1 ili 2 (RAG1 i RAG2) prvi su put opisana 1996. godine. RAG 1 ili RAG 2 predstavlja primarni oblik T-B-NK+ SCID i može činiti 10 do 20% svih slučajeva. Funkcija RAG 1 i RAG 2 neophodna je za generacije T-staničnih i B-staničnih antigenskih receptora (TCR odnosno BCR). Tijekom ontogeneze T-stanica i B-stanica, kromosomska DNA koja sadrži različite varijabilne (V), diverzificirane (D) i pomoćne (J) segmente imunoglobulinskih TCR gena preuređuje se za proizvodnju funkcionalnih antigenskih receptora. V(D)J rekombinacija rezultira diverzifikacijom antigenskih receptora i sposobnošću ljudskog imunološkog sustava da odgovori na više od 108 antigena. Nemogućnost izvođenja V(D)J rekombinacije očituje se u zaustavljanju sazrijevanja T-stanica i B-stanica u ranoj fazi diferencijacije limfocita uz potpuni izostanak svih T i B stanica i agamaglobulinemiju. NK stanice ne izražavaju antigen-specifične receptore i njihov razvoj nije pod utjecajem defektne funkcije RAG-1 ili RAG-2. Mutacije i u RAG1 i u RAG2 identificirane su u potomcima osoba s T-B-NK+ SCID. Teške mutacije RAG1 razvijaju se u unutarnjim fragmentima proteina i mogu biti češće od abnormalnosti RAG2.

Omennov sindrom (OS)

OS je rijedak AR poremećaj koji je Omenn 1965. opisao kao SCID karakteriziran sljedećim simptomima:
Fizički podaci
eritrodermija
Limfadenopatija
Hepatosplenomegalija
Neuspjeh u dobivanju na težini kao posljedica proljeva
Generalizirani edem
Groznica
Laboratorijski podaci
Hipoalbuminemija
Eozinofilija (>1000 stanica/mm3)
Promjena broja limfocita
Od smanjenog do povećan iznos CD3+ T stanice
Nedostatak B stanica
Normalan broj NK stanica
Jasno oštećena funkcija T-stanica i B-stanica
Hipogamaglobulinemija
Značajno smanjene razine IgG, IgM i IgA
Hiper-IgE (>1000 IU/mL)

Godine 1998. mutacije u RAG1 ili RAG2 identificirane su u bolesnika s OS-om, što se očituje djelomičnom aktivnošću V(D)J rekombinaze i razvojem rijetko aktiviranih, ali anergičnih, oligoklonalnih T stanica.
Ove kliničke manifestacije karakteristične su za OS i razlikuju ga od drugih oblika SCID-a. Dugo se godina smatralo da je OS teška varijanta majčinog GVHD-a, ali ugrađeni T-limfociti majke nisu se mogli identificirati. Pokazalo se da je u oboljele djece broj perifernih T-limfocita bio značajno smanjen na normalne razine. U mnogim je slučajevima broj CD3+ T limfocita bio normalan, ali nije bilo cirkulirajućih B stanica. Imunoglobulini u serumu nisu otkriveni, osim izrazito povišene razine IgE (često >1000 IU/mL). Kao i potpuni nedostatak RAG 1 ili 2, broj NK stanica ostaje normalan u bolesnika s OS. OS se smatra T-B-NK+ oblikom SCID-a, ali prisutnost oligoklonalnih T stanica, koje se razvijaju iz rijetkih uspješnih V(D)J rekombinacijskih manifestacija, zbunjuje dijagnozu. Hiper IgE je uzrokovan prisutnošću u ne-limfoidnim tkivima rijetkih B stanica koje su stimulirane da proizvode IgE pomoćnim stanicama usmjerenim na proizvodnju IL-4 IL-5 i koje se obično nalaze kod preosjetljivosti ili alergijskih bolesti. Prisutnost limfadenopatije razlikuje OS od drugih oblika SCID-a bez GVHD-a majke. Histološki pregled limfni čvorovi u OS-u otkriva neuspjeh arhitekture, nedostatak formiranja folikula i pretjeranu infiltraciju eozinofila, histiocita i aktiviranih T stanica. Koža je također masivno infiltrirana upalnim stanicama.
Analiza sekvenciranja DNA u bolesnika s OS otkriva mutacije u RAG1 ili RAG2 koje ne ukidaju u potpunosti aktivnost V(D)J rekombinaze. Iz nepoznatih razloga, djelomična funkcija RAG1 ili RAG2 rezultira produktivnijim preuređivanjem TCR nego BCR, budući da su prisutne oligoklonalne T stanice, a cirkulirajuće B stanice vrlo su rijetke. Zanimljivo, većina pogođene djece rođena je od roditelja koji nisu u srodstvu. Prije TDC-a, GVHD majke mora se isključiti. Ta su djeca također često teško bolesna s vrućicom, enteropatijom s gubitkom proteina i generaliziranim edemom zbog upale crijeva i kože. Potrebna je ablativna kemoterapija i imunosupresija kako bi se spriječilo odbacivanje transplantata od strane aktiviranih autolognih T limfocita. Poželjan je TDC koji je kompatibilan s tkivom, budući da bolesnici s OS imaju povećan rizik od neuspjele haploidentične transplantacije.

Teški kombinirani Navajo sindrom

Navajo SCID je AR mutacija koja se javlja u otprilike 1 od 2000 živorođenih u Ath-abascan Indijanaca. Temeljni genetski defekt ostaje nepoznat, ali je mapiran na kromosomu 10p u analizi potomstva. Kliničke manifestacije Navajo SCID-a slične su onima drugih oblika SCID-a osim neobičan fenomen uočen u većine pacijenata tijekom prva 4 mjeseca života - nije povezan s herpes virusom oralnih i genitalnih ulkusa. Oboljela djeca imaju limfopeniju (300-1800 stanica/mm3), s brojem T i B stanica manjim od 200 stanica/mm3. In vitro, funkcija T stanica i razine imunoglobulina u serumu su značajno smanjene, dok su NK stanice obilne i normalne, pa je Navajo SCID klasificiran kao T-B-NK+ SCID, ali nije povezan s oštećenom funkcijom RAG-1 ili RAG-2. Prisutnost NK aktivnosti komplicira TDC, povećavajući rizik od odbacivanja presatka. Intenzivno ablativno kondicioniranje prije TDC-a ključno je za transplantaciju u oboljele djece.

