Dragi kolege!
Na potvrdi polaznika seminara, koja će se generirati u slučaju uspješno riješenog testnog zadatka, bit će naveden kalendarski datum vašeg online sudjelovanja na seminaru.

Seminar "VAŽNOST FOLATA IZVAN TRUDNOĆE"

Provodi: Republičko medicinsko sveučilište

Datum: od 01.06.2015 do 01.06.2016

Određivanje folata

Folati su kemijski spojevi temeljeni na folnoj kiselini i zajedno čine vitamin B9. Neizostavne su komponente glavnih metaboličkih procesa, od kojih su najvažniji sinteza nukleotida i replikacija DNA, koji osiguravaju fiziološku diobu i normalan rast svih stanica u tijelu.

Kod nedostatka folata poremećen je proces replikacije, što prije svega utječe na brzo proliferirajuće stanice, kao što su hematopoetske i epitelne stanice. Oštećenje hematopoetskih stanica dovodi do poremećaja hematopoeze u koštanoj srži uz stvaranje megaloblastičnog tipa hematopoeze, čija je manifestacija megaloblastična anemija nedostatka folne kiseline. Kao rezultat oštećenja epitelne stanice pogoršava se regeneracija kože i sluznica.

Također, folati sudjeluju u reakcijama metilacije svih metaboličkih supstrata: proteina, hormona, lipida, neurotransmitera itd. Najvažniji supstrat za metilaciju u tijelu je DNK. Metilacija DNA osigurava funkcioniranje genoma stanice, regulaciju ontogeneze i diferencijaciju stanica. Također je povezan s aktivnostima imunološki sustavi s, koji putem reakcija metilacije prepoznaje i potiskuje ekspresiju stranih gena. Defekti metilacije rezultiraju patološkim stanjima kao što su rak, ateroskleroza, neurodegenerativne, autoimune i alergijske bolesti.

Zajedno s hematopoetskim i epitelnim stanicama, tkiva koriona u trudnice, koja su također vrlo osjetljiva na negativne učinke nedostatka folata, brzo proliferiraju. Poremećaj genoma embrionalnih stanica tijekom njihove diobe i diferencijacije dovodi do kršenja embriogeneze, stvaranja malformacija u fetusu i kompliciranog tijeka trudnoće.

Metabolizam folata u tijelu

Folati se ne sintetiziraju u tijelu i dolaze nam s hranom. Najveći broj folat se nalazi u zelenom lisnatom povrću, mahunarkama, agrumima i životinjskoj jetri. Ograničenoj konzumaciji takvih namirnica prvenstveno je zaslužna visoka učestalost manjka folata u populaciji, koji se otkriva u gotovo 90% populacije.

Kako bi se nadoknadio nedostatak folata, od 1998. godine u SAD-u, Australiji i mnogim europskim zemljama provode se programi obogaćivanja hrane folnom kiselinom (kruh, brašno, tjestenina) s dodatnim dnevnim unosom od oko 100 mcg.

Folna kiselina koju stanovništvo konzumira u procesu obogaćivanja hrane, kao i većina prehrambenih folata, biološki su neaktivni. Apsorbira se iz crijeva u krvožilni sustav, a zatim stanice konzumiraju samo jedan oblik folne kiseline - monoglutamat 5-metiltetrahidrofolat (5-MTHF) (Sl. 1).Preostali oblici folata su poliglutamati, koji kada se apsorbiraju iz crijeva u krv, pod utjecajem enzima MTHFR također se pretvaraju u 5-MTHF monoglutamat. 5-MTHF ulazi u stanice tijela i sudjeluje u biološkim procesima: ciklusima stanične replikacije i metilacije (slika 2).

Ciklus metilacije uključuje transformaciju aminokiseline metionina, koja u tijelo ulazi s proizvodima životinjskog podrijetla (meso, mlijeko i jaja), u S-adenozilmetionin, a zatim u homocistein. S-adenozilmetionin je donor metila za sve stanične metiltransferaze koje metiliraju različite supstrate (DNA, proteine, lipide, enzime itd.). Nakon gubitka metilne skupine, pretvara se u homocistein, od kojeg se dio metabolizira uz sudjelovanje B6-ovisnog enzima cistationin sintaze i izlučuje putem bubrega, a dio se ponovno metilira i pretvara u metionin, što dovodi do nastavak staničnog ciklusa metilacije. Ponavljana metilacija homocisteina događa se zbog metilnih skupina 5-MTHF monoglutamata koji ulaze u stanice, a koje se transportiraju pomoću B12-ovisnog enzima metionin sintaze. Stoga folati osiguravaju stalnu opskrbu metilnim skupinama za cikluse metilacije.

Nakon sudjelovanja u ciklusu metilacije, 5-MTHF se ponovno pretvara u poliglutamate folne kiseline. Poliglutamati su uključeni u još jedan jednako važan metabolički proces: osiguravaju ciklus sinteze nukleozida i replikacije DNA, što omogućuje diobu stanica. Kao rezultat ovih reakcija nastaju intermedijarni oblici folne kiseline - poliglutamat dihidrofolat i 5,10-metilentetrahidrofolat. Dihidrofolati se pomoću enzima dehidrofolat reduktaze (DHFR) pretvaraju natrag u tetrahidrofolat poliglutamate i ponovno se koriste u sintezi nukleotidnih prekursora za formiranje DNK i diobu stanica. Pod utjecajem enzima MTHFR, 5,10-metilenetetrahidrofolati se ponovno pretvaraju u aktivni 5-MTHF monoglutamat, koji se zajedno sa 5-MTHF primljenim iz krvi koristi za remetilaciju homocisteina u metionin, a ovaj sudjeluje u ciklusi metilacije.

Nedostatak folata, hiperhomocisteinemija i rizik od kardiovaskularnih bolesti

Homocistein je aminokiselina koja se formira u tijelu iz metionina kao rezultat sudjelovanja potonjeg u reakcijama metilacije. Istovremeno, on je supstrat za nastavak ciklusa metilacije, pretvarajući se ponovno u metionin prijenosom novih metilnih skupina iz folata.

S nedostatkom folata, proces remetilacije homocisteina je poremećen i on se nakuplja u tijelu. Posljednjih godina postalo je očito da svako povećanje razine homocisteina u krvi uzrokuje povećani rizik od trombofilnih komplikacija kao što su infarkt miokarda, moždani udar i venska tromboembolija. U isto vrijeme, homocistein ne sudjeluje izravno u aktivnosti sustava koagulacije krvi i njegov učinak je posredovan. Hiperhomocisteinemija uzrokuje oštećenje vaskularnog endotela, što aktivira čimbenike sustava zgrušavanja krvi i dovodi do povećanja stvaranja tromba, dok se aktivnost antikoagulantne veze hemostaze pogoršava. Osim toga, na mjestima oštećenja krvožilnog zida talože se kolesterol, kalcij i produkti raspadanja stanica uz stvaranje aterosklerotskih plakova, zbog čega se lumen krvnih žila sužava, što dovodi do poremećaja cirkulacije i razvoja koronarnog srca. bolest. Dakle, hiperhomocisteinemija je dokazano neovisni čimbenik rizika za kardiovaskularne bolesti.

Donja razina homocisteina u serumu je 5 µmol/L, dok gornja granica varira između 10 i 20 µmol/L ovisno o dobi, spolu, etničkoj skupini i obrascima unosa folata. Niz opsežnih studija pokazalo je da pri serumskim koncentracijama homocisteina? 10 µmol/l postoji značajan porast rizika od koronarne bolesti srca, moždanog udara, srčanog udara, kao i maligne neoplazme. Povećanje razine homocisteina u krvi za samo 5 μmol / l dovodi do povećanja rizika od aterosklerotskog vaskularnog oštećenja za 80%, akutnog srčanog i moždanog udara - za 50%. Uz to, u značajnom je porastu ukupna stopa smrtnosti, uključujući smrt od kardiovaskularnih bolesti i nepovezanih uzroka, uključujući maligne neoplazme.

Hiperhomocisteinemija se odnosi na mješoviti oblik trombofilije, jer može biti stečena i nasljedna. Stečena hiperhomocisteinemija javlja se s nedovoljnim unosom hrane bogate folnom kiselinom, kao i s poremećenom apsorpcijom folata u krv na pozadini crijevnih bolesti. Alkoholizam, pušenje, uzimanje niza lijekova (antikonvulzivi, hormonski kontraceptivi, barbiturati, sulfonamidi, antitumorski lijekovi), hipotireoza, dijabetes melitus također mogu dovesti do manjka folata i razvoja hiperhomocisteinemije. Akumulacija homocisteina u serumu može biti posljedica poremećenog izlučivanja kod bolesti bubrega.

Važnu ulogu u metabolizmu homocisteina imaju i enzimi folnog ciklusa: MTHFR, metionin sintaza i cistationin sintaza. Oni osiguravaju remetilaciju homocisteina i pretvorbu u metionin, te uklanjanje njegovog viška kroz mokraćni sustav. Djelovanje metilen sintaze i cistotionin sintaze ovisi o količini vitamina B12 i B6 koji ulaze u tijelo. Postoji i nasljedni nedostatak enzima koji je posljedica polimorfizma u njihovom genomu.

Najčešći uzrok nasljedne hiperhomocisteinemije je polimorfizam gena enzima MTHFR. MTHFR je glavni enzim u metabolizmu folata. Pretvara sve neaktivne oblike folata, kako progutane, uključujući sintetičku folnu kiselinu u tabletama, tako i one u stanicama, u biološki aktivan 5-MTHF (slika 2). Povreda funkcije ovog enzima, koja se u homozigotnom obliku polimorfizma smanjuje za 75% od izvornog, au heterozigotnom obliku za 30%, dovodi do oštrog smanjenja stvaranja aktivnih folata i razvoja nedostatka folata. Žene s polimorfizmom MTHFR gena imaju visok rizik za razvoj kardiovaskularnih bolesti.

Utvrđeno je da redoviti unos folne kiseline (u dozi od oko 200 mcg/dan) značajno smanjuje razinu homocisteina u krvi i smanjuje smrtnost od kardiovaskularnih bolesti. U retrospektivnoj kohortnoj studiji u 5056 bolesnika s ishemijska bolest srcu je analizirana razina folata u krvi sa stopom smrtnosti od infarkta miokarda. Nađena je značajna inverzna korelacija između koncentracije folata u serumu i smrtnosti od infarkta miokarda. Postoji jasan trend pada bolničkih prijema zbog akutnog infarkta miokarda u zemljama koje provode program obogaćivanja folatom.

Posljednjih desetljeća učestalost akutnog moždanog udara u svim je zemljama u opadanju. Ali usporedba stope pada u Sjedinjenim Državama i Kanadi između 1990. i 2002., s programima obogaćivanja hrane, s onima u Ujedinjenom Kraljevstvu, gdje obogaćivanje nije obavezno, pokazala je veću stopu pada u stopama moždanog udara u zemljama s obveznim obogaćivanjem hrane. . Meta-analiza objavljena 2012. godine, kombinirajući rezultate istraživanja na 59.000 pacijenata, pokazala je smanjenje rizika od moždanog udara pri uzimanju folne kiseline.

U isto vrijeme, meta-analiza 8 studija koje su uključivale 37 485 pacijenata zaključila je da suplementacija folnom kiselinom tijekom 5 godina ima mali učinak na učestalost srčanih i moždanih udara. Štoviše, meta-analiza koju su proveli Wang i sur. 2007. nije otkrio zaštitni učinak folata na moždani udar. Za razliku od ovih saznanja o suplementaciji folnom kiselinom, autori su pokazali učinak kombinirane primjene vitamina B skupine (folne kiseline, vitamina B6 i B12), koji su smanjili rizik od moždanog udara za 18%.

Nedostatak folata i rak

Uz nedostatak folata u tijelu, poremećena je replikacija i diferencijacija epitelnih stanica, što je popraćeno pogoršanjem regeneracije kože i sluznice. Osim toga, nedostatak folata oštećuje genom stanica koje se brzo razmnožavaju i povećava rizik od malignih bolesti. Štoviše, genom stanica raka postaje osjetljiviji na poremećeni metabolizam folata nego genom normalnih stanica.

Hiperhomocisteinemija je neovisni čimbenik rizika za aktivaciju karcinogeneze. Imunološke i biokemijske studije pokazale su da nedostatak folata pridonosi ne samo nakupljanju toksičnog homocisteina, već također smanjuje imunološku otpornost T-stanica protiv raka.

