Endotelna disfunkcija u bolesnika s kroničnom cerebralnom ishemijom i mogućnost njezine farmakološke korekcije. Markeri endotelne disfunkcije Endotelna disfunkcija temeljni i klinički aspekti

Endotelna disfunkcija podrazumijeva funkcionalnu leziju endotela – sloja stanica koje oblažu lumen svih krvne žile. Ove stanice, ističući različite čimbenike, reagiraju na mehaničke (prije svega hemodinamske) utjecaje i kemijske tvari sadržane u krvi. Uz gore opisana svojstva, endotel ima funkciju barijere između krvi i tkiva, kontrolirajući prijenos različitih tvari između njih. I što je najvažnije, endotel određuje anatomsko i funkcionalno stanje krvnih žila. Endotelna disfunkcija dovodi do kršenja ovog stanja, čiji je krajnji rezultat smanjenje opuštajuće funkcije vaskularnih glatkih mišićnih stanica, što pridonosi patološkoj vazokonstrikciji, nakon čega slijedi početak procesa koji vode do aterosklerotskih lezija. Međutim, gotovo svi istraživači vjeruju da erektilna disfunkcija ne može biti samo manifestacija somatsko oboljenje, ali i biti samostalna bolest. Isti su istraživači dokazali da erektilna disfunkcija prethodi ranim manifestacijama aterosklerotskih lezija velikih krvnih žila.

Treba uzeti u obzir da u određenom dijelu pacijenata s dijagnozom aterosklerotskih lezija velikih krvnih žila, tijekom pojave erektilnih poremećaja, nije bilo organskog suženja unutarnjih genitalnih i kavernoznih arterija, malog promjera. Iz čega slijedi da arteriogena ED nije uvijek povezana s aterosklerotskim lezijama kavernoznih arterija, te može biti posljedica endotelne disfunkcije. Ovu pretpostavku potvrđuju nedavne studije koje su pokazale mogućnost vraćanja erekcije kod nekih pacijenata nakon uklanjanja čimbenika rizika, kao i nakon terapije lijekovima. Visoka učinkovitost inhibitora PDE-5, kao i vazoaktivnih lijekova za intrakavernoznu primjenu, koja prelazi 70% za vrijeme djelovanja lijekova i dovodi do djelomičnog ili potpunog vraćanja erektilne funkcije, također se ne slaže s podacima terapije za ateroskleroza velikih krvnih žila.

Stoga, unatoč kršenju funkcionalnih svojstava endotelnih stanica koje proizlaze iz oštećenja kavernoznih arterija, praćeno uništavanjem tih stanica i njihovom nepotpunom regeneracijom, kada se eliminiraju čimbenici rizika, obnova erekcije kod nekih pacijenata.

Izneseni podaci pokazuju da je u Osnova arteriogene erektilne disfunkcije u nekih bolesnika nije organsko, već funkcionalno, potencijalno reverzibilno oštećenje arterija .

Tijekom zadnjih godina dobili su nevjerojatne dokaze da je NO važna komponenta u zaštiti endotelne funkcije. Hedlund i Aszodi otkrili su da slučajno oštećenje endotela dovodi do gubitka sposobnosti krvnih žila da se opuste pod djelovanjem acetilkolina, i sugerirali su da se iz endotela vjerojatno oslobađa neki nestabilni čimbenik, koji su nazvali endotelni faktor opuštanja, koji identificirali su se kao NE. Osim ove važne funkcije, uloga NO u penisu vrlo je složena i uključuje regulaciju biokemijskog mehanizma erekcije.

Dakle, NO je tvar koju neprestano proizvode i izlučuju autonomni živčani završeci i endotelne stanice u kavernozno tkivo. Sinteza NO u tijelu provodi se kao rezultat 5-elektronske oksidacije krajnjeg dušikovog atoma gvanidina aminokiseline L-arginina pomoću obitelji enzima definiranih kao NO sintaze (NOS) i pripadaju klasi hema. -koji sadrže citoreduktaze slične citokromu P-450.

Procjenjujući ulogu NO u erekciji penisa, glavna se pozornost posvećuje njegovim konstitutivnim - endotelnim i neuralnim izvorima, koji su funkcionalno povezani s plazma membranom, konstantno se eksprimiraju i osiguravaju bazalno oslobađanje NO.

U leukocitima se stvara i inducibilna NO sintetaza, tzv. makrofag, čija je funkcija ograničena u njihovom citotoksičnom djelovanju. Dok su endotelne i neuralne izoforme konstitucionalne varijante enzima, inducibilna NO sintetaza se eksprimira uglavnom tijekom upale ili infekcije.

NO koji proizvode endotelne stanice i nekolinergički neadrenergički živčani završeci kavernoznih tijela penisa, opuštajući glatke mišićne stanice arterija i trabekula, osigurava povećanje priljeva arterijska krv, praćeno povećanjem intrakavernoznog tlaka i razvojem erekcije penisa. Sustavni proces koji dovodi do smanjenja sposobnosti endotela da sintetizira i oslobađa dušikov oksid NO, kao i smanjenje bioraspoloživosti potonjeg, izravan je uzrok razvoja erektilne disfunkcije.

Nastao u živčanim vlaknima i endotelu, NO prelazi u stanice glatkih mišića krvnih žila, stimulirajući otopljenu gvanilin ciklazu, što dovodi do povećanja razine cGMP pretvaranjem gvanozin trifosfata u ciklički gvanozin monofosfat.

Klasična regulatorna uloga cGMP-a je poticanje relaksacije mišićnih stanica, degranulacije neutrofila i inhibicije agregacije trombocita. Istraživanje relaksacije posredovane NO\cGMP jasno je pokazalo da je okidač u kaskadi reakcija ciklička kinaza I ovisna o guanozin monofosfatu, koja smanjuje unutarstaničnu koncentraciju kalcija kao rezultat inhibicije aktivnosti kalcijevih kanala i otvaranja Ca2+ ovisnih K+ kanala, što dovodi do hiperpolarizacije i poremećaja fosforizacije lakih lanaca glatkih mišićnih stanica. Medijator koji blokira fiziološko djelovanje cikličkog gvanozin monofosfata je enzim iz obitelji fosfodiesteraza, koji hidrolizom veze 3"5" dovodi do prekida ovog lanca.

Uzrok manjka dušikovog oksida u endotelu može biti: smanjenje proizvodnje endotelnog NO, njegova brza oksidacija viškom slobodnih radikala, povećanje proizvodnje endotelnih vazokonstriktornih čimbenika koji suprotstavljaju vazodilatacijski učinak NO ili ga maskiraju. . Također treba uzeti u obzir da je sama molekula NO nestabilna i da joj je životni vijek oko 10 sekundi. Ekspresija NO-sintetaze može varirati unutar određenih granica, izravno ovisna o koncentraciji L-arginina. Smanjenje njegove intracelularne koncentracije zbog pogoršanja transporta L-arginina do endotelnih stanica, kao i povećanje aktivnosti enzima arginaze koji razgrađuje arginin, može poremetiti funkciju endotelne NO sintetaze i dovesti do endotelna disfunkcija. Ovi podaci objašnjavaju visoku konkurentsku učinkovitost L-arginina u korekciji endotelne disfunkcije.

Također je poznato da se razina eNO-sintetaze smanjuje kada je izložena endotelu. stanice medijatora – upale i lipoproteini niske gustoće. Važno je voditi računa o poremećaju strukture NO-sintetaze inhibicijom ovog enzima endogenim inhibitorima N-monometilarginina i asimetričnog dimetilarginina. . Ovaj proces, kao i smanjenje koncentracije tetrahidrobiopterina, javlja se uglavnom u različitim patološkim stanjima, uključujući hiperkolesterolemiju,. hipertenzija, periferna ateroskleroza i srčana; nedostatnost.

Konačno, odgovor glatkih mišića na NO može se promijeniti na razini ionskih kanala ili receptora. Očigledno, smanjenje osjetljivosti receptora glatkih mišićnih stanica na NO nije značajan razlog razvoj endotelne disfunkcije; što dokazuje očuvani vaskularni odgovor na primjenu nitrata u bolesnika s teškom endotelnom disfunkcijom. . Također treba napomenuti da je u endotelnoj NO sintetazi Ca2+-kalmodulin kompleks takoreći podjedinica enzima, pa stoga aktivnost ovog podtipa NOS ovisi o promjenama u koncentraciji intracelularnog kalcija.

Nedavno su potencijalni čimbenici rizika za aterosklerozu homocisteinemija. Homocistein je aminokiselina koja sadrži sumpor nastala tijekom metabolizma metionina.

Homocistein dovodi do endotelnog. disfunkcije slabljenjem vaskularnog tonusa i protoka krvi u njima, aktivacijom i adhezijom upalnih stanica, mitogenim djelovanjem na glatke mišićne stanice, poticanjem nakupljanja proteina u ateromima i biosinteze kolagena, kao i slabljenjem antitrombotičke funkcije endotelnih stanica. Povećanje koncentracije homocisteina u krvi dovodi do stvaranja uvjeta za razvoj i progresiju ateroskleroze, koji se ostvaruju kroz nekoliko mehanizama.

U krvnoj plazmi homocistein se lako oksidira u homocistin, miješane disulfide homocisteina i homocistein-tiolaktona, koji su toksični za endotelne stanice.

