2005 m. įvyko epochinis ir ilgai lauktas įvykis visai gastroenterologų bendruomenei – Nobelio fiziologijos ir medicinos premija buvo skirta dviem Australijos gydytojams – gastroenterologui Barry Marshallui ir patologui Robinui Warrenui – už Helicobacter pylori atradimą ir jos vaidmenį sergant gastritu bei pepsinė opa.

A.I. Golovčenko, MD

Pasaulio mokslo sluoksniuose dėl šio mikroorganizmo nesusidarė vieninga nuomonė: vieni H. pylori vaidmenį patologinių procesų vystymuisi nuvertina, kiti – perdeda. Bet kokiu atveju vargu ar galima pervertinti Warreno ir Maršalo atradimo reikšmę: reikėjo peržiūrėti tradicinius požiūrius į labai plataus spektro ligų atsiradimą, vystymąsi ir gydymą, taip pat gerokai praturtinti pačią bakteriologinę metodiką.

Nuo pat mikroorganizmo atradimo atsirado iš esmės naujų požiūrių į gastrito ir pepsinės opos gydymo metodus, kurie davė nuostabių rezultatų, tačiau bėgant metams mokslininkams ir praktikams iškyla vis daugiau anksčiau neišspręstų ir naujai iškylančių klausimų. Tęsiamas Helicobacter pylori savybių tyrimas ir gydymo režimų keitimas, reaguojant į mikroorganizmo pokyčius.

vykusiame moksliniame ir praktiniame simpoziume „Naujausios perspektyvios virškinimo sistemos ligų diagnostikos ir gydymo kontrolės technologijos“ dalyvavo Ukrainos gydytojai, ne tik gastroenterologai, terapeutai, bet ir kitų specialybių atstovai. Vinnitsa kovo 22-23 dienomis rodo didelį susidomėjimą šiuolaikinės technikos patologijos gydymas virškinimo trakto. Būtent todėl susirinkusieji itin palankiai įvertino Ukrainos kariuomenės Karinių oro pajėgų Karo medicinos centro gastroenterologijos klinikos vadovo dr. medicinos mokslai Aleksandras Ivanovičius Golovčenko apie alternatyvių likvidavimo terapijos režimų naudojimą.

– Pagal Mastrichto konsensuse (Roma, 2000 m. lapkričio 21-22 d.) nurodytus tarptautinius standartus Helicobacter pylori likvidavimo indikacijos skirstomos į absoliučias ir santykines. Tarp absoliučių indikacijų yra skrandžio arba dvylikapirštės žarnos opa (aktyvi, neaktyvi), MALT limfoma, atrofinis gastritas, būklė po skrandžio rezekcijos dėl vėžio, pirmoji giminystės linija su sergančiais skrandžio vėžiu, paciento noras (pasitarus su gydytoju). ). Santykinės indikacijos yra funkcinė dispepsija, gastroezofaginio refliukso liga ir gydymas nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo. Pagrindinės Mastrichto konsensuso-III (2005) kryptys suformuluotos šiose tezėse.

• Kam gydytis?
• Kaip aptikti ir pašalinti Helicobacter pylori?
• Skrandžio vėžio prevencija naikinant Helicobacter pylori.

Žmonių užsikrėtimas H. pylori šiuo metu yra labai didelis. Kai kurių autorių teigimu, jis siekia 80 proc. Tačiau su H. pylori susijusių ligų dažnis skiriasi priklausomai nuo šalies (kuo žemesnis šalies ekonominis lygis, tuo dažniau pastebima helikobakteriozė), paciento amžiaus (dažniausiai užsikrėtę H. pylori 18-23 metų išsivysčiusiose šalyse ir 5-10 metų ekonomiškai nepalankiose šalyse). Helicobacter pylori dažniausiai perduodamas iš žmogaus į asmenį oraliniu-oraliniu ir fekaliniu-oraliniu būdu. Dažniausiai šis mikroorganizmas perduodamas šeimoje per higienos reikmenis, indus, bučiuojantis. Daugeliu atvejų mikroorganizmų kolonizacija virškinamajame trakte nesukelia patologinio proceso vystymosi.

Organizmo reakcija į Helicobacter pylori priklauso nuo daugelio veiksnių: žmogaus imuniteto būklės, skrandžio ir dvylikapirštės žarnos gleivių sudėties, taip pat nuo skrandžio paviršiuje esančių receptorių, skatinančių mikroorganizmo adheziją, skaičiaus sumažėjimo ir. H. pylori padermės virulentiškumas (sugebėjimas gaminti vakuolizuojantį toksiną (VacA), taip pat su citotoksinu susijusį baltymą (CagA), kurie sukelia greitą sunaikinimą epitelinės ląstelės su subepitelinių audinių ir ekstraląstelinės matricos sunaikinimu). Patologinis procesas skrandyje prasideda pažeidžiant apsauginių sistemų homeostazę ir agresyvius veiksnius. Tuo pačiu metu yra indikacijų skirti anti-Helicobacter terapiją, kurią sudaro antimikrobiniai vaistai ir agentai, mažinantys skrandžio rūgšties gamybos funkciją.

Pirmos eilės terapija apima inhibitorius protonų siurblys(PPI) 2 kartus per dieną, klaritromicinas - 500 mg 2 kartus per dieną, jei regionui būdingas pirminis atsparumas klaritromicinui daugiau nei 15-20% - naudokite amoksiciliną po 1000 mg 2 kartus per dieną arba pagal režimą PSI, klaritromicinas tokiomis pačiomis dozėmis ir metronidazolas po 500 mg du kartus per parą. Gydymo trukmė yra 14 dienų.

Antroji terapija susideda iš PSI du kartus per parą, bismuto subcitrato 120 mg keturis kartus per parą arba 240 mg du kartus per parą, metronidazolo 500 mg du kartus per parą ir tetraciklino 500 mg keturis kartus per dieną.

Trečios eilės gydymas po dviejų įvairios likvidacinės terapijos kursų apima jautrumo antibiotikams nustatymą. Pirminis atsparumas klaritromicinui yra 15-20% ir priklauso nuo populiacijos, geografinės padėties, taip pat nuo naikinimo terapijos eigos.

AT klinikinė praktika Helicobacter pylori likvidavimo metodas naudojant PSI pasiteisino. Flemoxin Solutab viena tabletė 500 mg 4 kartus per dieną 15 minučių po valgio, De-Nola 1 tabletė 120 mg 3 kartus per dieną valandą prieš valgį ir prieš miegą. Gydymo kurso trukmė yra 7 dienos.