Posljednjih godina pojavile su se publikacije o povezanosti nedostatka folata s malignim bolestima. Najčešće se povezuje s rizikom od raka debelog crijeva i raka dojke. Kršenje stanične replikacije i metilacije DNA doprinosi razvoju kancerogenih i prekanceroznih stanja cerviksa. U žena s HPV infekcijom i niskom razinom folne kiseline i vitamina B12 u krvi rizik od CIN-a bio je 70% veći nego u žena s normalnom razinom folata.

Usporedna meta-analiza 12523 slučaja malignih bolesti različite lokalizacije u razdoblju 1991.-2009. u Italiji i Švicarskoj u usporedbi s 22828 kontrola pokazalo je da konzumacija hrane koja sadrži 100 mcg folata dnevno značajno smanjuje rizik od bilo koje maligne bolesti: jednjaka, grkljana, želuca, kolorektalnog karcinoma, gušterače, dušnika, dojke, endometrija, jajnika, bubrega i prostate.

Iako postoje mješoviti nalazi za uzimanje sintetičke folne kiseline. Kao rezultat epidemioloških i kliničkih studija te rezultata provedbe programa obogaćivanja hrane sintetskom folnom kiselinom, utvrđen je dvosmjerni odnos između unosa folne kiseline, razine folata u krvi i raka. Utvrđeno je da je rizik od raka povećan i kod nedostatka folata i predoziranja sintetičkom folnom kiselinom. Korištenje sintetske folne kiseline u količini većoj od 400 mcg dnevno povezano je sa značajnim povećanjem rizika od malignih bolesti poput raka dojke, kolorektalnog karcinoma, pluća, prostate i jajnika.

Nedostatak folata i neuropatija

Jedna od manifestacija nedostatka folata je neuropatija. Nastaje kao posljedica oštećenja ovojnice živčanih završetaka i kršenja provođenja živčanih impulsa duž njih zbog neuspjeha u metilaciji glavnog proteina, mijelina.

Još 1963. H. Gough i sur. otkrili su povezanost niske razine folata s anksioznošću i depresijom. Sada je dokazano da više od trećine bolesnika s depresijom ima manjak folata, dok su težina bolesti i učinkovitost liječenja antidepresivima u obrnutoj korelaciji s razinom folata u eritrocitima. Populacijske studije pokazale su da odgovarajući unos folata hranom i obogaćivanje folatom smanjuju prevalenciju depresije.

Posljednjih godina postala je očita povezanost nedostatka folata s razvojem shizofrenije i autizma. Jedna od glavnih teorija razvoja ovih bolesti je kongenitalna malformacija (male malformacije) živčanog sustava. Rezultati 40-godišnje studije "Prenatalni čimbenici rizika za shizofreniju", provedene u Sjedinjenim Državama, pokazali su da visoke razine homocisteina tijekom trudnoće udvostručuju rizik od razvoja shizofrenije i autizma kod djeteta.

Nedostatak folata i starenje

Niz studija pokazalo je povezanost visoke razine homocisteina u krvi s degenerativnim promjenama u očnim žilama i oštećenjem vida kod starijih osoba. Svakodnevna primjena folne kiseline u kombinaciji s vitaminima B6 i B12 kod 5000 pacijenata tijekom 7 godina pokazala je smanjenje rizika od razvoja ovih komplikacija za 34%.

Nizak status folata povezan je s gubitkom sluha, osobito u starijoj dobi. Studija u Nizozemskoj pokazala je poboljšanje sluha uz dodatak folne kiseline (800 mcg/dan) u 700 starijih pacijenata.

Posljednjih desetljeća mnoga su istraživanja opisala odnos između niske razine folata, niskog unosa folata i kognitivnog oštećenja kod starijih osoba. Sustavni pregled retrospektivnih studija objavljenih 2009. godine otkrio je da hiperhomocisteinemija povećava rizik od Alzheimerove bolesti i demencije.

Upotreba dodataka folne kiseline u dozi od 800 mcg/dan smanjila je razinu homocisteina u krvi za 26% u usporedbi s placebom i smanjila razinu kognitivnog oštećenja. Kombiniranom primjenom folne kiseline s vitaminima B6 i B12 u bolesnika s kognitivnim poremećajima i hiperhomocisteinemijom, pad koncentracije homocisteina u serumu bio je značajniji (za 32%), a progresija kognitivnih poremećaja usporena za 53% u usporedbi s placebo.

Nedostatak folata i anemija

Anemija se tradicionalno povezuje s nedostatkom folata. Smanjenje razine hemoglobina i crvenih krvnih stanica nastaje kao posljedica poremećene hematopoeze u koštanoj srži. Za normalnu eritropoezu potrebne su dovoljne količine folata, vitamina B12 i željeza. Nedostatak folata i/ili vitamina B12 dovodi do poremećene diobe hematopoetskih stanica, što je popraćeno zamjenom normoblastičnog tipa hematopoeze megaloblastičnim, u kojem se smanjuje broj krvnih stanica, povećava njihov volumen i smanjuje funkcionalna aktivnost.

Imenovanje sintetičke folne kiseline može značajno povećati razinu hemoglobina i crvenih krvnih stanica u krvi, ali pod uvjetom normalnog funkcioniranja enzima odgovornih za metabolizam folnog ciklusa. U slučajevima polimorfizma u genima MTHFR i/ili metionin sintaze, učinkovitost ove taktike je mnogo manja.

Osim toga, imenovanje sintetičke folne kiseline maskira nedostatak vitamina B12, karakterističan za pernicioznu anemiju. Vitamin B12 povezan je s aktivnošću enzima metionin sintaze, koji je odgovoran za prijenos metilne skupine folata u ciklusima metilacije. Najozbiljnija posljedica toga je oštećenje metilacije mijelina, proteina koji provodi živčane impulse. Sintetski folati dovode do obnove normalne hematopoeze i liječenja anemije, ali ne dolazi do obnove procesa metilacije. Posljedica toga je nepovratna destrukcija mijelina i brza progresija neuroloških simptoma: od depresije do kognitivnih poremećaja i Alzheimerove bolesti.

Anemija povezana s nedostatkom vitamina B12 javlja se u 20% odraslih osoba, a češća je u vegetarijanaca, trudnica i novorođenčadi. Broj ljudi s niskim razinama vitamina B12 u serumu povećao se za 70-87% kao rezultat programa obogaćivanja. Studija na 1500 starijih odraslih osoba u Sjedinjenim Državama otkrila je da su visoke razine folata u serumu s obogaćenom hranom povezane s niskim razinama vitamina B12 i imaju najveći rizik od razvoja anemije i kognitivnog oštećenja.

Folna kiselina i metafolin

Kao rezultat podataka o štetnim učincima konzumiranja visokih doza sintetske folne kiseline, stav o suplementaciji folata po principu "ne previše" danas se smatra kontroverznim. Dnevne potrebe za folatom su samo 400 mcg ili 0,4 mg.

Osim toga, zbog široke prevalencije genetskih polimorfizama enzima folnog ciklusa, učinkovitost propisivanja sintetske folne kiseline nije dovoljna. sintetička folna kiselina također, kao i većina prehrambenih folata, biološki je neaktivan i samo uz pomoć enzima MTHFR može se pretvoriti u aktivni 5-MTHF monoglutamat (Sl. 1, 2). No, za razliku od folata iz hrane, sintetička folna kiselina u nemetaboliziranom obliku također može ući u sistemsku cirkulaciju i preuzeti je u stanice. Do pojave nemetaboliziranog oblika u krvi dolazi već pri dnevnom unosu folne kiseline većem od 200 mcg, što je posljedica ograničenih mogućnosti enzimatskog sustava crijevne sluznice. Ulaskom u stanice sintetička folna kiselina blokira receptore i enzime s kojima interagiraju endogeni folati, koji zbog toga ne mogu ostvariti svoje djelovanje. Očigledno je to razlog za razvoj neželjenih nuspojava kod subvencioniranja visokih doza folne kiseline.

Dakle, pri visokoj koncentraciji nemetabolizirane folne kiseline u krvnom serumu, kao rezultat konzumacije obogaćene hrane, dolazi do inhibicije aktivnosti prirodnih ubojica – NK stanica. NK stanice su važna komponenta nespecifičnog imunološkog odgovora koji ograničava aktivnost infektivnih agenasa i tumorskih stanica.

Druge studije su pokazale povećanje kognitivnih oštećenja kod starijih osoba s unosom folne kiseline većim od 400 mcg/dan. Kohortno istraživanje ishoda programa obogaćivanja pokazalo je da jedan od tri starija Amerikanca ima nemetaboliziranu folnu kiselinu u krvnom serumu, što je povezano s povećanom anemijom i lošim testovima kognitivnih sposobnosti, u kombinaciji s niskom razinom vitamina B12. Autori su zaključili da nemetabolizirana folna kiselina u krvnom serumu može imati negativan utjecaj na aktivnost živčanog sustava.

Nasuprot tome, drugi oblik folne kiseline - 5-MTHF (L-metilfolat) ili metafolin - biološki je aktivan i apsorbira se u krvotok bez sudjelovanja intestinalnih enzimatskih sustava, uključujući i enzim MTHFR. Stanice ga izravno hvataju i koriste u metaboličkim procesima – ciklusima replikacije DNA i metilacije (Sl. 1, 2). U istraživanju razine folata u eritrocitima kod žena s polimorfizmom gena MTHFR s različitim tipovima nasljeđivanja, pokazalo se da metafolin značajno povećava njihov sadržaj u većoj mjeri nego folna kiselina, osim toga, metafolin značajnije smanjuje razinu homocisteina. .

Biološki aktivan oblik folne kiseline, metafolin, sadržan je u Femibionu. Sadrži samo 400 mikrograma folata, od čega je polovica folna kiselina, a polovica biološki aktivan metafolin. Osim toga, sadrži i druge predstavnike vitamina B, uključujući B6 i B12, koji su neophodni za aktivnost enzima koji osiguravaju metabolizam folata u tijelu, kao i vitamine C, E, PP i jod.

Kao multivitaminsko-mineralni kompleks, Femibion ​​se povoljno uspoređuje s većinom drugih predstavnika ove skupine dodataka prehrani. Femibion ​​ima znatno manje opterećenje jetre i gastrointestinalnog trakta zbog broja komponenti u svom sastavu, što je 2/3 manje nego u redovnoj multivitaminskoj tableti. Osim toga, sadržaj većine vitamina i minerala ne prelazi 50-75% dnevnih potreba, što u kombinaciji s unosom hrane ne dovodi do viška vitamina u tijelu, ništa manje opasnog od njihovog nedostatka.

Zaključak

Folati igraju nezamjenjivu ulogu u tijelu: sudjeluju u replikaciji i diferencijaciji stanica, osiguravaju metilaciju svih metaboličkih supstrata. Istodobno, 9 od 10 ljudi u populaciji ima nedostatak folata, što je povezano i s nedovoljnom konzumacijom hrane koja sadrži folnu kiselinu i kao rezultat kršenja stvaranja aktivnih folata u polimorfizmu enzima folnog ciklusa. .

U prisutnosti genetskog polimorfizma gena folnog ciklusa, od kojih je najčešći polimorfizam MTHFR, patogenetski je opravdana primjena multivitaminsko-mineralnog kompleksa Femibion ​​koji uz 200 μg folne kiseline sadrži i 200 μg folne kiseline. aktivnih folata - metafolina, kao i drugih predstavnika vitaminske skupine potrebnih za osiguranje aktivnosti enzima folnog ciklusa i provedbu funkcije folata u tijelu.

Sl. 1.

sl.2

Bibliografija:

1. Bailey RL, McDowell MA, Dodd KW i sur. Ukupni unos folata i folne kiseline iz hrane i dodataka prehrani djece u SAD-u u dobi od 1-13 godina. Am J Clin Nutr 2010; 92:353-8.

2. Bailey RL, Mills JL, Yetley EA, et al. Nemetabolizirana folna kiselina u serumu i njezin odnos s unosom folne kiseline iz prehrane i dodataka u nacionalno reprezentativnom uzorku odraslih osoba u dobi > ili = 60 godina u Sjedinjenim Državama. Am J Clin Nutr 2010; 92:383-9.

3. Bekkers MB, Elstgeest LE, Scholtens S, et al. Korištenje dodataka folne kiseline kod majke tijekom trudnoće i respiratornog zdravlja i atopije u djetinjstvu: kohortna studija PIAMA. Eur Respir J 2011.

