Godine 2005. dogodio se epohalni i dugo iščekivani događaj za cijelu gastroenterološku zajednicu - Nobelovu nagradu za fiziologiju ili medicinu dobila su dvojica australskih liječnika - gastroenterolog Barry Marshall i patolog Robin Warren - za otkriće bakterije Helicobacter pylori i njezine uloge u gastritisu i peptički ulkus.

A.I. Golovčenko, dr. med

U svjetskim znanstvenim krugovima o ovom mikroorganizmu nije formirano jedinstveno mišljenje: jedni podcjenjuju ulogu H. pylori u razvoju patoloških procesa, a drugi je preuveličavaju. U svakom slučaju, teško je precijeniti značaj otkrića Warrena i Marshalla: ono je zahtijevalo reviziju tradicionalnih pogleda na pojavu, razvoj i terapiju vrlo širokog spektra bolesti, a također je značajno obogatilo samu bakteriološku metodologiju.

Od otkrića mikroorganizma pojavili su se temeljno novi pristupi liječenju gastritisa i peptičkog ulkusa koji su dali nevjerojatne rezultate, no tijekom godina pred istraživače i praktičare pojavljuje se sve više dosad neriješenih i novonastalih pitanja. Nastavlja se proučavanje karakteristika Helicobacter pylori i modifikacija režima liječenja kao odgovor na promjene u mikroorganizmu.

Ukrajinski liječnici, ne samo gastroenterolozi, terapeuti, već i predstavnici drugih specijalnosti, koji su sudjelovali na znanstvenom i praktičnom simpoziju "Najnovije obećavajuće tehnologije za dijagnostiku i kontrolu liječenja bolesti probavnog sustava", koji je održan u Vinnitsa 22. i 23. ožujka, pokazuju veliko zanimanje za moderne tehnike terapija za patologiju gastrointestinalni trakt. Zato je publika visoko ocijenila izvješće načelnika gastroenterološke klinike Vojno-medicinskog centra Zračnih snaga Oružanih snaga Ukrajine dr. medicinske znanosti Alexander Ivanovich Golovchenko o korištenju alternativnih režima eradikacijske terapije.

– Prema međunarodnim standardima navedenim u Maastrichtskom konsenzusu (Rim, 21.-22. studenog 2000.) indikacije za eradikaciju Helicobacter pylori dijele se na apsolutne i relativne. Među apsolutnim indikacijama su duodenalni ulkus želuca ili duodenuma (aktivan, neaktivan), MALT-limfom, atrofični gastritis, stanje nakon resekcije želuca zbog karcinoma, rodbinska veza u prvoj liniji s bolesnicima od karcinoma želuca, želja bolesnika (nakon konzultacije s liječnikom). ). Relativne indikacije uključuju funkcionalnu dispepsiju, gastroezofagealnu refluksnu bolest i liječenje nesteroidnim protuupalnim lijekovima. Glavne smjernice Maastrichtskog konsenzusa-III (2005.) formulirane su u sljedećim tezama.

  • Koga liječiti?
  • Kako otkriti i eliminirati Helicobacter pylori?
  • Prevencija raka želuca eradikacijom Helicobacter pylori.

Zaraženost ljudi H. pylori trenutno je vrlo visoka. Prema nekim autorima, doseže 80%. Međutim, učestalost bolesti povezanih s H. pylori razlikuje se ovisno o zemlji (što je niža ekonomska razina zemlje, češće se bilježi helikobakterioza), dobi bolesnika (najčešće su zaraženi H. pylori na dob 18-23 godine u razvijenim zemljama i 5-10 godina u ekonomski nepovoljnim zemljama) . Prijenos Helicobacter pylori uglavnom se događa s osobe na osobu oralno-oralnim i fekalno-oralnim putem. Najčešće se ovaj mikroorganizam prenosi unutar obitelji putem higijenskih potrepština, posuđa i poljupcem. U većini slučajeva, kolonizacija gastrointestinalnog trakta mikroorganizmom ne dovodi do razvoja patološkog procesa.

Odgovor tijela na Helicobacter pylori ovisi o mnogim čimbenicima: stanju ljudskog imuniteta, sastavu sluzi u želucu i dvanaesniku, kao i smanjenju broja receptora na površini želuca koji potiču adheziju mikroorganizama i virulentnost soja H. pylori (sposobnost proizvodnje vakuolizirajućeg toksina (VacA), a također i proteina povezanog s citotoksinom (CagA), koji uzrokuju brzo uništenje epitelne stanice uz destrukciju subepitelnih tkiva i ekstracelularnog matriksa). Patološki proces u želucu pokreće se u slučajevima kršenja homeostaze zaštitnih sustava i agresivnih čimbenika. Istodobno, postoje indikacije za imenovanje anti-Helicobacter terapije, koja se sastoji od antimikrobnih lijekova i sredstava koja smanjuju funkciju stvaranja kiseline u želucu.

Prva linija terapije uključuje inhibitore protonska pumpa(PPI) 2 puta dnevno, klaritromicin - 500 mg 2 puta dnevno, ako je regija karakterizirana primarnom rezistencijom na klaritromicin više od 15-20% - koristite amoksicilin u dozi od 1000 mg 2 puta dnevno ili režim s PPI, klaritromicin u takvim istim dozama i metronidazol u dozi od 500 mg dva puta dnevno. Trajanje liječenja je 14 dana.

Terapija druge linije sastoji se od IPP-a dva puta dnevno, bizmut subcitrata 120 mg četiri puta dnevno ili 240 mg dva puta dnevno, metronidazola 500 mg dva puta dnevno i tetraciklina 500 mg četiri puta dnevno.

Liječenje treće linije nakon dva ciklusa različite eradikacijske terapije uključuje određivanje osjetljivosti na antibiotike. Primarna rezistencija na klaritromicin iznosi 15-20% i ovisi o populaciji, zemljopisnom položaju, kao i o tijeku eradikacijske terapije.

NA klinička praksa Metoda eradikacije Helicobacter pylori pomoću IPP-a dobro se pokazala. Flemoxin Solutab jedna tableta 500 mg 4 puta dnevno 15 minuta nakon jela, De-Nola 1 tableta 120 mg 3 puta dnevno sat vremena prije jela i prije spavanja. Trajanje terapije je 7 dana.