Bismuto preparatai ligoms gydyti Virškinimo traktas pradėta naudoti senovėje. Dar prieš daugelį šimtų metų iki Helicobacter pylori atradimo gydytojai skyrė šią medžiagą nuo skrandžio skausmo. Bet, kaip parodė šiuolaikiniai tyrimai, anti-Helicobacter poveikį turi tik koloidinės bismuto druskos, kurios yra vienalytės su gleivėmis, gerai su jomis maišosi, o dėl savo lipnumo savybių gali ilgai fiksuotis ant gleivinės. Bismuto preparatai praktiškai neįsigeria į kraują ir išsiskiria per žarnyną, nudažydami išmatas tamsiai. Šalutinis poveikis vartojant juos yra gana retas. Be gebėjimo išnaikinti Helicobacter pylori, bismuto subcitratas teigiamai veikia atkuriant somatostatino ir gastrino koncentracijų santykį, gerina pažeistos skrandžio gleivinės atstatymo ir regeneracijos procesus. Pasauliniu mastu bismuto preparatai turi unikalus turtas- Helicobacter pylori padermių atsparumo jiems nėra.

Helicobacter pylori atsparumo antibakteriniams vaistams formavimasis kelia didelę grėsmę medicinai. Pagrindinės atsparių Helicobacter pylori padermių atsiradimo priežastys yra netinkamos anti-Helicobacter terapijos schemos, pacientų pažeidžiamas vaistų režimas. Pasak G. Tytgato, šiuo metu tik mažumai pacientų, sergančių pepsine opa, skiriama tinkama antihelicobacter terapija. Šiuo atžvilgiu daugelyje šalių dinamiškai stebimas H. pylori atsparumo antibakteriniams vaistams, kurie yra įtraukti į gydymo nuo Helicobacter režimus populiacijos lygiu, lygis, ir imamasi atitinkamų priemonių. užkirsti kelią šiam augimui. Šios priemonės apima bismuto koloidinių preparatų įtraukimą į šiuolaikinius naikinimo gydymo režimus.

AT pastaraisiais metais buvo nustatytas dar vienas Helicobacter pylori požymis - esant nepalankioms sąlygoms, įskaitant netinkamas antibiotikų terapija, pereiti iš vegetatyvinės formos į kokosinę. Tokiu atveju mikroorganizmas sumažina fermentinį aktyvumą, jį sunku nustatyti naudojant ureazės tyrimus.

Apibūdindami komplikacijas, kurias sukelia alternatyvios anti-Helicobacter gydymo schemos, galime pastebėti disbiotinių pokyčių susidarymą storojoje žarnoje. Tarp šalutinių poveikių yra alerginės reakcijos, žarnyno motorikos suaktyvėjimas ir tiesioginis toksinis vaistų poveikis gleivinei.

Apibendrinant tai, kas išdėstyta pirmiau, reikia pažymėti, kad nė vienas iš aukščiau išvardytų gydymo režimų neužtikrina 100% Helicobacter pylori likvidavimo, o tai gali būti paaiškinta. įvairių veiksnių. Tačiau šiuo metu rekomenduojamų gydymo schemų veiksmingumas siekia ne mažiau kaip 80 proc. Remdamiesi tuo, gydytojai turėtų toliau skirti likvidavimo gydymą ir stebėti jo rezultatus atskiriems pacientams.

Parengė Elena Seminog

Specialios instrukcijos

Išmatų spalvos juodos.

Naudojimo indikacijos

Skrandžio ir dvylikapirštės žarnos pepsinė opa ūminėje fazėje, įskaitant. susijusi su Helicobacter pylori. lėtinis gastritas ir gastroduodenitas ūminėje fazėje, įskaitant. susijusi su Helicobacter pylori. dirgliosios žarnos sindromas, dažniausiai pasireiškiantis su viduriavimo simptomais. funkcinė dispepsija, nesusijusi su organinėmis virškinamojo trakto ligomis.

farmakologinis poveikis

Priešuždegiminis, gastroprotekcinis
Esant pH 4 ir žemiau (skrandžio sultyse), susidaro netirpus oksichlorido ir bismuto citrato nuosėdos, susidaro chelatiniai junginiai su baltyminiu substratu. jie padengia opos paviršių, apsaugo jį (šis polimero glikoproteinų kompleksas yra veiksmingesnis nei įprastai išsiskiriančios gleivės) nuo rūgšties, pepsino ir tulžies poveikio. Koaguliuoja baltymus ir sukelia Helicobacter pylori mirtį. Suvartotas per burną, jis praktiškai nėra absorbuojamas ir pašalinamas su išmatomis. Tik nedidelis bismuto kiekis išsiskiria iš koloidinio komplekso, patenka į kraują, o paskui išsiskiria su šlapimu. Skatina pepsinių opų gijimą, sveikimą apsauginė funkcija ir palaikant skrandžio gleivinės barjero vientisumą, sumažinamas dvylikapirštės žarnos opų pasikartojimo dažnis. Stimuliuoja PGE2 sintezę, kuri padidina gleivių susidarymą ir bikarbonatų sekreciją, gerina kiekybinę ir kokybės charakteristikas skrandžio gleivių ir gleivių gamyba. Veda prie epidermio augimo faktoriaus kaupimosi defekto srityje. Sumažina pepsino ir pepsinogeno aktyvumą. Jis padengia opos paviršių balta putojančia danga, kuri išlieka keletą valandų. pacientams, kurie vartojo vaistą likus 3 valandoms iki operacijos, plonas baltas sluoksnis yra tik ant opos kraterių. Taikant monoterapiją, Helicobacter pylori išnyksta 30% atvejų, kartu su metronidazolu ar amoksicilinu - 90%. Ilgai vartojant dideles dozes, ypač pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, gali išsivystyti grįžtama encefalopatija.

Perdozavimas

Simptomai: dažnai vartojant dideles dozes, galima išsivystyti inkstų nepakankamumas.Gydymas: skrandžio plovimas, paskyrimas aktyvuota anglis ir druskos vidurius laisvinantys vaistai, simptominė terapija. Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, kartu su dideliu bismuto kiekiu plazmoje, skiriami kompleksiniai preparatai, kurių sudėtyje yra SH grupių - dimerkaptosucino ir dimerkaptopropansulfono rūgštys. Esant sunkiam inkstų nepakankamumui, atliekama hemodializė.

Struktūrinė formulė

Rusiškas vardas

Lotyniškas bismuto trikalio dicitrato pavadinimas

cheminis pavadinimas

Bismuto (III) kalio 2-hidroksi-1,2,3-propano trikarboksilatas (druska 1:3:2)

Bruto formulė

Farmakologinė medžiagų grupė Bismuto trikalio dicitratas

Nosologinė klasifikacija (TLK-10)