4. Bentley S, Hermes A, Phillips D, et al. Usporedna učinkovitost prenatalne medicinske hrane u odnosu na prenatalne vitamine na razine hemoglobina i štetne ishode: retrospektivna analiza. Clin Therapeut 2011;33:204–210.

5. Christen WG, Glynn RJ, Chew EY et al. Kombinirano liječenje folnom kiselinom, piridoksinom i cijanokobalaminom i makularna degeneracija povezana sa starenjem u žena: ženska antioksidativna i kardiovaskularna studija folne kiseline. Arch Intern Med 2009; 169:335-41.

6. Clarke R, Halsey J, Lewington S, et al. Učinci snižavanja razine homocisteina s vitaminima B na kardiovaskularne bolesti, rak i uzročno specifičnu smrtnost: Meta-analiza 8 randomiziranih ispitivanja koja su uključivala 37 485 pojedinaca. Arch Intern Med 2010; 170:1622-31.

7. Cotlarciuc I, Andrew T, Dew T, et al. Osnova različitog odgovora na dodatak folne kiseline. J Nutrigenet Nutrigenomics 2011; 4:99-109.

8 Crider KS, Bailey LB, Berry RJ. Obogaćivanje folnom kiselinom – njezina povijest, učinak, problemi i budući smjerovi. Nutrijenti 2011; 3:370-84.

9 Crider KS, Yang TP, Berry RJ, Bailey LB. Folat i metilacija DNA: pregled molekularnih mehanizama i dokaza o ulozi folata. Ad Nutr. 2012;3(1):21–38.

10. Durga J, van Boxtel MP, Schouten EG, et al. Učinak trogodišnjeg suplementiranja folne kiseline na kognitivnu funkciju u starijih odraslih osoba u ispitivanju FACIT: randomizirano, dvostruko slijepo, kontrolirano ispitivanje. Lancet 2007.; 369:208-16.

11. Duthie S.J. Folat i rak: kako oštećenje, popravak i metilacija DNK utječu na karcinogenezu debelog crijeva. J Naslijedite Metab Dis. 2011;34:101-109.

12. EFSA. ESCO izvješće o analizi rizika i dobrobiti obogaćivanja hrane folnom kiselinom. 2009. godine

13. FIGO Radna skupina za najbolju praksu u medicini majke i fetusa Međunarodni časopis za ginekologiju i opstetriciju 2015.; 128: 80-82

14. Gibson TM, Weinstein SJ, Pfeiffer RM, et al. Unos folata prije i nakon obogaćivanja i rizik od raka debelog crijeva u velikoj prospektivnoj kohortnoj studiji u Sjedinjenim Državama. Am J Clin Nutr 2011.

15. Haberg SE, London SJ, Nafstad P, et al. Razine majčinih folata u trudnoći i astma kod djece u dobi od 3 godine. J Allergy Clin Immunol 2011; 127:262-4, 4 e1.

16. Haberg SE, London SJ, Stigum H, qt al. Dodaci folne kiseline u trudnoći i respiratornom zdravlju ranog djetinjstva. Arch Dis Child 2009.; 94:180-4.

17. Kalmbach RD, Choumenkovitch SF, Troen AP, et al. Polimorfizam delecije 19 parova baza u dihidrofolat reduktazi povezan je s povećanjem nemetabolizirane folne kiseline u plazmi i smanjenjem folata u crvenim krvnim stanicama. J Nutr 2008; 138:2323-7.

18 Kidd P.M. Alzheimerova bolest, amnestičko blago kognitivno oštećenje i oštećenje pamćenja povezano sa starošću: trenutno razumijevanje i napredak prema integrativnoj prevenciji. Altern Med Rev. 2008;13:85-115.

19. Kim YI. Folat i kolorektalni rak: kritički pregled utemeljen na dokazima. Mol Nutr Food Res. 2007;51(3):267–292.

20. Lamers Y, Prinz-Langenohl R, Bramswig S, Pietrzik K. Koncentracije folata u crvenim krvnim stanicama više se povećavaju nakon suplementacije -5-metiltetrahidrofolatom nego folnom kiselinom u žena u generativnoj dobi. Am J Clinic Nutr. 2006;84(1):156–161.

21 Magdelijns FJ, Mommers M, Penders J, et al. Upotreba folne kiseline u trudnoći i razvoj atopije, astme i funkcije pluća u djetinjstvu. Pedijatrija 2011.; 128:e135-44.

22. Morris MS, Jacques PF, Rosenberg IH, Selhub J. Cirkulirajuća nemetabolizirana folna kiselina i 5-metiltetrahidrofolat u odnosu na anemiju, makrocitozu i izvedbu kognitivnih testova u američkih starijih osoba. Am J Clin Nutr 2010; 91:1733-44.

23. Morris MS, Jacques PF, Rosenberg IH, Selhub J. Cirkulirajuća nemetabolizirana folna kiselina i 5-metiltetrahidrofolat u odnosu na anemiju, makrocitozu i performanse kognitivnih testova kod američkih starijih osoba. Am J Clinic Nutr. 2010;91:1733-1744.

24. Morris MS, Jacques PF, Rosenberg IH, Selhub J. Status folne kiseline i vitamina B-12 u odnosu na anemiju, makrocitozu i kognitivno oštećenje kod starijih Amerikanaca u doba obogaćivanja folnom kiselinom. Am J Clin Nutr 2007; 85: 193-200.

25. Nacionalni institut za srce, pluća i krv,. Morbiditet i mortalitet: knjiga tablica kardiovaskularnih, plućnih i krvnih bolesti 2009. 2009. godine

26. Pietrzik K, Bailey L, Shane B. Folna kiselina i L-5-metiltetrahidrofolat: usporedba kliničke farmakokinetike i farmakodinamike. Clin Pharmaco. 2010;49(8):535–548.

27. Piyathilake CJ, Macaluso M, Alvarez RD, et al. Manji rizik od cervikalne intraepitelne neoplazije u žena s visokim sadržajem folata u plazmi i dovoljnom količinom vitamina B12 u razdoblju nakon obogaćivanja folnom kiselinom. Cancer Prev Res (Phila) 2009; 2:658-64.

28. Prinz-Langenohl R, Bramswig S, Tobolski O, et al. (6S)-5-metiltetrahidrofolat povećava folat u plazmi učinkovitije nego folna kiselina u žena s homozigotnim ili divljim tipom 677C,T polimorfizma metilentetrahidrofolat reduktaze. Br J Pharmacol 2009;158:2014-2021.

29. Sauer J, Mason JB, Choi SW. Previše folata: faktor rizika za rak i kardiovaskularne bolesti? Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2009;12(1):30-36.

30. Smith AD, Smith SM, de Jager CA, et al. Smanjenje homocisteina pomoću vitamina B usporava brzinu ubrzane atrofije mozga kod blagih kognitivnih oštećenja. Randomizirano kontrolirano ispitivanje. PLoS ONE 2010.; 5: e12244.

31. Troen AM, Mitchell B, Sorensen B, et al. Nemetabolizirana folna kiselina u plazmi povezana je sa smanjenom citotoksičnošću prirodnih stanica ubojica kod žena u postmenopauzi. J Nutr 2006; 136:189-94.

32 Tu JV, Nardi L, Fang J, et al. Nacionalni trendovi u stopama smrtnosti i prijema u bolnicu u vezi s akutnim infarktom miokarda, zatajenjem srca i moždanim udarom, 1994.-2004. CMAJ 2009.; 180: E118-25.

33. Van Guelpen B. Folat kod kolorektalnog karcinoma, raka prostate i kardiovaskularnih bolesti. Scand J Clinic Lab Invest. 2007;67(5):459-447.

34. Vogel S, Meyer K, Fredriksen A, et al. Koncentracije folata i vitamina B12 u serumu u odnosu na rizik od raka prostate – norveška populacijska?ugniježđena studija?kontrolna studija od 3000 slučajeva i 3000 kontrola unutar JANUS kohorte. Int J Epidemiol. 2013;42(1):201–210.

35 Wien TN, Pike E, Wisloff T, et al. Rizik od raka s dodacima folne kiseline: sustavni pregled i meta-analiza. BMJ Open 2012; 2: e000653.

36. Wong Y, Almenda OP, McCaul KA, et al. Homocistein, slabost i smrtnost od svih uzroka kod starijih muškaraca: Studija o zdravlju muškaraca. J Gerontol A Biol

37. Wyckoff KF, Ganji V. Udio pojedinaca s niskim koncentracijama vitamina B-12 u serumu bez makrocitoze veći je u razdoblju nakon obogaćivanja folnom kiselinom nego u razdoblju prije obogaćivanja folnom kiselinom. Am J Clin Nutr 2007; 86:1187-92.

38. Xiao Y, Zhang Y, Wang M, et al. Plazma S-adenozilhomocistein je povezan s rizikom od kardiovaskularnih događaja u bolesnika koji su podvrgnuti koronarnoj angiografiji: kohortna studija. Am J Clin Nutr studeni. 2013;98:1162-1169.

39. Yang IV, Schwartz DA. Epigenetski mehanizmi i razvoj astme // J Allergy Clin Immunol. 2012;130(6):1243–1255.

40. Yang Q, Botto LD, Erickson JD, et al. Poboljšanje mortaliteta od moždanog udara u Kanadi i Sjedinjenim Državama, 1990. do 2002. Circulation 2006; 113:1335-43.

Nova studija sa Sveučilišta u Kopenhagenu (Danska) pokazuje da nedostatak folne kiseline može biti mnogo opasniji po svojim posljedicama za tijelo nego što se dosad mislilo. Znanstvenici su otkrili da kada je manjak folne kiseline, proces replikacije DNK i diobe stanica je poremećen, što je prepuno razvoja raka. Kako prenosi Eurek Alert, znanstvenici preporučuju redovito mjerenje sadržaja folne kiseline u tijelu, […]

Popularni dodatak prehrani, folna kiselina, koja spada u kategoriju životno važnih tvari, nikako ne sprječava srčani, moždani udar, rak i preranu smrt, utvrdili su britanski znanstvenici. Proveli liječnici sa Sveučilišta u Oxfordu (UK) - ugledne publikacije Američkog medicinskog udruženja. Autori rada zajedno su usporedili mnoga pojedinačna ispitivanja folne kiseline i rezimirali njihove rezultate u takozvanu meta-studiju.

Svaka osoba zainteresirana za svoje zdravlje zna za važne elemente u tragovima, vitamine i hranjive tvari koje su joj potrebne. Svaki dan tijelo dobiva dio njih putem hrane, ostatak - iz dodataka prehrani, što dovodi do ideje da tijelo dobiva sve što mu je potrebno. Željezo, kalcij, vitamini, od kojih je svaki specifičan i nezamjenjiv; aminokiseline, antioksidansi, soli, elementi u tragovima... Ovaj popis je neiscrpan.

Nakon prestanka korištenja zaštite, do dvanaestog tjedna trudnoće, folna kiselina je jednostavno neophodna organizmu. Ovaj vitamin pripada skupini B. Mora se uzimati kako bi se izbjegli neprijateljski defekti u leđnoj moždini. Poznata mana spina bifida može se pojaviti zbog nedostatka folne kiseline. Zapravo, od prvih dana nakon oplodnje, proces formiranja leđne moždine […]

Svaka žena sanja da može roditi zdravo dijete. U procesu rađanja važno mjesto zauzimaju vitamini koje uzima trudnica. Najvažniji vitamin za planiranje trudnoće, začeće do poroda je folna kiselina (aka vitamin B9). Ovaj vitamin je neophodan za diobu stanica, razvoj svih organa fetusa i proces hematopoeze. Njegov nedostatak u tijelu prepun je nerazvijenosti [...]