Pripravci bizmuta za liječenje bolesti probavni trakt počeo se koristiti u antičko doba. Čak i mnogo stotina godina prije otkrića Helicobacter pylori, liječnici su ovu tvar propisivali za bolove u želucu. Ali, kako su pokazala suvremena istraživanja, samo koloidne soli bizmuta imaju anti-Helicobacter učinak, koji su homogeni sa sluzi, dobro se miješaju s njom, a zbog svojih adhezivnih svojstava mogu se dugo fiksirati na sluznici. Pripravci bizmuta praktički se ne apsorbiraju u krv i izlučuju se crijevima, bojeći stolicu u tamnoj boji. Nuspojave kod njihove uporabe su relativno rijetke. Osim sposobnosti eradikacije Helicobacter pylori, bizmutov subcitrat pozitivno djeluje na uspostavljanje odnosa između razine somatostatina i gastrina, poboljšavajući procese popravka i regeneracije oštećene želučane sluznice. Globalno gledano, preparati bizmuta imaju jedinstveno svojstvo- ne postoji otpornost sojeva Helicobacter pylori na njih.

Stvaranje otpornosti Helicobacter pylori na antibakterijske lijekove predstavlja veliku prijetnju medicini. Glavni razlozi za pojavu rezistentnih sojeva Helicobacter pylori su neadekvatne sheme anti-Helicobacter terapije, kršenje režima liječenja od strane pacijenata. Prema G. Tytgatu, trenutno samo manjina bolesnika s peptičkim ulkusom prima odgovarajuću anti-Helicobacter terapiju. S tim u vezi, u nizu zemalja dinamički se promatra povećanje razine rezistencije H. pylori na antibakterijske lijekove koji su uključeni u režime anti-Helicobacter terapije na populacijskoj razini, te se poduzimaju odgovarajuće mjere. spriječiti ovaj rast. Ove mjere uključuju uključivanje pripravaka koloida bizmuta u suvremene režime eradikacijske terapije.

NA posljednjih godina Utvrđena je još jedna značajka Helicobacter pylori - pod utjecajem nepovoljnih uvjeta, uključujući neadekvatne antibiotska terapija, prelaze iz vegetativnog oblika u kokalni. U tom slučaju mikroorganizam smanjuje enzimsku aktivnost, a teško ga je otkriti testovima ureaze.

Karakterizirajući komplikacije uzrokovane alternativnim shemama anti-Helicobacter terapije, možemo primijetiti stvaranje disbiotičkih promjena u debelom crijevu. Među nuspojavama su alergijske reakcije, aktivacija crijevne pokretljivosti i izravni toksični učinak lijekova na sluznicu.

Rezimirajući gore navedeno, treba napomenuti da nijedan od gore navedenih režima liječenja ne osigurava 100% eradikaciju Helicobacter pylori, što se može objasniti razni faktori. Međutim, učinkovitost preporučenih režima liječenja trenutno je najmanje 80%. Na temelju toga liječnici bi trebali nastaviti propisivati ​​eradikacijski tretman i pratiti njegove rezultate kod pojedinih bolesnika.

Priredila Elena Seminog

posebne upute

Boje izmeta crne.

Indikacije za upotrebu

Peptički ulkus želuca i dvanaesnika u akutnoj fazi, uklj. povezan s Helicobacter pylori. kronični gastritis i gastroduodenitis u akutnoj fazi, uklj. povezan s Helicobacter pylori. sindrom iritabilnog crijeva, koji se javlja uglavnom sa simptomima proljeva. funkcionalna dispepsija, koja nije povezana s organskim bolestima gastrointestinalnog trakta.

farmakološki učinak

Antiulkusno, gastroprotektivno
Pri pH 4 i niže (želučani sok) taloži se netopljivi oksiklorid i bizmut citrat, te nastaju kelatni spojevi s proteinskim supstratom. prekrivaju površinu ulkusa, štite je (ovaj polimerni glikoproteinski kompleks učinkovitiji je od normalno izlučene sluzi) od djelovanja kiseline, pepsina i žuči. Koagulira proteine ​​i uzrokuje smrt Helicobacter pylori. Kada se uzima oralno, praktički se ne apsorbira i izlučuje se fecesom. Samo mala količina bizmuta se odvaja od koloidnog kompleksa, ulazi u krvotok, a zatim se izlučuje urinom. Potiče zacjeljivanje peptičkih ulkusa, oporavak zaštitnu funkciju i održavanje cjelovitosti barijere želučane sluznice, smanjuje učestalost recidiva duodenalnih ulkusa. Stimulira sintezu PGE2, što povećava stvaranje sluzi i izlučivanje bikarbonata, poboljšava kvantitativne i karakteristike kvalitete stvaranje želučane sluzi i mucina. Dovodi do nakupljanja epidermalnog faktora rasta u području defekta. Smanjuje aktivnost pepsina i pepsinogena. Prekriva površinu ulkusa bijelom pjenastom prevlakom koja traje nekoliko sati. kod pacijenata koji su uzeli lijek 3 sata prije operacije, tanki bijeli sloj prisutan je samo na kraterima ulkusa. Uz monoterapiju, Helicobacter pylori nestaje u 30% slučajeva, u kombinaciji s metronidazolom ili amoksicilinom - u 90%. Uz produljenu primjenu visokih doza, osobito u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega, može se razviti reverzibilna encefalopatija.

Predozirati

Simptomi: čestim korištenjem velikih doza moguće je razviti zatajenja bubrega.Liječenje: ispiranje želuca, imenovanje aktivni ugljik i slani laksativi, simptomatska terapija. Bolesnicima s oštećenom funkcijom bubrega, praćenom visokom razinom bizmuta u plazmi, daju se kompleksotvorni agensi koji sadrže SH skupine - dimerkaptojantarnu i dimerkaptopropansulfonsku kiselinu. U slučaju teškog zatajenja bubrega provodi se hemodijaliza.

Strukturna formula

rusko ime

Latinski naziv za Bizmut trikalijev dicitrat

Bismuthi trikalii dicitras (Bismuthi subcitras) ( rod. Bizmuti trikali dicitratis (Bismuthi subcitratis))

kemijski naziv

Bizmut (III) kalij 2-hidroksi-1,2,3-propan trikarboksilat (sol 1:3:2)

Bruto formula

C 12 H 10 BiK 3 O 14

Farmakološka skupina tvari Bizmut trikalijev dicitrat

Nozološka klasifikacija (ICD-10)

CAS kod

57644-54-9

Farmakologija

farmakološki učinak- antiulkusno, gastroprotektivno.