CAS kodas

Farmakologija

Esant pH 4 ir žemiau (skrandžio sultys), susidaro netirpus oksichlorido ir bismuto citrato nuosėdos, susidaro chelatiniai junginiai su baltyminiu substratu; jie padengia opos paviršių, apsaugo jį (šis polimero glikoproteinų kompleksas yra veiksmingesnis nei įprastai išsiskiriančios gleivės) nuo rūgšties, pepsino ir tulžies poveikio. Koaguliuoja baltymus ir sukelia mirtį Helicobacter pylori. Suvartotas per burną, jis praktiškai nėra absorbuojamas ir pašalinamas su išmatomis. Tik nedidelis bismuto kiekis išsiskiria iš koloidinio komplekso, patenka į kraują, o paskui išsiskiria su šlapimu. Skatina pepsinių opų gijimą, atkuria apsauginę funkciją ir išsaugo skrandžio gleivinės barjero vientisumą, mažina dvylikapirštės žarnos opų pasikartojimo dažnį. Stimuliuoja PGE 2 sintezę, kuri padidina gleivių susidarymą ir bikarbonatų sekreciją, gerina kiekybines ir kokybines skrandžio gleivių ir mucino gamybos charakteristikas. Veda prie epidermio augimo faktoriaus kaupimosi defekto srityje. Sumažina pepsino ir pepsinogeno aktyvumą. Padengia opinį paviršių balta putojančia danga, kuri išlieka keletą valandų; pacientams, kurie vartojo vaistą likus 3 valandoms iki operacijos, plonas baltas sluoksnis yra tik ant opos kraterių. Su monoterapija Helicobacter pylori išnyksta 30 proc. atvejų, kartu su metronidazolu ar amoksicilinu – 90 proc. Ilgai vartojant dideles dozes, ypač pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, gali išsivystyti grįžtama encefalopatija.

Medžiagos taikymas Bismuto trikalio dicitratas

Skrandžio ir dvylikapirštės žarnos pepsinė opa ūminėje fazėje, įskaitant. susijęs su Helicobacter pylori; lėtinis gastritas ir gastroduodenitas ūminėje fazėje, įskaitant. susijęs su Helicobacter pylori; dirgliosios žarnos sindromas, kuris dažniausiai pasireiškia viduriavimo simptomais; funkcinė dispepsija, nesusijusi su organinėmis virškinamojo trakto ligomis.

Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas, sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, nėštumas, mėnesinės maitinimas krūtimi.

Vartoti nėštumo ir žindymo laikotarpiu

Kontraindikuotinas nėštumo metu.

Gydymo metu žindymą reikia nutraukti.

Šalutinis medžiagos bismuto trikalio dicitrato poveikis

Iš virškinamojo trakto: pykinimas, vėmimas, dažnos išmatos, vidurių užkietėjimas.

Alerginės reakcijos: odos bėrimas, niežulys.

Kiti: ilgai vartojant didelėmis dozėmis - encefalopatija, susijusi su bismuto kaupimu centrinėje nervų sistemoje.

Sąveika

Sumažina tetraciklino absorbciją. Preparatai, kurių sudėtyje yra bismuto (įskaitant Vikalin, Vikair), padidina sisteminio šalutinio poveikio riziką (padidėja bismuto koncentracija kraujyje).

Perdozavimas

Simptomai: dažnai vartojant dideles dozes, gali išsivystyti inkstų nepakankamumas.

Gydymas: skrandžio plovimas, aktyvintosios anglies ir fiziologinių vidurius laisvinančių vaistų paskyrimas, simptominis gydymas. Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, kartu su dideliu bismuto kiekiu plazmoje, skiriami kompleksiniai preparatai, kurių sudėtyje yra SH grupių - dimerkaptosucino ir dimerkaptopropansulfono rūgštys. Esant sunkiam inkstų nepakankamumui, atliekama hemodializė.

Administravimo būdai

viduje.

Atsargumo priemonės su medžiaga Bismuto trikalio dicitratas

Nerekomenduojama ilgai vartoti didelių dozių. Per 30 minučių prieš ir po vartojimo būtina susilaikyti nuo gėrimų (įskaitant pieną, vaisius ir vaisių sultis), kieto maisto, antacidinių vaistų. Gydymo metu neturėtumėte gerti alkoholio.

Specialios instrukcijos

Išmatų spalvos juodos.

Sąveika su kitomis veikliosiomis medžiagomis

Prekiniai pavadinimai

Bismutas (Bi) – gana retas elementas, pasižymintis ne tik metalinėmis savybėmis, bet ir puslaidininkiams bei izoliatoriams artimomis savybėmis, todėl kartais priskiriamas pusmetaliui ar metaloidui.

Bi (III) lengvai hidrolizuojasi vandeniniuose tirpaluose ir turi didelį afinitetą deguonies, azoto ir sieros turintiems ligandams, Bi (V) yra galingas oksidatorius vandeniniame tirpale ir nestabilus biologines sistemas.

Bismuto preparatai

Bismuto junginiai atsirado medicinos praktikoje nuo viduramžių, o pirmasis mokslinis pranešimas apie preparatą, kurio sudėtyje yra bismuto, skirtą dispepsijai gydyti, buvo atliktas 1786 m. Iki šiol gastroenterologijoje aptikti plačiausiai naudojami bismuto junginiai, tarp jų dažniausiai naudojami bismuto subsalicilatas ir koloidinis subcitratas (bismuto trikalio dicitratas, VTD) (1 lentelė).

Bismuto subsalicilatas daugelyje šalių naudojamas kaip nereceptinis vaistas, skirtas greitai sumažinti rėmenį, pykinimą ir viduriavimą.

Koloidinis bismuto subcitratas pirmiausia buvo pritaikytas ligoms, susijusioms su Helicobacter pylori infekcija, gydyti, taip pat kaip plėvelę formuojantis skrandžio protektorius. Būtent šis vaistas labiausiai domina farmakologinės savybės ir klinikiniai pritaikymai.

Bismuto radionuklidų (pavyzdžiui, 213 Bi) panaudojimas atrodo perspektyvus įvairių navikų – limfomų, leukemijos – diagnostikai ir gydymui.

Bismuto trikalio dicitratas

Gleivinės sąveika

Gleivinės paviršiuje VTD sudaro glikoproteino ir bismuto kompleksus, kurie iš tikrųjų yra HCl difuzijos barjeras, kurį sustiprina papildomas parietalinių gleivių klampumo padidėjimas. Šis procesas priklauso nuo pH ir susilpnėja, kai pH didėja. Jei esant neutraliam pH, VTD daugiausia yra koloidinės būsenos, sudarydamas 6 ir 12 struktūras, tada esant pH< 5 он быстро образует трехмерные полимерные преципитаты окси-хлорида и цитрата висмута, оптимум образования которых наблюдается при рН ≈ 3,5 .

VTD pasiskirstymas palei skrandžio gleivinę yra netolygus – nemaža jo dalis randama opos dugne, o likusi dalis pasiskirsto po nepažeistą gleivinę. Pažeistos gleivinės srityje nuosėdos yra daug didesnės ir sudaro savotišką „polimero plėvelę“, kuri, kaip ir tikėtasi, suteikia ryškesnį apsauginį poveikį. Manoma, kad dėl neigiamo krūvio bismuto mikronuosėdos ypač aktyviai nusėda ant pažeistų gleivinės vietų, kurios dėl didelio baltymų kiekio turi teigiamą krūvį. Susidarę mikronuosėdos gali prasiskverbti į mikrovillius ir endocitozės būdu patekti į epitelio ląsteles.

Tuo pačiu metu, veikiant VTD, vyksta mucino gamybos perskirstymas - rūgščių mucinų lygis, padidėjęs paveiktame epitelyje, mažėja kartu didėjant neutralių mucinų skaičiui.