Nedostatak adenozin deaminaze

Nedostatak ADA čini otprilike 15% svih slučajeva SCID-a. Prvi put je opisan 1972. Za razliku od drugih oblika SCID-a, kod kojih mutacije specifično utječu na funkcije T-stanica, a često i B-stanica, nedostatak ADA očituje se kao metaboličko trovanje svih stanica, s najizraženijim učincima na limfocite i limfoidne progenitore. Nedostatak ADA je najčešći oblik T-B-NK-SCID.
ADA je sveprisutni enzim puta cijepanja purina koji katalizira deaminaciju adenozina i deoksiadenozina u inozin i deoksiinozin. Odsutnost ADA očituje se nakupljanjem ovih supstrata u unutarstaničnim i izvanstaničnim tekućinama. Značajno povišene razine deoksiadenozin trifosfata u limfocitima povezane su s intracelularnim unosom i fosforilacijom deoksiadenozina, što može objasniti zašto su limfociti toliko osjetljivi na toksične nuspojave ovi metaboliti. Adenozin, deoksiadenozin i deoksiadenozin trifosfat inhibiraju različite stanične procese, uključujući aktivnost ribonukleoitidne reduktaze, što dovodi do stanične smrti i oštećenja tkiva. Aktivnost ADA u eritrocitima obično se mjeri u vrijeme dijagnoze nedostatka ADA, ali obično se utvrdi da je niža nego u limfocitima.
Klinički i laboratorijski spektar nedostatka ADA prilično je širok i ovisi o težini temeljnih genskih mutacija. Probir velike skupine zdravih odraslih osoba pokazao je da je 7% ili više normalne aktivnosti ADA eritrocita povezano s intaktnim imunitetom; stoga su SCID i manje ozbiljni imunološki defekti kod nedostatka ADA povezani s mutacijama u genu ADA koje eliminiraju ili gotovo potpuno isključuju funkciju enzima. Otprilike 80% pacijenata ima rani početak, klasični nedostatak ADA i razvoj u prva 3 mjeseca života. Prepoznatljiva klinička karakteristika u približno 50% ovih pacijenata, postoje abnormalnosti kostura, primarna čašica i postupno blijeđenje ili širenje kostohondralnih spojeva koji se vide na rendgenskoj snimci prsnog koša. Ti pacijenti zadržavaju 0,01% ili manje aktivnosti ADA i imaju alimfocitozu. manje štetne mutacije u genu ADA Oboljela djeca zadržavaju 0,1% do 2% aktivnosti ADA, broj limfocita u perifernoj krvi manji je od 500 stanica/mm3, ali manje jaka hipoalbuminemija u prve godine života; a njihova se funkcija javlja prilično brzo i infekcija se razvija ubrzo nakon toga.Kasni početak nedostatka ADA javlja se u 5% ili manje pacijenata i karakterizira ga dijagnoza kombinirane imunodeficijencije između 3. i 15. godine života, što je obično kojoj je prethodila anamneza perzistentne herpes infekcije i rekurentnih infekcija gornjeg dijela dišni put, često Streptococcus pneumoniae.
Autoimune bolesti, osobito hemolitička anemija i trombocitopenija, povezane su s kasnim početkom nedostatka ADA. Laboratorijski nalazi su karakteristični i uključuju 2% do 5% aktivnosti ADA, broj cirkulirajućih limfocita manji od 800 stanica/mm3, broj CD3+ T stanica manji od 500 stanica/mm3 i eozinofiliju. Hipogamaglobulinemija se može razviti s nedostatkom IgG2 i povišenom serumskom razinom IgE. In vitro funkcija T-stanica i specifični odgovori protutijela, posebice na polisaharidne antigene, značajno su smanjeni. Opisane su izolirane obitelji s početkom u odrasloj dobi i djelomičnim nedostatkom ADA.
Mjerenja aktivnosti ADA eritrocita nisu pouzdana u bolesnika koji su primali transfuziju; umjesto toga treba mjeriti funkciju enzima u limfocitima ili fibroblastima kako bi se potvrdila dijagnoza nedostatka ADA. Prenatalna dijagnoza nedostatka ADA postavlja se probirom aktivnosti enzima u stanicama dobivenim od fetusa, ali mora biti popraćena sekvenciranjem DNK radi potvrde. Više od 60 različitih mutacija identificirano je kod pacijenata s nedostatkom imuniteta. Većina ih je grupirana u sekvencama DNA koje kodiraju aminokiseline uključene u vezanje supstrata ili imaju katalitičke funkcije. Više od 50% mutacija kod pacijenata s nedostatkom ADA potpuno isključuje aktivnost enzima i manifestira rani početak SCID. Za razliku od drugih oblika AR SCID, kod kojih su pacijenti skloni biti homozigoti za istu mutaciju, većina pacijenata s nedostatkom ADA su mješoviti heterozigoti za dva različita mutirana ADA alela.
Optimalna terapija za SCID s nedostatkom ADA je tkivno kompatibilna BMT. Usađivanje haploidentičnog BMT-a, čak i uz ablaciju prije transplantacije, čini se da je smanjeno kod nedostatka ADA u usporedbi s drugim dijagnozama SCID-a. Stopa smrtnosti također može biti povećana. Iz ovih razloga, haploidentični BMT obično se ne radi za liječenje nedostatka ADA; umjesto toga, oboljeli pacijenti u nedostatku potencijalnog tkivno kompatibilnog donora često se liječe nadomjesnom terapijom ADA. Zamjena enzima ne zahtijeva unos ADA u limfocite da bi imala povoljan učinak na funkcije T i B stanica. Toksični metaboliti prisutni su u izvanstaničnoj tekućini iu ravnoteži su s unutarstaničnim produktima; stoga smanjenje razine metabolita u plazmi njihovom razgradnjom parenteralnom ADA dovodi do smanjenja koncentracije unutarstaničnih metabolita. Polyethylene-glucol-linked (PEG)-bovine ADA se koristi od 1986. godine i omogućuje djelomičnu obnovu imunološkog sustava i dugoročno poboljšanje stanja i preživljavanja oboljelih pacijenata. Bolesnici s ranim početkom SCID-a obično primaju 30 do 60 U/kg/tjedan PEG-ADA; doza se može smanjiti u djece s godinama. Nedostaci PEG-ADA terapije su visoka cijena te potrebu za čestom primjenom i pomnim praćenjem razina metabolita.
Obnova imuniteta u djece liječene PEG-ADA je nepotpuna, s boljim brojem i funkcijom B stanica od onih T stanica. Pacijenti ostaju limfopenični (nedostatak ADA bio je prvi poremećaj liječen genskom terapijom za hematopoetske stanice. Neki pacijenti s nedostatkom ADA, uključujući troje novorođenčadi, primili su autologne zrele limfocite T s korigiranim genom ADA ili matične stanice koštane srži ili pupkovine. Iako se činilo da ADA limfociti koji se trebaju korigirati imaju prednost u selektivnom rastu u odnosu na stanice s nedostatkom ADA, niti jedan pacijent nije izliječen od SCID-a niti je u potpunosti prekinuo terapiju PEG-ADA-om Planirana nova ispitivanja, vektorski dizajn i neadekvatna transduktivna učinkovitost ljudskih hematopoetskih matičnih stanica ostaju značajne prepreke uspjehu genske terapije za nedostatak ADA.

ATIPIČNI TEŠKI KOMBINIRANI IMUNODEKITIS I KOMBINIRANA IMUNODEFICIJENCIJA

Nedostatak ZAP -70

Nedostatak ZAP-70 rijedak je AR SCID koji je prvi put opisan 1994. među izoliranim obiteljima blisko povezanih roditelja. Limfocitoza (4000-20 000 stanica po mm 3), višak (55-75%) CD 3+ CD 4+ i manje od 5% CD 8 + su karakteristični za ovo novi oblik T+B+SCID. Većina pogođenih pacijenata ima smanjena razina IgG u serumu, oslabljen odgovor B-stanica i nedostatak funkcije T-stanica, uključujući nemogućnost odbacivanja alogenog presatka kože u djeteta.

Odsutnost CD 8 + T stanica povezana je s mutacijama u protein tirozin kinazi, ZAP-70. Funkcija ZAP-70 kritična je u prijenosu signala iz TCR-a, a njegova se odsutnost očituje abnormalnom diferencijacijom timocita i neispravnom aktivacijom T stanica potrebnom za proliferaciju i funkciju T stanica. Do danas je opisano manje od 15 pacijenata s nedostatkom ZAP-70, većina njih ima mutacije u malom udjelu ZAP-70 geni koji utječu na stabilnost proteina i katalitičku funkciju. Potrebno je sekvenciranje DNK kako bi se potvrdila nasljednost dva mutanta ZAP-70 alela u pacijenata sa SCID-om karakteriziranim nedostatkom cirkulirajućih CD 8 + T stanica.