Kanadski istraživači otkrili su da dodaci folne kiseline koje uzimaju pacijenti s rakom dojke mogu potaknuti rast malignih stanica. Folna kiselina (folat ili vitamin B9) je vitamin topiv u vodi koji je neophodan za rast i razvoj krvožilnog i imunološkog sustava. Njegov nedostatak može uzrokovati megaloblastičnu anemiju kod odraslih i povećava rizik od oštećenja neuralne cijevi tijekom trudnoće, […]

Ljudi koji uzimaju visoke doze folne kiseline nemaju povećan rizik od raka, kažu znanstvenici. Određena zabrinutost oko mogućih nuspojava proizašla je dijelom iz zabrinutosti da dodatne doze folne kiseline mogu povećati rizik od razvoja i rasta stanica raka. Za analizu, istraživači su analizirali podatke iz 13 odvojenih promatranja u kojima je sudionicima nasumično dodijeljena dnevna folna kiselina […]

Nova studija pokazala je da uzimanje folne kiseline i drugih dodataka vitamina B ne može zaštititi od polipa debelog crijeva. Neke takozvane opservacijske studije sugeriraju da ljudi koji uzimaju više vitamina B imaju manju vjerojatnost da će dobiti rak debelog crijeva. Međutim, ova pretpostavka je opovrgnuta. U novoj studiji znanstvenici su nasumično odabrane žene zamolili da uzimaju folnu kiselinu […]

LS-002261-270214

Trgovačko ime lijeka:

Folna kiselina

Međunarodni nezaštićeni naziv:

folna kiselina

Oblik doziranja:

tablete.

Spoj:

za 1 tabletu:
aktivna tvar: folna kiselina - 1 mg
Pomoćne tvari Sastav: laktoza monohidrat (mliječni šećer) - 72,20 mg, mikrokristalna celuloza - 18,80 mg, povidon (polivinilpirolidon) - 2,00 mg, kukuruzni škrob - 5,00 mg, magnezijev stearat - 1,00 mg.

Opis:

Tablete od blijedožute do žuta boja s rizikom s jedne strane i skošenjem s obje strane. Dopuštena je prisutnost mrlja tamnije i svjetlije boje.

Farmakoterapijska skupina:

vitamin

ATX kod:

B03BB01

Farmakološka svojstva

Farmakodinamika

Vitamin B skupine (vitamin Bs, vitamin B 9) može sintetizirati crijevna mikroflora. U tijelu se folna kiselina reducira u tetrahidrofolnu kiselinu, koja je koenzim koji služi kao akceptor jednougljikovih radikala. Sudjeluje u sintezi purinskih i pirimidinskih baza, metabolizmu određenih aminokiselina (na primjer, interkonverzija serina i glicina), biosintezi metilnog radikala metionina i razgradnji histidina, kao i u brzom sazrijevanju proliferirajućih tkiva, posebno krvi i gastrointestinalnog trakta. Nedostatak folne kiseline dovodi do megaloblastične anemije; s nedostatkom folne kiseline u prvom tromjesečju trudnoće, razvoj živčanog sustava fetusa je poremećen.

Farmakokinetika
Folna kiselina se dobro i potpuno apsorbira u gastrointestinalnom traktu, uglavnom u proksimalnim dijelovima. tanko crijevo. Obnavlja se u lumenu gastrointestinalnog trakta, cirkulira u krvi uglavnom u obliku 5-metiltetrahidrofolne kiseline. Vrijeme je da stignete maksimalna koncentracija u krvnoj plazmi - 30-60 minuta.
Intenzivno se veže za proteine ​​plazme. Prodire kroz krvno-moždanu barijeru, placentu i majčino mlijeko.
Taloži se i metabolizira u jetri.
Izlučuje se putem bubrega uglavnom kao metaboliti; ako uzeta doza značajno premašuje dnevne potrebe za folnom kiselinom, tada se ona izlučuje nepromijenjena. Uklanja se hemodijalizom.

Indikacije za upotrebu

• Liječenje i prevencija anemije uzrokovane nedostatkom folne kiseline, uključujući nedovoljan unos hranom, malapsorpciju, povećanu potrebu (uključujući trudnoću, dojenje, hemolitičku anemiju, hipertireozu, eksfolijativni dermatitis ili kronične infekcije).
• Prevencija nedostatka folne kiseline tijekom trudnoće i dojenja.

Kontraindikacije

Preosjetljivost na komponente lijeka.
B 12 - anemija nedostatka.
Netolerancija na laktozu, nedostatak laktaze ili malapsorpcija glukoze-galaktaze.
Dječja dob do 3 godine.
Pažljivo

ovisni o folatima maligni tumori, primjena inhibitora dihidrofolat reduktaze (na primjer, metotreksat).

Primjena tijekom trudnoće i tijekom dojenja

Moguće je koristiti lijek tijekom trudnoće i dojenja.

Doziranje i način primjene

Unutra, nakon jela.
Megaloblastična anemija: odrasli i djeca starija od 3 godine - 1-5 mg / dan. Trajanje liječenja ovisi o težini bolesti i temelji se na dinamici sadržaja crvenih krvnih stanica i hemoglobina u krvi.
Kako biste spriječili nedostatak folne kiseline tijekom trudnoće i dojenja, uzimajte 0,5 mg 1 puta dnevno.

Nuspojava

alergijske reakcije: osip, svrbež, eritem, bronhospazam, hipertermija, anafilaktičke reakcije.
Iz gastrointestinalnog trakta: anoreksija, mučnina, nadutost, gorak okus u ustima, proljev.
Sa strane živčanog sustava: razdražljivost, poremećaj sna.
Drugi: s produljenom uporabom moguć je razvoj hipovitaminoze B 12.

Predozirati

Uzimanje lijeka u dozi od 15 mg tijekom mjesec dana nije izazvalo znakove predoziranja.

Interakcija s drugim lijekovima

Folna kiselina može smanjiti koncentraciju fenitoina i barbiturata u krvi.
Antacidi (uključujući pripravke kalcija, aluminija i magnezija), kolestiramin, sulfonamidi (uključujući sulfasalazin) smanjuju apsorpciju folne kiseline. Tijekom liječenja, antacide treba koristiti 2 sata nakon uzimanja folne kiseline, kolestiramin - 4-6 sati prije ili 1 sat nakon uzimanja folne kiseline.
Metotreksat, pirimetamin, triamteren, trimetoprim inhibiraju dihidrofolat reduktazu i smanjuju učinak folne kiseline (umjesto kalcijevog folinata treba davati bolesnicima koji koriste ove lijekove).

posebne upute

Za prevenciju hipovitaminoze folne kiseline najpoželjnija je uravnotežena prehrana. Namirnice bogate folnom kiselinom - zelena salata, špinat, rajčica, mrkva, svježa jetra, mahunarke, cikla, jaja, sir, orasi, žitarice.
Lijek se ne koristi za liječenje anemije zbog drugih uzroka osim nedostatka folne kiseline.
Kod megaloblastične anemije zbog nedostatka vitamina B 12, folna kiselina, poboljšavajući hematološke parametre, može prikriti neurološke komplikacije. Dok se ne isključi megaloblastična anemija, ne preporučuje se primjena folne kiseline u dozama većim od 0,4 mg / dan (osim u trudnoći i dojenju).
Bolesnici na hemodijalizi trebaju povećane količine folna kiselina.
Antibiotici mogu iskriviti (namjerno podcijeniti) rezultate mikrobiološke procjene koncentracije folne kiseline u plazmi i eritrocitima. Pri primjeni velikih doza folne kiseline, kao i pri dugotrajnoj terapiji, moguće je smanjenje koncentracije vitamina B 12 u krvi.

Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima vozila i mehanizmima

Unos folne kiseline ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i bavljenjem potencijalno opasnim aktivnostima koje zahtijevaju povećanu koncentraciju i psihomotornu brzinu.

Obrazac za otpuštanje

Tablete od 1 mg.
10, 50 tableta u blister pakiranju od polivinilkloridne folije i tiskane lakirane aluminijske folije.
10, 20, 30, 40, 50 ili 100 tableta u polimernim posudama za lijekove.
Jedna staklenka ili 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8 ili 10 blister pakiranja zajedno s uputama za uporabu stavljaju se u kartonsku kutiju (paket).

Uvjeti skladištenja

Na suhom i tamnom mjestu na temperaturi ne višoj od 25°C.
Čuvati izvan dohvata djece.

Najbolje prije datuma

3 godine.
Ne koristiti nakon isteka roka valjanosti.

Uvjeti odmora

Bez recepta.

Proizvođač

OOO "Ozon"

Pravna adresa:
445351, Rusija, Samarska oblast, Zhigulevsk, ul. Pesočna, 11

Adresa mjesta proizvodnje (adresa za korespondenciju, uključujući i za primanje potraživanja):
445351, Rusija, Samarska oblast, Zhigulevsk, ul. Gidrostroiteley, d. 6

Za citat: Gromova O.A., Rebrov V.G. Vitamini i onkopatologija: moderan izgled sa stajališta medicine utemeljene na dokazima // RMJ. 2007. broj 16. S. 1199