Poveikis pepsino aktyvumui

Tyrimas in vitro parodė, kad VTD turi antipepsino aktyvumą. Esant 25 ir 50 g/l koncentracijai, vaistas (po išankstinio inkubavimo su skrandžio sultimis, kai pH = 4) slopino pepsino proteolitinį aktyvumą (esant pH = 2) atitinkamai 29% ir 39%. Pacientams, sergantiems dvylikapirštės žarnos opa, VTD (120 mg 4 kartus per dieną) sumažino bazinę ir stimuliuojamą pepsino gamybą daugiau nei 30%.

Daroma prielaida, kad šį poveikį lemia tiesioginė pepsino inaktyvacija dėl kompleksų su bismutu susidarymo ir pagrindinių ląstelių aktyvumo sumažėjimo.

Tulžies rūgščių surišimas

Po tyrimų buvo aprašytas VTD prisijungimo prie tulžies rūgšties reiškinys in vitro, o jo klinikinė reikšmė dar nėra iki galo nustatyta. Tačiau esant pH = 2, VTD jungiasi įvairiais būdais tulžies rūgštys, ypač glikochenodeoksicholio (iki 50%), smarkiai prarandantis šį aktyvumą, kai pH = 4.

Įtaka prostaglandinų ir bikarbonatų gamybai

Šis veikimo mechanizmo komponentas laikomas svarbiu įgyvendinant VTD gastroprotekcinį poveikį ir pagreitinant opos gijimą. Nuo dozės priklausomas prostaglandino E 2 gamybos padidėjimas buvo įrodytas eksperimentiniais ir klinikiniai tyrimai. Taigi pacientams, sergantiems opiniais skrandžio gleivinės pažeidimais po trijų gydymo VTD savaičių, prostaglandino E 2 koncentracija antrinėje skrandžio gleivinėje padidėjo 54%, o dvylikapirštės žarnos gleivinėje - 47%.

Kartu su prostaglandinų sekrecija didėja ir nuo prostaglandinų priklausoma bikarbonatų gamyba, o tai padidina gleivių buferinį pajėgumą. Šis poveikis žymiai sumažėja, kai veikia nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo.

Įtaka gleivinės ultrastruktūrai

M. G. Moshal ir kt. (1979) pacientams, sergantiems dvylikapirštės žarnos opa, šešias savaites vartojant VTD, defektas buvo epitelizuotas ir susiformavo normalus epitelis, nepakeitus mikrovilliukų struktūros (skirtingai nuo cimetidino). Daroma prielaida, kad kartu su klasikiniu aprašytu farmakologiniu bismuto poveikiu, užtikrinančiu gleivinės apsaugą ir atkūrimą, epitelio atstatymo pagreitėjimą opos srityje palengvina epidermio apsauga. augimo faktorius dėl hidrolizinio sunaikinimo bismutu.

Be to, VTD gebėjimas stimuliuoti membraninį Ca 2+ jautrų receptorių (CaSR), kurį paprastai aktyvuoja ekstraląstelinis Ca 2+ ir padidina intracelulinį Ca 2+, MAP kinazės aktyvumą ir dėl to aptariamas skrandžio gleivinės epitelio ląstelių proliferacija.

Atliekant eksperimentinius pelių gaubtinės žarnos gleivinės tyrimus, Bi (III) jonų gebėjimas dėl antagonizmo su Fe (III) jonais slopinti neamidinto gastrino aktyvumą, taigi ir galimybę sumažinti gastrino perteklių. - buvo parodyta tarpininkaujama ląstelių proliferacija.

Antihelicobacter aktyvumas

Baktericidinis VTD poveikis yra labai svarbus. Veikiamas bismuto jonų H. pylori praranda gebėjimą sukibti, mažėja mikroorganizmo mobilumas, atsiranda vakuolizacija ir ląstelės sienelės fragmentacija, bakterijų fermentų sistemos slopinimas, t.y. pasiekiamas baktericidinis poveikis (tiek vegetatyvinių, tiek kokos formų atžvilgiu). H. pylori). Šis VTD monoterapijos poveikis, nors ir nereikšmingas (14–40 %), nėra jautrus atsparumo vystymuisi ir smarkiai sustiprėja, kai jis skiriamas kartu su antibiotikais.

Bismutas prasiskverbia į H. pylori, daugiausia lokalizuota mikroorganizmo ląstelės sienelės srityje. Jis aktyviai sąveikauja su nukleotidais ir aminorūgštimis, peptidais ir baltymais H. pylori. Nors molekuliniai mechanizmai Bismuto junginių antihelikobakterinis poveikis nėra iki galo ištirtas, akivaizdu, kad pagrindiniai mikroorganizmo taikiniai vis dar yra baltymų molekulės (įskaitant fermentus). Apytiksliai aštuonių baltymų ekspresija priklauso nuo aukštyn- arba žemyn- reguliavimas veikiant bismuto jonams.

J. R. Lambertas ir R. Midolo suformulavo pagrindinius bismuto vaistų anti-Helicobacter veikimo molekulinius mechanizmus, kuriuos vėliau papildė kiti tyrinėtojai:

1) sukibimo blokada H. pyloriį epitelio ląstelių paviršių;
2) įvairių gaminamų fermentų slopinimas H. pylori(ureazė, katalazė, lipazė/fosfolipazė, alkilhidroperoksido reduktazė ir kt.) ir transliacijos faktorius (Ef-Tu);
3) tiesioginė sąveika su baltymais šilumos šokas(HspA, HspB), neutrofilus aktyvinantis baltymas (NapA), kitų baltymų struktūros ir funkcijos sutrikimas;
4) ATP ir kitų makroergų sintezės pažeidimas;
5) ląstelės sienelės sintezės, struktūros ir funkcijos bei membranos funkcijos pažeidimas;
6) laisvųjų radikalų procesų indukcija.

Vienas iš bismuto jonų antibakterinio veikimo mechanizmų yra jų sąveika su ląstelės sienelės / glikokalikso kompleksu, esančiu kai kuriuose mikroorganizmuose (įskaitant H. pylori), išstumiant dvivalečius katijonus Mg 2+ ir Ca 2+, reikalingus polisacharidų grandinėms statyti. Tokiu atveju vietinis glikokalikso vietų susilpnėjimas ir ląstelės sienelės/membranos išsipūtimas per susidariusius „langus“, dėl ko sutrinka mikroorganizmo veikla ir gali suaktyvėti autolitiniai procesai, lemiantys jo mirtį.

Daroma prielaida, kad bismuto patekimas į H. pylori tarpininkauja per geležies transportavimo kelius, o prasiskverbęs sąveikauja su Zn (II), Ni (II) ir Fe (III) baltymų ir fermentų surišimo vietomis, sutrikdydamas jų funkciją. Pavyzdžiui, bismuto jonų prisijungimas prie mažų citoplazminių baltymų Hpn ir Hpnl smarkiai pažeidžia jų detoksikuojančią ir kaupiamąją Ni jonų „saugojimo“ funkciją.