Nedostaci CD 3

TCR se okupljaju i eksprimiraju na površini zajedno s CD 3, koji je kompleks od šest podjedinica (npr. ed i xx). Opisana su dva oblika nedostatka CD 3 u odvojenim obiteljima, u kojima su uzrokovani mutacijama u proteinu CD 3, što se manifestiralo neispravnom ekspresijom TCR. Iako nisu tako teške kao defekti u rekombinacijama, mutacije u CD 3g i CD 3e predstavljaju blage do umjerene imunodeficijencije. Oboljeli pacijenti imaju smanjen broj T stanica i njihovu funkciju; B stanice su zahvaćene u različitim stupnjevima.

Čisti limfocitni sindromi

Čisti limfocitni sindromi (BLS) nalikuju selektivnim T-staničnim imunodeficijencijama, ali se u nekih pacijenata ne mogu razlikovati od onih SCID-a. Dvije vrste BLS odražavaju nedostatnu ekspresiju molekula klase glavnog tkivnog kompatibilnog kompleksa (MHC) (HLA A, BC) ili klase II (HLA DR, DQ ili DP) na hematopoetskim stanicama. Dijagnoza tipa 1BLS ili deficijencije MHC klase I sugerira se kada se HLA A, B i C molekule na limfocitima ne mogu odrediti serološkim metodama. Ovaj je poremećaj identificiran u malom broju blisko povezanih obitelji i njegova klinička slika varira. Za razliku od tipa 2 BLS, većina bolesnika s tipom 1 BLS je asimptomatska u djetinjstvu; iako se u te djece tijekom prvih deset godina života razvijaju perzistentne respiratorne infekcije i kronične plućne bolesti. Dijagnoza je odgođena jer pacijenti zadržavaju normalan broj perifernih T i B stanica i relativno očuvane imunološke funkcije. Limfocitni fenotip može otkriti smanjenje CD 8+T stanica.

Tip 1 BLS povezan je s mutacijama na jednom od nekoliko specifičnih gena. Neki pacijenti imaju nedostatke u transkripciji MHC gena klase 1, dok drugi imaju mutacije u genima koji kodiraju transporter povezan s obradom antigena (TAP)-1 ili TAP-2. Ovi proteini sudjeluju u transportu prerađenih antigena iz citoplazme u endoplazmatski retikulum. U nedostatku TAP-1 ili TAP-2 MHC klase I molekule u endoplazmatskom retikulumu ne mogu se napuniti antigenima, što se očituje u njihovoj razgradnji i smanjenju površinske ekspresije β-stanica. Liječenje tipa 1 BLS je suportivno i TDC obično nije indicirano.

Nedostatak tipa 2 BLS ili MHC klase II je prilično rijedak oblik AR T + B + SCID koji primarno pogađa djecu rođenu u bliskim obiteljima sjevernoafričkog ili mediteranskog podrijetla. Bolesnici s nedostatkom MHC klase II često razviju bolest jetre povezanu s kroničnom infekcijom Cryptosporoium. Bolesnici imaju normalan broj cirkulirajućih limfocita sa smanjenjem broja CD 4 + T stanica, hipogamaglobulinemiju i značajno defektnu in vitro T-staničnu i B-staničnu proliferaciju za specifične antigene.

Karakteristika tipa 2 BLS je smanjena sposobnost limfocita da stimuliraju alogene limfocite u in vitro kulturama. Ovo zapažanje je pojačano nalazom da se molekule MHC klase II eksprimiraju s manje od 5% normalnog intenziteta na hematopoetskim stanicama oboljelih pacijenata; međutim, analiza sekvenciranja DNA nije otkrila mutacije u MHC genazama klase II; nego pacijenti imaju naslijeđene mutacije u jednom od nekoliko gena važnih za njihovu transkripciju, posebno CIITA, RFX-5, RFX-B ili RFX-AP. Dugoročna prognoza za pacijente s tipom 2 BLS je katastrofalna. Većina pacijenata umire od progresivnog zatajenja organa. Tipično, tkivno kompatibilni ili haploidentični TDC ne daju imunološku rekonstrukciju i produžuju preživljenje u odrasloj dobi.

Nedostatak purinske nukleozid fosforilaze

Manjak purinske nukleozidne fosforilaze (PNP) je rijetka AR kombinirana imunodeficijencija povezana s imunološkim defektima i neurološkim simptomima, uključujući značajno kašnjenje u razvoju, probleme u ponašanju i motoričke abnormalnosti. SCID s neurološkim nedostatkom treba smatrati nedostatkom PNP dok se ne dokaže suprotno. Kliničke manifestacije nedostatka PNP-a u osnovi su iste kao kod SCID-a; međutim, PNP se često klasificira kao kombinirana imunodeficijencija jer su defekti B-stanica relativno blagi u ranom djetinjstvu. Tipično, pacijenti imaju limfopeniju (in vitro funkcija T-stanica. Smanjenje broja i funkcije B-stanica događa se tijekom vremena, što se očituje kao niske razine IgG i IgA u serumu. Unatoč značajnom smanjenju funkcije B-stanica, u više od 30% bolesnika razviju se autoimune bolesti, poput hemolitičke anemije, trombocitne purpure i vaskulitisa. Neki pacijenti umiru od limfoma i drugih tumora.

PNP prati ADA i prethodi hipoksantin fosforiboziltransferazi u putu razgradnje purina. On katalizira fosforilaciju inozin-deoksiinozina i gvanozin-deoksigvanozina u hipoksantin, odnosno gvanin. Čini se da su gvanozin i deoksigvanozin toksični za limfocite T, a smanjene razine unutarstaničnog gvanozin trifosfata (GTP) mogu prvenstveno oštetiti središnji živčani sustav. Nedostatak PNP funkcije obično se očituje razinom mokraćne kiseline u serumu manjom od 1 mg/dL, što se može koristiti za probir ovog poremećaja. Mjerenje aktivnosti PNP eritrocita služi za potvrdu dijagnoze. Sekvenciranje DNK otkrilo je nasljednost pojedinačnih mutacija u većini obitelji. Mnogi pacijenti s nedostatkom PNP rođeni su od rođaka i imaju mutacije koje potpuno isključuju ekspresiju proteina i enzimsku aktivnost. Prognoza za nedostatak PNP je izrazito loša. Samo je mali broj pacijenata uspješno završio transplantaciju krvotvornih matičnih stanica za BMT. GVHD je značajna komplikacija i nema poboljšanja neuroloških simptoma nakon TDC. Zamjena enzima i genska terapija za nedostatak PNP trenutno nisu dostupni.

Ataksija telangiektazija i varijante

Ataksija telangiektazija (AT) je složeni AR poremećaj karakteriziran cerebralnom ataksijom, okulokutanom telangiektazijom, staničnom radiosenzitivnošću, malignom predispozicijom i kombiniranom imunodeficijencijom. Smatra se da je prevalencija AT u svijetu 3 na 10 6 živorođene djece. AT mutirani genski proizvod (ATM) identificiran je 1995. i signalna je protein kinaza uključena u kontrolu staničnog ciklusa, rekombinaciju DNA, apoptozu i druge stanične odgovore na oštećenje DNA.