Homocistein potiče stvaranje disulfidnih derivata proteina, nakupljanje lipoproteina niske gustoće (LDL) i lipoproteina vrlo niske gustoće (VLDL) u staničnoj membrani i međustaničnom prostoru te njihovu oksidaciju, kao i smanjenje sinteze sumpora. -sadrže glikozaminoglikane, što dovodi do smanjenja elastičnosti stijenki krvnih žila. Zbog toga krvne žile gube svoju elastičnost, smanjuje se njihova sposobnost širenja, što je najvećim dijelom posljedica disfunkcije: endotela.

Dakle, višak homocisteina u organizmu stvara probleme: on se prvi unosi u endotel krvnih žila i oštećuje ga, a tek onda se "holesterol" uzima "na posao".

Homocistein također utječe na drugu vezu u patogenezi ateroskleroze - trombogenezu. U literaturi postoje dokazi da homocistein povećava agregacijsku sposobnost trombocita i njihova adhezivna svojstva, remeti funkciju tkivnog aktivatora plazminogena, blokirajući: njegovo vezanje na endoteliocite, stimulira faktore koagulacije - V, X i XII, a također inhibira djelovanje prirodnih antikoagulansa, kao što su antitrombin III i protein C, povećavajući aktivnost trombina.

Ozbiljnost homocisteinemije korelira s rizikom od razvoja ED, utvrdio značajan odnos između razine homocisteina i težine ED

Homocistein dovodi do inhibicije učinaka dušikovog oksida, smanjuje njegovu bioraspoloživost, utječe na osjetljivost tkiva na njega. D. Lang, M. Kredan i sur. izrazio je mišljenje o odnosu homocisteina s proizvodnjom dušikovog oksida (NO) putem NO sintaze, što je omogućilo objašnjenje mehanizma endotelne disfunkcije.

Dobiveni rezultati potvrđuju podatke o ateroskleroza kao difuzni proces u kojem se disfunkcija endotela izazvana rizičnim čimbenicima očituje u sistemskim i perifernim arterijama. Vaskularno preoblikovanje i endotelna disfunkcija međusobno su povezani aspekti istog procesa.

Razine homocisteina u plazmi imaju tendenciju porasta s godinama, osobito u osoba s arterijskom hipertenzijom i hiperkolesterolemijom, što je povezano s fiziološkim promjenama vezanim uz dob.

Dakle, rezultati gore navedenog istraživanja potvrđuju hipotezu da endotelna disfunkcija prethodi aterosklerozi, budući da postoji jasna veza između endotelno ovisnih poremećaja vazodilatacije i čimbenika rizika te mogućnosti njezinog ponovnog uspostavljanja nakon njihove korekcije. Smanjenje povišenih razina homocisteina, LDL kolesterola i poboljšanje funkcije endotela je prioritet u sekundarna prevencija ishemijska bolest srca. Treba uzeti u obzir da su, bez obzira na prevlast određenih mehanizama za razvoj endotelne disfunkcije, oni međusobno povezani.

Sumirajući podatke o patogenezi endotelne disfunkcije, može se pretpostaviti da svi gore navedeni mehanizmi mogu biti uključeni u različitim stupnjevima u njezin razvoj u različitim bolestima, naglašavajući ulogu endotelnih poremećaja kao glavnog patološkog procesa koji je posljedica djelovanja nepovoljnih čimbenici na krvne žile. Razjašnjenje točnog uzroka endotelne disfunkcije vrlo je važno za razvoj ciljane terapije arteriogene erektilne disfunkcije.

Gasanov R.V. Utjecaj regulatorne primjene inhibitora fosfodiesteraze tipa 5 na erektilne i endotelne funkcije u bolesnika s arteriogenom erektilnom disfunkcijom

Sličan sadržaj

Kronična cerebralna ishemija (CCI) je bolest s progresivnim multifokalnim difuznim oštećenjem mozga, koja se očituje neurološkim poremećajima različitog stupnja, uzrokovanim smanjenjem moždanog krvotoka, prolaznim ishemijskim napadima ili prošlim cerebralnim infarktima. Broj bolesnika sa simptomima kronične cerebralne ishemije u našoj zemlji je u stalnom porastu i iznosi najmanje 700 na 100.000 stanovnika.

Ovisno o težini klinički poremećaji razlikuju tri stadija bolesti. Svaka od faza može biti kompenzirana, subkompenzirana i dekompenzirana. U stadiju I uočavaju se glavobolje, osjećaj težine u glavi, vrtoglavica, poremećaji spavanja, smanjeno pamćenje i pozornost, u neurološkom statusu - raspršena sitnožarišna neurološka simptomatologija, nedovoljna za postavljanje dijagnoze navedenog neurološkog sindroma. U fazi II, tegobe su slične, ali intenzivnije - pamćenje se progresivno pogoršava, pridružuje se nestabilnost pri hodu, pojavljuju se poteškoće u profesionalnim aktivnostima; postoji izrazita simptomatologija organskih, neuroloških lezija mozga. III stadij karakterizira smanjenje broja pritužbi, što je povezano s progresijom kognitivnog oštećenja i smanjenjem kritičnosti prema vlastitom stanju. U neurološkom statusu postoji kombinacija nekoliko neuroloških sindroma, što ukazuje na multifokalnu leziju mozga.

Uloga endotelne disfunkcije u patogenezi ateroskleroze i arterijske hipertenzije

Glavni čimbenici koji dovode do razvoja kronične cerebralne ishemije su aterosklerotske vaskularne lezije i arterijska hipertenzija (AH).

Čimbenici rizika za razvoj kardiovaskularnih bolesti vaskularne bolesti, kao što su hiperkolesterolemija, arterijska hipertenzija, dijabetes melitus, pušenje, hiperhomocisteinemija, pretilost, tjelesna neaktivnost, popraćeni su kršenjem vazodilatacije ovisne o endotelu.

Endotel je jedan sloj skvamoznih stanica mezenhimalnog podrijetla, koji oblaže unutarnju površinu krvnih i limfnih žila, srčanih šupljina. Do danas su prikupljeni brojni eksperimentalni podaci koji nam omogućuju govoriti o ulozi endotela u održavanju homeostaze održavanjem dinamičke ravnoteže niza višesmjernih procesa:

vaskularni tonus (regulacija procesa vazodilatacije/vazokonstrikcije putem otpuštanja vazodilatacijskih i vazokonstriktornih čimbenika, modulacija kontraktilne aktivnosti glatkih mišićnih stanica);
procesi hemostaze (sinteza i inhibicija čimbenika agregacije trombocita, pro- i antikoagulansi, čimbenici fibrinolize);
lokalna upala (proizvodnja pro- i protuupalnih čimbenika, regulacija vaskularne propusnosti, procesi adhezije leukocita);
anatomska građa i vaskularno preoblikovanje (sinteza/inhibicija faktora proliferacije, rast glatkih mišićnih stanica, angiogeneza).

Endotel također obavlja transportnu (obavlja dvosmjerni transport tvari između krvi i drugih tkiva) i receptorsku funkciju (endoteliociti imaju receptore za različite citokine i adhezivne proteine, eksprimiraju niz spojeva na plazmalemi koji osiguravaju adheziju i transendotelnu migraciju leukociti).

Povećanje brzine protoka krvi dovodi do povećanja stvaranja vazodilatatora u endotelu i praćeno je povećanjem stvaranja endotelne NO-sintaze i drugih enzima u endotelu. Smični napon je od velike važnosti u autoregulaciji krvotoka. Dakle, s povećanjem tonusa arterijskih žila povećava se linearna brzina protoka krvi, što je popraćeno povećanjem sinteze endotelnih vazodilatatora i smanjenjem vaskularnog tonusa.

Vazodilatacija ovisna o endotelu (EDVD) povezana je sa sintezom uglavnom tri glavne tvari u endotelu: dušikov monoksid (NO), endotelni hiperpolarizirajući faktor (EDHF) i prostaciklin. Bazalno lučenje NO određuje održavanje normalnog vaskularnog tonusa u mirovanju. Brojni čimbenici, kao što su acetilkolin, adenozin trifosforna kiselina (ATP), bradikinin, kao i hipoksija, mehanička deformacija i smični stres, uzrokuju takozvanu stimuliranu sekreciju NO posredovanu sustavom drugog glasnika.

Normalno, NO je snažan vazodilatator i također inhibira procese remodeliranja vaskularne stijenke inhibicijom proliferacije glatkih mišićnih stanica. Sprječava adheziju i agregaciju trombocita, adheziju monocita, štiti vaskularni zid od patološkog restrukturiranja i kasnijeg razvoja ateroskleroze i aterotromboze.

S produljenom izloženošću štetnim čimbenicima dolazi do postupnog poremećaja funkcioniranja endotela. Sposobnost endotelnih stanica da oslobađaju relaksirajuće čimbenike se smanjuje, dok se stvaranje vazokonstriktornih čimbenika nastavlja ili povećava, tj. nastaje stanje definirano kao "endotelna disfunkcija". Postoje patološke promjene vaskularnog tonusa (opći vaskularni otpor i krvni tlak), vaskularne strukture (strukturni integritet slojeva vaskularne stijenke, manifestacije aterogeneze), imunološke reakcije, upala, stvaranje tromba, fibrinoliza.

Brojni autori daju užu definiciju endotelne disfunkcije — stanje endotela u kojem nema dovoljno proizvodnje NO, budući da NO sudjeluje u regulaciji gotovo svih endotelnih funkcija, a uz to je i najosjetljiviji čimbenik oštećenja.