Vitamini, kao dio prirodnog okoliša, stajali su u ishodištu nastanka života. Svi sustavi homeostaze, adaptivni mehanizmi i ontogeneza ljudske dobi orijentirani su na ovu okolinu. Vitamini su u kemijskom smislu organski, niskomolekularni spojevi koji su prijeko potrebni za život čovjeka. Imaju enzimatsku i/ili hormonsku funkciju, ali nisu izvor energije, plastični materijal. Oni su neophodni za sve aspekte života tijela, uključujući i antitumorski imunitet. Vitamini igraju važnu ulogu u razmjeni ksenobiotika, stvaranju antioksidativne obrane organizma, a istovremeno, u nekim slučajevima, vitamini se ili ne sintetiziraju, ili je njihova sinteza, stvaranje aktivnih oblika uvelike potisnuto (osobito u bolesnika s rakom, s disbiozom, nakon infarkta miokarda, s bolestima jetre itd.). Konačno, oni jednostavno mogu ući u tijelo s hranom u nedovoljnim količinama. Sadržaj vitamina u hrani, u pravilu, ne osigurava dnevnu potrebu tijela. U određenog broja pacijenata vitamini se ne apsorbiraju (rak želuca, smanjenje apsorpcijskog područja nakon uklanjanja dijela tankog crijeva, disbakterioza, starenje epitelnih stanica, povraćanje itd.). U tom smislu postoji potreba za dodatnom opskrbom tijela vitaminima.
Vitamini dolaze iz hrane, koja i sama može sadržavati mnoge potencijalne kancerogene i mutagene (mikotoksine, nitrozo spojeve, pirolizidinske alkaloide, heterocikličke amine, furokumarine, derivate kinolina i kinoksalina, pojedine aromatske ugljikovodike), biti neuravnotežena u sastavu masti, bjelančevina, ugljikohidrata, vitamini, mikroelementi (ME). Aditivi u hrani mogu biti mutageni i kancerogeni pod određenim uvjetima: kalijev bromat, kositreni klorid, sorbinska kiselina, tiobendazol, formaldehid, natrijev nitrit, natrijev bisulfit, butilhidroksitoluen (E321), butilhidroksianizol (E320), prehrambeno zeleno, metanil žuto, narančasto II, floksin , crimson SX, kromov pikolinat, itd.; anorganski spojevi: kationi dvovalentnih metala (Mo, Hg, Cu, Mn, Cr, Ni, Co itd.), anorganski spojevi Co, Cd, Hg, As, Cr3+, Cr6+, razne veze Ni, dvovalentne soli Pb; cinkov acetat, oksid, sulfid i klorid; četverovalentni vanadij, neki spojevi Se, Mo, Be, Al, Pl, Sb, Cu, Mn, Sn itd.; antiparazitni, antimikrobni, antivirusni i drugi lijekovi. zajedničko vlasništvo Većina karcinogena je njihova sposobnost da se metabolički pretvore u jake elektrofilne reagense koji aktivno djeluju na nukleofilne centre genetskog aparata stanice. To je odlučujuće u procesu oštećenja stanica i njihove transformacije, uključujući i rak.
Interes za temu "vitamini i karcinogeneza" nastao je u fokusu njihove potencijalne antikarcinogenosti. Krajem 80-ih godina XX. stoljeća dobiveni su podaci o antikarcinogenom djelovanju ukupnosti svih vitamina u fiziološkim dozama, kao i podaci o dobrobitima prehrane zelenim lišćem (učinak folata, vlakana, epigalokatehina, esencijalnih elemenata selen, kalcij, magnezij, itd.) za prevenciju raka debelog crijeva. Izraz "folna dijeta protiv raka" postao je široko rasprostranjen.
U razvijenim zemljama postoji produljenje životnog vijeka i, kao rezultat toga, rast tumora u starijoj i senilnoj dobi. Istovremeno, kod starijih osoba, koje imaju najveći postotak epizoda onkopatologije, unos vitamina, selena i drugih dodataka prehrani udeseterostručen je. Korištenje mikronutrijenata prolazi kroz razdoblje sistematizacije i analize utemeljene na dokazima. Većina istraživača primjećuje slabu antikarcinogenost ili neutralnost u odnosu na rast tumora karakteristična za vitamine u fiziološkim dozama. Zasebne studije pokazale su sigurnost kod onkoloških bolesnika uzimanja doza vitamina C, vitamina B1, njegovih derivata topivih u mastima (benfotiamin), vitamina B12, nikotinamida i dr. doza viših od fizioloških. Uzburkala se hipoteza dvostrukog dobitnika Nobelove nagrade. javna svijest još više krajem 20. stoljeća Linus Pauling o antikancerogenom učinku farmakoloških doza - hiperdoza (3-10 puta većih od fizioloških doza) i megadoza (više od 10-100 puta većih od fizioloških) vitamina C . Intenzivirana su eksperimentalna i klinička istraživanja vitamina. Počeo se proučavati antionkološki prag ovisan o dozi, prirodne ili prirodne izoforme vitamina i sintetskih derivata. Pokazalo se da onkoprotektivni učinak fizioloških doza vitamina počinje djelovati čak iu maternici: placebom kontrolirana studija pokazala je da uporaba vitaminskih kompleksa od strane trudnica tijekom dva tromjesečja (6 mjeseci) smanjuje rizik od tumora mozga u novorođenčadi ( omjer vjerojatnosti (OR) = 0, 7; 95% interval pouzdanosti (CI) = 0,5, 0,9) s trendom smanjenja rizika uz dugotrajno uzimanje vitamina (trend p=0,0007). Najveće smanjenje rizika od razvoja tumora mozga prije navršene 5. godine zabilježeno je u skupini djece majki koje su uzimale vitamine tijekom sva tri tromjesečja (tj. 9 mjeseci) (OR=0,5; CI=0,3, 0, osam). ). Ovaj se učinak nije mijenjao ovisno o histologiji tumora. Vrlo su važni eksperimentalni dokazi o sigurnosti uporabe vitaminskih kompleksa, uključujući vitamine skupina B, C, E, D, u slučaju kaheksije kod raka, odsutnosti aktivacije metastaza i poboljšanja općeg stanja.
Danas se pojavnost raka smatra varijantom patološke fenoptoze. Perspektive zdrave dugovječnosti i prevencije raka pokazuje znanstveni program "Ljudski genom". Omjer značajnosti "onkološki polimorfizmi genoma: onkogeni okoliša" je 6-8% : 92-94%, tj. geni odgovorni za razvoj onkologije su oni ciljevi čije stanje mijenjaju mikronutrijenti. Unatoč činjenici da je prošlo mnogo godina od otkrića prvog vitamina, znanstvene strasti ključaju oko vitamina. S jedne strane, vitamini su samo nezamjenjivi, esencijalni mikronutrijenti, as druge strane su snažni lijekovi (vitamin C - liječenje skorbuta, vitamin B1 - liječenje polineuropatije). Normalno, cijanokobalamin i folati aktiviraju normalnu diobu i diferencijaciju stanica. Tumorske stanice su nediferencirane ili diferencirane, dijele se nekontrolirano i preaktivno. Što je s vitaminima, pogotovo kod dodatnog propisivanja vitamina oboljelima od raka? Što je s opskrbom vitaminima sve starije populacije koja je po godinama ugrožena malignim bolestima?
Vitamin C. Tumorske stanice sintetiziraju značajnu količinu kolagenaza i stromelizina, kao i aktivatora plazminogena, što pridonosi labavljenju međustaničnog matriksa, poremećaju citoarhitektonike stanica i njihovom oslobađanju za metastaziranje. Jedinstvena uloga vitamina C je u tome što vitamin C sudjeluje u sintezi kolagena te zajedno s aminokiselinom lizinom u stvaranju kolagenih mostova u vezivnom tkivu. To vam omogućuje namjensko korištenje vitamina C tijekom razdoblja rehabilitacije nakon kirurških intervencija na tumorima, u metodama usporavanja metastaza, poticanja zacjeljivanja rana i prevladavanja astenije. Ništa manje nisu zanimljiva ni istraživanja o prevenciji tumora primjenom vitamina C. U životu stanica i organizma u procesu nastanka i razvoja malignog tumora prevladavaju oksidacijski procesi. Održavanje pH vrijednosti resursa želučana kiselina, krv - još jedan vektor antikarcinogenog djelovanja vitamina C, bioflavonoida i prehrambenih proizvoda koji ih koncentriraju. U tom smislu aktivno se razvija antikancerogena dijeta, koja osigurava održavanje pH želučanog soka, krvi i urina u normalnom rasponu. Preventivne mogućnosti povrća i voća s visokim sadržajem vitamina C, E, β-karotena u odnosu na malignu transformaciju želučane sluznice proučavali su Plummer M. i sur. (2007.) u 1980 osoba, pod kontrolom histološke studije sluzav. Pacijenti su 3 godine dobivali jedan od vitamina ili placebo. Vitamini-antioksidansi nisu utjecali na malignitet želučane sluznice. U drugoj studiji proučavan je značaj opskrbe različitim vitaminima kod kancerogenih lezija bubrega (767 pacijenata, 1534 kontrole). Nije pronađena pouzdana korelacija za dostupnost retinola, a-karotena, β-karotena, β-kriptoksantina, lutein-zeaksantina, vitamina D, vitamina B6, folata, nikotinske kiseline. Bosetti C. i sur. (2007.) primijetili su "blagotvoran" učinak dovoljne opskrbe vitaminima C i E za bolesnike s rakom bubrega. Kombinacija askorbinske kiseline i arsenovog trioksida s deksametazonom učinkovita je u bolesnika s multiplim mijelomom.
Niska opskrbljenost vitaminom C, nedovoljna konzumacija voća i povrća bogatog askorbinskom kiselinom i askorbatima, doprinosi infekciji Helicobacter pylori; oba uzrokuju rak želuca. Bolesnici s atrofičnim gastritisom podvrgnuti su eradikacijskoj terapiji amoksicilinom i omeprazolom tijekom 2 tjedna zbog prisutnosti Helicobacter pylori u želucu. Kasnije su 7,3 godine dobivali vitamin C, E, pripravke selena, ekstrakt češnjaka, destilirano ulje češnjaka. Ponovljene endoskopije s biopsijama pokazale su da je eradikacija Helicobacter pylori pridonijela značajnom poboljšanju stanja želučane sluznice, međutim kasnija dugotrajna vitaminska terapija i pripravci češnjaka nisu utjecali na učestalost karcinoma želuca u bolesnika. Ako je, raščlanjeno prema vrsti raka i upotrebi bilo kojeg vitamina, moguće otkriti značajnu razliku u pogledu zaštite od tumora, onda kada se razmatraju svi tumori i uzimanje svih vitamina u kompleksu, značajne veze nisu pronađene. Naprotiv, analizirajući Bjalakovic G. et al. (2007) 385 publikacija, na temelju 68 studija, kod 232 606 sudionika u kategoriji starijih osoba smrtnost od raka nije bila značajno veća među onima s dugotrajnom uporabom antioksidansa (vitamin E, β-karoten, retinol), au 47 studija kod 180 938 sudionika antioksidansi su pokazali nešto veći značaj za povećanu smrtnost. Istodobno, dugotrajna profilaktička primjena selena i vitamina C ima slabu korelaciju sa smanjenjem smrtnosti i rizika od tumora. Istraživači uopće nisu skloni ove podatke smatrati "presudom antioksidansima". Analizirani bolesnici poseban su dio ljudske populacije. Imali su teške kronične bolesti i lošeg zdravstvenog stanja. Poznato je da upravo starije osobe s kroničnim bolestima u SAD-u, Europi, Kini puno češće koriste dodatke prehrani s antioksidansima nego zdravi. Štoviše, što je bolesnikovo stanje teže, to češće pribjegava upotrebi vitamina. Dakle, "usporedna" skupina u ovoj analizi su zdraviji ljudi. Zato autori ni na koji način nisu skloni smatrati unos vitamina i mikroelemenata uzrokom povećane smrtnosti. Vrlo je važno da kliničar može pristupiti tako važnim studijama ishoda kao što su cjeloviti tekstovi članaka, a ne samo sažetak ili naslov članka. Liječnik se u svojim procjenama vitamina i mikroelemenata ne može osloniti na informacije popularnih publikacija, nekih stranica na Internetu, koje u potrazi za privlačnim naslovima najvažnije materijale iznose u nešto izmijenjenom obliku. Medicina utemeljena na dokazima tek treba provesti kohortnu analizu i usporediti razinu zdravstvenog stanja, mortaliteta i unosa vitamina u odgovarajućim usporednim skupinama. Cjelokupno iskustvo vitaminologije i bioelementologije govori u prilog uravnoteženog, sigurnog preventivnog pristupa.
Proučavane su različite kombinacije vitamina i minerala kako bi se smanjila smrtnost od raka pluća među 29 584 zdravih Kineza (retinol + cink; riboflavin + nikotinska kiselina; vitamin C+ molibden; β-karoten + a-tokoferol + Se). Tijekom probnog razdoblja (1986.-1991.) i 10 godina kasnije (2001.) zabilježeno je 147 smrti od raka pluća. Nije prikazana razlika u stopama smrtnosti od raka pluća ni za jednu od četiri vrste vitaminskih i mineralnih dodataka. U Japanu je provedeno petogodišnje istraživanje o utjecaju askorbinske kiseline (50 mg i 500 mg) na rizik od rinitisa. Vitamin C je, neovisno o dozi, značajno smanjio učestalost rinitisa i njegovu pojavu, ali nije utjecao na trajanje bolesti.
Studije o β-karotenu postavile su pitanje onkološke sigurnosti oblika doziranja s visokim dozama vitamina. Krajem prošlog stoljeća ustanovljen je takozvani "paradoks β-karotena": fiziološke doze β-karotena imale su zaštitni učinak kod raka bronha i pluća kod pušača, visoke doze karotena dovele su do porasta incidencije od bolesti. Dosta je uvjerljivo utvrđeno da fiziološka konzumacija β-karotena značajno smanjuje postotak primarnih tumora glave, vrata, pluća i jednjaka, leuko- i eritroplakije, displastičnih i metaplastičnih promjena stanica. Značajno smanjenje razine retinola, b-karotena i, posebice, likopena utvrđeno je kod djece s AIDS-om povezanom s prijetnjom maligne transformacije. Brojne multicentrične placebom kontrolirane studije pokazale su ulogu karotena u suzbijanju ekspresije receptora za epidermalni faktor rasta (EGF), što dovodi do indukcije apoptoze u stanicama transformiranim pod utjecajem karcinogeneze. β-karoten štiti DNA od oštećenja i, osim toga, smanjuje ekspresiju abnormalne izoforme P53, citomarkera raka. Eksperiment je otkrio da β-karoten povećava ekspresiju ključnog proteina međustaničnih kontakata konneksina 43 (C43) mišjim fibroblastima i sprječava kršenje kontaktne inhibicije i malignost epitela. β-karoten inhibira proliferaciju samo u bazama crijevnih kripti i ne djeluje na apikalne dijelove enterocita koji su češće izloženi različitim vanjskim karcinogenima.
Rano placebom kontrolirano ispitivanje lijeka Hennekens C.H. et al. (1996) u trajanju od 12 godina (22 000 ljudi) pokazuju da dugotrajna primjena fizioloških doza b-karotena nema ni povoljne ni štetan utjecaj o učestalosti zloćudnih novotvorina i kardiovaskularnih bolesti kod muškaraca. Međutim, pretjerana konzumacija b-karotena smatra se mogućim rizikom od raka pluća kod pušača (osobito teških pušača). Četverogodišnja, placebom kontrolirana, dvostruko slijepa studija (CARET, 2004.) na 18 000 ljudi pokazala je da je dugotrajna uporaba visokih doza b-karotena (30 mg/dan) u kombinaciji s megadozama vitamina A (retinol; 25.000 IU) ne samo da nije pružio povoljan učinak kod osoba s povećanim rizikom od raka pluća (pušači s konzumacijom od 1 kutije cigareta dnevno do 20 godina), nego čak malo povećava rizik smrti od raka pluća i drugi uzroci povezani s metaboličkim poremećajima, osobito u žena. Provjerena povezanost dugotrajnu upotrebu hiperdoze b-karotena, vitamina E, retinola kod osoba s polimorfizmom genoma povezanim s povećanim rizikom od raka pluća, tijekom pušenja i rada s azbestom. U ovom slučaju uzročnim kancerogenom ne smatra se beta-karoten kao takav, već nastali složeni spojevi slobodne (viška) frakcije b-karotena s produktima izgaranja duhanskog dima, azbesta. Povećana konzumacija povrća i voća, uključujući i ono koje sadrži sve izoforme karotenoida, uključujući i b-karoten, naprotiv, smanjuje smrtnost od raka pluća. Očito je da bi studiju trebalo dopuniti procjenom ravnoteže ME (Se, Zn, Mn, itd.) kako bi se riješile ove kontradikcije. Analiza utvrđenih antikarcinogenih učinaka fizioloških doza b-karotena ukazuje na postojanje imunofarmakoloških mehanizama nakupljanja i mikrosomalne biotransformacije b-karotena, koji omogućuju eliminaciju karcinogena identičnim mikrosomskim putovima iskorištavanja. Vjerojatno postoji sinergija b-karotena i ME u eliminaciji puno šireg spektra karcinogena. Individualne razlike u biokemiji, imunotropno djelovanje b-karotena jako varira. Proučava se uloga drugih karotenoida ekstrahiranih iz ljudske plazme (likopen, lutein, zeaksantin, pre-b-kriptoksantin, b-kriptoksantin, a- i g-karoten, polienski spojevi).
Retinoidi je skupni naziv za spojeve iz obitelji poliizoprenoidnih lipida; oni uključuju vitamin A (retinol) i njegove različite prirodne i sintetske analoge. Prema mehanizmu djelovanja to su hormoni koji aktiviraju specifične receptore (RAR-α, β, g). Retinoidi djeluju na različitim razinama: kontroliraju rast, diferencijaciju, embrionalni razvoj apoptoza stanica. Svaki retinoid ima svoj farmakološki profil, koji određuje izglede za njegovu primjenu u onkologiji ili dermatologiji. Najvažniji i proučavani endogeni retinoid je retinoična kiselina. Prirodni retinoidi (retinoična kiselina, retinol, neki metaboliti vitamina A i dr.) i njihovi sintetski analozi mogu aktivno utjecati na diferencijaciju, brz rast i apoptozu malignih stanica, što određuje njihovu ulogu u onkologiji (liječenje bolesnika s promijelocitnom leukemijom) i dermatologiji . Istraživanje V.C. Njar i sur. (2006) su to pokazali ljekovito djelovanje retinoična kiselina ograničena je na svoje multifaktorijalne inhibitore, na primjer, enzime mi-4-hidrolaze ovisne o citokromu P450 (osobito CYP26s, odgovorne za metabolizam retinoične kiseline). Godine 2007. dvije istraživačke skupine (Jing Y. et al. i Fenaux P.) izjavile su da se remisija može postići liječenjem akutne promijelocitične leukemije pripravcima retinoične kiseline i arsena. Sintetizirani su drugi analozi retinola - tumberotin (Am80) (visoko učinkovit kod psorijaze, reumatoidnog artritisa), fenritidin - aktivator apoptoze stanica raka. Nedostatak svih sintetskih retinoida je njihova toksičnost i teratogenost. Megadoze vitamina A i njegovih analoga te povećane doze piridoksina proučavaju se za liječenje raka mokraćnog mjehura. Podsjetimo, vitamin A sudjeluje u regulaciji transporta željeza i bakra iz jetre do ciljnih organa, a prekomjeran unos Fe i Cu potiče oksidaciju slobodnih radikala i tumore, osobito kod starijih osoba.
Xu W.H. et al. (2007) utvrđeno je da su retinol iz prehrane, β-karoten, vitamin C, E, prehrambena vlakna (inulini) važni za prevenciju raka endometrija.
Mikronutrijenti i njihovi koncentrirani oblici: retinoidi, polifenolni antioksidansi (epigalokatehini, silimarin, izoflavon - genestin, kurkumin, likopen, beta-karoten, vitamin E i selen) vrlo su obećavajući i već se koriste u liječenju raka kože uz nesteroidne protuupalni lijekovi, difluorometilornitin, T4 endonukleaza V. Retinoidi i vitamin A koriste se u liječenju raka prostate; djeluju antiproliferativno pospješujući diferencijaciju stanica, smanjujući indeks diobe i potencirajući apoptozu.
Provedena su stvarna istraživanja pojedinih vrsta vitamina i skupina vitamina (vitamini skupine B). Vitamin B1 vrlo je važan za poboljšanje kvalitete života oboljelih od raka. Mitohondriji su glavne unutarstanične organele koje proizvode ATP molekule. Tiamin i drugi vitamini B skupine prvenstveno su koenzimi najvažnijih enzima koji osiguravaju funkcioniranje stanice, posebice mitohondrija, enzima koji obnavljaju energetske resurse u središnjem živčanom sustavu, jetri, bubrezima i srčanom mišiću.