Glavni simptom AT je neurološko oštećenje, koje se obično manifestira kao ataksičan hod u drugoj godini života, ali se opaža u više od 84% bolesnika do dobi od 4 godine. Ataksija progresivno zahvaća trup, udove i palatinalne mišiće, što se očituje dizartričnim govorom, salivacijom, okularnom apraksijom, koreoatetozom i nemogućnošću slobodnog kretanja do dobi od 10 godina. Teleangiektazije bjeloočnice i kože naknadno se razvijaju između 4. i 8. godine. Stanična i humoralna imunost u AT je varijabilna, ali često dovodi do rekurentnih infekcija gornjeg i donjeg respiratornog trakta i kronične bolesti pluća. Povećana učestalost bakterijskih i virusnih infekcija javlja se u većine bolesnika s AT između 3 i 6 godina starosti i blago se smanjuje s IVIG terapijom. Važna značajka AT je izražena predispozicija za neoplazme T-stanica i B-stanica, posebice leukemiju te Hodgkinove i ne-Hodgkinove limfome. Maligne neoplazme je drugi po veličini zajednički uzrok smrti među pacijentima s AT, samo naprijed bolesti pluća i aspiracijska pneumonija.

Genetska nestabilnost, koja se očituje kao kromosomske translokacije i prekomjerni lomovi DNK, glavna je značajka AT i može biti uzrok raka i imunodeficijencije u oboljele djece. Dodatni kliničke manifestacije AT su zastoj u rastu, hipogonadizam i kasni početak puberteta i neketonski otporni na inzulin dijabetes. Povišene serumske razine a-fetoproteina (AFP) i karcinoembrionskog antigena prilično su česte i mogu biti od pomoći u postavljanju dijagnoze.

Bolesnici s AT imaju progresivnu limfopeniju koja zahvaća i T i B stanice, uključujući selektivni gubitak CD 4 + T stanica s inverzijom normalnog omjera CD 4 prema CD 8. Smanjenje funkcije i T i B stanica razvija se tijekom vremena, a smatra se da biti posljedica prekomjernog lomljenja DNA unutar TCR gena i imunoglobulina na kromosomima 7 i 14, redom. Bolesnici s AT pokazuju smanjen in vitro proliferativni odgovor T-stanica, ali težina imunološke disfunkcije varira. Humoralni defekti uključuju nedostatke IgA i IgE u većine pacijenata s AT i smanjene razine izohemaglutinina i serumskog IgG 2 u manjeg broja pojedinaca. Specifični odgovori protutijela također mogu biti oslabljeni.

Preosjetljivost na ionizirajuće zračenje i genetska nestabilnost vrlo su česte među pacijentima s AT. ATM može djelovati tako da aktivira orijentire staničnog ciklusa kao odgovor na oštećenje DNK, uključujući normalne V-D-J rekombinacijske manifestacije u T i B stanicama. Abnormalnosti u kontroli staničnog ciklusa posredovane ATM-om ne sprječavaju kontinuiranu sintezu DNK unatoč oštećenju DNK, koje se očituje u nakupljanju kromosomskih ostataka tijekom vremena i staničnoj smrti. Timociti, nezreli B limfociti te stanice CNS-a i vaskularnog endotela mogu biti osjetljiviji na ove pojave.

Većina AT pacijenata su heterozigoti za dvije različite ATM mutacije koje utječu na stabilnost proteina. Nažalost, stanična radiosenzitivnost ne dopušta transplantaciju kao održivu opciju liječenja AT. Štoviše, standardni kemoterapijski protokoli ne mogu se koristiti za liječenje zloćudnih bolesti povezanih s AT. Neki pacijenti s AT prežive nekoliko godina s limfoidnim tumorima, ali dugoročna prognoza je katastrofalna. Većina bolesnika s AT ne doživi treće desetljeće života. AT heterozigoti također mogu biti predisponirani za tumore.

Varijante AT uključuju Nijmegen burst syndrome (NBS), koji je također karakteriziran T-staničnim i B-staničnim imunološkim defektima, radiosenzitivnošću, genetskom nestabilnošću i predispozicijom za rak. NBS se razlikuje od AT po prisutnosti mikrocefalije u više od 75% oboljele djece, blagoj mentalnoj retardaciji i dismorfizmu lica, odsutnosti teleangiektazija, progresivnoj ataksiji i povišenim razinama AFP. Mutirani gen kod NBS pacijenata kodira Nibrin, protein sličan ATM-u koji je uključen u popravak DNK i kontrolu staničnog ciklusa. Imunodeficijencija u bolesnika s NBS-om prilično je značajna i uključuje limfopeniju, smanjen broj CD 4 + stanica i inverziju omjera CD 4-CD 8, povećan broj NK stanica i smanjenu in vitro funkciju T-stanica. Nizak ili odsutan serumski IgG i IgA s normalnim ili povišenim razinama IgM javlja se u više od 90% bolesnika. Također se može razviti nedostatak IgG 2 i neispravna proizvodnja pneumokoknih protutijela.

Wiskott-Aldrichov sindrom

Wiskott-Aldrichov sindrom (WAS) je X-vezana nasljedna imunodeficijencija karakterizirana ekcemom, kongenitalnom trombocitopenijom s malim trombocitima i rekurentnim infekcijama. Pogađa približno 1 do 2 od 10 6 djece. Genski proizvod WAS identificiran je kao WAS protein (WASP) 1994. godine. Naknadno se također pokazalo da je nasljedna X-vezana trombocitopenija (XLT) rezultat mutacija u WASP. WASP je intracelularna signalna molekula koja, preko asocijacije s drugim proteinima, sudjeluje u prijenosu TCR signala, igrajući važnu ulogu u regulaciji djelovanja citoskeletne organizacije.

Postoji jaka korelacija između genotipa i fenotipa kod WAS-a. Iako svi pacijenti imaju abnormalnosti trombocita, muškarci s najtežim mutacijama u genu WAS (što predstavlja približno 30% svih slučajeva) su u najvećem riziku od smrti od krvarenja, infekcije, autoimunosti ili maligne formacije. Bolesnici s XLT-om ili blagim WAS-om mogu imati ekcem i različite imunodeficijencije, ali ne razviju rak ili autoimune bolesti. Bolesnici s teškim ili klasičnim WAS-om često imaju trombocitopeniju u neonatalnom ili ranom djetinjstvu, petehije i krvarenje (obično 10 000-50 000 stanica/mm3). Krvavi proljev, intrakranijalno krvarenje i prekomjerno krvarenje iz ostatka pupkovine ili nakon obrezivanja ponekad su početne manifestacije klasičnog WAS-a. Dijagnoza se može potvrditi određivanjem veličine trombocita. Za razliku od idiopatske trombocitopenijske purpure, trombociti u WAS-u imaju prosječni volumen od 3,8 do 5,0 fL (normalni raspon od 7,1 do 10,5 fL). Iako WAS ne reagira na steroide ili IVIG, međutim, splenektomija se može izvesti za tešku trombocitopeniju, ali ona povećava rizik od smrti povezane sa sepsom; međutim, naknadno se javljaju krize, slične onima kod akutne idiopatske trombocitopenijske purpure, koje se mogu prezentirati po život opasnim krvarenjem. Otprilike 25% smrti bez BMT-a u WAS-u posljedica je komplikacija krvarenja.

Ekcem se razvija u više od 80% bolesnika i često se javlja prije 6. mjeseca života. Rekurentne sinopulmonalne infekcije inkapsuliranim mikroorganizmima razvijaju se u dječaka s klasičnim WAS-om tijekom prve 2 godine života. Manje ozbiljne infekcije mogu se vidjeti u bolesnika s XLT-om ili blagim WAS-om. Kako funkcija T-stanica opada, oportunističke infekcije poput upale pluća uzrokovane Pneumocystis carinii i rekurentne infekcije uzrokovane virusom herpesa. Otprilike 40% do 50% smrti bez BMT-a u WAS-u uzrokovano je infekcijama.