Postoje 4 mehanizma putem kojih je posredovana endotelna disfunkcija:

1) kršenje bioraspoloživosti NO zbog:

smanjenje sinteze NO s inaktivacijom NO sintaze;
smanjenje gustoće na površini endotelnih stanica muskarinskih i bradikininskih receptora, čija iritacija normalno dovodi do stvaranja NO;
povećana razgradnja NO - razgradnja NO događa se prije nego tvar stigne na mjesto djelovanja (tijekom oksidativnog stresa);

2) povećana aktivnost angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE) na površini endotelnih stanica;

3) povećana proizvodnja endotelina-1 i drugih vazokonstriktornih tvari od strane endotelnih stanica;

4) kršenje integriteta endotela (deendotelizacija intime), zbog čega cirkulirajuće tvari, izravno u interakciji s glatkim mišićnim stanicama, uzrokuju njihovu kontrakciju.

Endotelna disfunkcija (DE) univerzalni je mehanizam patogeneze arterijske hipertenzije (AH), ateroskleroze, cerebrovaskularnih bolesti, dijabetes melitusa, koronarne bolesti srca. Štoviše, sama disfunkcija endotela pridonosi nastanku i napredovanju patološkog procesa, a temeljna bolest često pogoršava oštećenje endotela.

Uz hiperkolesterolemiju, kolesterol, lipoproteini niske gustoće (LDL) nakupljaju se na stijenkama krvnih žila. Lipoproteini niske gustoće se oksidiraju; posljedica te reakcije je oslobađanje kisikovih radikala, koji pak, u interakciji s već oksidiranim LDL-om, mogu dodatno pospješiti oslobađanje kisikovih radikala. Takve biokemijske reakcije stvaraju neku vrstu patološkog začarani krug. Stoga je endotel pod stalnim utjecajem oksidativnog stresa, što dovodi do pojačane razgradnje NO kisikovim radikalima i slabljenja vazodilatacije. Kao rezultat toga, DE se ostvaruje u promjeni strukture vaskularne stijenke ili vaskularnom remodeliranju u obliku zadebljanja medija žile, smanjenja lumena žile i izvanstaničnog matriksa. U velikim žilama smanjuje se elastičnost stijenke, čija se debljina povećava, dolazi do infiltracije leukocita, što zauzvrat predisponira razvoj i progresiju ateroskleroze. Vaskularna remodelacija dovodi do poremećaja njihove funkcije i tipičnih komplikacija hipertenzije i ateroskleroze - infarkta miokarda, ishemijskog moždanog udara, zatajenja bubrega.

Uz dominantan razvoj ateroskleroze, nedostatak NO ubrzava razvoj aterosklerotskog plaka od lipidne mrlje do pukotine u aterosklerotskom plaku i razvoj aterotromboze. Hiperplazija i hipertrofija glatkih mišićnih stanica povećava stupanj vazokonstriktornog odgovora na neurohumoralnu regulaciju, povećava periferni vaskularni otpor, te je stoga faktor stabilizacije hipertenzije. Povećanje sustavnog arterijskog tlaka prati povećanje intrakapilarnog tlaka. Povećani intramuralni tlak potiče stvaranje slobodnih radikala, posebice superoksidnog aniona koji, vezanjem za dušikov oksid koji proizvodi endotel, smanjuje njegovu bioraspoloživost i dovodi do stvaranja peroksinitrita koji ima citotoksični učinak na endotelnu stanicu i aktivira glatku muskulaturu. mitogeneze stanica, dolazi do pojačanog stvaranja vazokonstriktora, osobito endotelina-1, tromboksana A2 i prostaglandina H2, koji stimulira rast glatkih mišićnih stanica.

Dijagnostika funkcionalnog stanja endotela

Postoji velik broj različitih metoda za procjenu funkcionalnog stanja endotela. Mogu se podijeliti u 3 glavne skupine:

1) procjena biokemijskih markera;
2) invazivni instrumentalne metode procjena endotelne funkcije;
3) neinvazivne instrumentalne metode za procjenu endotelne funkcije.

Biokemijske metode procjene

Smanjena sinteza ili bioraspoloživost NO ključna je za razvoj DE. Međutim, kratak životni vijek molekule ozbiljno ograničava upotrebu mjerenja NO u serumu ili urinu. Najselektivniji markeri endotelne disfunkcije uključuju: von Willebrandov faktor (vWF), antitrombin III, deskvamirane endotelne stanice, sadržaj staničnih i vaskularnih adhezijskih molekula (E-selektin, ICAM-1, VCAM-1), trombomodulin, protein C receptore, aneksin -II, prostaciklin, tkivni aktivator plazminogena t-PA, P-selektin, inhibitor puta tkivne koagulacije (TFPI), protein S.

Invazivne metode procjene

Invazivne metode su kemijska stimulacija endotelnih muskarinskih receptora lijekovima koji stimuliraju endotel (acetilkolin, metakolin, supstanca P) i nekim izravnim vazodilatatorima (nitroglicerin, natrijev nitroprusid), koji se ubrizgavaju u arteriju i uzrokuju vazodilataciju neovisnu o endotelu (ENVD). Jedna od prvih takvih metoda bila je radiokontaktna angiografija intrakoronarnom primjenom acetilkolina.

Neinvazivne dijagnostičke metode

U posljednje vrijeme postoji veliki interes za korištenje fotopletizmografije (PPG), odnosno registracije pulsnog vala pomoću optičkog senzora za procjenu vazomotornog učinka koji se javlja tijekom okluzivnog testa dušikovog oksida i funkcionalnog stanja endotela. Najprikladnije mjesto za postavljanje PPG senzora je prst ruke. U formiranju PPG signala uglavnom sudjeluje dinamika pulsa promjena pulsnog volumena protoka krvi i, sukladno tome, promjera digitalnih arterija, što je popraćeno povećanjem optičke gustoće mjerenog područja. Povećanje optičke gustoće određeno je pulsnim lokalnim promjenama količine hemoglobina. Rezultati ispitivanja usporedivi su s onima dobivenim koronarografijom uz uvođenje acetilkolina. Opisani fenomen je temelj funkcioniranja neinvazivnog dijagnostičkog hardversko-softverskog kompleksa "AngioScan-01". Uređaj vam omogućuje prepoznavanje najviše rani znakovi endotelna disfunkcija. Tehnologija registracije i konturna analiza volumnog pulsnog vala omogućuje dobivanje klinički značajnih informacija o stanju krutosti arterija elastičnog tipa (aorte i njezinih glavnih arterija) i tonusa malih otpornih arterija, kao i procjenu funkcionalno stanje endotela velikih mišićnih i malih otpornih žila (metodologija je slična ultrazvučnom "cuff testu").

Farmakološke metode korekcije endotelne disfunkcije u bolesnika s CCI

Metode za ispravljanje DE u CCI mogu se podijeliti u dvije skupine:

1) eliminacija endotelno-agresivnih čimbenika (hiperlipidemija, hiperglikemija, inzulinska rezistencija, postmenopauzalne hormonalne promjene kod žena, visoki krvni tlak, pušenje, sjedilački način života, pretilost) i time modifikacija i smanjenje oksidativnog stresa;
2) normalizacija endotelne sinteze NO.

Za rješavanje ovih problema u kliničkoj praksi koriste se različiti lijekovi.

Statini

Smanjenje razine kolesterola u krvnoj plazmi usporava razvoj ateroskleroze, au nekim slučajevima uzrokuje regresiju aterosklerotskih promjena na stijenci krvnih žila. Uz to, statini smanjuju oksidaciju lipoproteina i oštećenje endoteliocita slobodnim radikalima.

NO donori i supstrati NO sintaze

Nitrati (organski nitrati, anorganski nitro spojevi, natrijev nitroprusid) su donori NO, tj. svoje farmakološko djelovanje ispoljavaju oslobađanjem NO iz sebe. Njihova uporaba temelji se na vazodilatacijskim svojstvima koja potiču hemodinamsko rasterećenje srčanog mišića i stimulaciju vazodilatacije koronarnih arterija neovisne o endotelu. Dugotrajna primjena donora NO može dovesti do inhibicije njegove endogene sinteze u endotelu. Upravo s tim mehanizmom povezuje se mogućnost ubrzane aterogeneze i razvoja hipertenzije kod njihove kronične primjene.

L-arginin je supstrat endotelne NO-sintaze, što dovodi do poboljšanja endotelne funkcije. Međutim, iskustvo njegove uporabe u bolesnika s hipertenzijom, hiperkolesterolemijom samo je teoretsko.

Kalcijevi antagonisti iz serije dihidropiridina poboljšavaju EDVD povećanjem NO (nifedipin, amlodipin, lacidipin, pranidipin, felodipin itd.).

ACE inhibitori i AT-II antagonisti

U eksperimentima, EVD je poboljšan inhibitorima angiotenzin-konvertirajućeg enzima i antagonistima angiotenzina-2. ACE inhibitori povećavaju bioraspoloživost NO smanjujući sintezu angiotenzina-2 i povećavajući razinu bradikinina u krvnoj plazmi.

Ostali antihipertenzivni lijekovi

Beta-blokatori imaju vazodilatacijska svojstva zbog stimulacije sinteze NO u endotelu krvnih žila i aktivacije sustava L-arginin/NO, kao i sposobnost stimulacije aktivnosti NO sintaze u endotelnim stanicama.