Pri pH 4 i niže (želučani sok) taloži se netopljivi oksiklorid i bizmut citrat, nastaju kelatni spojevi s proteinskim supstratom; prekrivaju površinu ulkusa, štite je (ovaj polimerni glikoproteinski kompleks učinkovitiji je od normalno izlučene sluzi) od djelovanja kiseline, pepsina i žuči. Koagulira proteine ​​i uzrokuje smrt Helicobacter pylori. Kada se uzima oralno, praktički se ne apsorbira i izlučuje se fecesom. Samo mala količina bizmuta se odvaja od koloidnog kompleksa, ulazi u krvotok, a zatim se izlučuje urinom. Pospješuje zacjeljivanje peptičkog ulkusa, obnavlja zaštitnu funkciju i čuva cjelovitost barijere želučane sluznice, smanjuje učestalost recidiva duodenalnog ulkusa. Potiče sintezu PGE 2, što povećava stvaranje sluzi i izlučivanje bikarbonata, poboljšava kvantitativne i kvalitativne karakteristike želučane sluzi i proizvodnju mucina. Dovodi do nakupljanja epidermalnog faktora rasta u području defekta. Smanjuje aktivnost pepsina i pepsinogena. Prekriva ulceroznu površinu bijelom pjenastom prevlakom koja traje nekoliko sati; kod pacijenata koji su uzeli lijek 3 sata prije operacije, tanki bijeli sloj prisutan je samo na kraterima ulkusa. S monoterapijom Helicobacter pylori nestaje u 30% slučajeva, u kombinaciji s metronidazolom ili amoksicilinom - u 90%. Uz produljenu primjenu visokih doza, osobito u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega, može se razviti reverzibilna encefalopatija.

Primjena tvari Bizmut trikalijev dicitrat

Peptički ulkus želuca i dvanaesnika u akutnoj fazi, uklj. povezano s Helicobacter pylori; kronični gastritis i gastroduodenitis u akutnoj fazi, uklj. povezano s Helicobacter pylori; sindrom iritabilnog crijeva, koji se javlja uglavnom sa simptomima proljeva; funkcionalna dispepsija, koja nije povezana s organskim bolestima gastrointestinalnog trakta.

Kontraindikacije

Preosjetljivost, teško oštećenje bubrega, trudnoća, menstruacija dojenje.

Primjena tijekom trudnoće i dojenja

Kontraindicirano u trudnoći.

U vrijeme liječenja treba prestati dojiti.

Nuspojave tvari Bizmut trikalijev dicitrat

Iz probavnog trakta: mučnina, povraćanje, česte stolice, zatvor.

Alergijske reakcije: kožni osip, svrbež.

Drugi: s produljenom uporabom u visokim dozama - encefalopatija povezana s nakupljanjem bizmuta u središnjem živčanom sustavu.

Interakcija

Smanjuje apsorpciju tetraciklina. Pripravci koji sadrže bizmut (uključujući Vikalin, Vikair) povećavaju rizik od sistemskih nuspojava (povećava se koncentracija bizmuta u krvi).

Predozirati

Simptomi: uz čestu upotrebu velikih doza, moguć je razvoj zatajenja bubrega.

Liječenje: ispiranje želuca, imenovanje aktivnog ugljena i slanih laksativa, simptomatska terapija. Bolesnicima s oštećenom funkcijom bubrega, praćenom visokom razinom bizmuta u plazmi, daju se kompleksotvorni agensi koji sadrže SH skupine - dimerkaptojantarnu i dimerkaptopropansulfonsku kiselinu. U slučaju teškog zatajenja bubrega provodi se hemodijaliza.

Putevi primjene

unutra.

Mjere opreza za tvari Bizmut trikalijev dicitrat

Ne preporučuje se dugotrajna primjena visokih doza. Unutar 30 minuta prije i nakon uzimanja potrebno je suzdržati se od pića (uključujući mlijeko, voće i voćne sokove), čvrste hrane, antacida. Tijekom terapije ne smijete piti alkohol.

posebne upute

Boje izmeta crne.

Interakcije s drugim djelatnim tvarima

Trgovačka imena

Ime Vrijednost Wyshkovsky Index®
0.2852
0.0589

Bizmut (Bi) je relativno rijedak element koji ima ne samo metalna svojstva, već i karakteristike bliske poluvodičima i izolatorima, stoga se ponekad klasificira kao polumetal ili metaloid.

Bi (III) se lako hidrolizira u vodenim otopinama i ima veliki afinitet za kisik, dušik i ligande koji sadrže sumpor, Bi (V) je snažno oksidacijsko sredstvo u vodenoj otopini i nestabilan je u biološki sustavi.

Pripravci bizmuta

Bizmutovi spojevi ulaze u medicinsku praksu od srednjeg vijeka, a prvo znanstveno izvješće o pripravku koji sadrži bizmut za liječenje dispepsije napravljen je 1786. godine. Do danas su bizmutovi spojevi koji se najviše koriste u gastroenterologiji, a među njima se najčešće koriste bizmut subsalicilat i koloidni subcitrat (bizmut trikalijev dicitrat, VTD) (Tablica 1).

Bizmut subsalicilat se u mnogim zemljama koristi kao lijek bez recepta za brzo ublažavanje žgaravice, mučnine i proljeva.

Koloidni bizmut subcitrat našao je primjenu prvenstveno u liječenju bolesti povezanih s infekcijom Helicobacter pylori, a također i kao gastroprotektor koji stvara film. Upravo je ovaj lijek od najvećeg interesa u smislu farmakološka svojstva i kliničke primjene.

Primjena radionuklida bizmuta (na primjer, 213 Bi) čini se obećavajućom za dijagnostiku i liječenje raznih tumora - limfoma, leukemije.

Bizmut trikalijev dicitrat

Interakcija sluznice

Na površini sluznice VTD stvara komplekse glikoprotein-bizmut, koji zapravo predstavljaju difuzijsku barijeru za HCl, koja je pojačana dodatnim povećanjem viskoznosti parijetalne sluzi. Ovaj proces ovisi o pH i slabi kako pH raste. Ako je pri neutralnom pH, VTD pretežno u koloidnom stanju, tvoreći strukture 6- i 12-, tada je pri pH< 5 он быстро образует трехмерные полимерные преципитаты окси-хлорида и цитрата висмута, оптимум образования которых наблюдается при рН ≈ 3,5 .

Distribucija VTD duž želučane sluznice je neravnomjerna – značajan dio nalazi se u dnu ulkusa, a ostatak je raspoređen po intaktnoj sluznici. U području oštećene sluznice precipitati su puno veći i tvore svojevrsni "polimerni film", koji očekivano daje izraženiji zaštitni učinak. Smatra se da se zbog negativnog naboja posebno aktivno talože mikroprecipitati bizmuta na zahvaćena područja sluznice, koji zbog velike količine proteina imaju pozitivan naboj. Nastali mikroprecipitati mogu prodrijeti kroz mikrovile i endocitozom ući u epitelne stanice.

Istodobno, pod utjecajem VTD-a, dolazi do preraspodjele proizvodnje mucina - razina kiselih mucina, povećana u zahvaćenom epitelu, smanjuje se uz istodobno povećanje broja neutralnih mucina.