Pacijenti bez transplantacije s klasičnim WAS-om imaju značajno povećanu prevalenciju leukemije, abdominalnih limfoma i limfoma središnjeg živčanog sustava te tumora povezanih s Ebstein-Barr virusom (EBV), što čini 25% svih smrti bez BMT-a. Autoimune bolesti, uključujući hemolitičku anemiju, artritis, vaskulitis, upalna bolest debelog crijeva i glomerulonefritis javljaju se u približno 40% pacijenata bez transplantacije s teškim WASP mutacijama i mogu povećati rizik od naknadnih zloćudnih bolesti. Malignost i autoimunost ne pojavljuju se u bolesnika s XLT-om ili blagim WAS-om.

Oboljeli pacijenti imaju normalan broj limfocita u perifernoj krvi tijekom djetinjstva. Limfopenija (CD3+ i CD8+ T-stanice obično se javljaju u dobi od 6 godina. Nasuprot tome, broj B-stanica i NK-stanica ostaje normalan. Kod većine pacijenata dolazi do oslabljene funkcije T-stanica. Normalan serumski IgG i sniženi IgM u vezi s nedostatkom proizvodnje pneumokoknih protutijela i odsutnost izohemaglutinina dosljedno se nalazi u bolesnika s WAS-om. Budući da bolesnici s WAS-om imaju oslabljenu funkciju T- i B-stanica, većina ih prima IVIG.

Transplantacija hematopoetskih matičnih stanica jedini je način liječenja klasičnog WAS-a. Najveći uspjeh imunološke i trombocitne rekonstitucije postiže se kod djece koja su primila tkivno kompatibilnu BMT prije navršene 5. godine života. Čini se da su transplantacija matičnih stanica krvi iz pupkovine i podudarni nepovezani BMT također uspješni u male djece. Ablacija prije transplantacije neophodna je kako bi se osiguralo uvođenje donorskih T stanica i trombocita. Odbacivanje presatka kod haploidentičnog BMT-a je obeshrabrujuće visoko, ali uspješni transplantirani pacijenti s WAS-om oporavljaju se od imunodeficijencije i drugih komplikacija bolesti. Opisano je više od 100 mutacija u WASP i mnoge od njih su jedinstvene za pogođene obitelji, međutim, identificirane su neke žarišne točke u genu WAS u kojima se mutacije javljaju s najvećom učestalošću. Klasični WAS obično je uzrokovan mutacijama koje potiskuju, isključuju ekspresiju proteina.

X-vezana limfoproliferativna bolest

X-vezana limfoproliferativna (XLP) bolest ili Dunkanov sindrom kombinirana je imunodeficijencija koja se javlja nakon izlaganja Ebstein-Barr virusima (EBV). Učestalost XLP-a je otprilike 1-3 na 10 6 dječaka. Pokazalo se 1998. da gen XLP (LYP) kodira protein SAP specifičan za T-stanice (protein povezan s molekulom aktivacijske signalizacije limfocita). SAP igra važnu ulogu u regulaciji signalizacije u aktiviranim T stanicama, a T stanice s nedostatkom SAP-a ne mogu kontrolirati proliferaciju B stanica izazvanu EBV-om; stoga je smanjena sposobnost imunološkog sustava da očisti EBV-om zaražene B limfocite u XLP-u povezana s defektima u EBV-specifičnim odgovorima T stanica, a ne u B stanicama.

Prije infekcije EBV-om većina dječaka s XLP mutacijama je klinički zdrava. Izloženost EBV-u očituje se fulminantnom i često fatalnom infektivnom mononukleozom u 60% slučajeva. Teški hepatitis, hematofagocitni sindrom povezan s virusom, aplastična anemija i multisistemsko zatajenje organa praćeno smrću razvijaju se unutar 8 tjedana od početka infektivna mononukleoza u 95% slučajeva. Hodgkinovi i ne-Hodgkinovi limfomi trbušne šupljine i CNS se razvijaju u otprilike 30% dječaka s XLP. Vrlo malo pacijenata s limfoproliferativnom bolešću povezanom s EBV-om preživi dulje od 10 godina. Bolesnici s disgamaglobulinemijom, koju karakterizira hipogamaglobulinemija s povišenim razinama IgM u serumu, imaju povoljnu prognozu ako nema povezanosti s limfoproliferativnom bolešću. Prognoze za pacijente s XLP su katastrofalne, većina djece umire u djetinjstvu ili mladost. Antivirusni ili imunosupresivni lijekovi nisu učinkoviti u liječenju fulminantne bolesti. Samo mali broj pacijenata doživio je imunološku obnovu nakon transplantacije; međutim, transplantacija je povezana s dobi bolesnika: većina pacijenata starijih od 15 godina ne preživi BMT.

Nakon infekcije EBV-om, pacijenti s XLP pokazuju defekte T-stanica i B-stanica. Iako pacijenti imaju normalan broj limfocita T, CD 8 + T stanice prevladavaju s inverzijom normalnog omjera CD 4-CD 8. In vitro, funkcija T stanica je promjenjiva, ali često potisnuta u usporedbi s normalnim odgovorima. Titar antitijela na nuklearni antigen povezan s EBV-om je odsutan ili značajno smanjen u mnogim slučajevima, dok proizvodnja antitijela na kapsidni antigen varira. Abnormalnosti funkcije NK bile su prisutne u 30% oboljelih dječaka.

SELEKTIVNI DEFEKT T-STANICA

DiGeorgeov sindrom

Više od 90% djece sa složenim kongenitalnim srčanim i kraniofacijalnim malformacijama koje su inicijalno dijagnosticirane kao različite genetski sindromi, uključujući DiGeorgeov sindrom (DGS), Shprintzenov, velokardijalne i konotrunkalne anomalije lica pokazalo se da imaju uobičajenu mikrodeleciju jedne od kopija kromosoma 22. Smatra se da je mikrodelecija hemizigotnog kromosoma 22q 11.2 povezana s mnogim medicinskim problemima s kojima se suočava oboljele djece, uključujući kašnjenje u razvoju i imunodeficijenciju. U analizi fluorescentne in situ hibridizacije (FISH), ova kromosomska abnormalnost može se dijagnosticirati u bilo kojeg djeteta i u njegovih ili njezinih prethodno neprepoznatih članova obitelji.

DGS klasično uključuje konotrunkalnu srčanu bolest povezanu s perzistentnom hipokalcijemijom i staničnom imunodeficijencijom koja je sekundarna zbog prožimajućeg defekta u razvoju trećeg i četvrtog polja vrećice koji utječe na paratireoidne žlijezde i timus. Specifične srčane anomalije koje su najčešće povezane s DGS-om su prekid luka aorte, Fallot-ova tetratalgija i truncus arteriosus. Fenotipska ekspresija u DGS-u i drugim poremećajima brisanja kromosoma 22q 11.2 varira čak i unutar obitelji i često uključuje abnormalnosti rascjepa nepca i facijesa.