H. pylori pasižymi neįprasta GroES chaperonino versija (t. y. HpGroES), turinčia unikalų C-galą, kuriame gausu histidino, cisteino ir trijų metalus surišančių liekanų (su Zn(II)), kuri leidžia polipeptidinėms grandinėms susilankstyti, kad susidarytų ketvirtinė baltymų struktūra. Bismuto turintys preparatai stipriai prisitvirtina prie šios vietos, išstumdami surištą cinką ir taip smarkiai sutrikdydami HpGroES chaperonino funkciją.

Bismuto preparatai, prasiskverbiantys į H. pylori, gali sukelti stiprų oksidacinį stresą mikroorganizme, dėl kurio apskritai slopinamas daugelio fermentų aktyvumas. Prooksidacinį poveikį sustiprina tioredoksino ir mikroorganizmo alkilhidroperoksido reduktazės (TsaA) aktyvumo slopinimas.

Mikroorganizmui svarbių fermentų, pvz., proteazės ir ureazės, slopinimas yra įrodytas faktas plėtojant VTD anti-Helicobacter poveikį. Esant minimaliai slopinančiajai koncentracijai, VTD slopina bendrą mikroorganizmo proteazės aktyvumą maždaug 87%.

Didelis dėmesys skiriamas bismuto sąveikai su mikroorganizmo trikarboksirūgščių ciklo fermentais (fumarato reduktaze, fumaraze), kuri užtikrina daugelio biocheminių pirmtakų (α-ketoglutarato, sukcinil-CoA, oksaloacetato) susidarymą ir veikia. kaip ATP susidarymo šaltinis. Dėl to mažėja makroergų gamyba ir slopinama daugybė nuo energijos priklausomų procesų (įskaitant reparacinius, motorinius), o tai atsispindi, pavyzdžiui, mikroorganizmų kolonizacijos įvairiose skrandžio dalyse. Šį poveikį sustiprina Na + /K + -ATPazės ditiolio fermento, lokalizuoto mikrobų sienelėje / membranoje, blokada, su kuriuo Bi jonai sudaro stabilų kompleksą.

Kitu fermentiniu bismuto preparatų taikiniu laikoma alkoholio dehidrogenazė, dalyvaujanti gaminant acetaldehidą, kuris, išskiriamas mikroorganizmo, slopina vietinius apsauginius gleivinės veiksnius, slopina baltymų sekreciją ir sutrikdo piridoksalio prisijungimą. fosfatą į priklausomus fermentus.

Taip pat svarbu, kad bismutas slopintų fosfolipazių C ir A 2 aktyvumą. H. pylori. S-adenozilmetionino sintazė, aldolazė, fruktozės bisfosfatas ir 30S ribosomų subvieneto baltymas S6 yra aptariami kaip nauji VTD anti-Helicobacter pylori veikimo taikiniai.

VTD farmakokinetika

Išgėrus VTD, bismuto koncentracija skrandžio gleivėse ir gleivinėje išlieka per tris valandas, po to smarkiai sumažėja dėl normalaus gleivių atsinaujinimo. Nepaisant to, kad nedidelė dalis VTD mikronuosėdų gali prasiskverbti į mikrovillius ir endocitozės būdu patekti į epitelio ląsteles, tikslūs bismuto transportavimo į sisteminę kraujotaką mechanizmai vis dar nežinomi. Tačiau akivaizdu, kad šis procesas daugiausia vyksta viršutinė dalis plonoji žarna.

Bismuto preparatų biologinis prieinamumas yra mažas ir esant VTD yra 0,2-0,5% suvartotos dozės. H 2 -histamino blokatoriai ir protonų siurblio inhibitoriai gali padidinti šį skaičių. Patekęs į kraują, daugiau kaip 90% vaisto prisijungia prie plazmos baltymų.

Bismuto koncentracijos kraujyje ir šlapime matavimas po 360 mg per parą VTD vartojimo kurso 4-6 savaites parodė didelį šio rodiklio kintamumą. Taigi, bismuto koncentracija kraujyje svyravo nuo 9,3 iki 17,7 µg/l ir pasiekė plato maždaug 4-ąją vaisto vartojimo savaitę. Atskiruose tyrimuose buvo užfiksuotas didesnis vaisto kiekis kraujyje (33-51 µg / l), tačiau tai nebuvo lydima šalutinio poveikio. Bismuto koncentracija kraujyje, taip pat plotas po farmakokinetikos kreive yra didesnis, jei vaistas vartojamas ryte, palyginti su anksti vakarinis priėmimas.

Tyrimai su gyvūnais parodė, kad vyraujantis vaisto kaupimasis vyksta inkstuose, o daug mažesnėmis koncentracijomis jis randamas plaučiuose, kepenyse, smegenyse, širdyje ir griaučių raumenyse.

Metabolizmo ir bismuto pašalinimo ypatybės nebuvo pakankamai ištirtos. Apsinuodijusių pacientų bismuto pusinės eliminacijos iš kraujo ir šlapimo laikas yra atitinkamai 5,2 ir 4,5 dienos. Sveikų savanorių ir pacientų, sergančių gastritu, klirensas yra maždaug 22-102 ml/min (mediana 55 ml/min) ir T1/2 apie 5 dienas (T1/2 β iki 21 dienos), o tai rodo vaisto nusėdimą audiniuose ir jos lėta mobilizacija iš ten. Vaisto eliminacijai įtakos turi inkstų funkcija, o jai pablogėjus, gali sumažėti vaisto inkstų klirensas. Kai kurie VTD farmakokinetiniai rodikliai pateikti lentelėje. 2.

Klinikinis VTD veiksmingumas

VTD yra svarbi klinikinių anti-Helicobacter pylori terapijos schemų sudedamoji dalis, kaip tradicinio keturgubo gydymo dalis arba kaip papildomas pirmos eilės trigubo gydymo komponentas, dėl kurio naikinimo efektyvumas padidėja 15–20%. Visų pirma, tai lemia VTD gebėjimas įveikti pasipriešinimą H. pylori antibiotikams (ypač klaritromicinui), o ne būdingam bismuto vaistui baktericidiniam poveikiui. Taip pat įdomu yra VTD įtraukimas į nuoseklius anti-Helicobacter gydymo režimus.

VTD sauga

Nepaisant sunkiojo metalo statuso, bismutas ir jo junginiai laikomi netoksiškais, skirtingai nei arsenas, stibis, švinas ir alavas, esantys periodinėje lentelėje vienas šalia kito. Bismuto junginių netoksiškumas paaiškinamas daugiausia dėl jų netirpumo neutraliuose vandeniniuose tirpaluose ir biologiniai skysčiai ir itin mažas biologinis prieinamumas. Dauguma bismuto junginių yra net mažiau toksiški nei natrio chloridas.

A. C. Ford ir kt. metaanalizėje, atliktoje MEDLINE ir EMBASE leidiniuose, įskaitant 35 atsitiktinių imčių kontroliuojamus tyrimus ir 4763 pacientus, buvo padaryta išvada, kad gydymas bismutu skrandžio opoms gydyti buvo saugus ir gerai toleruojamas. Dažniausiai pasitaikantis šalutinis poveikis yra išmatų patamsėjimas dėl bismuto sulfido susidarymo.