Utjecaj na aktivnost pepsina

Istraživanje in vitro pokazalo je da VTD ima antipepsinsko djelovanje. U koncentraciji od 25 i 50 g/l lijek (nakon predinkubacije sa želučanim sokom pri pH = 4) inhibirao je proteolitičku aktivnost pepsina (pri pH = 2) za 29%, odnosno 39%. U bolesnika s duodenalnim ulkusom, VTD (120 mg 4 puta dnevno) smanjio je bazalnu i stimuliranu proizvodnju pepsina za više od 30%.

Pretpostavlja se da su ti učinci posredovani izravnom inaktivacijom pepsina zbog stvaranja kompleksa s bizmutom i smanjenjem aktivnosti glavnih stanica.

Vezanje žučnih kiselina

Fenomen vezivanja žučne kiseline VTD-a opisan je nakon studija in vitro, a njegov klinički značaj još nije u potpunosti utvrđen. Međutim, pri pH = 2, VTD veže različite žučne kiseline, osobito glikohenodeoksikol (do 50%), naglo gubi ovu aktivnost pri pH = 4.

Utjecaj na stvaranje prostaglandina i bikarbonata

Ova se komponenta mehanizma djelovanja smatra važnom u provedbi gastroprotektivnog djelovanja VTD-a i u ubrzavanju cijeljenja ulkusa. Eksperimentalno je dokazano povećanje proizvodnje prostaglandina E 2 ovisno o dozi klinička istraživanja. Dakle, u bolesnika s ulcerativnim lezijama želučane sluznice nakon tri tjedna terapije VTD koncentracija prostaglandina E 2 u antralnoj sluznici želuca porasla je za 54%, au duodenalnoj sluznici za 47%.

Istodobno s izlučivanjem prostaglandina povećava se i proizvodnja bikarbonata ovisna o prostaglandinima, što povećava puferski kapacitet sluzi. Taj se učinak značajno smanjuje pod utjecajem nesteroidnih protuupalnih lijekova.

Utjecaj na ultrastrukturu sluznice

U studiji M. G. Moshala i sur. (1979) u bolesnika s duodenalnim ulkusom, primjena VTD-a tijekom šest tjedana dovela je do epitelizacije defekta uz stvaranje normalnog epitela bez promjene strukture mikrovila (za razliku od cimetidina). Pretpostavlja se da uz djelovanje klasično opisanih farmakoloških učinaka bizmuta, koji osiguravaju zaštitu i obnovu sluznice, ubrzanje popravka epitela u području ulkusa pospješuje zaštita epidermisa. faktor rasta od hidrolitičke destrukcije bizmutom.

Uz to, sposobnost VTD-a da stimulira membranski Ca 2+ -osjetljivi receptor (CaSR), koji se normalno aktivira izvanstaničnim Ca 2+ i osigurava povećanje intracelularne Ca 2+, aktivnosti MAP kinaze i, kao rezultat, raspravlja se o proliferaciji epitelnih stanica želučane sluznice.

U eksperimentalnim istraživanjima na sluznici debelog crijeva miševa utvrđena je sposobnost Bi (III) iona, zbog antagonizma s Fe (III) ionima, da suprimiraju aktivnost neamidiranog gastrina, a time i mogućnost smanjenja prekomjernog gastrina. -posredovana stanična proliferacija je prikazana.

Antihelicobacter aktivnost

Vrlo je važan baktericidni učinak VTD-a. Pod utjecajem iona bizmuta H. pylori gubi sposobnost adhezije, smanjuje se pokretljivost mikroorganizma, dolazi do vakuolizacije i fragmentacije stanične stijenke, supresije enzimskog sustava bakterija, tj. postiže se baktericidni učinak (u odnosu na vegetativne i kokalne oblike). H. pylori) . Ovaj učinak u monoterapiji VTD-om, iako beznačajan (u rasponu od 14-40%), nije osjetljiv na razvoj rezistencije i oštro se pojačava kada se primjenjuje istodobno s antibioticima.

Bizmut prodire u H. pylori, pretežno lokaliziran u području stanične stijenke mikroorganizma. Aktivno djeluje s nukleotidima i aminokiselinama, peptidima i proteinima H. pylori. Iako molekularni mehanizmi antihelicobacter djelovanje spojeva bizmuta nije u potpunosti proučeno, jasno je da su glavne mete u mikroorganizmu još uvijek proteinske molekule (uključujući enzime). Ekspresija približno osam proteina podliježe gore- ili dolje- regulacija pod djelovanjem iona bizmuta.

J. R. Lambert i R. Midolo formulirali su glavne molekularne mehanizme anti-Helicobacter djelovanja bizmutovih lijekova, koje su naknadno dopunili drugi istraživači:

1) blokada prianjanja H. pylori na površinu epitelnih stanica;
2) suzbijanje različitih proizvedenih enzima H. pylori(ureaza, katalaza, lipaza/fosfolipaza, alkil hidroperoksid reduktaza, itd.), i faktor translacije (Ef-Tu);
3) izravna interakcija s proteinima toplinski šok(HspA, HspB), protein koji aktivira neutrofile (NapA), poremećaj strukture i funkcije drugih proteina;
4) kršenje sinteze ATP-a i drugih makroerga;
5) kršenje sinteze, strukture i funkcije stanične stijenke i funkcije membrane;
6) indukcija slobodnih radikalskih procesa.

Jedan od mehanizama antibakterijskog djelovanja iona bizmuta je njihova interakcija s kompleksom stanične stijenke/glikokaliksa prisutnim u nekim mikroorganizmima (uključujući H. pylori), uz istiskivanje dvovalentnih kationa Mg 2+ i Ca 2+ potrebnih za izgradnju polisaharidnih lanaca. U tom slučaju dolazi do lokalnog slabljenja mjesta glikokaliksa i izbočenja stanične stijenke/membrane kroz formirane „prozore“, što dovodi do poremećaja funkcioniranja mikroorganizma i može aktivirati autolitičke procese koji dovode do njegove smrti.

Pretpostavlja se da ulazak bizmuta u H. pylori posredovan putem transportnih putova željeza, a nakon što prodre, stupa u interakciju s veznim mjestima Zn (II), Ni (II) i Fe (III) proteina i enzima, ometajući njihovu funkciju. Na primjer, vezanje iona bizmuta na male citoplazmatske proteine ​​Hpn i Hpnl dovodi do oštrog kršenja njihove funkcije detoksikacije i akumulacije "skladišta" iona Ni.