Tiazidni diuretici dovode do povećanja aktivnosti NO-sintaze u endotelnim stanicama. Indapamid ima izravan vazodilatacijski učinak kroz navodna antioksidativna svojstva, povećavajući bioraspoloživost NO i smanjujući njegovo uništavanje.

Antioksidansi

S obzirom na ulogu oksidativnog stresa u patogenezi endotelne disfunkcije, očekuje se da bi primjena antioksidativne terapije mogla postati vodeća strategija u njegovom liječenju. Obrnuti razvoj endotelne disfunkcije u koronarnim i perifernim arterijama dokazan je u pozadini uporabe glutationa, N-acetil cisteina, vitamina C. Lijekovi s antioksidativnim i antihipoksičnim djelovanjem mogu poboljšati funkciju endotela.

Tioktinska kiselina (TA, alfa lipoična kiselina)

Zaštitna uloga TC u odnosu na endotelne stanice od izvanstaničnog i intracelularnog oksidativnog stresa prikazana je u staničnoj kulturi. U studiji ISLAND u bolesnika s metaboličkim sindromom, TC je pridonio povećanju EVRD-a brahijalna arterija, što je bilo popraćeno smanjenjem razine interleukina-6 i aktivatora plazminogena-1 u plazmi. TA utječe na energetski metabolizam, normalizira sintezu NO, smanjuje oksidativni stres i povećava aktivnost antioksidativnog sustava, što također može objasniti smanjenje stupnja oštećenja mozga tijekom ishemije-reperfuzije.

Vinpocetin

Brojne studije pokazale su povećanje cerebralnog volumetrijskog protoka krvi uz korištenje ovog lijeka. Pretpostavlja se da vinpocetin nije klasični vazodilatator, već ublažava postojeći spazam posude. Pospješuje iskorištavanje kisika u živčanim stanicama, inhibira ulazak i intracelularno oslobađanje kalcijevih iona.

Deproteinizirani hemoderivat krvi teleta (Actovegin)

Actovegin je visoko pročišćeni hemoderivat krvi teleta koji se sastoji od više od 200 biološki aktivne komponente, uključujući aminokiseline, oligopeptide, biogene amine i poliamine, sfingolipide, inozitol fosfoligosaharide, metaboličke produkte masti i ugljikohidrata, slobodne masne kiseline. Actovegin povećava potrošnju i korištenje kisika, zbog čega aktivira energetski metabolizam, pomičući razmjenu energije stanica prema aerobnoj glikolizi, inhibirajući oksidaciju slobodnih masnih kiselina. U isto vrijeme, lijek također povećava sadržaj visokoenergetskih fosfata (ATP i ADP) u uvjetima ishemije, čime se nadoknađuje nastali energetski deficit. Osim toga, Actovegin također sprječava stvaranje slobodnih radikala i blokira procese apoptoze, čime štiti stanice, osobito neurone, od smrti u uvjetima hipoksije i ishemije. Također postoji značajno poboljšanje cerebralne i periferne mikrocirkulacije u pozadini poboljšane aerobne izmjene energije vaskularnih stijenki i otpuštanja prostaciklina i dušikovog oksida. Rezultirajuća vazodilatacija i smanjenje perifernog otpora sekundarni su u odnosu na aktivaciju metabolizma kisika vaskularnih stijenki.

Rezultati koje je dobio A. A. Fedorovich uvjerljivo dokazuju da Actovegin ne samo da ima izražen metabolički učinak, povećavajući funkcionalnu aktivnost mikrovaskularnog endotela, već također utječe na vazomotornu funkciju mikrožila. Vazomotorni učinak lijeka najvjerojatnije se ostvaruje povećanjem proizvodnje NO mikrovaskularnim endotelom, što rezultira značajnim poboljšanjem funkcionalnog stanja glatkog mišićnog aparata mikrožila. Međutim, ne može se isključiti izravan miotropni pozitivan učinak.

U nedavnom radu skupine autora proučavana je uloga Actovegina kao endotelioprotektora u bolesnika s CCI. Pri njegovoj primjeni u bolesnika zabilježeno je poboljšanje protoka krvi u karotidnom i vertebrobazilarnom sustavu, što je koreliralo s poboljšanjem neurološki simptomi a potvrđeno je pokazateljima normalizacije funkcionalnog stanja endotela.

Unatoč nastanku zasebnih znanstveno istraživanje Međutim, problem rane dijagnoze endotelne disfunkcije u CCI ostaje nedovoljno istražen. Istodobno, pravovremena dijagnoza i kasnija farmakološka korekcija DE značajno će smanjiti broj bolesnika s cerebrovaskularnim bolestima ili postići maksimalnu regresiju kliničke slike u bolesnika s različitim stadijima kronične cerebralne ishemije.