Mikrodelecije kromosoma 22q 11.2 koje detektira FISH variraju u veličini, ali obično uključuju sekvencu povezanu s takozvanom DiGeorge kritičnom regijom ili DGS-1 lokusom. U otprilike 25% slučajeva, delecija je naslijeđena, često od fenotipski zdravog roditelja. Preostale delecije kromosoma 22q 11.2 pojavljuju se de novo u oboljele djece. Prevalencija ove kromosomske abnormalnosti je najmanje 13 slučajeva na 100 000 živorođene djece, što je čini najčešćim genetskim uzrokom. urođena mana srca; međutim, 20% djece sa sindromom delecije 22q 11.2 nema srčane abnormalnosti. Detaljna analiza mapiranja identificirala je minimalnu DiGeorge kritičnu regiju, ali specifični geni odgovorni za sindrom brisanja kromosoma 22q 11.2 nisu pronađeni. Unatoč tome, smatra se da su ovi poremećaji rezultat hoploinsuficijencije gena uključenih u neuralnu križnu migraciju. Može se sasvim sigurno reći da budući da fenotipovi koje pokazuju djeca sa sindromom delecije kromosoma 22q 11.2 i njihovi zahvaćeni članovi obitelji uključuju širok raspon fizički nalazi, višestruki geni i modificirajući čimbenici određuju njihov uzrok. Štoviše, rijetki pacijenti s fenotipskim manifestacijama DGS-a nemaju mjerljivu mikrodeleciju kromosoma 22q 11.2, umjesto toga neki od tih pacijenata su homozigoti za deleciju kromosoma 10p koja definira DGS-II lokus ili lokus.

Spektar imunoloških defekata kod DGS-a prilično je širok, no većina njih često uključuje smanjenje broja (CD3+ T-limfocita, CD4+ T-stanica manje od 1000 stanica po mm 3 i umjereno narušenu staničnu imunost. Većina bolesnika s DGS-om ima 50% ili manje od normalnog broja T stanica i 20% ima in vitro T-stanične proliferativne odgovore manje od 50% normalnih. Neki imunolozi vjeruju da bi dijagnoza DGS-a trebala biti ograničena na djecu sa sindromom brisanja kromosoma 22q 11.2 koja imaju manje od 500 stanica CD 3+ T limfocita po mm 3 Istraživači općenito vjeruju da je sazrijevanje T stanica u bolesnika s DGS-om normalno i da je limfopenija izravno povezana s kvantitativnim smanjenjem funkcionalne mase timusa Nijedna laboratorijska studija ili fenotipski markeri ne koreliraju dovoljno s imunološkim ishodom. općenito, imunološki defekt se poboljšava s godinama, a mnoga djeca proizvode normalne količine funkcionalnih nyh T-limfocita do kraja druge godine života; međutim, stopa i veličina imunološkog oporavka je nepredvidljiva i približno 5% pacijenata s DGS ima značajno smanjen broj i funkciju T stanica kao rezultat aplazije timusa; ovim pacijentima može biti potrebna BMT. Pedeset posto pacijenata također ima oslabljen humoralni imunitet. Posljedice imunodeficijencije u djece s DGS-om uključuju povećanu osjetljivost na virusne infekcije. Ovo se otkriće u praksi očituje odgađanjem imunizacije živim virusima dok se ne dobiju dokazi o imunokompetenciji. Uobičajeni kriteriji uključuju normalan broj T stanica, 75% ili više normalnih in vitro proliferativnih odgovora T stanica i proizvodnju specifičnih protutijela nakon imunizacije toksoidom tetanusa. Prisutnost i ozbiljnost imunoloških defekata u djece sa sindromom delecije kromosoma 22q 11.2 je varijabilna i nije u korelaciji s drugim fenotipskim manifestacijama. Štoviše, imunodeficijencija T-stanica razvija se jednako često u djece s dijagnosticiranim sindromom brisanja ne-DGS kromosoma 22q 11.2 kao i u djece s klasičnim DGS-om.

Donedavno su mnoga djeca sa sindromom delecije kromosoma 22q 11.2 umrla zbog srčanih mana. Ta djeca sada preživljavaju u odrasloj dobi i pojavljuju se novi aspekti njihovih života. kronična bolest. Prepoznate manifestacije sindroma kromosomske 22q 11.2 delecije trenutno se smatraju autoimunošću, značajnim problemima učenja, bihevioralnim i emocionalnim disfunkcijama i psihijatrijskim dijagnozama. Važno je provesti obiteljske konzultacije s detaljnim opisom ovih manifestacija sindroma kromosomske 22q 11.2 delecije.

Kronična mukokutana kandidijaza

Kronična mukokutana kandidijaza (CMC) je heterozigotna skupina poremećaja karakteriziranih dugotrajnom gljivičnom infekcijom noktiju, kože i sluznica. Više od 50% pacijenata ima AR bolest koju karakterizira poliendokrinopatija i imaju mutacije u genu AIRE koji kodira transkripcijski regulatorni protein. Temeljni genetski defekt u djece s izoliranim SMS-om nije poznat. Većina bolesnika ima normalan broj i funkciju limfocita; međutim, obilježje nekih pacijenata s izoliranim SMS-om je odsutnost in vitro proliferacije T-stanica za kandidalni antigen.

SAŽETAK

T-stanični imunološki defekti uključuju većinu naslijeđenih imunodeficijencija dijagnosticiranih u djetinjstvu. Većina staničnih imunodeficijencija povezana je s humoralnim defektima u različitim kliničkim i laboratorijskim manifestacijama. Temeljni genetski defekti poznati su i identificirani za većinu naslijeđenih imunoloških defekata T-stanica, a analiza mutacija sve više postaje sastavni dio evaluacije i dijagnoze. Detaljna rasprava s obitelji o korelaciji fenotip-genotip ključna je za medicinsko upravljanje i dugoročnu prognozu.

Izvor : Melisa E. Elder, / IMUNODEFICIJENCIJE T-STANICA / PEDIJATRIJSKE KLINIKE SJEVERNE AMERIKE SV.47. N 6.

Najčešće se bolest kao što je T-stanični limfom javlja kod starijih osoba, rjeđe se dijagnosticira kod djece i adolescenata.

Bolest, u pravilu, pogađa muškarce, slučajevi morbiditeta kod žena bilježe se rjeđe.

Poznato je da T-stanični limfom ima epidermotropnu prirodu (zahvaća stanice kože i limfne čvorove).

• Sve informacije na web mjestu su informativnog karaktera i NISU vodič za djelovanje!
• Dati vam TOČNU DIJAGNOZU samo DOKTOR!
• Molimo Vas da se NE bavite samoliječenjem, već rezervirajte termin kod specijaliste!
• Zdravlje vama i vašim najmilijima! Ne odustaj

Klasifikacija T-staničnih limfoma

U kliničkoj onkologiji uobičajeno je razlikovati sljedeće vrste:

• T-limfoblastični limfom(je tumor nezrelih T-limfocita, jezgra, u pravilu, ima nepravilan oblik, postoji visoka razina stanične diobe i reprodukcije);
• T-stanični angioimunoblastični limfom(tijekom histološkog pregleda limfni čvor postaje zadebljan plazma stanicama i imunoblastima, nakon čega dolazi do brisanja njegove strukture i patološkog stvaranja novih krvnih žila);
• periferni limfom(obuhvaća sve vrste limfoma T- i NK-stanične etiologije, s izuzetkom T-limfoblastične leukemije i limfoma iz nezrelih T-limfocita);
• kožni limfom(ovaj tip limfoma je posljedica mutacije T ili B limfocita, što dalje dovodi do njihove nekontrolirane diobe i pomicanja u epidermu).

Razlozi

Uzroci bolesti nisu u potpunosti razjašnjeni, do danas je T-stanična leukemija tip 1 (HTLV-1) I jedan od uzročnika ove bolesti, ali se kao opcija razmatraju i sljedeći sojevi: Epstein-Barr virus i HHV-6.