Stanice raka imaju visoku razinu metabolizma energije i glikolize. Za njihov rast potrebno im je ogromne količine glukoze, a dobro je poznato da je višak jednostavnih ugljikohidrata u prehrani povoljno okruženje za rast tumora. Trenutačno se globalno širenje tolerancije na glukozu među populacijom planeta (Rusija je u zoni posebnog rizika od širenja tolerancije na glukozu!), Posebno u odrasloj i starijoj dobi, smatra dodatnim čimbenikom smanjenja antitumorskog imuniteta. Višak šećera povećava potrebu bolesnika za tiaminom i enzimima ovisnim o tiaminu, prvenstveno za transketolazom. Proizvodnja ATP-a se smanjuje kako rak raste i dovodi do kaheksije raka, nedostatka energije i hladnoće. Mnogi eksperimentalno izazvani karcinomi (npr. rak dojke kod štakora) liječe se tiaminom, kao i riboflavinom, nikotinskom kiselinom i koenzimom Q10 kao dijelom kombinirane terapije. Istovremeno, tiamin svojim nedostatkom poboljšava somatsko stanje kod raka, a nikako ne pospješuje razvoj tumora i njegovo metastaziranje. Terapeutska vrijednost korištenja kombinacije vitamina koji moduliraju energiju (B1, B2, PP), koenzima Q10 ima veliko obećanje kod raka dojke.
Periferna neuropatija - dosta česte bolesti u starosti; osobito često se razvija u bolesnika s dijabetesom, alkoholizmom. Polineuropatija je polietiološka; bez metaboličke vitaminske terapije, njegov tijek je progresivan i može biti nepovoljan u pogledu prognoze bolesti i života. Velike doze tiamina ranije su korištene u terapijskim taktikama. Posljednjih desetljeća korišteno je učinkovitije sredstvo za prodiranje lipidnog dvosloja topljivog u mastima. stanične membrane derivat vitamina B1 - benfotiamin. Kod polineuropatije opravdana je i upotreba drugih nutrijenata: piridoksina, vitamina E, B12, folata, biotina, kao i α-lipoinske kiseline, glutationa, omega-3 masne kiseline, Zn, Mg preparati. IZ preventivna svrha prevencija hipovitaminoze B1 i dalje se provodi obogaćivanjem hrane fiziološkim dozama tiamina (1,2-2,5 mg/dan, ovisno o energetskoj potrošnji). Sudjelovanje tiamina i benfotiamina u metabolizmu glukoze u endotelnim stanicama, sprječavajući pretvorbu glukoze u sorbitol, u konačnici ograničava mogućnost razvoja karakterističnih komplikacija kod dijabetičara, smanjuje toleranciju na glukozu (obavezni pratilac tumora).
Tiamin djeluje analgetski u gerontoloških bolesnika s sindrom boli razne etiologije, uključujući onkološke; ovisna je o dozi (povećava se od fizioloških do farmakoloških doza). Međutim, čak ni visoke doze tiamina topljivog u vodi (250 mg/dan) nisu bile učinkovite i nisu utjecale na oksidativnu napetost krvi u bolesnika sa starosnom hiperglikemijom na kontroliranoj hemodijalizi. Koji je razlog? Kvaliteta staničnih membrana i njihova propusnost za mikronutrijente nova je stranica u kliničkoj farmakologiji. U proučavanju farmakodinamike i kinetike vitamina vezanih uz dob, čimbenik promjena plastičnosti membrane povezanih sa starenjem igra vrlo važnu ulogu (smanjenje fluidnosti, impregnacija patoloških transgenih masti u staničnu membranu, iscrpljivanje ili transformacija receptorskog signalnog aparata). , itd.). Analoge vitamina B1 topive u mastima - alitiamine (od latinskog Allium - češnjak) - Fujiwara M. otkrio je 1954. godine, u biljkama poznatim po svojim imunomodulatornim svojstvima - češnjak, luk i poriluk. Pokazalo se da dobiveni derivati ​​tiamina topivi u mastima puno bolje prodiru kroz lipidni dvosloj staničnih membrana. Unos oblika topivih u mastima znatno više povećava razinu vitamina B1 u krvi i tkivima nego soli tiamina topivih u vodi (tiamin bromid, tiamin klorid). Bioraspoloživost benfotiamina je 600, fursultiamina oko 300, a tiamin disulfida manje od 40 mg/h/ml. Benfotiamin se može suprotstaviti ekscitotoksičnim procesima u mozgu izazvanim dijabetesom putem mehanizma netkivnog faktora bez smanjenja aktivnosti čimbenika nekroze tumora-a (faktor nekroze tumora-a).
Vitamini B6, B12 i folna kiselina dobili su status genski zaštitnih vitamina. Vitamin B12 sadrži kobalt i cijano skupinu, koji čine koordinacijski kompleks. Izvori vitamina su crijevna mikroflora, kao i životinjski proizvodi (kvasac, mlijeko, crveno meso, jetra, bubrezi, riba i žumanjak). Poznato je da su folat i kolin središnji donori metila koji je neophodan za sintezu mitohondrijskih proteina. Upravo ti vitamini aktivno pridonose zaštiti genoma mitohondrija. U tijeku je ozbiljna studija o ulozi vitamina B u neutraliziranju staničnih toksičnih učinaka niza ksenobiotika, otrova, kao i molekularnih, staničnih i kliničkih posljedica nedostatka ovih vitamina. Prevalencija nedostatka vitamina B12 povećava se u starijoj dobi zbog razvoja atrofije želučane sluznice, želučanih tumora i kršenja odgovarajuće enzimske obrade hrane potrebne za pretvaranje vitamina B12 u oblik koji se apsorbira. Uz kombinirani nedostatak vitamina B12 i folne kiseline zbog prisutnosti poremećaja metabolizma folata (kongenitalna malapsorpcija folata, nestabilnost metilentetrahidrofolat reduktaze, nedostatak formiminotransferaze), vjerojatnost ateroskleroze, venske tromboze i maligne patologije značajno će se povećati, a ponekad su potrebne veće doze vitamina B12, folne kiseline, vitamina B6 da bi se ispravili ovi nasljedni poremećaji. U isto vrijeme, suplementacija vitaminom B12 kod starijih osoba posebno je relevantna. Godine 2007. Morris M.S. et al. Došlo je do zanimljivog opažanja: stariji pacijenti često imaju smanjena razina vitamin B12 u krvi, u kombinaciji s razinama folne kiseline na gornjoj granici normalnog raspona. Učinkovita i sigurna doza vitamina B12, koja dovodi do potpune nadoknade simptoma nedostatka, za starije i starije osobe je od 500 mcg / dan. do 1000 mcg per os. Ako je dijagnoza nedostatka vitamina B12 laboratorijski potvrđena, potrebno je uzimati tečajeve vitaminske terapije vitaminom B12 dnevno u dozi do 1000 mcg svaka 2-3 mjeseca. Pročelnica K.A. (2006) i Martin S. (2007) pozivaju na razmatranje visoke razine homocisteina u krvi kao de facto pokazatelja nedostatka vitamina B12 i folne kiseline u tijelu i novog markera raka. Stoga na manjak vitamina B12 treba posumnjati ne samo kod svih osoba s bolestima crijeva (osobito s kolorektalnim adenomom), neobjašnjivom anemijom, polineuropatijom, kod osoba sa senilnom demencijom, uključujući Alzheimerovu bolest, nego i kod hiperhomocisteinemije.
Razina cijanokobalamina u krvi je normalna 180-900 pg / ml; kada tumori metastaziraju u jetru, može se povećati. Kod bolesti jetre (akutni i kronični hepatitis, ciroza jetre, jetrena koma) razina vitamina B12 može premašiti normu za 30-40 puta, što je povezano s oslobađanjem deponiranog cijanokobalamina iz uništenih hepatocita. Ta razina raste zbog porasta koncentracije transportnog proteina, transkobalamina, u krvi, dok se stvarne rezerve vitamina B12 u jetri troše.
Poznato je da se metabolizam vitamina B12 odvija vrlo sporo i da se ne stvaraju mutageni produkti. Prema meta-analizi koju su proveli Bleys J. et al. (2006), dugoročni složena primjena Biološki aktivni dodaci prehrani u obliku kompleksa vitamina B (B12, B6 i folna kiselina) sigurni su i ne povećavaju rizik od ateroskleroze čak ni u starijoj skupini kod dugotrajne primjene.
Također, sam po sebi, u obliku dodataka prehrani ili u obliku pripravaka, vitamin B12 je neutralan u odnosu na rak prostate. Istraživanja na 27.111 Finaca u dobi od 50-69 godina, od kojih je 1.270 imalo dijagnosticiran rak prostate, pokazala su da veći unos vitamina B12 hranom ne štiti od pojave raka prostate.
Istodobno su objavljene dugoročne epidemiološke studije koje procjenjuju ulogu prehrane i rizik od raka prostate. Crveno meso i jetra, krute masnoće, tjelesna neaktivnost značajno povećavaju rizik od bolesti. Crveno meso koncentrira željezo, zasićene masti, uključujući vitamin B12. Pojedinosti o značaju brojnih komponenti ovih proizvoda za koje se smatra da su "krivi" za poticanje tumora. Riječ je o krutim zasićenim masnoćama, s agresivnom termičkom obradom (prženje na biljnim uljima, pečenje na roštilju) – transmasti, alkohol i željezo u crvenom mesu. Istodobno, primjena vitamina B12 i kompleksa vitamina B (B6, folna kiselina i B12) u bolesnika s rakom prostate pokazala se neutralnom. Imenovanje vitamina B12 pacijentima s rakom prostate i onima s utvrđenim nedostatkom cijanokobalamina u krvnoj plazmi poboljšava somatsko stanje bolesnika s rakom prostate i ne utječe na njegov rast i metastaze, dakle, odnos između dostupnosti vitamina B12 i raka prostate zahtijeva daljnja istraživanja i istraživanja su trenutno u tijeku. Osim toga, za nastanak raka prostate pouzdano je utvrđen čimbenik niske tjelesne aktivnosti, izloženosti povišenoj temperaturi, alkoholu i pušenju. Svježe povrće i selen (uključujući češnjak, morske alge, crni papar, luk, svježe orašaste plodove, sjemenke, ali ne pečene orašaste plodove, pečene sjemenke, mast, škampe i kiselo vrhnje) važni su zaštitni čimbenici protiv raka prostate. Isključivanje iz prehrane crvenog mesa i krutih masnoća, alkohola, dodataka prehrani koji sadrže željezo, bez laboratorijske potvrde anemija uzrokovana nedostatkom željeza- važna preventivna i terapijska preporuka za muškarce koji boluju od adenoma prostate i imaju visok rizik od bolesti (dob, nasljedstvo, prostatitis).
Niske razine folata (nedovoljna konzumacija svježeg zelenog lisnatog bilja) povezane su s visokim rizikom od raka debelog crijeva i dojke. Uz visoku razinu konzumacije alkohola, ovaj rizik je kumulativan. Analiza 195 slučajeva sporadičnog raka debelog crijeva i 195 vršnjaka dobrovoljaca pokazala je da su razine folata niže u bolesnika s rakom debelog crijeva; vrijednosti vitamina B12 nisu se razlikovale u glavnoj i kontrolnoj skupini, tj. u kolorektalnoj karcinogenezi igra veliku ulogu smanjeni metabolizam folne kiseline. Adekvatan unos folne kiseline također štiti od raka dojke. Zaštitni učinak posebno je izražen u populaciji s polimorfizmom genoma povezanim s poremećajem metabolizma folata. Identifikacija ovih polimorfizama u djetinjstvu i doživotna korekcija folne kiseline (dijeta sa zelenim lišćem, svježi sir, vitaminski kompleksi) nivelirati genetsku komponentu. To potvrđuje i devetogodišnje praćenje 62 739 žena u menopauzi; od toga je 1812 slučajeva razvilo rak dojke.
Imunološke i biokemijske studije koje su do danas proveli Schroecksnadel K. et al. (2007) pokazali su da nedostatak folne kiseline ne samo da potiče remetilaciju homocisteina, prethodno dokazanog čimbenika rizika za razvoj malignog tumora (niža koncentracija u krvi od tri vitamini topivi u vodi- folna kiselina, vitamin B6 i vitamin B12, što je viša razina homocisteina u krvi), ali također ukazuje na smanjenje ukupne imunološke zaštite T-stanica protiv raka. Povećan unos folne kiseline, vitamina B6 i B12 smanjuje rizik od razvoja raka dojke. 475 Meksikanki s rakom dojke imalo je smanjeni unos ovih vitamina, dok je 1391 žena iz kontrolne skupine u dobi od 18 do 82 godine imala adekvatan unos. Rezultati studije priznaju se kao dokaz; još su jednom potvrdili činjenicu da normalan unos folne kiseline i vitamina B12 smanjuje rizik od razvoja raka dojke.
Bolander F. (2006.) u analitičkom pregledu „Vitamini: ne samo za enzime“ pokazao je evoluciju znanstvenih pogleda od tradicionalnih i izvornih (tumačeći vitamine kao koenzime koji ubrzavaju kemijske reakcije) do novih temeljenih na proučavanju biokemijskog puta vitamina primjenom novih tehnologija molekularne biologije i fizikalno-kemijske medicine. Ne samo da vitamini A i D imaju dodatna svojstva slična hormonima. To je poznato više od 30 godina. Još četiri vitamina: vitamin K2, biotin, nikotinska kiselina i piridoksal fosfat - obavljaju hormonske funkcije. Vitamin K2 ne samo da je uključen u karboksilaciju koagulacijskih faktora, već je i čimbenik u transkripciji proteina koštanog tkiva. Biotin je bitan za diferencijaciju epidermisa. Piridoksal fosfat (koenzimski oblik vitamina B6), osim dekarboksilacije i transaminacije, može inhibirati DNA polimerazu i nekoliko vrsta steroidnih receptora. Ova svojstva vitamina B6 koriste se za potenciranje kemoterapije raka. Nikotinska kiselina ne samo da pretvara NAD+ u NADP+, koji se koriste kao prijenosnici vodika/elektrona u redoks reakcijama, već ima i vazodilatacijske i antiaterogene učinke. Desetljećima se nikotinska kiselina koristi u liječenju pacijenata s dislipidemijom, ali molekularni mehanizmi nisu dešifrirani. Navala krvi (vaskularni učinak nikotinske kiseline, koji se prema situaciji smatra i ljekovitim i nuspojava terapija) povezana je s prekomjernim oslobađanjem vazodilatacijskih prostaglandina. Povećanje osjetljivosti tumora Štitnjača na terapiju zračenjem J131 pod djelovanjem nikotinamida objašnjava se sposobnošću vitamina da poveća protok krvi u štitnjači.
Nikotinamid, koenzimski oblik amida nikotinske kiseline, prekursor je β-koenzima nikotinamid adenin dinukleotida i igra ključnu ulogu u poboljšanju preživljavanja stanica. Li F. i sur. (2006.) proučavali su mogućnosti nikotinamida kao novog agensa sposobnog modulirati stanični metabolizam, plastičnost, funkciju upalne stanice i utjecati na trajanje njezinog životnog ciklusa. Pretpostavlja se da se nikotinamid može uspješno primjenjivati ​​kod starijih bolesnika ne samo s cerebralnom ishemijom, Parkinsonovom i Alzheimerovom bolesti, već i s rakom. Dokazano je da nikotinamid produljuje životni vijek normalnih ljudskih fibroblasta. Stanice opskrbljene nikotinamidom zadržale su visoku razinu potencijala mitohondrijske membrane, ali je u isto vrijeme zabilježena smanjena razina respiracije, superoksidnog aniona i aktivnih kisikovih radikala.
Sundravel S. i sur. (2006) u eksperimentu s presađenim rakom karcinoma endometrija pokazalo je da kombinacija tamoksifena s nikotinskom kiselinom, riboflavinom, askorbinskom kiselinom smanjuje povećanu aktivnost glikolitičkih enzima u krvnoj plazmi i povećava - glukoneogenetski, dovodeći pokazatelje u normalu. Predloženo je da se nikotinska kiselina, riboflavin i askorbinska kiselina mogu koristiti u terapiji karcinoma endometrija. Dapače, godinu dana kasnije (2007.) Premkumar V.G. et al. pokazalo je da liječenje pacijenata tamoksifenom rak pluća s metastazama, nadopunjeni nikotinskom kiselinom, riboflavinom, koenzimom Q10, pridonijeli su smanjenju aktivnosti tumorskih metastaza u smislu razine karcinoembrionalnog antigena i tumorskih markera (C15-3). Dodatak nikotinamida pridonio je izraženijem nakupljanju 5-fluorouracila u metastazama kolorektalnog karcinoma.
Imunotropni (i antitumorski) učinci vitamina D s hormonalnim učincima prilično su jasno vidljivi kako u eksperimentu tako iu klinici. Kao i kod retinoida, pokazalo se da vitamin D aktivno sudjeluje u regulaciji imunogeneze i stanične proliferacije. Monociti i limfociti proizvode protein receptor vitamina D3 od 50 kDa s istim aminokiselinskim slijedom kao protein receptora crijeva. Limfociti također dodatno sintetiziraju protein citosolnog receptora s MM od 80 kDa. Signal iz ovih receptorskih proteina dopire do transkripcijskog faktora NF-κB, koji regulira diferencijaciju i rast stanica od matičnih progenitora koštane srži do zrelih limfocitnih monocita. Vitamin D3 potencira djelovanje citostatika u tumoru, produljuje terapijski učinak i smanjuje opterećenje osnovnim kemoterapijskim lijekom.
Aktivni metabolit vitamina D3 - kalcitriol (1-α, 25-dihidroksivitamin D3) - također ima izražen antitumorski učinak in vitro i in vivo. Kalcitriol inhibira rast i razvoj karcinoma kroz različite mehanizme. Dakle, inhibicija rasta raka prostate vitaminom D3 provodi se djelovanjem na protein 3 (IGFBP-3), enzime ciklogenazu i dehidrogenazu, te 15 prostaglandina i niz drugih čimbenika. S. Swami je 2007. godine, na temelju kliničkog iskustva, predložio dopunu primjene pripravaka prostaglandina u liječenju bolesnika s karcinomom prostate kombinacijom kalcitriola i genisteina. Oba lijeka djeluju antiproliferativno. Kalcitriol inhibira put prostaglandina PGE2 (potencijator karcinogeneze) do stanice raka na tri načina: smanjenjem ekspresije ciklooksigenaze 2 (COX-2); poticanje aktivnosti 15-hidro-hidroksiprostaglandin dehidrogenaze (15-PGDH); smanjujući osjetljivost PGE2 i PGF-2α receptora. To dovodi do smanjenja razine biološki aktivnog prostaglandina PGE2 i, u konačnici, do inhibicije rasta stanica raka prostate. Genistein, jedna od glavnih komponenti soje, snažan je inhibitor aktivnosti citokroma CYP24, enzima koji regulira metabolizam kalcitriola, produžujući njegov poluživot. Kao rezultat toga, sinergistički učinak s ginestinom proširuje raspon primjene kalcitriola.
Postoji antitumorsko djelovanje u sintetiziranom H. Maehr et al. (2007) derivat kalcitriola - epimer s dva bočna lanca na poziciji C-20-III, u modelu raka debelog crijeva. Antiproliferativna diferencijacija stimulirana kalcitriolom također štiti od drugih vrsta raka, na primjer, pod njegovim utjecajem, rast kulture stanica humanog koriokarcinoma je potisnut. Vjeruje se da je u uvjetima niskog sadržaja proteina u onkologiji smanjena proizvodnja kalcitriola zbog oslabljene aktivnosti citokromskog sustava CYP27B1.
Povezano s istraživanjem vitamina D je otkriće sezonskog raka pluća kod Norvežana. Identificirane su prijateljske sezonske fluktuacije u sadržaju kalcitriola u krvi, smanjenje razine vitamina D3 tijekom razdoblja nedovoljne insolacije i pojava raka pluća. Maksimalna razina vitamina D3 u krvnom serumu opažena je od srpnja do rujna. U odgovarajućem zimskom razdoblju razina vitamina D3 opada za 20-120%. Očekuje se zimski porast incidencije ne samo raka pluća, već i raka debelog crijeva, prostate, dojke, Hodgkinovog limfoma. Rezultati kemoterapije, operativnih zahvata i prognoza života kod bolesnika s karcinomom pluća, debelog crijeva, prostate bolji su ako se liječenje provodi ljeti. Postaje očito da je potrebno provoditi preventivne programe vitaminizacije protiv raka zimi za stanovnike koji žive u sjevernim regijama i imaju nedostatak prirodnog svjetla. Za obnovu funkcije makrofaga i limfocita kod imunodeficijencije uzrokovane nedostatkom D dovoljno je uzimati 400-450 IU vitamina D3 dnevno tijekom 2-3 mjeseca.
Metabolizam vitamina D3 usko je povezan s metabolizmom elemenata. Konkretno, D3-inducirani Ca-vezujući proteini vežu Cu, Zn, Co, Sr, Ba, Ni, Mn, Cd, Pb, Be. Kronično nedovoljan unos Ca i vitamina D faktor je rizika za nastanak raka debelog crijeva, pluća, prostate, dojke i Hodgkinovog limfoma.
Tumor i njegov domaćin primaju hranjivim tvarima iz jednog izvora; to je aksiom. Međutim, organizam domaćina, koji ne prima odgovarajuću normu vitamina, već u početku ima nizak resurs antitumorskog imuniteta. Adekvatno profilaktičko osiguranje ravnoteže vitamina, mikroelemenata, pektina u hrani je rezerva za oporavak ljudskog imuniteta općenito, a posebno antitumorskog imuniteta. Podaci o polimorfizmima pojedinih genoma otkrivaju mogućnost ciljane primjene visokodozirane prehrane. Taktike "agresivne" vitaminske terapije i intenzivne njege novo su, tek otkrivaju svoje mogućnosti, rezervno sredstvo za spašavanje života i dugotrajnu njegu bolesnika. Za to je potrebna genetska potvrda osobe, po mogućnosti pri rođenju ili u mladoj dobi. U ovom slučaju postoji veliki resurs vremena i biološkog zdravlja za individualno odabranu vitaminsku terapiju koja zadovoljava načela kliničke farmakologije: visoka efikasnost i sigurnosti.