Književnost

Fedin A.I. Odabrana predavanja iz ambulantne neurologije. Moskva: AST 345 LLC. 2014. 128 str.
Suslina Z. A., Rumyantseva S. A. Neurometabolička terapija kronične cerebralne ishemije. Alati. M.: VUNMTs MZ RF, 2005. 30 str.
Schmidt E. V., Lunev D. K., Vereshchagin N. V. Vaskularne bolesti mozga i leđna moždina. Moskva: Medicina, 1976. 284 str.
Bonetti P. O., Lerman L. O., Lerman A. et al. endotelna disfunkcija. Oznaka rizika od aterosklerotizma // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2003 Vol. 23. Str. 168-175.
Buvaltsev V.I. Endotelna disfunkcija kao novi koncept prevencije i liječenja kardiovaskularnih bolesti. med. časopis 2001. broj 3. S. 202-208.
Storožakov G. I., Vereščagina G. S., Mališeva N. V. Endotelna disfunkcija u arterijskoj hipertenziji u starijih bolesnika // Klinička gerontologija. 2003. br. 1. S. 23-28.
Esper R. J., Nordaby R. A., Vilarino J. O. et al. Endotelna disfunkcija: sveobuhvatna procjena // Cardiovascular Diabetology. 2006 Vol. 5 (4). Str. 1-18.
Mudau M., Genis A., Lochner A., Strijdom H. Endotelna disfunkcija: rani prediktor ateroskleroze // Cardiovasc. J. Afr. 2012. Vol. 23(4). Str. 222-231.
Chhabra N. Endotelna disfunkcija - prediktor ateroskleroze // Internet J. Med. Ažuriraj. 2009 Vol. 4(1). Str. 33-41.
Buvaltsev V.I. Vazodilatacijska funkcija endotela i mogući načini njezine korekcije u bolesnika s arterijskom hipertenzijom. Dis. … dr. med. znanosti: 14.00.06. M., 2003. 222 str.
Novikova N. A. Endotelna disfunkcija - nova meta izloženosti lijekovima kod kardiovaskularnih bolesti // Vrach. 2005. broj 8. S. 51-53.
Verma S., Buchanan M. R., Anderson T. J. Ispitivanje endotelne funkcije kao biomarker vaskularne bolesti // Circulation. 2003 Vol. 108. Str. 2054-2059.
Landmesser U., Hornig B., Drexler H. funkcija endotela. Kritična odrednica u aterosklerozi? // Cirkulacija. 2004 Vol. 109 (dodatak II). Str.II27-II33.
Chazov E. I., Kukharchuk V. V., Boytsov S. A. Vodič kroz aterosklerozu i koronarnu bolest srca. M.: Media Medica, 2007. 736 str.
Soboleva G. N., Rogoza A. N., Shumilina M. V., Buziashvili Yu. I., Karpov Yu. A. Endotelna disfunkcija u arterijskoj hipertenziji: vazoprotektivni učinci nove generacije β-blokatora, Ross. med. časopis 2001. V. 9, broj 18. S. 754-758.
Vorobieva E. H., Schumacher G. I., Khoreva M. A., Osipova I. V. Endotelna disfunkcija je ključna karika u patogenezi ateroskleroze // Ros. kardiol. časopis 2010. broj 2. S. 84-91.
Madhu S. V., Kant S., Srivastava S., Kant R., Sharma S. B., Bhadoria D. P. Postprandijalna lipemija u bolesnika s poremećajem glukoze natašte, poremećajem tolerancije glukoze i dijabetesom melitusom // Diabetes Res. Clin. praksa. 2008 Vol. 80. Str. 380-385.
Petrishchev N. N. endotelna disfunkcija. Uzroci, mehanizmi, farmakološka korekcija. St. Petersburg: Izdavačka kuća Državnog medicinskog sveučilišta St. Petersburg, 2003. 181 str.
Voronkov A.V. Endotelna disfunkcija i načini njezine farmakološke korekcije. Diss. … dr. med. znanosti: 14.03.06. Volgograd, 2011. 237 str.
Gibbons G. H., Dzau V. J. Koncept vaskularnog remodeliranja u nastajanju // N. Engl. J. Med. 1994. sv. 330. Str. 1431-1438.
Lind L., Granstam S. O., Millgard J. Vazodilatacija ovisna o endotelu kod hipertenzije: pregled // Krvni tlak. 2000 Vol. 9. Str. 4-15.
Fegan P.G., Tooke J.E., Gooding K.M., Tullett J.M., MacLeod K.M., Shore A.C. Kapilarni tlak u bolesnika s dijabetesom tipa 2 i hipertenzijom i učinak antihipertenzivne terapije // Hypertension. 2003 Vol. 41(5). Str. 1111-1117.
Parfenov A.S. Rana dijagnoza kardiovaskularnih bolesti pomoću hardversko-softverskog kompleksa "Angioscan-01" // Poliklinika. 2012. broj 2 (1). str 70-74.
Fonjakin A. V., Geraskina L. A. Statini u prevenciji i liječenju ishemijskog moždanog udara // Annals of Clinical and Experimental Neurology. 2014. broj 1. S. 49-55.
Hussein O., Schlezinger S., Rosenblat M., Keidar S., Aviram M. Smanjena osjetljivost lipoproteina niske gustoće (LDL) na lipidnu peroksidaciju nakon terapije fluvastatinom povezana je s hipokolesterolemijskim učinkom lijeka i njegovim vezanjem na LDL // Atherosclerosis. 1997. sv. 128(1). Str. 11-18.
Drexler H. Dušikov oksid i koronarna endotelna disfunkcija u ljudi // Cardiovasc. Res. 1999 Vol. 43. Str. 572-579.
Ikeda U., Maeda Y., Shimada K. Inducibilna sintaza dušikovog oksida i ateroskleroza // Clin. kardiol. 1998 Vol. 21. Str. 473-476.
Creager M.A., Gallagher S.J., Girerd X.J., Coleman S.M., Dzau V.J., Cooke J.P. L-arginin poboljšava vazodilataciju ovisnu o endotelu kod hiperkolesterolemičnih ljudi // J. Clin. Ulagati. 1992. sv. 90. Str. 1242-1253.
Shilov A. M. Mjesto blokatora kalcijevih kanala treće generacije u kontinuumu metaboličkog sindroma // Teški pacijent. 2014. broj 12 (4). str. 20-25.
Berkels R., Egink G., Marsen T. A., Bartels H., Roesen R., Klaus W. Nifedipin povećava bioraspoloživost endotelnog dušikovog oksida antioksidativnim mehanizmima // Hipertenzija. 2001. V. 37. br. 2. str. 240-245.
Wu C.C., Yen M.H. Sintaza dušikovog oksida u štakora sa spontanom hipertenzijom/C.C. Wu // J. Biomed. sci. 1997. sv. 4 (5). Str. 249-255.
Young R. H., Ding Y. A., Lee Y. M., Yen M. H. Cilazapril poništava vazodilatacijski odgovor ovisan o endotelu na acetilkolin u mezenterijskoj arteriji štakora sa spontanom hipertenzijom // Am. J. Hypertens. 1995 Vol. 8(9). P. 928-933.
Parenti A., Filippi S., Amerini S., Granger H. J., Fazzini A., Ledda F. Metabolizam inozitol fosfata i aktivnost dušikovog oksida sintaze u endotelnim stanicama uključeni su u vazorelaksantnu aktivnost nebivolola // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000 Vol. 292(2). P. 698-703.
Murphy M.P. Dušikov oksid i stanična smrt // Biochim. Biophys. acta. 1999 Vol. 1411. Str. 401-414.
Perfilova V. N. Kardioprotektivna svojstva strukturnih analoga GABA. Sažetak dis. … dr. biol. znanosti. Volgograd, 2009. 49 str.
Ishide T., Amer A., Maher T. J., Ally A. Dušikov oksid unutar periakveduktalnog sive modulira glutamatergičku neurotransmisiju i kardiovaskularne odgovore tijekom mehaničkih i toplinskih podražaja // Neurosci Res. 2005 Vol. 51(1). Str. 93-103.
Sabharwal A. K., May J. M. Alfa-lipoična kiselina i askorbat sprječavaju oksidaciju LDL i oksidativni stres u endotelnim stanicama // Mol. ćelija. Biochem. 2008. 309(1-2). Str. 125-132.
Kamchatnov P. R., Abusueva B. A., Kazakov A. Yu. Primjena alfa-lipoične kiseline u bolestima živčanog sustava // Journal of Neurology and Psychiatry. S. S. Korsakov. 2014. V. 114., broj 10. S. 131-135.
Karneev A. N., Solovieva E. Yu., Fedin A. I., Azizova O. A. Primjena pripravaka α-lipoične kiseline kao neuroprotektivne terapije kronične cerebralne ishemije.Priručnik polikliničkog liječnika. 2006. broj 8. S. 76-79.
Burtsev E. M., Savkov V. C., Shprakh V. V., Burtsev M. E. 10-godišnje iskustvo primjene Cavintona u cerebrovaskularnim poremećajima // Journal of Neurology and Psychiatry. S. S. Korsakov. 1992. br. 1. S. 56-61.
Suslina Z. A., Tanashyan M. M., Ionova V. G., Kistenev B. A., Maksimova M. Yu., Sharypova T. N.. Cavinton u liječenju bolesnika s ishemijskim poremećajima cerebralne cirkulacije // Russian Medical Journal. 2002. broj 25. S. 1170-1174.
Molnár P., Erdö S. L. Vinpocetin je jednako moćan kao fenitoin u blokiranju naponskih Na+ kanala u kortikalnim neuronima štakora // Eur. J Pharmacol. 1995 Vol. 273(5). Str. 303-306.
Vaizova O.E. Farmakološka i izvantjelesna korekcija vaskularne endotelne disfunkcije u cerebralnoj aterosklerozi. Dis. … dr. med. znanosti: 14.00.25. Tomsk, 2006. 352 str.
Machicao F., Muresanu D. F., Hundsberger H., Pfluger M., Guekht A. Pleiotropni neuroprotektivni i metabolički učinci Actoveginovog načina djelovanja // J Neurol Sci. 2012.; 322 (1): 222-227.
Elmlinger M. W., Kriebel M., Ziegler D. Neuroprotektivni i antioksidativni učinci hemodijalizata Actovegina na primarne neurone štakora in vitro // Neuromolecular Med. 2011.; 13 (4): 266-274.
Astaškin E. I., Glazer M. G. Actovegin smanjuje razinu kisikovih radikala u uzorcima pune krvi bolesnika sa zatajenjem srca i inhibira razvoj nekroze transplantiranih ljudskih neurona SK-N-SH linije. Izvještaji akademije znanosti. 2013: 448(2); 232-235 (prikaz, ostalo).
Fedorovich A. A., Rogoza A. N., Kanishcheva E. M., Boytsov S. A. Dinamika funkcionalne aktivnosti mikrovaskularnog endotela tijekom akutnog farmakološkog testa s Actoveginom // Sonsilium medicum. 2010. V. 12. br. 2. S. 36-45.
Učkin I. G., Zudin A. M., Bagdasarjan A. G., Fedorovič A. A. Utjecaj farmakoterapije kroničnih obliterirajućih bolesti arterija donjih ekstremiteta na stanje mikrocirkulacijskog korita Angiologija i vaskularna kirurgija. 2014. V. 20, br. 2. S. 27-36.
Fedin A. I., Rumyantseva S. A. Odabrana pitanja bazične intenzivne terapije cerebrovaskularnih inzulta. Metodičke upute. Moskva: Intermedica, 2002. 256 str.
Fedin A. I., Starykh E. P., Parfenov A. S., Mironova O. P., Abdrakhmanova E. K., Starykh E. V. Farmakološka korekcija endotelne disfunkcije u aterosklerotičnoj kroničnoj cerebralnoj ishemiji // Journal of Neurology and Psychiatry. S. S. Korsakov. 2013. V. 113. broj 10. S. 45-48.

A. I. Fedin,
E. P. Starykh 1
M. V. Putilina, doktor medicinskih znanosti, prof
E. V. Starykh,doktor medicinskih znanosti, prof
O. P. Mironova, Kandidat medicinskih znanosti
K. R. Badalyan

?■ .: ...

1. Razvoj ateroskleroze i njenih komplikacija (IHD, akutni infarkt miokarda, moždani udar, remodeliranje srca i krvnih žila, zatajenje srca i, konačno, smrt) je sekvencijalni lanac događaja objedinjenih konceptom kardiovaskularnog kontinuuma (CVC). Niz bolesti i čimbenika, kao što su arterijska hipertenzija, poremećeni metabolizam lipida i ugljikohidrata, pušenje itd. (tzv. "čimbenici rizika"), polazište su za SSC.

2. Utjecaj čimbenika rizika na razvoj CSC može se provesti uz sudjelovanje različitih mehanizama. Jedna od najvažnijih među njima je endotelna disfunkcija (ED). ED se definira kao gubitak svojstava barijere endotela, sposobnosti regulacije tonusa i debljine krvnih žila, kontrole procesa koagulacije i fibrinolize te imunološkog i protuupalnog učinka. Duboki mehanizmi ED povezani su sa smanjenjem sinteze i povećanjem razgradnje NO, univerzalnog biološkog medijatora koji blokira vazokonstriktorne, proliferativne i agregacijske učinke izazvane čimbenicima rizika. Hiperaktivacija renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) ima ključnu ulogu u poremećajima metabolizma NO i razvoju ED. Povećanje sinteze angiotenzina II na površini endotelnih stanica dovodi ne samo do smanjenja ekspresije NO, već i do ubrzanja proliferacije SMC (razvoj hipertrofije vaskularne stijenke - GSS i lijevog tkiva). klijetka LVH), do povećanja adhezivnosti i propusnosti krvnih žila i razvoja mikroangiopatije, povećanja upalne komponente reakcije vaskularne stijenke na utjecaj čimbenika rizika.