Labai mažai daliai pacientų gali šiek tiek laikinai padidėti transaminazių kiekis, tačiau jis išnyksta pasibaigus gydymo kursui. Vartojamos didelės VTD dozės ilgas laikas, teoriškai gali būti encefalopatijos išsivystymo priežastis, tačiau labai nedaug tokių centrinės stuburo pakitimų. nervų sistema. Ryškiausias, bet grįžtamasis bismutinės encefalopatijos pasireiškimas buvo aprašytas vyrui, kuris vartojo du 28 dienų VTD kursus su 600 mg vaisto 4 kartus per dieną ir vartojo 240 mg per parą su pertraukomis dvejus metus.

Išvada

VTD išskirtinumas yra tas, kad jis sujungia gastroprotekcinio ir antibakterinio vaisto savybes. Daugiakomponentis jo veikimo mechanizmas apsaugo gleivinę nuo įvairių žalingų veiksnių poveikio, o anti-Helicobacter pylori veikla leidžia įveikti atsparumą. H. pylori antibiotikų, didinant farmakoterapijos veiksmingumą. AT bendras vaizdas atskirų vaisto veikimo mechanizmo komponentų visuma parodyta fig.

Naujos bismuto preparatų, skirtų gastroenterologinėms ligoms gydyti, kūrimo kryptys apima bismuto turinčių nanostruktūrų (bismuto turinčių nanodalelių, Bi NP) kūrimą. Taigi sukurtas bismuto subkarbonato nanovamzdelių preparatas turi galingą poveikį H. pylori(50 % slopinimas esant 10 µg/ml) ir Bi NP gali būti aktyvūs prieš gramneigiamus organizmus, įskaitant P. aeruginosa .

Bismuto nanodalelės, kurių MIC yra 0,5 mmol/l, gali visiškai slopinti bioplėvelės susidarymą S. mutans, kuris yra panašus į chlorheksidino poveikį. Tų pačių autorių darbuose vandeninis Bi 2 O 3 nanodalelių koloidas, kurio vidutinis dydis 77 nm, efektyviai stabdė bioplėvelių augimą ir formavimąsi. C. albicans neparodo citotoksiškumo. Bandoma sintetinti bismuto-fluorchinolonų kompleksus, veikiančius prieš fluorochinolonams atsparias mikroorganizmų padermes.

Išsamios informacijos apie šiuolaikines bismuto junginių medicininės chemijos sritis galima rasti J. A. Salvador ir kt. .