Jedan od važnih zadataka u razvoju metoda za dijagnosticiranje i liječenje raka je dobivanje agenasa sposobnih za selektivno nakupljanje u tumorskim stanicama i tkivima. Konkretno, u nuklearnoj medicini, izotopsko označavanje radiofarmaceutika koristi se za dijagnosticiranje tumora pomoću pozitronske emisijske tomografije i jednofotonske emisijske tomografije. kompjutorizirana tomografija. Nedavno su pristupi koji se temelje na korištenju D -aminokiseline, folna kiselina i njeni derivati ​​(folati) za detekciju tumora i isporuku lijekova u njih.

Kod malignih neoplazmi, transport aminokiselina kroz membranu u stanice naglo se povećava, što je povezano s intenziviranjem sinteze proteina u njima. D aminokiseline za razliku od L -aminokiseline od kojih su građene naše bjelančevine se ne metaboliziraju, ne sudjeluju u sintezi bjelančevina, već se nakupljaju u njima, dolaskom u stanice, i to u stanicama raka mnogo brže nego u normalnim stanicama. Iz tog razloga predloženo je korištenje D - aminokiseline kao specifična sredstva za otkrivanje zloćudnih novotvorina, a kasnije studije na miševima potvrdile su da korištenje 2-jod- D -fenilalanin obilježen izotopom ja 123 , moguće je postići preferencijalnu akumulaciju lijeka u tumorskom tkivu do 350%. Međutim, kasnije su se pojavili podaci da stvarna situacija nije tako jednostavna i da može ovisiti o vrsti stanica i vrsti tumora.