Gubitak svojstava endotelne barijere, povećana propusnost stijenke za kolesterolom bogate lipoproteine i makrofage služi kao osnova za razvoj aterosklerotskih promjena (lipidne mrlje, pruge, a potom i plakovi) u intimi žile. postupni razvoj kronični stenozni proces u bazenu koronarne arterije i naknadna hibernacija miokarda sami po sebi postupno dovode do remodeliranja srca. Ovo također olakšavaju energetski intenzivni i hemodinamski (kroz povećanje ukupnog perifernog vaskularnog otpora) međusobno povezani GSS i LVH.

Do značajnog ubrzanja razvoja SSC dolazi destabilizacijom i rupturom aterosklerotskog plaka i stvaranjem tromba na mjestu rupture. Klinički izraz ove situacije je akutni koronarni sindrom (AKS) i AIM. (ili moždani udar u odnosu na mozak). Glavni uzrok destabilizacije plaka i razvoja ACS-a je ED: razvoj upale na njegovoj površini, povećanje propusnosti endotela za makrofage i krvne stanice te povećanje koagulacije i slabljenje fibrinolitičkih svojstava krvi.

Smanjenje posljedica vaskularnog incidenta (AIM, moždani udar) i smanjenje smrti kardiomiocita (CMC) glavni je cilj sljedećeg stupnja SSC-a. Postizanje ovog cilja postalo je moguće s pojavom medicinskih i kirurških metoda za uklanjanje (prevenciju) stenoze. Najučinkovitiji i pristupačniji od njih je angioplastika s stentiranjem ciljnih žila. Međutim, mehanički učinak na žilu i uklanjanje stenoze, osobito u uvjetima ED, nakon nekog vremena često izaziva razvoj restenoze, što može pridonijeti fleksibilnosti još većeg broja KMC i pogoršati tijek temeljne bolest. Isto vrijedi i za rekonstruktivne operacije na krvnim žilama srca (mozak, itd.).

U sljedećem stadiju KVB - u postinfarktnoj remodelaciji srca, nedostatak zaštitne uloge vaskularnog endotela dovodi do brzog razvoja klinički značajnog zatajenja srca i, bez odgovarajućeg liječenja, do smrti. Proliferativni procesi u miokardu s predominacijom fibroze, odsutnost rezerve za dilataciju mikrovaskularnog kreveta kao rezultat, smanjenje kontraktilnosti miokarda, osobito tijekom vježbanja, izravna su posljedica ED. Manifestacija ED na periferiji u bolesnika s CHF je kršenje mikrocirkulacije u poprečno-prugastim mišićima i povezano smanjenje tolerancije vježbanja, sklonost edemu i razvoj kaheksije.

Središnja uloga ED u razvoju CSC je zbog činjenice da je 90% komponenti RAAS smješteno u tkivima: u srcu, bubrezima, nadbubrežnim žlijezdama, ali uglavnom na površini vaskularnih endotelnih stanica. Stoga hiperaktivacija RAAS najviše i brže utječe na vaskularni endotel. Poznavanje mehanizama i pokretačke sile iza razvoja KVB-a daje nam razumijevanje da su najbolji načini prevencije i liječenja bolesti KVB-a, između ostalog, mjere za uklanjanje ED-a. Budući da hiperaktivacija u tkivnom (endotelnom) RAAS igra ključnu ulogu u razvoju ED, ACE inhibitori će biti najučinkovitiji lijekovi. koji imaju najveći afinitet za tkivne komponente RAAS-a. Lijek izbora među ostalim ACE inhibitorima je kvinapril (Accupro), lijek s najboljim pokazateljima blokirajuće aktivnosti tkivnog RAAS-a.

Ključne riječi

vaskularni endotel / ENDOTELNA DISFUNKCIJA/ DUŠIKOV OKSID / OKSIDACIJSKI STRES/ VASKULARN ENDOTEL / ENDOTELNA DISFUNKCIJA / DUŠIKOV OKSID / OKSIDATIVNI STRES

anotacija znanstveni članak o kliničkoj medicini, autor znanstvenog rada - Melnikova Yulia Sergeevna, Makarova Tamara Petrovna

Vaskularni endotel je jedinstveno "endokrino stablo" koje oblaže apsolutno sve organe krvožilnog sustava u tijelu. Endotelne stanice stvaraju barijeru između krvi i tkiva, obavljaju niz važnih regulatornih funkcija, sintetizirajući i otpuštajući veliki broj različitih biološki aktivnih tvari. djelatne tvari. Strateški položaj endotela omogućuje mu da bude osjetljiv na promjene u hemodinamskom sustavu, signale koje prenosi krv i signale iz donjih tkiva. Uravnoteženo oslobađanje biološki aktivnih tvari doprinosi održavanju homeostaze. Do danas su prikupljeni podaci o raznovrsnosti mehanizama sudjelovanja endotela u nastanku i razvoju raznih patološka stanja. To nije samo zbog njegovog sudjelovanja u regulaciji vaskularnog tonusa, već i zbog izravnog utjecaja na procese aterogeneze, tromboze i zaštite integriteta vaskularnog zida. endotelna disfunkcija smatra se patološkim stanjem endotela, koje se temelji na kršenju sinteze endotelnih faktora. Kao rezultat toga, endotel nije u stanju osigurati hemoheološku ravnotežu krvi, što dovodi do disfunkcije organa i sustava. Endotelna disfunkcija ključna karika u patogenezi mnogih bolesti i njihovih komplikacija. Trenutno je dokazana uloga endotelne disfunkcije u razvoju kroničnih bolesti kao što su ateroskleroza, arterijska hipertenzija, kronično zatajenje srca, dijabetes melitus, kronična opstruktivna plućna bolest, kronična bubrežna bolest, upalna bolest crijeva itd. Pregled daje podaci o funkcijama i disfunkciji vaskularnog endotela. Obrasci razmatrani endotelna disfunkcija. Predstavljeni moderni koncept endotelna disfunkcija kao središnja karika u patogenezi mnogih kroničnih bolesti. Endotelna disfunkcija prethodi razvoju kliničkih manifestacija bolesti, stoga se čini obećavajućim proučavati stanje endotela u ranim fazama razvoja bolesti, što je od velike dijagnostičke i prognostičke vrijednosti.

Povezane teme znanstveni radovi iz kliničke medicine, autor znanstvenog rada - Yulia Sergeevna Melnikova, Tamara Petrovna Makarova

Uloga vaskularnog endotela u organizmu i univerzalni mehanizmi promjene njegove aktivnosti (pregled literature)
2018 / Dorofienko Nikolaj Nikolajevič
Endotelna disfunkcija - farmakološki cilj u liječenju afektivnih poremećaja u bolesnika s kardiovaskularnim bolestima
2017 / Fateeva V.V., Vorobieva O.V., Glazunov A.B.
Patogenetske značajke endotelne disfunkcije u kršenju sustava hemostaze
2018 / Kotyuzhinskaya S.G., Umansky D.A., Pogulich Yu.V., Likhoded A.N.
Endotelna funkcija u normalnim i patološkim stanjima
2019 / Pizov A.V., Pizov N.A., Skachkova O.A., Pizova N.V.
Uloga endotelne disfunkcije u patologiji kardiovaskularnog sustava
2018 / Radaikina Olga Georgievna, Vlasov Alexey Petrovich, Myshkina Nina Alekseevna
Procjena netradicionalnih čimbenika rizika za kardiovaskularne bolesti u bolesnika na programskoj hemodijalizi i njihova medikamentozna korekcija
2012 / Barsuk A. L., Vozova A. M., Malinok E. V., Lovtsova L. V., Chueva T. O.
Uključenost markera endotelne disfunkcije u patogenezu kroničnog glomerulonefritisa
2006 / Margieva Tea Valikoevna, Sergeeva T.V.
Regulatorna uloga endotela i neki aspekti utjecaja farmakoterapije na njegovu funkciju
2011 / Barsuk A. L., Obukhov L. R., Malinok E. V., Vozova A. M., Pantukhova M. A.
Uloga endotelne disfunkcije u nastanku kardiovaskularne patologije u djece. Pregled literature
2012 / Teplyakova Elena Dmitrievna
Uloga poremećaja metabolizma dušikovog oksida u patogenezi cerebrovaskularnih bolesti
2014 / B. G. Gafurov, Sh. R. Mubarakov

Endotelna disfunkcija kao ključna karika patogeneze kroničnih bolesti

Endotel je jedinstveno "endokrino stablo" koje oblaže apsolutno sve organe kardiovaskularnog sustava u tijelu. Endotelne stanice čine barijeru između krvi i tkiva, obavljaju niz važnih regulatornih funkcija, sintetizirajući i otpuštajući širok raspon biološki aktivnih tvari. Strateški položaj endotela omogućuje mu da bude osjetljiv na hemodinamske promjene, kao i na signale koje prenosi krv i signale donjih tkiva. Uravnoteženo oslobađanje biološki aktivnih tvari doprinosi održavanju homeostaze. Do sada su prikupljeni podaci o višestrukim mehanizmima sudjelovanja endotela u nastanku i razvoju različitih patoloških stanja. To nije samo zbog njegovog sudjelovanja u regulaciji vaskularnog tonusa, već i zbog izravnog utjecaja na aterogenezu, stvaranje tromba i zaštitu integriteta vaskularne stijenke. Endotelna disfunkcija se smatra patološkim stanjem endotela koje se temelji na poremećenoj sintezi endotelnih čimbenika. Zbog toga endotel nije u stanju osigurati hemoreološku ravnotežu krvi, što dovodi do poremećaja u radu različitih organa i sustava. Endotelna disfunkcija ključna je karika u patogenezi mnogih bolesti i njihovih komplikacija. Nedavno je dokazana uloga endotelne disfunkcije u razvoju kroničnih bolesti kao što su ateroskleroza, arterijska hipertenzija, kronično zatajenje srca, dijabetes melitus, kronična opstruktivna plućna bolest, kronična bubrežna bolest, upalna bolest crijeva i druge. Daje pregledne podatke o funkcijama vaskularnog endotela i njegovoj disfunkciji. Opisane su vrste endotelne disfunkcije. Prikazan je suvremeni koncept endotelne disfunkcije kao ključne karike patogeneze mnogih kroničnih bolesti. Endotelna disfunkcija prethodi razvoju kliničkih manifestacija bolesti, stoga je proučavanje stanja endotela u ranim stadijima bolesti obećavajuće i može imati veliku dijagnostičku i prognostičku vrijednost.