Literatūra

1. Yang N., Sun H. Stibio ir bismuto biologinė chemija / Arseno, stibio ir bismuto biologinė chemija / Sun H. (Red.). Singapūras: John Wiley & Sons Ltd., 2011. 400 rublių.
2. Li W., Jin L., Zhu N. ir kt. Koloidinio bismuto subcitrato (CBS) struktūra praskiestame HCl: unikalus bismuto citrato dvibranduolių vienetų rinkinys (2-) // J Am Chem Soc. 2003 t. 125, Nr. 4. P. 2408-12409.
3. Andrewsas P. C., Diakonas G. B., Forsythas C. M. ir kt. Siekiant struktūrinio supratimo apie vaistų nuo opų ir gastrito bismuto subsalicilatą // Angew Chem Int Ed Engl. 2006 t. 45, Nr.34. P. 5638-5642.
4. Mendis A. H. W., Marshall B. J. Helicobacter pylori ir bismutas / Arseno, stibio ir bismuto biologinė chemija / Sun H (Red.). Singapūras: John Wiley & Sons Ltd., 2011. 400 rublių.
5. Morgensternas A., Bruchertseiferis F., Apostolidis C. Bismutas-213 ir Actinium-225 – generatoriaus veikimas ir besivystantis dviejų generatorių išvestų alfa spinduliuojančių radioizotopų terapinis pritaikymas // Current Radiopharmaceuticals. 2012. T. 5, Nr.3. P. 221-227.
6. Lee S.P. Galimas koloidinio bismuto subcitrato veikimo mechanizmas; barjeras vandenilio chlorido rūgščiai // Scand J Gastroenterol. 1982 t. 17, Suppl. 80. P. 17-21.
7. Turner N.C., Martin G.P., Marriott C. Natūralaus kiaulių skrandžio gleivių gelio įtaka vandenilio jonų difuzijai: potencialiai opą sukeliančių agentų poveikis // J Pharm Pharmacol. 1985 t. 37, Nr. 11. P. 776-780.
8. Tasman-Jones C., Maher C., Thomsen L. ir kt. Gleivinės apsauga ir skrandžio ir dvylikapirštės žarnos liga // Virškinimas. 1987 t. 37, Suppl. 2. P. 1-7.
9. Williamsas D.R. Koloidinės bismuto citrato sistemos, naudojamos kaip opos gydymui, analitiniai ir kompiuterinio modeliavimo tyrimai // J Inorg Nucl Chem. 1977 t. 39, Nr. 4. P. 711-714.
10. Soutar R. L., Coghill S. B. Trikalio dicitrato bismutato sąveika su makrofagais žiurkėse ir in vitro // Gastroenterologija. 1986 t. 91, Nr.1. P. 84-93.
11. Ultrastruktūrinė De-Nol (koloidinio trikalio dicitrato-bismutato – TDB) lokalizacija žmogaus ir graužikų viršutiniame virškinimo trakte po geriamojo ir instrumentinio vartojimo // J Pathol. 1983 t. 139, Nr. 2. P. 105-114.
12. Hollanders D., Morrissey S. M., Mehta J. Gleivių sekrecija skrandžio opa sergantiems pacientams, gydomiems trikalio dicitrato bismutatu (De-Nol) // Br J Clin Pract. 1983 t. 37, Nr.3. P. 112-114.
13. Robertsas N. B., Tayloras W. H., Westcottas C. Cikloalkillaktamimidų poveikis amilazei, lipazei, tripsinui ir chimotripsinui // J Pharm Pharmacol. 1982 t. 34, Nr.6. P. 397-400.
14. Baronas J. H., Barras J., Battenas J. ir kt. Rūgščių, pepsino ir gleivių sekrecija pacientams, sergantiems skrandžio ir dvylikapirštės žarnos opa prieš ir po koloidinio bismuto subcitrato (De-Nol) // Žarnos. 1986 t. 27, Nr.5. P. 486-490.
15. Wieriks J., Hespe W., Jaitly K. D. ir kt. Koloidinio bismuto subcitrato (CBS, De-Nol) farmakologinės savybės // Scand J Gastroenterol. 1982 t. 17, 80 priedas. P. 11-16.
16. Stiel D., Murray D. J., Peters T. J. Bismuto įsisavinimas ir tarpląstelinė lokalizacija žiurkių virškinimo trakto gleivinėje po trumpalaikio koloidinio bismuto subcitrato vartojimo // Žarnos. 1985 t. 26, Nr. 4. P. 364-368.
17. salė D.W.R., van de Hoven W.E. Apsauginės koloidinio bismuto subcitrato savybės ant skrandžio gleivinės // Scand J Gastroenterol. 1986 t. 21, Suppl. 122. P. 11-13.
18. Estela R., Feller A., ​​„Backhouse C. ir kt. Koloidinio bismuto subcitrato ir aliuminio hidroksido poveikis prostaglandino E2 lygiui skrandyje ir dvylikapirštėje žarnoje // Rev Med Chil. 1984 t. 112, Nr. 10. P. 975-981.
19. Konturek S. J., Bilski J., Kwiecien N. ir kt. De-Nol skatina skrandžio ir dvylikapirštės žarnos šarminę sekreciją per nuo prostaglandinų priklausomą mechanizmą // Žarnos. 1987 t. 28, Nr. 12. P. 1557-1563.
20. Crampton J. R., Gibbons L. C., Rees W. D. Tam tikrų opų gijimo medžiagų poveikis varliagyvių skrandžio ir dvylikapirštės žarnos bikarbonato sekrecijai // Scand J Gastroenterol. 1986 t. 21, Suppl. 125. P. 113-118.
21. Moshal M. G., Gregory M. A., Pillay C., Spitaels J. M. Ar dvylikapirštės žarnos ląstelė kada nors normalizuojasi? Gydymo cimetidinu ir denoliu palyginimas // Scand J Gastroenterol. 1979 t. 14, Suppl. 54. P. 48-51.
22. Gilsteris J., Baconas K., Marlinkas K. ir kt. Bismuto subsalicilatas padidina intracelulinį Ca2+, MAP-kinazės aktyvumą ir ląstelių proliferaciją normaliose žmogaus skrandžio gleivinės epitelio ląstelėse // Dig Dis Sci. 2004 t. 49, Nr.3. P. 370-378.
23. Kovac S., Loh S. W., Lachal S. ir kt. Bismuto jonai slopina neamiduotų gastrinų biologinį aktyvumą in vivo // Biochem Pharmacol. 2012. T. 83, Nr.4. P. 524-530.
24. Beil W., Bierbaum S., Siuvimo K. F. Koloidinio bismuto subcitrato veikimo mechanizmo tyrimai. I. Sąveika su sulfhidrilais // Farmakologija. 1993 t. 47, Nr. 2. P. 135-140.
25. Wagneris S., Beil W., Mai U. E. ir kt. Helicobacter pylori ir žmogaus skrandžio epitelio ląstelių sąveika kultūroje: vaistų nuo opų poveikis // Farmakologija. 1994 t. 49, Nr. 4. P. 226-237.
27. Ge R. G., Sun H. Z. Bismuto ir stibio bioneorganinė chemija: metalo vaistų tikslinės vietos // Acc Chem Res. 2007 t. 40, Nr. 4. P. 267-274.
28. Ge R. G., Sun X, Gu Q. ir kt. Proteominis metodas bismutą surišančių baltymų identifikavimui Helicobacter pylori // J Biol Inorg Chem. 2007 t. 12, Nr. 6. P. 831-842.
29. Lambertas J. R., Midolo P. Bismuto poveikis gydant Helicobacter pylori infekciją // Aliment Pharmacol Ther. 1997 t. 11, Suppl. 1. P. 27-33.
30. Stratton C. W., Warner R. R., Coudron P. E., Lilly N. A. Bismuto sukeltas Helicobacter pylori glikokalikso ląstelių sienelės sutrikimas: ultrastruktūriniai įrodymai apie bismuto druskų veikimo mechanizmą // J Antimicrob Chemother. 1999 t. 43, Nr.5. P. 659-666.
31. Tsang C. N., Ho K. S., Sun H., Chan W. T. Bismuto vaistų nuo opų įsisavinimo stebėjimas atskirose Helicobacter pylori ląstelėse // J Am Chem Soc. 2011 t. 133, Nr.19. P. 7355-7357.
32. Xia W., Li H., Sun H. HypB, Helicobacter pylori GTPazės, funkcinis sutrikimas dėl bismuto // Chem Commun (Camb). 2014. T. 50, Nr. 13. P. 1611-1614.
33. Li H., Sun H. Naujausi bismuto bioneorganinės chemijos pasiekimai // Curr Opin Chem Biol. 2012. T. 16, Nr.1-2. P. 74-83.
34. Cun S, Sun H. Cinko surišimo vieta neigiamos atrankos būdu sukelia metalovaistų jautrumą esminiame chaperonine // Proc Natl Acad Sci USA. 2010 t. 107, Nr. 11. P. 4943-4948.
35. Baer W., Koopmann H., Wagner S. Medžiagų, slopinančių arba atjungiančių Helicobacter pylori kvėpavimo grandinės fosforilinimą, poveikis // Zentralbl Bakteriol. 1993 t. 280, Nr.1. P. 253-258.