Drugi agens sa selektivnim afinitetom za maligne stanice je folna kiselina. Stanice prenose folat kroz dvije vrste proteina vezanih na membranu, reducirani transporter folata i receptor folata. Prvi je prisutan na gotovo svim stanicama i glavni je put za fiziološku ugradnju folata. Drugi je odgovoran za vezanje oksidiranih oblika folata na stanicu. Iako su niske razine smanjenih prijenosnika folata dovoljne za opskrbu većine normalnih stanica folatom, receptor folata je prekomjerno izražen na malignim stanicama, što im daje prednost u konkurenciji s ograničenom dostupnošću ovog vitamina. Postoje brojne indikacije da je receptor folne kiseline često prekomjerno izražen na površini stanica raka. Folna kiselina ima vrlo visok afinitet za svoje receptore, a stanica učinkovito preuzima receptor kada veže sredstvo koje sadrži folnu kiselinu. Upravo se ove značajke transporta folata u stanice naširoko koriste za razvoj metoda za dostavu različitih agenasa, uključujući lijekove, u tumorske stanice. Danas se u te svrhe sintetiziraju mnogi pripravci na bazi folne kiseline.

Prije nekoliko godina Odjel za molekularnu i radijacijsku biofiziku PNPI predložio je strategiju traženja selektivnog označavanja malignih tumora: sintetiziranjem derivata aminokiselina, prekursora nukleinskih kiselina i folne kiseline obilježenih radioizotopima joda, te proučavanjem značajki njihovog vezanja na stanice raka. Nadalje, prema rezultatima ovih istraživanja, planira se na njihovoj osnovi razviti dijagnostikume i terapijske radiofarmaceutike za liječenje malignih tumora. Odjel ima visokokvalificirane kemičare s dugogodišnjim iskustvom u sintezi radioaktivno obilježenih spojeva, kao i stručnjake stanične biologije koji već dugi niz godina rade na problemima transformacije normalnih stanica u stanice raka.

U preliminarnim studijama utvrđeni su granični uvjeti za sintezu jodofolne kiselineja 125 , temelji se na interakciji folne kiseline s blagim oksidansom - klor jodidom (ICL), što je izuzetno teško odvijati prema dobro poznatoj shemi uvođenja atoma joda u molekule aromatskih spojeva s izrazito niskim prinosima ciljnog spoja (oko 1%) i zahtijeva 18 sati sinteze u teškim uvjetima. Razvili smo uvjete za brzu sintezu jodofolne kiseline u blagim uvjetimaja 125 uz visoke prinose produkta (30-40%), što je vrlo važno za uspješnu sintezu lijekova obilježenih kratkoživućim izotopimaja 121 ija 123 .Lijekovi dalje istraženi u biološkim pokusimau vitro na vezanje jodofolne kiseline na različite stanične linije raka u usporedbi s normalne stanice. Već prvi eksperimenti, u kojima uvjeti nisu bili optimizirani za maksimalno vezanje lijeka na stanice, pokazali su da se jodofolna kiselina mnogo bolje veže na stanice nekih tumora. Konkretno, stanice rakaOnLastotine puta preferencijalno vezana jodofolna kiselinaja 125 u usporedbi s fibroblastima pluća ljudskog embrija. Već iz ovih rezultata proizlazi da su pripravci jodofolne kiseline obilježeni radioizotopima obećavajući za potrebe dijagnosticiranja malignih tumora.u vivo . Nadalje, pokrenuti su eksperimenti za proučavanje komparativne sorpcije folata od strane kancerogenih i normalnih stanica kako bi se ustanovili uvjeti za maksimalnu razinu vezanja jodofolne kiseline na različite stanične linije, što će odrediti stvarne izglede za njezinu upotrebu za dijagnozu i terapija tumora i niz primjena ove tehnike na razne maligne tumore.Takva se istraživanja provode i danas, za što je bilo potrebno razviti originalne metode za sintezu reduciranih oblika folne kiseline koji sadrže jod, metilirani i formilirani derivati ​​ovih folata. U pokusima sorpcije reduciranih folata stanicamaOnLautvrđena je prisutnost dva mehanizma sorpcije - spore i brze komponente procesa sorpcije. Nadalje, prvi put smo sintetizirali dijodfolnu kiselinu, koja bi prema pretpostavkama trebala pokazivati ​​jači afinitet prema stanicama raka od monojodfolne kiseline. Eksperimenti su pokazali da se dijodfolna kiselina 4 puta jače veže za protein unutar stanice od monojodfolne kiseline.

Po završetku ove faze planira se pristupiti proučavanju mogućnosti korištenja bromofolne kiseline (Br 82 ) u gore navedene dijagnostičke i terapijske svrhe. Činjenica je da neke karakteristike izotopaja 125 daleko su od idealnih za lijekove koji se daju pacijentu. To uključuje dugi poluživot ovog gama emitera - 60 dana, kao i opasnost od nakupljanja u štitnoj žlijezdi. radioaktivni jod oslobađa se tijekom metabolizma jodofolne kiseline u tijelu pacijenta, što može dovesti do visokih razina lokalnog prekomjernog izlaganja.Br 82 : njegov poluživot je 35 sati, a osim toga, različiti oblici anorganskog broma nemaju svojstvo preferencijalnog nakupljanja u bilo kojem organu životinja. Stoga, u daljnje istraživanje planira se razviti sinteza bromofolne kiseline (Br 82 ) i provesti detaljnu studiju moguća primjena za dijagnostiku i liječenje kancerogenih tumora.

U isto vrijeme, opći nedostaci izotopa I 125 i Br 82 je da su oni gama emiteri, koji daju difuzne i prilično velike mrlje tijekom terapije zračenjem zbog velikog raspona u tkivima, utječući ne samo na tumore, već i na zdrava tkiva. Primamljivo je koristiti radiofarmaceutike na bazi alfa emitera s rasponom u tkivima reda veličine nekoliko mikrona, što je razmjerno veličini stanica. Mogući kandidat za ulogu najučinkovitijeg terapeutskog agensa je astat 211, koji se, međutim, ne može proizvesti na ciklotronima male snage koji su danas dostupni u zemlji, budući da postoje ciklotronska postrojenja u IAE. Kurchatov i Tver dizajnirani su za postizanje maksimalne energije čestica do 30 MeV, što nije dovoljno za dobivanje takvih izotopa. Halogen astatin 211 je analog joda, za koji se čini prirodnim da u obliku astafolne kiseline prolazi do određenog tumora i najučinkovitije i selektivno uništava stanice maligne formacije. Uzimajući u obzir planove za izgradnju ciklotrona u PNPI u bliskoj budućnosti, uglavnom u medicinske svrhe, na energijama od 80 i 200 MeV, izgledi za stvaranje ovih pripravaka ne čine se tako fantastičnim.

U budućnosti se također planira istražiti sintezu fluoriranih aromatskih aminokiselina, šećera s ciljem razvoja bioloških spojeva obilježenih kratkoživućim izotopom fluora-18 za njihovu upotrebu u pozitronskoj emisijskoj tomografiji. Za iste namjene čini se primamljivim proizvesti izotope I 121, I 123 i također Br 76 , koji su kratkotrajni pozitron-raspadnici, tada će biti potrebno sintetizirati folnu kiselinu obilježenu tim izotopima i koristiti ih u PET-u za otkrivanje tumorskih tvorbi. Važna prednost postupka sinteze folne kiseline obilježene halogenim izotopima, razvijenog u PNPI, je kratko vrijeme potrebno za dobivanje finalnih proizvoda - vrijeme sinteze se računa u minutama, za razliku od višesatnih postupaka u postojećim sintezama. metode manje od učinkoviti lijekovi derivati ​​folne kiseline.

Navedeni radovi izvedeni su i planiraju se provoditi u budućnosti u bliskoj suradnji s područnim odjelima Instituta za radij. Khlopin i TsNIRRI, koji se nalaze na području PNPI. Ovi zajednički napori velikih industrijskih instituta u okviru programa Nuklearne medicine mogu dovesti, uz puštanje u rad reaktora PIK i puštanje u rad navedenog ciklotronskog postrojenja, do pitanja stvaranja regionalnog onkološkog centra u Gatchini, koji ima široku arsenal najsuvremenijih dijagnostičkih i terapijskih sredstava za uspješnu borbu protiv malignih tumora.

Vodeći znanstveni suradnik PNPI

G.A. Bagiyan