Tekst znanstvenog rada na temu "Endotelna disfunkcija kao središnja karika u patogenezi kroničnih bolesti"

djeteta, dovode do povećane kratkoće daha, tahikardije, cijanoze, pojave napadaja hipoksije i napadaja paroksizmalne tahikardije.

3. Roditelji djeteta s kroničnim zatajenjem srca trebaju imati sve korisna informacija o ovom problemu te aktivno promicati postizanje optimalnih rezultata u liječenju, poboljšati prognozu i produljiti životni vijek djece.

financijska potpora/sukob interesa koje treba otkriti.

KNJIŽEVNOST

1. Baranov A.A., Tutelyan A.V. Nacionalni program za optimizaciju prehrane djece u prvoj godini života u Ruskoj Federaciji.-M .: Savez pedijatara Rusije, 2011. - S. 28-29.

2. Burakovsky V.I., Bockeria L.A. Kardiovaskularna kirurgija. - M.: Medicina, 1989. - S. 240-257.

3. Skvortsova V.A., Borovik T.E., Bakanov M.I. Poremećaji prehrane kod djece ranoj dobi te mogućnost njihove korekcije. - P. moderna pedijatar. - 2011. - V. 10, br. 4. -IZ. 119-120 (prikaz, ostalo).

4. Feldt R.H., Driscoll DJ., Offord K.P. et al. Enteropatija s gubitkom proteina nakon Fontan operacije // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 1996. - Vol. 112, br. 3. - Str. 672-680.

5. Johnson J.N., DriscollD.J., O "Leary P.W. Enteropatija s gubitkom proteina i Fontan operacija // Nutr. Clin. Pract. - 2012. - Vol. 27. - P. 375.

6. Mertens M, Hagler D.J., Sauer U. et al. Enteropatija s gubitkom proteina nakon operacije Fontan: međunarodna multicentrična studija // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 1998. - Vol. 115. - P. 1063-1073.

7. Monteiro F.P.M, de Araujo T.L., Veníaos M. et al. Stanje prehrane djece s prirođenim srčanim manama // Rev. latinsko-am. Enfermagem. - 2012. - Vol. 20, br. 6. - Str. 1024-1032.

8. Rychik J., Gui-Yang S. Odnos mezenteričnog vaskularnog otpora nakon Fontan operacije i enteropatije koja gubi proteine // Am. J. Kardiologija. - 2002. - Vol. 90.-P. 672-674.

9. Thacker D, Patel A, Dodds K. i sur. Primjena oralnog budezonida u liječenju enteropatije s gubitkom proteina nakon Fontan operacije // Ann. Thorac. Surg. - 2010. - Vol. 89.-P. 837-842.

ENDOTELNA DISFUNKCIJA KAO SREDIŠNJA KARIKA U PATOGENEZI KRONIČNIH BOLESTI

Yulia Sergeevna Melnikova *, Tamara Petrovna Makarova Kazan State Medical University, Kazan, Rusija

Sažetak DOI: 10.17750/KMJ2015-659

Vaskularni endotel je jedinstveno "endokrino stablo" koje oblaže apsolutno sve organe krvožilnog sustava u tijelu. Endotelne stanice stvaraju barijeru između krvi i tkiva, obavljaju niz važnih regulatornih funkcija, sintetizirajući i otpuštajući veliki broj različitih biološki aktivnih tvari. Strateški položaj endotela omogućuje mu da bude osjetljiv na promjene u hemodinamskom sustavu, signale koje prenosi krv i signale iz donjih tkiva. Uravnoteženo oslobađanje biološki aktivnih tvari doprinosi održavanju homeostaze. Do danas su prikupljeni podaci o raznovrsnosti mehanizama sudjelovanja endotela u pojavi i razvoju različitih patoloških stanja. To nije samo zbog njegovog sudjelovanja u regulaciji vaskularnog tonusa, već i zbog izravnog utjecaja na procese aterogeneze, tromboze i zaštite integriteta vaskularnog zida. Endotelna disfunkcija smatra se patološkim stanjem endotela, koja se temelji na kršenju sinteze endotelnih faktora. Kao rezultat toga, endotel nije u stanju osigurati hemoheološku ravnotežu krvi, što dovodi do disfunkcije organa i sustava. Endotelna disfunkcija ključna je karika u patogenezi mnogih bolesti i njihovih komplikacija. Trenutno je dokazana uloga endotelne disfunkcije u razvoju kroničnih bolesti kao što su ateroskleroza, arterijska hipertenzija, kronično zatajenje srca, dijabetes melitus, kronična opstruktivna plućna bolest, kronična bubrežna bolest, upalna bolest crijeva itd. Pregled daje podaci o funkcijama i disfunkciji vaskularnog endotela. Razmatraju se oblici endotelne disfunkcije. Prikazan je suvremeni koncept endotelne disfunkcije kao središnje karike u patogenezi mnogih kroničnih bolesti. Endotelna disfunkcija prethodi razvoju kliničkih manifestacija bolesti, stoga se čini perspektivnim proučavanje stanja endotela u ranim fazama razvoja bolesti, što ima veliku dijagnostičku i prognostičku vrijednost.

Ključne riječi: vaskularni endotel, endotelna disfunkcija, dušikov oksid, oksidativni stres.

ENDOTELNA DISFUNKCIJA KAO KLJUČNA KARIKA PATOGENEZE KRONIČNIH BOLESTI

Yu.S. Mel'nikova, T.P. Makarova

Državno medicinsko sveučilište Kazan, Kazan, Rusija

Adresa za dopisivanje: [e-mail zaštićen]

Ključne riječi: vaskularni endotel, endotelna disfunkcija, dušikov oksid, oksidativni stres.

Problem endotelne disfunkcije trenutno privlači mnoge istraživače, budući da je jedan od prediktora morfoloških promjena na vaskularnoj stijenci kod ateroskleroze, arterijske hipertenzije, šećerne bolesti, kronične bolesti bubrezi itd. Endotelna disfunkcija u ovom slučaju, u pravilu, je sistemske prirode i nalazi se ne samo u velikim posudama, već iu mikrovaskulaturi.

Vaskularni endotel, prema klasičnoj definiciji, jednoslojni je sloj ravnih stanica mezenhimskog porijekla, koji oblaže unutarnju površinu krvnih i limfnih žila, kao i srčanih šupljina. Prema suvremenim pojmovima, endotel nije samo polupropusna membrana, već aktivni endokrini organ, najveći u ljudskom tijelu. Velika površina krvnih žila, njihov prodor u sve organe i tkiva stvaraju preduvjete za širenje endotelnih utjecaja na sve organe, tkiva i stanice.

Vaskularni endotel dugo se smatrao zaštitnim slojem, membranom između krvi i unutarnjih membrana stijenke žile. I tek krajem dvadesetog stoljeća, nakon dodjele nagrade skupini znanstvenika koju su činili R. Furchgott, L.S. Ignorro, F. Murad 1998. Nobelovu nagradu za medicinu za proučavanje uloge dušikovog oksida kao signalne molekule kardiovaskularnog sustava, postalo je moguće objasniti mnoge procese regulacije kardiovaskularnog sustava u normalnim i patološkim stanjima. Ovo je otvorilo novi smjer u temeljnim i klinička istraživanja sudjelovanje endotela u patogenezi arterijske hipertenzije i drugih kardiovaskularnih bolesti, kao i načini učinkovite korekcije njegove disfunkcije.

Najvažnije funkcije endotela su održavanje hemovaskularne homeostaze, regulacija hemostaze, modulacija upale, regulacija vaskularnog tonusa i vaskularne propusnosti. Osim toga, utvrđeno je da endotel ima svoj vlastiti

naya renin-angiotenzin sustav. Endotel izlučuje mitogene, sudjeluje u angiogenezi, ravnoteži tekućine i izmjeni komponenti izvanstaničnog matriksa. Ove funkcije obavlja vaskularni endotel sintezom i otpuštanjem velikog broja različitih biološki aktivnih tvari (Tablica 1).

Glavna zadaća endotela je uravnoteženo oslobađanje biološki aktivnih tvari koje određuju cjelovit rad krvožilnog sustava. Postoje dvije mogućnosti izlučivanja biološki aktivnih tvari endotelom - bazalno, ili stalno, i stimulirano izlučivanje, odnosno oslobađanje biološki aktivnih tvari tijekom stimulacije ili oštećenja endotela.