H. pylori karakteriziran neobičnom verzijom GroES šaperonina (tj. HpGroES) koji ima jedinstveni C-terminus bogat histidinom, cisteinom i tri ostatka za vezanje metala (s Zn(II)), koji omogućuje presavijanje polipeptidnih lanaca u obliku kvaternarna struktura proteina. Pripravci koji sadrže bizmut snažno se pričvršćuju na ovo mjesto, istiskujući vezani cink i tako uzrokujući dramatičan poremećaj funkcije šaperonina HpGroES.

Pripravci bizmuta, koji prodiru u H. pylori, sposobni su inducirati snažan oksidativni stres u mikroorganizmu, što dovodi do inhibicije aktivnosti mnogih enzima općenito. Prooksidativno djelovanje potencira se supresijom aktivnosti tioredoksina i alkil hidroperoksid reduktaze (TsaA) mikroorganizma.

Inhibicija enzima važnih za mikroorganizam, poput proteaze i ureaze, dokazana je činjenica u razvoju antihelicobacter učinka VTD-a. Pri minimalnoj inhibitornoj koncentraciji, VTD suprimira ukupnu aktivnost proteaze mikroorganizma za približno 87%.

Veliku pozornost privlači interakcija bizmuta s enzimima ciklusa trikarboksilne kiseline mikroorganizma (fumarat reduktaza, fumaraza), što osigurava stvaranje niza biokemijskih prekursora (α-ketoglutarata, sukcinil-CoA, oksaloacetata) i djeluje kao izvor stvaranja ATP-a. Kao rezultat toga, proizvodnja makroerga se smanjuje i mnogi energetski ovisni procesi (uključujući reparativne, motorne) su potisnuti, što se odražava, na primjer, u stopi kolonizacije različitih dijelova želuca mikroorganizmom. Ovaj učinak potencira blokada enzima Na + /K + -ATPaze ditiola lokaliziranog u mikrobnoj stijenci/membrani, s kojom ioni Bi tvore stabilan kompleks.

Kao drugi enzimski cilj pripravaka bizmuta smatra se alkohol dehidrogenaza koja sudjeluje u stvaranju acetaldehida koji, budući da ga izlučuje mikroorganizam, snažno djeluje na lokalne zaštitne čimbenike sluznice, inhibirajući izlučivanje proteina i remeteći vezanje piridoksal fosfata na ovisne enzime.

Važna je i supresija bizmutom aktivnosti fosfolipaza C i A 2 . H. pylori. S-adenozilmetionin sintaza, aldolaza, fruktoza bisfosfat i protein S6 ribosomske podjedinice 30S razmatraju se kao nove mete za anti-Helicobacter pylori djelovanje VTD-a.

Farmakokinetika VTD

Nakon oralne primjene VTD koncentracija bizmuta u želučanoj sluzi i sluznici ostaje unutar tri sata, nakon čega naglo pada zbog normalne obnove sluzi. Unatoč činjenici da mali dio mikroprecipitata VTD-a može prodrijeti u mikrovile i endocitozom ući u epitelne stanice, točni mehanizmi transporta bizmuta u sustavnu cirkulaciju još su nepoznati. Međutim, jasno je da se taj proces događa uglavnom u gornji dio tanko crijevo.

Bioraspoloživost pripravaka bizmuta je niska i kod VTD iznosi 0,2-0,5% primijenjene doze. Blokatori H 2 -histamina i inhibitori protonske pumpe mogu povećati ovu brojku. Nakon ulaska u krv, lijek se više od 90% veže za proteine ​​plazme.

Mjerenje koncentracije bizmuta u krvi i urinu nakon primjene VTD u dozi od 360 mg/dan tijekom 4-6 tjedana pokazalo je veliku varijabilnost ovog pokazatelja. Tako je koncentracija bizmuta u krvi varirala od 9,3 do 17,7 µg/l i dostigla plato otprilike do 4. tjedna primjene lijeka. U odvojenim studijama zabilježene su veće razine lijeka u krvi (33-51 µg / l), ali to nije bilo popraćeno razvojem nuspojava. Koncentracija bizmuta u krvi, kao i površina ispod farmakokinetičke krivulje, veća je ako se lijek uzima ujutro u odnosu na rano večernji prijem.

Studije na životinjama pokazale su da se dominantno nakupljanje lijeka događa u bubrezima, au mnogo nižim koncentracijama nalazi se u plućima, jetri, mozgu, srcu i skeletnim mišićima.

Značajke metabolizma i eliminacije bizmuta nisu dovoljno proučene. Poluživot bizmuta iz krvi i urina u bolesnika s intoksikacijom iznosi 5,2 odnosno 4,5 dana. U zdravih dobrovoljaca i bolesnika s gastritisom klirens je približno 22-102 ml/min (medijan 55 ml/min), a T1/2 oko 5 dana (T1/2 β do 21 dan), što ukazuje na taloženje lijeka u tkivima i njegova spora mobilizacija odatle. Na eliminaciju lijeka utječe bubrežna funkcija, a ako se ona pogorša, može se smanjiti bubrežni klirens lijeka. Neki farmakokinetički pokazatelji VTD-a dati su u tablici. 2.

Klinička učinkovitost VTD

VTD je važna komponenta kliničkih shema anti-Helicobacter pylori terapije bilo kao dio tradicionalne četverostruke terapije ili kao dodatna komponenta prve linije trojne terapije, što daje povećanje učinkovitosti eradikacije za 15-20%. Prije svega, to je zbog sposobnosti VTD-a da prevlada otpor H. pylori na antibiotike (osobito klaritromicin), a ne na inherentno baktericidno djelovanje lijeka bizmuta. Također je zanimljivo uključivanje VTD-a u sekvencijalne režime anti-Helicobacter terapije.

VTD sigurnost

Unatoč statusu teškog metala, bizmut i njegovi spojevi smatraju se netoksičnima, za razliku od arsena, antimona, olova i kositra koji se nalaze jedan do drugog u periodnom sustavu. Netoksičnost spojeva bizmuta objašnjava se uglavnom njihovom netopljivošću u neutralnim vodenim otopinama i biološke tekućine i izuzetno nisku bioraspoloživost. Većina spojeva bizmuta čak je manje otrovna od natrijeva klorida.

A. C. Ford i sur. u meta-analizi provedenoj na MEDLINE i EMBASE publikacijama, uključujući 35 randomiziranih kontroliranih ispitivanja i 4763 pacijenata, zaključili su da je terapija bizmutom za želučane čireve sigurna i da se dobro podnosi. Najčešće se javlja nuspojava je tamnjenje stolice zbog stvaranja bizmut sulfida.