36. Pitson S. M., Mendz G. L., Srinivasan S., Hazell S. L. Helicobacter pylori trikarboksirūgšties ciklas // Eur J Biochem. 1999 t. 260, Nr.1. P. 258-267.
37. Jin L., Szeto K. Y., Zhang L. ir kt. Alkoholio dehidrogenazės slopinimas bismutu // J Inorg Biochem. 2004 t. 98, Nr. 8. P. 1331-1337.
38. Ottlecz A., Romero J. J., Lichtenberger L. M. Ranitidino bismuto citrato poveikis Naja naja nuodų ir Helicobacter pylori fosfolipazės A2 aktyvumui: biocheminė analizė // Aliment Pharmacol Ther. 1999 t. 13, Nr.7. P. 875-881.
39. Tsang C. N., Bianga J., Sun H. ir kt. Bismuto vaistų nuo opų taikinių zondavimas H. pylori, naudojant lazerio abliaciją-induktyviai susietą plazmos masės spektrometriją // Metallomika. 2012. T. 4, Nr.3. 277-283.
40. Lambertas J. R., Yeomansas N. D. Campylobacter pylori – skrandžio ir dvylikapirštės žarnos patogenas ar oportunistinis stebėtojas? // Aust N Z J Med. 1988 t. 18, Nr. 4. P. 555-556.
41. Coghill S. B., Hopwood D., McPherson S., Hislop S. Ultrastruktūrinė De-Nol (koloidinio trikalio dicitrato-bismutato-TDB) lokalizacija žmogaus ir graužikų viršutiniame virškinimo trakte po geriamojo ir instrumentinio vartojimo // J Pathol. 1983 t. 139, Nr. 2. P. 105-114.
42. Treiber G., Gladziwa U., Ittel T. H. ir kt. Trikalio dicitrato bismutatas: bismuto absorbcija ir išskyrimas su šlapimu pacientams, kurių inkstų funkcija normali ir sutrikusi // Aliment Pharmacol Ther. 1991 t. 5, Nr.5. 491-502.
43. Phillips R. H., Whitehead M. W., Lacey S. ir kt. Bismuto subnitrato ir koloidinio bismuto subcitrato tirpumas, absorbcija ir anti-Helicobacter pylori aktyvumas: In vitro duomenys nenumato in vivo veiksmingumo // Helicobacter. 2000 t. 5, Nr. 3. P. 176-182.
44. Nwokolo C. U., Prewett E. J., Sawyerr A. M. ir kt. Histamino H2 receptorių blokados poveikis bismuto absorbcijai iš trijų opą gydančių junginių // Gastroenterologija. 1991 t. 101, Nr.4. P. 889-894.
45. Lee S.P. Trikalio dicitrato-bismutato absorbcijos ir išskyrimo žmogaus organizme tyrimai // Res Commun Chem Pathol Pharmacol. 1981 t. 34, Nr. 2. 359-364.
46. Hamiltonas I., Worsley B. W., O'Connoras H. J., Axonas A. T. R. Trikalio dicitrato bismutato (TDB) tablečių arba cimetidino poveikis gydant dvylikapirštės žarnos opą // Žarnos. 1983 t. 24, Nr. 12. P. 1148-1151.
47. Dekkeris W., Dal Monte P. R., Bianchi Porro G. ir kt. Tarptautinis kelių klinikų tyrimas, kuriame lyginamas koloidinio bismuto subcitrato dengtų tablečių terapinis veiksmingumas su kramtomosiomis tabletėmis gydant dvylikapirštės žarnos opą // Scand J Gastroenterol. 1986 t. 21, 122 priedas. P. 46-50.
48. Nwokolo C. U., Gavey C. J., Smithas J. T. ir kt. Bismuto absorbcija iš geriamųjų trikalio dicitrato bismutato dozių // Aliment Pharmacol Ther. 1989 t. 3, Nr.1. P. 29-39.
49. Wieriks J., Hespe W., Jaitly K. ir kt. Koloidinio bismuto subcitrato (CBS, DE-NOL) farmakologinės savybės // Scand J Gastroenterol. 1982 t. 17, 80 priedas. P. 11-16.
50. Allain P., Chaleil D., Emile J. L'elevation deskoncentrations de bismuth dans les tissus des malades intoxiques // Therapie. 1980 t. 35, Nr.3. P. 303-304.
51. Froomesas P.R., Wanas A.T., Keechas A.C. ir kt. Bismuto absorbcija ir pašalinimas iš geriamųjų trikalio dicitratobismutato dozių // Eur J Clin Pharmacol. 1989 t. 37, Nr.5. P. 533-536.
52. Ivaškinas V. T., Majevas I. V., Lapina T. L. ir kitos Rusijos gastroenterologų asociacijos rekomendacijos dėl Helicobacter pylori infekcijos diagnozavimo ir gydymo suaugusiesiems // Ros. žurnalas gastroenterolija, hepatologija, koloproktologija. 2012. Nr. 1. C. 87-89.
53. Nuo rūgšties priklausomų ir su Helicobacter pylori susijusių ligų diagnostikos ir gydymo standartai (Penktasis Maskvos susitarimas) // Eksperimentas. pleištas. gastroenterolio. 2013. Nr. 5. S. 3-11.
54. Majevas I. V., Samsonovas A. A., Korovina T. I. Bismuto trikalio dicitratas padidina pirmosios eilės gydymo nuo Helicobacter veiksmingumą // Eksperimentas. pleištas. gastroenterolio. 2012. Nr. 8. C. 92-97.
55. Williamson R., Pipkin G. A. Ar bismutas apsaugo nuo Helicobacter pylori?/Helicobacter pylori atsparumo antimikrobinėms medžiagoms. Pagrindiniai klinikinio gydymo mechanizmai 1998/Red. R. H. Hunt, G. N. J. Tytgat. Dordrechtas; Bostonas; Londonas: Kluwer Acad. Publ., 1998. P. 416-425.
56. Yoon J. H., Baik G. H., Kim Y. S. ir kt. Išnaikinimo greičio palyginimas tarp 1-osios 2-osios savaitės bismuto turinčių keturių gelbėjimo gydymo būdų, skirtų Helicobacter pylori likvidavimui // Žarnų kepenys. 2012. T. 6, Nr. 4. P. 434-439.
57. Sun Q., Liang X., Zheng Q. ir kt. Didelis 14 dienų trigubo terapijos, bismuto turinčio keturgubos terapijos veiksmingumas pradiniam Helicobacter pylori likvidavimui // Helicobacter. 2010 t. 15, Nr. 3. P. 233-238.
58. Uygun A., Ozel A. M., Sivri B. ir kt. Modifikuoto nuoseklaus gydymo, įskaitant bismuto subcitratą, kaip pirmosios eilės terapijos veiksmingumas, siekiant išnaikinti Helicobacter pylori Turkijos populiacijoje // Helicobacter. 2012. T. 17, Nr. 6. P. 486-490.
60. Ford A.C., Malfertheiner P., Giguere M. ir kt. Nepageidaujami reiškiniai naudojant bismuto druskas Helicobacter pylori likvidavimui: sisteminė apžvalga ir metaanalizės // World J Gastroenterol. 2008 t. 14, Nr.48. 7361-7370.
61. Welleris M.P.I. Neuropsichiatriniai simptomai po apsinuodijimo bismutu // Antrosios pakopos medicinos žurnalas. 1988 t. 64, Nr.750. P. 308-310.
62. Chen R., So M. H., Yang J. ir kt. Bismuto subkarbonato nanovamzdelių matricų gamyba iš bismuto citrato // Chem Commun. 2006 t. 21. P. 2265-2267.
63. Pelgrift R. Y., Friedman A. J. Nanotechnologijos kaip terapinė priemonė kovojant su mikrobų atsparumu // Adv Drug Deliv Rev. 2013. T. 65, Nr.13-14. P. 1803-1815.
64. Hernandez-Delgadillo R., Velasco-Arias D., Diaz D. ir kt. Nulinės bismuto nanodalelės slopina Streptococcus mutans augimą ir bioplėvelės susidarymą // Int J Nanomedicine. 2012. T. 7. P. 2109-2113.
65. Hernandezas-Delgadillo R., Velasco-Arias D., Martinezas-Sanmiguelis J. J. ir kt. Bismuto oksido vandeninės koloidinės nanodalelės slopina Candida albicans augimą ir biofilmų susidarymą // Int J Nanomedicine. 2013. T. 8. P. 1645-1652.
66. Shaikh A. R., Giridhar R., Megraud F., Yadav M. R. Metaloantibiotikai: bismuto-fluorokvinolonų kompleksų prieš Helicobacter pylori sintezė, apibūdinimas ir antimikrobinis įvertinimas. 2009 Acta Pharm. 59, 259-271.
67. Salvadoras J. A., Figueiredo S. A., Pinto R. M., Silvestre S. M. Bismuto junginiai medicininėje chemijoje // Future Med Chem. 2012. T. 4, Nr. 11. P. 1495-1523.

S. V. Okovity 1 , medicinos mokslų daktaras, profesorius
D. Yu. Ivkinas, biologijos mokslų kandidatas