U osoba s T-staničnim limfomom žarište virusa može se naći u epidermisu, u krvnoj plazmi i Langerhansovim stanicama. Važnu ulogu u razvoju onkologije ima imunopatološki proces u stanicama epidermisa, čiji je ključ nekontrolirano razmnožavanje klonskih limfocita.

S obzirom na uzroke T-staničnog limfoma, treba spomenuti nasljedni faktor, koji ima važnu ulogu u nastanku ove bolesti.

Detaljno razmatrajući nasljedni faktor, utvrđena je zakonitost u detekciji antigena histokompatibilnosti, i to: HLA A-10 za sporotekuće limfome, HLA B-5 i HLA B-35 za kožne limfome visoke razine te HLA B- 8 za eritrodermijski oblik gljivične mikoze.

Ovi čimbenici dokazuju postojanje izravnog nasljednog odnosa u nastanku bolesti. Na temelju toga T-stanični limfom može se pripisati multifaktorijalnim patologijama koje potječu od aktivacije limfocita.

Simptomi

Jedna od najraširenijih bolesti u skupini kožnih T-staničnih limfoma je mycosis fungoides, bilježi se u 70% slučajeva. Ova bolest se dijeli na tri oblika: klasični limfom, eritrodermijski i dekapitirani.

Prvi znakovi T-staničnog limfoma su natečeni limfni čvorovi na vratu, pazuhu ili preponama.

Karakteristična značajka ovih manifestacija je bezbolnost ovih formacija i odsutnost odgovora na antibiotike.

Manje uobičajeni simptomi T-staničnog limfoma uključuju:

• opća slabost i umor;
• febrilna temperatura;
• nagli gubitak težine;
• poremećaj gastrointestinalnog trakta.

Dijagnostičke metode

Kako bi se ispravno dijagnosticirao T-stanični limfom, potrebno je provesti niz studija, i to:

• kompletan pregled od strane stručnjaka;
• proći potrebne pretrage krv;
• biopsija zahvaćenog tkiva.

Ključna studija za dijagnosticiranje T-staničnog limfoma je biopsija (kirurško uklanjanje limfnog čvora s naknadnom studijom). Ovo tkivo se podvrgava morfološkoj analizi koju provodi specijalist patolog. Svrha studije je otkrivanje stanica tumorskog limfoma, a zatim, ako se potvrdi njihova prisutnost, treba odrediti vrstu limfoma.

Postoji niz dijagnostički testovi od kojih je jedna radiodijagnostika. Radijacijska dijagnostika uključuje rendgensko snimanje, magnetsku rezonanciju i računalno istraživanje.

Posebnost ove metode je identificirati neoplazme u onim dijelovima tijela koji ne podliježu pregledu od strane stručnjaka. Ova tehnika pogodan za određivanje stadija bolesti.

Dodatne dijagnostičke metode:

• citogenetičke studije;
• molekularna genetička istraživanja;
• metoda imunofenotipizacije.

Liječenje

Liječenje se propisuje na temelju vrste limfoma i općeg stanja pacijenta, na primjer, sporo tekući limfomi se ne liječe uvijek, ponekad je dovoljno biti stalno pod nadzorom onkologa ili hematologa. U slučajevima kada bolest počne napredovati (povećanje limfnih čvorova, porast tjelesne temperature itd.), potrebno je što prije započeti s terapijskim liječenjem.

Radioterapija se koristi za liječenje lokalno uznapredovalih stadija limfoma. U generaliziranim stadijima bolesti kemoterapija je učinkovita tehnika.

Koristi se za liječenje usporenih limfoma

• "Klorbutin" i drugi lijekovi.

Takva vrsta limfoma kao "indolentni" je slabo izlječiva, u ovom slučaju terapija je usmjerena na produljenje životnog vijeka i poboljšanje općeg stanja pacijenta. Agresivan tijek zahtjeva hitan početak terapije (CHOP kemoterapija, u kombinaciji s primjenom monoklonskog protutijela Rituximab).

Izrazito agresivne vrste limfoma liječe se prema programu terapije limfoblastične leukemije. Krajnji cilj ove metode je potpuno izlječenje i remisija, ali ovaj ishod nije uvijek moguć, sve ovisi o stupnju oštećenja organizma i pravovremenoj dijagnozi. Najviše učinkovit pogled liječenje je kemoterapija visokim dozama nakon koje slijedi transplantacija krvotvornih matičnih stanica.

Izbor metode liječenja jedna je od ključnih faza na putu oporavka, ovdje je potrebno uzeti u obzir stadij i klasifikaciju bolesti, individualne karakteristike pacijenta i tako dalje. Za potvrdu liječenja potrebno je konzultirati se s bolesnikom i njegovom bližom rodbinom, kako bi metoda terapije bila najučinkovitija i najpraktičnija u svakom slučaju.

Video: Pojedinosti o T-staničnim limfomima

Prognoza za T-stanični limfom

Prognoza T-staničnog limfoma izravno ovisi o stupnju bolesti i, naravno, o tome koliko je rano počelo liječenje. Ako se bolest počne liječiti u prvoj ili drugoj fazi, postoji velika vjerojatnost dobivanja povoljnog rezultata, duge remisije i, kao rezultat toga, dugog života. U ovom slučaju, vjerojatnost smrti može biti samo zbog komplikacija ili pojave drugih popratnih bolesti.

Ako liječenje započne nakon formiranja tumora, prognoza je manje ohrabrujuća, u prosjeku se životni vijek može produžiti za 1-2 godine.

Razvija se pretežno kod adolescenata i mladih odraslih osoba. Jezgre su često nepravilnog oblika i mitotička aktivnost je visoka.

a. Terminalna deoksinukleotidiltransferaza. Reakcija je pozitivna u limfoblastičnim limfomima, ALL-u (iz pre-B-, T-limfocita i nultih stanica) i limfoidnoj krizi CML-a, a negativna u drugim limfomima.

Leukemija iz velikih zrnatih limfocita (postoje varijante T- i NK-stanica) je benigna tekuća bolest s blagom limfocitozom u krvi ili koštanoj srži i paraneoplastičnom neutropenijom. Liječenje obično nije potrebno; učinkovit ciklosporin. Vidi također pogl. 23, "Kronična limfocitna leukemija", str. Sh.G.6.