U vrlo malog dijela bolesnika može doći do blagog prolaznog povećanja razine transaminaza, ali nestaje nakon završetka terapije. Korištene su visoke doze VTD-a Dugo vrijeme, teoretski može biti uzrokom razvoja encefalopatije, međutim, vrlo mali broj takvih lezija središnjeg živčani sustav. Najizraženija, ali reverzibilna manifestacija bizmutne encefalopatije opisana je kod muškarca koji je primio dva 28-dnevna ciklusa VTD sa 600 mg lijeka 4 puta dnevno i uzimao 240 mg / dan s prekidima tijekom dvije godine.

Zaključak

Jedinstvenost VTD je u tome što kombinira svojstva gastroprotektivnog i antibakterijskog lijeka. Njegov višekomponentni mehanizam djelovanja osigurava zaštitu sluznice od učinaka različitih štetnih čimbenika, a aktivnost protiv Helicobacter pylori omogućuje vam prevladavanje otpora. H. pylori na antibiotike, povećavajući učinkovitost farmakoterapije. NA opći pogled ukupnost pojedinih komponenti mehanizma djelovanja lijeka prikazana je na si.

Novi smjerovi u stvaranju pripravaka bizmuta za liječenje gastroenteroloških bolesti uključuju razvoj nanostruktura koje sadrže bizmut (nanočestice koje sadrže bizmut, Bi NPs). Dakle, stvoreni pripravak bizmut subkarbonatnih nanocijevi ima snažan učinak na H. pylori(50% inhibicije pri 10 µg/mL) i Bi NP potencijalno su aktivni protiv Gram-negativnih organizama uključujući P. aeruginosa .

Nanočestice bizmuta pri MIC 0,5 mmol/l mogu potpuno potisnuti stvaranje biofilma S. mutans, što je usporedivo s učinkom klorheksidina. U radu istih autora, vodeni koloid nanočestica Bi 2 O 3 prosječne veličine 77 nm učinkovito je inhibirao rast i stvaranje biofilma. C. albicans bez pokazivanja citotoksičnosti. Pokušava se sintetizirati bizmut-fluorokinolonske komplekse aktivne protiv sojeva mikroorganizama rezistentnih na fluorokinolone.

Opsežne informacije o suvremenim područjima medicinske kemije spojeva bizmuta mogu se pronaći u pregledu J. A. Salvadora i sur. .