1. Limfoepitelioidni limfom (Lennertov limfom) rijedak je periferni T-stanični limfom, koji se prije smatrao varijantom Hodgkinove bolesti. Karakteristične su uvijene jezgre malih limfocita i obilje epiteloidnih stanica (aktiviranih makrofaga). Reaktivna proliferacija potonjeg vjerojatno je uzrokovana citokinima koje proizvode tumorski T-limfociti. Obično su zahvaćene sve skupine limfnih čvorova i slezena, često postoje opći simptomi. Prognoza je nepovoljna.
2. Anaplastični limfom velikih stanica obično potječe iz T-limfocita, rijetko iz nultih stanica. Tumorske stanice nose CD30 antigen (Ki-1), prvi put opisan u Hodgkinovoj bolesti, ali kasnije pronađen na nekim tumorskim stanicama u nizu limfoma visokog stupnja. Često se nađe prognostički povoljna t(2;5) translokacija, što dovodi do spajanja gena za nukleofosmin NPM1 s Genom, -a; m Biol. Skup gena sadržanih u jednom (haploidnom) skupu kromosoma organizma.
   " data-tipmaxwidth="500" data-tiptheme="tipthemeflatdarklight" data-tipdelayclose="1000" data-tipeventout="mouseout" data-tipmouseleave="false" class="jqeasytooltip jqeasytooltip9" id="jqeasytooltip9" title=" (!LANG:Genom">геном киназы анапластической лимфомы ALK. Гистологически эту опухоль можно спутать с раком или мела-номой. Путаница может усугубляться наличием эпителиаль­ного мембранного антигена и типичным для рака и меланомы поражением синусов лимфоузлов. Анапластическую крупно­клеточную лимфому можно спутать также с лимфогранулема­тозом, лимфоматоидным папулезом (доброкачественным но­вообразованием кожи с похожей гистологической картиной и со склонностью к спонтанным ремиссиям) и анапластиче-ской крупноклеточной лимфомой кожи, которая хорошо под­дается местному лечению. Лечение такое же, как при В-круп-ноклеточных лимфомах, прогноз - немного лучше.!}
3. Angioimunoblastični T-stanični limfom. Taj se tumor ranije nazivao angioimunoblastična limfadenopatija s disproteinemijom i smatrao se abnormalnom imunološkom reakcijom (u obliku osipa, autoimune hemolitičke anemije, poliklonalne hipergamaglobulinemije i povećanja svih skupina limfnih čvorova). Histološki pregled otkriva Infiltraciju, -i; i. Prekomjerno prodiranje i taloženje u tkivima metaboličkih proizvoda, raznih stanica itd., Uočeno tijekom upale, distrofije ili tumora.
   " data-tipmaxwidth="500" data-tiptheme="tipthemeflatdarklight" data-tipdelayclose="1000" data-tipeventout="mouseout" data-tipmouseleave="false" class="jqeasytooltip jqeasytooltip12" id="jqeasytooltip12" title=" (!LANG:Infiltracija">инфильтрация лимфоузла иммунобла-стами и плазматическими клетками со стиранием его структу­ры, часто с патологической васкуляризацией. Иммуногисто-химическое и молекулярно-генетическое исследования дока­зывают, что у многих таких больных Т-клеточная лимфома есть изначально. Болезнь течет по-разному, порой со спон­танными ремиссиями. Бывают эффективны глюкокортикои-ды, но чаще требуется Химиотерапия, -и; ж. Лечение инфекционных заболеваний или опухолей лекарственными препаратами, губительно действующими на бактериальные или опухолевые клетки.!}
   " data-tipmaxwidth="500" data-tiptheme="tipthemeflatdarklight" data-tipdelayclose="1000" data-tipeventout="mouseout" data-tipmouseleave="false" class="jqeasytooltip jqeasytooltip40" id="jqeasytooltip40" title=" (!LANG:Kemoterapija">химиотерапия , как при лимфомах вы­сокой степени злокачественности.!}
4. NK- i T-stanični limfom nosa (angiocentrični limfom, srednji granulom, -s; g. Upalni rast tkiva u obliku čvorića ili tuberkuloze, koji se javlja uglavnom kod inf. opstrukcije (npr. tuberkuloza). I Od lat. granulum - zrno i grčko -dta - završava u imenima tumora,
   " data-tipmaxwidth="500" data-tiptheme="tipthemeflatdarklight" data-tipdelayclose="1000" data-tipeventout="mouseout" data-tipmouseleave="false" class="jqeasytooltip jqeasytooltip10" id="jqeasytooltip10" title=" (!LANG:Granulom">гранулема лица). Характерно прорастание опу­холевыми клетками сосудов, вызывающее их разрушение и некрозы. Обычно эта лимфома прорастает небо и придаточ­ные пазухи, но возможно и метастазирование. Течение агрес­сивное, особенно при диссеминации. В Азии болезнь встреча­ется чаще. В отличие от диффузных В-крупноклеточных лим­фом носа, ЦНС поражается редко. Клетки обычно несут мар­керы Т-лимфоцитов и антиген CD56. В отсутствие диссеми­нации химио- и лучевая !} Terapija, -i; i. 1. Grana kliničke medicine koja se bavi proučavanjem uzroka i mehanizama nastanka unutarnjih bolesti, njihovom dijagnostikom, liječenjem i prevencijom. Od grčkog. therapeia - liječenje. 2. Ukupnost dek. konzervativne metode liječenja bolesti bez kirurške intervencije. Metode liječenja: lijekovi (farmakoterapija), uključujući antibakterijske (kemoterapija, antibiotska terapija) i hormonske (hormonska terapija) medije; serumi i cjepiva (cjepivo i seroterapija)
   " data-tipmaxwidth="500" data-tiptheme="tipthemeflatdarklight" data-tipdelayclose="1000" data-tipeventout="mouseout" data-tipmouseleave="false" class="jqeasytooltip jqeasytooltip37" id="jqeasytooltip37" title=" (!LANG:Terapija">терапия!} može dovesti do oporavka.
5. T-stanični limfom jetre i slezene rijetka je bolest koju karakterizira infiltracija jetrenih sinusa citotoksičnim T-limfocitima koji nose antigen-prepoznaju рецепторы!} iz y-* i 8-lanaca (a ne iz a- i p-lanaca, kao kod većine T-limfocita). Limfni čvorovi obično nisu povećani, koštana srž, -a; m. (mn. mozgovi, -de). Anat. Centar, dio živčanog sustava čovjeka i kralježnjaka, koji se sastoji od živčanog tkiva, smještenog u lubanji (mozgu) i kralježničnom kanalu (leđnoj moždini).
   " data-tipmaxwidth="500" data-tiptheme="tipthemeflatdarklight" data-tipdelayclose="1000" data-tipeventout="mouseout" data-tipmouseleave="false" class="jqeasytooltip jqeasytooltip24" id="jqeasytooltip24" title=" (!LANG:Mozak">мозг поражен почти всегда. Часто встречается гемофагоцитарный синдром. Хотя явного клеточного атипиз-ма нет, болезнь обычно течет очень агрессивно.!}

1. Enteropatski T-stanični limfom razvija se u celijakiji i drugim enteropatijama i manifestira se bolovima u trbuhu i ulceracijama. tanko crijevo, često perforiran. Rijetkost u SAD-u.
2. Subkutani T-stanični limfom je rijedak, panikulitisu sličan limfom ditotoksičnih T-limfocita. Očituje se infiltracijom potkožnog tkiva sa

stvaranje višestrukih čvorova; drugi organi obično nisu zahvaćeni. Agresivnom tijeku bolesti često prethodi hemofagocitni sindrom. 12. T-stanični limfomi kože. Gljivična mikoza. Bolest kože, koja je vrsta benignog limfoma, javlja se stvaranjem plavkastih gustih plakova i ulceriranih čvorova

1. Malignu histiocitozu mnogi autori smatraju ne samostalnom bolešću, već komplikacijom T-staničnih limfoma. Manifestira se vrućicom, žuticom, hemofagocitnim sindromom i DIK-om. Učinkovit etopozid.
2. Histiocitoza X je klonska proliferacija Langerhansovih stanica. Uglavnom su bolesna djeca. Histiocitoza X javlja se i kod limfoma i kod limfogranulomatoze i može biti žarišne i diseminirane prirode s različitom agresivnošću tijeka. Najčešće postoji samo jedna lezija (eozinofilni granulom), obično u kosti. Diseminirana histiocitoza X (Hand-Schuller-Christianova bolest) karakterizirana je multifokalnim lezijama jednog organskog sustava (obično kostiju). Uz poraz nekoliko organskih sustava provodi se polikemoterapija.