Književnost

  1. Yang N., Sun H. Biološka kemija antimona i bizmuta / Biološka kemija arsena, antimona i bizmuta / Sun H. (ur.). Singapur: John Wiley & Sons Ltd., 2011. 400 rubalja.
  2. Li W., Jin L., Zhu N. et al. Struktura koloidnog bizmut subcitrata (CBS) u razrijeđenom HCl: jedinstveni skup dinuklearnih jedinica bizmut citrata (2-) // J Am Chem Soc. 2003 Vol. 125, br. 4. Str. 2408-12409.
  3. Andrews P.C., Deacon G.B., Forsyth C.M. et al. Prema strukturnom razumijevanju lijeka protiv ulkusa i gastritisa bizmut subsalicilat // Angew Chem Int Ed Engl. 2006 Vol. 45, br. 34. Str. 5638-5642.
  4. Mendis A.H.W., Marshall B.J. Helicobacter pylori i bizmut / Biološka kemija arsena, antimona i bizmuta / Sun H (ur.). Singapur: John Wiley & Sons Ltd., 2011. 400 rubalja.
  5. Morgenstern A., Bruchertseifer F., Apostolidis C. Bizmut-213 i aktinij-225 — izvedba generatora i razvoj terapeutskih primjena dvaju alfa-emitirajućih radioizotopa izvedenih iz generatora // Current Radiopharmaceuticals. 2012. Vol. 5, broj 3. Str. 221-227.
  6. Lee S.P. Potencijalni mehanizam djelovanja koloidnog bizmut subcitrata; barijera za klorovodičnu kiselinu // Scand J Gastroenterol. 1982. sv. 17, Suppl. 80. Str. 17-21.
  7. Turner N.C., Martin G.P., Marriott C. Utjecaj gela nativne svinjske želučane sluzi na difuziju vodikovih iona: učinak potencijalno ulcerogenih sredstava // J Pharm Pharmacol. 1985. sv. 37, broj 11. Str. 776-780.
  8. Tasman-Jones C., Maher C., Thomsen L. et al. Mukozna obrana i gastroduodenalna bolest // Digestion. 1987. sv. 37, Suppl. 2. str. 1-7.
  9. Williams D.R. Studije analitičke i računalne simulacije sustava koloidnog bizmut citrata koji se koristi za liječenje ulkusa // J Inorg Nucl Chem. 1977. sv. 39, broj 4. Str. 711-714.
  10. Soutar R. L, Coghill S. B. Interakcija trikalijevog dicitrat bizmutata s makrofagima u štakora i in vitro // Gastroenterologija. 1986. sv. 91, broj 1. Str. 84-93.
  11. Ultrastrukturna lokalizacija De-Nola (koloidni trikalijev dicitrato-bizmutat — TDB) u gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta čovjeka i glodavaca nakon oralne i instrumentalne primjene // J Pathol. 1983. sv. 139, broj 2. Str. 105-114.
  12. Hollanders D., Morrissey S. M., Mehta J. Sekrecija sluzi u bolesnika s želučanim ulkusom liječenih trikalijevim dicitrato bizmutatom (De-Nol) // Br J Clin Pract. 1983. sv. 37, broj 3. Str. 112-114.
  13. Roberts N. B., Taylor W. H., Westcott C. Učinak ciklo-alkil laktamimida na amilazu, lipazu, tripsin i kimotripsin // J Pharm Pharmacol. 1982. sv. 34, broj 6. Str. 397-400.
  14. Baron J. H., Barr J., Batten J. et al. Izlučivanje kiseline, pepsina i sluzi u bolesnika s ulkusom želuca i dvanaesnika prije i nakon koloidnog bizmut subcitrata (De-Nol) // Gut. 1986. sv. 27, broj 5. Str. 486-490.
  15. Wieriks J., Hespe W., Jaitly K. D. et al. Farmakološka svojstva koloidnog bizmut subcitrata (CBS, De-Nol) // Scand J Gastroenterol. 1982. sv. 17, dodatak 80. Str. 11-16.
  16. Stiel D., Murray D. J., Peters T. J. Unos i subcelularna lokalizacija bizmuta u gastrointestinalnoj sluznici štakora nakon kratkotrajne primjene koloidnog bizmut subcitrata // Gut. 1985. sv. 26, broj 4. Str. 364-368.
  17. Hall D.W.R., van de Hoven W.E. Zaštitna svojstva koloidnog bizmut subcitrata na želučanu sluznicu // Scand J Gastroenterol. 1986. sv. 21, Suppl. 122. Str. 11-13.
  18. Estela R., Feller A., ​​​​Backhouse C. et al. Učinci koloidnog bizmut subcitrata i aluminijevog hidroksida na želučane i duodenalne razine prostaglandina E2 // Rev Med Chil. 1984. sv. 112, broj 10. Str. 975-981.
  19. Konturek S. J., Bilski J., Kwiecien N. et al. De-Nol stimulira alkalnu sekreciju želuca i dvanaesnika kroz mehanizam ovisan o prostaglandinu // Gut. 1987. sv. 28, br. 12. Str. 1557-1563.
  20. Crampton J. R., Gibbons L. C., Rees W. D. Učinak određenih sredstava za zacjeljivanje čira na gastroduodenalno izlučivanje bikarbonata vodozemaca // Scand J Gastroenterol. 1986. sv. 21, Suppl. 125. Str. 113-118.
  21. Moshal M.G., Gregory M.A., Pillay C., Spitaels J.M. Vraća li se duodenalna stanica ikada u normalu? Usporedba liječenja cimetidinom i denolom // Scand J Gastroenterol. 1979. sv. 14, Suppl. 54. Str. 48-51.
  22. Gilster J., Bacon K., Marlink K. et al. Bizmut subsalicilat povećava intracelularni Ca2+, aktivnost MAP-kinaze i staničnu proliferaciju u normalnim epitelnim stanicama želučane sluznice čovjeka // Dig Dis Sci. 2004 Vol. 49, broj 3. Str. 370-378.
  23. Kovač S., Loh S. W., Lachal S. et al. Ioni bizmuta inhibiraju biološku aktivnost neamidiranih gastrina in vivo // Biochem Pharmacol. 2012. Vol. 83, broj 4. Str. 524-530.
  24. Beil W., Bierbaum S., Šivanje K. F. Studije o mehanizmu djelovanja koloidnog bizmut subcitrata. I. Interakcija sa sulfhidrilima // Pharmacology. 1993. sv. 47, broj 2. Str. 135-140.
  25. Wagner S., Beil W., Mai U. E. et al. Interakcija između Helicobacter pylori i epitelnih stanica želučanog čovjeka u kulturi: učinak lijekova protiv čira // Farmakologija. 1994. sv. 49, broj 4. Str. 226-237.
  27. Ge R. G., Sun H. Z. Bioanorganska kemija bizmuta i antimona: ciljana mjesta metalolijekova // Acc Chem Res. 2007 Vol. 40, broj 4. Str. 267-274.
  28. Ge R. G., Sun X, Gu Q. et al. Proteomski pristup za identifikaciju proteina koji vežu bizmut u Helicobacter pylori // J Biol Inorg Chem. 2007 Vol. 12, broj 6. Str. 831-842.
  29. Lambert J. R., Midolo P. Djelovanje bizmuta u liječenju infekcije Helicobacter pylori // Aliment Pharmacol Ther. 1997. sv. 11, Suppl. 1. Str. 27-33.
  30. Stratton C. W., Warner R. R., Coudron P. E., Lilly N. A. Poremećaj stijenke stanice glikokaliksa Helicobacter pylori posredovan bizmutom: ultrastrukturni dokaz mehanizma djelovanja bizmutovih soli // J Antimicrob Chemother. 1999 Vol. 43, broj 5. Str. 659-666.
  31. Tsang C. N., Ho K. S., Sun H., Chan W. T. Praćenje unosa bizmutovog lijeka protiv čira u pojedinačnim stanicama Helicobacter pylori // J Am Chem Soc. 2011 Vol. 133, br. 19. Str. 7355-7357.
  32. Xia W., Li H., Sun H. Funkcionalni poremećaj HypB, GTPaze Helicobacter pylori, bizmutom // Chem Commun (Camb). 2014. Vol. 50, br. 13. Str. 1611-1614.
  33. Li H., Sun H. Nedavni napredak u bioanorganskoj kemiji bizmuta // Curr Opin Chem Biol. 2012. Vol. 16, broj 1-2. Str. 74-83.
  34. Cun S, Sun H. Mjesto vezanja cinka negativnom selekcijom inducira osjetljivost na metalolijek u esencijalnom pratiocu // Proc Natl Acad Sci USA. 2010 Vol. 107, br. 11. Str. 4943-4948.
  35. Baer W., Koopmann H., Wagner S. Učinci tvari koje inhibiraju ili odvajaju fosforilaciju respiratornog lanca Helicobacter pylori // Zentralbl Bakteriol. 1993. sv. 280, broj 1. Str. 253-258.
  36. Pitson S. M., Mendz G. L., Srinivasan S., Hazell S. L. Ciklus trikarboksilne kiseline Helicobacter pylori // Eur J Biochem. 1999 Vol. 260, broj 1. Str. 258-267.
  37. Jin L., Szeto K. Y., Zhang L. et al. Inhibicija alkoholne dehidrogenaze bizmutom // J Inorg Biochem. 2004 Vol. 98, br. 8. Str. 1331-1337.
  38. Ottlecz A., Romero J. J., Lichtenberger L. M. Učinak ranitidin bizmut citrata na aktivnost fosfolipaze A2 otrova Naja naja i Helicobacter pylori: biokemijska analiza // Aliment Pharmacol Ther. 1999 Vol. 13, broj 7. Str. 875-881.
  39. Tsang C. N., Bianga J., Sun H. et al. Ispitivanje ciljeva lijeka protiv čira na bizmutu u H. pylori laserskom ablacijom-induktivno spregnutom plazma spektrometrijom masa // Metallomics. 2012. Vol. 4, broj 3. 277-283.
  40. Lambert J. R., Yeomans N. D. Campylobacter pylori — gastroduodenalni patogen ili oportunistički promatrač? // Aust N Z J Med. 1988. sv. 18, broj 4. Str. 555-556.
  41. Coghill S. B., Hopwood D., McPherson S., Hislop S. Ultrastrukturna lokalizacija De-Nola (koloidni trikalijev dicitrato-bizmutat-TDB) u gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta čovjeka i glodavaca nakon oralne i instrumentalne primjene // J Pathol. 1983. sv. 139, broj 2. Str. 105-114.
  42. Treiber G., Gladziwa U., Ittel T.H. et al. Trikalijev dicitrato bizmutat: apsorpcija i izlučivanje bizmuta mokraćom u bolesnika s normalnom i oštećenom funkcijom bubrega // Aliment Pharmacol Ther. 1991. sv. 5, broj 5. 491-502.
  43. Phillips R. H., Whitehead M. W., Lacey S. et al. Topivost, apsorpcija i anti-Helicobacter pylori aktivnost bizmut subnitrata i koloidnog bizmut subcitrata: In vitro podaci ne predviđaju in vivo učinkovitost // Helicobacter. 2000 Vol. 5, broj 3. Str. 176-182.
  44. Nwokolo C. U., Prewett E. J., Sawyerr A. M. et al. Učinak blokade histaminskih H2-receptora na apsorpciju bizmuta iz tri spoja za liječenje čira // Gastroenterologija. 1991. sv. 101, broj 4. Str. 889-894.
  45. Lee S.P. Studije o apsorpciji i izlučivanju trikalijevog dicitrato-bizmutata kod ljudi // Res Commun Chem Pathol Pharmacol. 1981. sv. 34, broj 2. 359-364.
  46. Hamilton I., Worsley B. W., O'Connor H. J., Axon A. T. R. Učinci tableta trikalijevog dicitrato bizmutata (TDB) ili cimetidina u liječenju duodenalnog ulkusa // Gut. 1983. sv. 24, br. 12. Str. 1148-1151.
  47. Dekker W., Dal Monte P. R., Bianchi Porro G. et al. Međunarodna višeklinička studija koja uspoređuje terapijsku učinkovitost tableta obloženih koloidnim bizmutovim subcitratom s tabletama za žvakanje u liječenju duodenalnog ulkusa // Scand J Gastroenterol. 1986. sv. 21, Suppl.122. Str. 46-50.
  48. Nwokolo C. U., Gavey C. J., Smith J. T. et al. Apsorpcija bizmuta iz oralnih doza trikalijevog dicitrato bizmutata // Aliment Pharmacol Ther. 1989. sv. 3, br. 1. Str. 29-39.
  49. Wieriks J., Hespe W., Jaitly K. et al. Farmakološka svojstva koloidnog bizmut subcitrata (CBS, DE-NOL) // Scand J Gastroenterol. 1982. sv. 17, dodatak 80. Str. 11-16.
  50. Allain P., Chaleil D., Emile J. L'elevation des koncentracije de bizmuta u les tissus des malades intoxiques // Therapie. 1980. sv. 35, broj 3. Str. 303-304.
  51. Froomes P. R., Wan A. T., Keech A. C. et al. Apsorpcija i eliminacija bizmuta iz oralnih doza trikalijevog dicitratobizmutata // Eur J Clin Pharmacol. 1989. sv. 37, broj 5. Str. 533-536.
  52. Ivaškin V.T., Maev I.V., Lapina T.L. i druge preporuke Ruske gastroenterološke udruge za dijagnostiku i liječenje infekcije Helicobacter pylori kod odraslih // Ros. časopis gastroenterolija, hepatologija, koloproktologija. 2012. br. 1. C. 87-89.
  53. Standardi za dijagnozu i liječenje bolesti ovisnih o kiselini i bolesti povezanih s Helicobacter pylori (Peti Moskovski sporazum) // Eksperiment. klin. gastroenterol. 2013. broj 5. S. 3-11.
  54. Maev I. V., Samsonov A. A., Korovina T. I. Bizmut trikalij dicitrat povećava učinkovitost prve linije anti-Helicobacter terapije // Eksperiment. klin. gastroenterol. 2012. br. 8. C. 92-97.
  55. Williamson R., Pipkin G. A. Sprječava li bizmut antimikrobnu rezistenciju Helicobacter pylori?/Helicobacter pylori. Basic Mechanisms to Clinical Cure 1998/Ed. autori R. H. Hunt, G. N. J. Tytgat. Dordrecht; Boston; London: Kluwer Acad. Publ., 1998. P. 416-425.
  56. Yoon J. H., Baik G. H., Kim Y. S. et al. Usporedba stope eradikacije između 1. i 2. tjedna četverostrukih spasilačkih terapija koje sadrže bizmut za eradikaciju Helicobacter pylori // Gut Liver. 2012. Vol. 6, broj 4. Str. 434-439.
  57. Sun Q., Liang X., Zheng Q. et al. Visoka učinkovitost 14-dnevne trostruke terapije bazirane na četverostrukoj terapiji koja sadrži bizmut za početnu eradikaciju Helicobacter pylori // Helicobacter. 2010 Vol. 15, broj 3. Str. 233-238.
  58. Uygun A., Ozel A. M., Sivri B. et al. Učinkovitost modificirane sekvencijalne terapije koja uključuje bizmut subcitrat kao prvu liniju terapije za eradikaciju Helicobacter pylori u turskoj populaciji // Helicobacter. 2012. Vol. 17, broj 6. Str. 486-490.
  60. Ford A.C., Malfertheiner P., Giguere M. et al. Nuspojave s bizmutovim solima za eradikaciju Helicobacter pylori: sustavni pregled i meta-analiza // World J Gastroenterol. 2008 Vol. 14, broj 48. 7361-7370.
  61. Weller M.P.I. Neuropsihijatrijski simptomi nakon intoksikacije bizmutom // Poslijediplomski medicinski časopis. 1988. sv. 64, broj 750. Str. 308-310.
  62. Chen R., So M. H., Yang J. et al. Izrada nizova bizmut subkarbonatnih nanocijevi iz bizmut citrata // Chem Commun. 2006 Vol. 21. str. 2265-2267.
  63. Pelgrift R. Y., Friedman A. J. Nanotehnologija kao terapeutsko sredstvo za borbu protiv otpornosti mikroba // Adv Drug Deliv Rev. 2013. Vol. 65, broj 13-14. P. 1803-1815.
  64. Hernandez-Delgadillo R., Velasco-Arias D., Diaz D. et al. Zevalentne nanočestice bizmuta inhibiraju rast Streptococcus mutans i stvaranje biofilma // Int J Nanomedicine. 2012. Vol. 7. Str. 2109-2113.
  65. Hernandez-Delgadillo R., Velasco-Arias D., Martinez-Sanmiguel J. J. et al. Vodene koloidne nanočestice bizmut oksida inhibiraju rast Candide albicans i stvaranje biofilma // Int J Nanomedicine. 2013. Vol. 8. Str. 1645-1652.
  66. Shaikh A. R., Giridhar R., Megraud F., Yadav M. R. Metaloantibiotici: sinteza, karakterizacija i antimikrobna evaluacija kompleksa bizmut-fluorokinolon protiv Helicobacter pylori. 2009 Acta Pharm. 59, 259-271.
  67. Salvador J. A., Figueiredo S. A., Pinto R. M., Silvestre S. M. Spojevi bizmuta u medicinskoj kemiji // Future Med Chem. 2012. Vol. 4, br. 11. Str. 1495-1523.

S. V. Okovitog 1, doktor medicinskih znanosti, prof
D. Yu. Ivkin, kandidat bioloških znanosti