Glavni čimbenici koji stimuliraju sekretornu aktivnost endotela uključuju promjene u brzini protoka krvi, cirkulirajućih i/ili intraparijetalnih neurohormona (kateholamini, vazopresin, acetilkolin, bradikinin, adenozin, histamin itd.), faktore trombocita (serotonin, adenozin difosfat, trombin) i hipoksije. Čimbenici rizika za oštećenje endotela uključuju hiperkolesterolemiju, hiperhomocisteinemiju, povišena razina citokini (interleukini-1p i -8, faktor nekroze tumora alfa).

Prema brzini stvaranja u endotelu razni faktori(što je u velikoj mjeri povezano s njihovom strukturom), kao i prema pretežnom smjeru izlučivanja ovih tvari (unutarstanični ili izvanstanični), tvari endotelnog podrijetla mogu se podijeliti u sljedeće skupine.

1. Čimbenici koji se stalno stvaraju u endotelu i otpuštaju iz stanica u bazolateralnom smjeru ili u krv (dušikov oksid, prostaciklin).

2. Čimbenici koji se nakupljaju u endotelu i oslobađaju iz njega tijekom stimulacije (von Willebrandov faktor, tkivni aktivator plazminogena). Ovi čimbenici mogu ući u krv ne samo kada je endotel stimuliran, već i kada je aktiviran i oštećen.

stol 1

Čimbenici sintetizirani u endotelu i koji određuju njegove funkcije

Čimbenici koji utječu na tonus glatkih mišića krvnih žila

Vazokonstriktori Vazodilatatori

Endotelin dušikov oksid

Angiotenzin II prostaciklin

Tromboksan A2 Endotelinski faktor depolarizacije

Prostaglandin H2 Angiotenzin I Adrenomedulin

Čimbenici hemostaze

Protrombogeni Antitrombogeni

Faktor rasta trombocita dušikov oksid

Inhibitor tkivnog aktivatora plazminogena Aktivator tkivnog plazminogena

Willebrandov faktor (VW faktor zgrušavanja) Prostaciklin

Angiotenzin IV Trombomodulin

Endotelin I

fibronektin

Trombospondin

Faktor aktivacije trombocita (PAF)

Čimbenici koji utječu na rast i proliferaciju

Inhibitori stimulansa

Endotelin I dušikov oksid

Angiotenzin II prostaciklin

Superoksidni radikali C-tip natriuretski peptid

Endotelni faktor rasta Inhibitori rasta slični heparinu

Čimbenici koji utječu na upalu

Proupalni Protuupalni

Faktor nekroze tumora alfa Dušikov oksid

superoksidni radikali

C-reaktivni protein

3. Čimbenici čija se sinteza praktički ne događa u normalnim uvjetima, ali naglo raste s aktivacijom endotela (endotelin-1, intercelularna adhezijska molekula tipa 1 - ICAM-1, vaskularna endotelna adhezijska molekula tipa 1 - UCAM-1 ).

4. Čimbenici sintetizirani i akumulirani u endotelu (tkivni aktivator plazminogena - 1-PA) ili koji su membranski proteini (receptori) endotela (trombomodulin, protein C receptor).

U fiziološkom stanju endotel ima sposobnost održavanja ravnoteže

između njegovih višesmjernih funkcija: sinteza pro- i protuupalnih čimbenika, vazodilatacijskih i vazokonstrikcijskih tvari, pro- i antiagreganata, pro- i antikoagulansa, pro- i antifibrinolitika, čimbenika proliferacije i inhibitora rasta. U fiziološkim uvjetima prevladavaju vazodilatacija, sinteza inhibitora agregacije, aktivatora koagulacije i fibrinolize, antiadhezivne tvari. Disfunkcija vaskularnih stanica remeti ovu ravnotežu i predisponira krvne žile za vazokonstrikciju, adheziju leukocita, aktivaciju trombocita, mitogenezu i upalu.

Stoga je endotelna funkcija ravnoteža suprotna aktivni principi: relaksirajući i konstriktivni čimbenici, antikoagulacijski i prokoagulacijski čimbenici, čimbenici rasta i njihovi inhibitori.

Uzroci kao što su poremećeni protok krvi, hipoksija, povišen sistemski i intrarenalni tlak, hiperhomocisteinemija i pojačani procesi peroksidacije lipida mogu dovesti do promjene fiziološke ravnoteže u tijelu. Vaskularni endotel je izuzetno ranjiv, ali, s druge strane, istraživači primjećuju njegove ogromne kompenzacijske sposobnosti u kršenju fizioloških uvjeta.

Endotelna disfunkcija je prvi put opisana 1990. godine u krvnim žilama ljudske podlaktice kod hipertenzivne bolesti i definirana je kao oslabljena vazodilatacija kao odgovor na specifične podražaje kao što su acetilkolin ili bradikinin. Šire razumijevanje pojma ne uključuje samo smanjenje vazodilatacije, već i proupalno i protrombotičko stanje povezano s endotelnom disfunkcijom. Mehanizmi uključeni u smanjenje vazodilatacijskih odgovora kod endotelne disfunkcije uključuju smanjenu sintezu dušikovog oksida, oksidativni stres i smanjenu proizvodnju hiperpolarizirajućeg faktora.

Trenutno se endotelna disfunkcija shvaća kao neravnoteža između stvaranja vazodilatacijskih, atrombogenih, antiproliferativnih čimbenika, s jedne strane, i vazokonstrikcijskih, protrombotičkih i proliferativnih tvari koje sintetizira endotel, s druge strane. Endotelna disfunkcija može biti samostalan uzrok poremećaja cirkulacije u organu, jer često izaziva angiospazam ili vaskularnu trombozu. S druge strane, regionalni poremećaji cirkulacije (ishemija, venska kongestija) također mogu dovesti do endotelne disfunkcije. Hemodinamski uzroci, promjene vezane uz dob, oštećenje slobodnim radikalima, dislipoproteinemija, hipercitokinemija, hipotireoza mogu pridonijeti nastanku endotelne disfunkcije.

perhomocisteinemija, egzogene i endogene intoksikacije. Endotelna disfunkcija može dovesti do strukturnih oštećenja u tijelu: ubrzana apoptoza, nekroza, deskvamacija endoteliocita. Međutim, funkcionalne promjene na endotelu obično prethode morfološkim promjenama na vaskularnoj stijenci.

Postoje četiri oblika endotelne disfunkcije: vazomotorna, trombofilna, adhezivna i angiogena.

Vazomotorni oblik endotelne disfunkcije uzrokovan je kršenjem omjera endotelnih vazokonstriktora i vazodilatatora i važan je u mehanizmima i sustavnog povećanja krvnog tlaka i lokalnog angiospazma. Neke od vazoaktivnih tvari koje proizvodi endotel ne mogu se jasno klasificirati kao vazodilatatori ili vazokonstriktori, zbog postojanja nekoliko tipova receptora za te tvari. Neke vrste receptora posreduju vazokonstrikcijske reakcije, druge - vazodilatatore. Ponekad aktivacija receptora iste vrste, smještenih na vaskularnim endotelnim i glatkim mišićnim stanicama, daje suprotne rezultate. Prema principu antagonističke regulacije, stvaranje vazokonstriktivnih tvari u pravilu je povezano s stimulacijom sinteze vazodilatatora.

Rezultirajući učinak (vazokonstriktor ili vazodilatator) vazoaktivnih tvari ovisi o njihovoj koncentraciji, kao io vrsti i lokalizaciji žila, što se objašnjava neravnomjernom raspodjelom receptora u arterijama, arteriolama, venulama, pa čak iu žilama iste vrste. u različitim regijama.

Trombofilni oblik endotelne disfunkcije uzrokovan je kršenjem omjera trombogenih i atrombogenih tvari koje nastaju u endotelu i sudjeluju u hemostazi ili utječu na ovaj proces. U fiziološkim uvjetima stvaranje atrombogenih tvari u endotelu prevladava nad stvaranjem trombogenih, što osigurava očuvanje tekućeg stanja krvi u slučaju oštećenja vaskularne stijenke. Trombofilni oblik endotelne disfunkcije može dovesti do razvoja vaskularne trombofilije i tromboze. Značajno smanjenje vaskularne tromborezistencije događa se kod ateroskleroze, arterijske hipertenzije, dijabetes melitusa i tumorskih bolesti.

Ljepljivi oblik endotelne disfunkcije uzrokovan je kršenjem interakcije između leukocita i endotela - stalnog tijeka fiziološkog procesa koji se odvija uz sudjelovanje posebnih adhezivnih molekula. Na luminalnoj površini endoteliocita nalaze se P- i E-selektini, adhezijske molekule (ICAM-1, 662

VCAM-1). Ekspresija adhezijskih molekula događa se pod utjecajem upalnih medijatora, protuupalnih citokina, trombina i drugih podražaja. Uz sudjelovanje P- i E-selektina, provodi se odgoda i nepotpuno zaustavljanje leukocita, a ICAM-1 i VCAM-1, u interakciji s odgovarajućim ligandima leukocita, osiguravaju njihovu adheziju. Povećana adhezivnost endotela i nekontrolirana adhezija leukocita od velike su važnosti u patogenezi upale kod ateroskleroze i drugih patoloških procesa.

Angiogeni oblik endotelne disfunkcije povezan je s kršenjem neoangiogeneze, procesa u kojem se razlikuje nekoliko faza: povećanje propusnosti endotela i razaranje bazalne membrane, migracija endotelnih stanica, proliferacija i sazrijevanje endotelnih stanica i vaskularno preoblikovanje. . Čimbenici koji nastaju u endotelu imaju iznimno važnu ulogu u različitim fazama angiogeneze: vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF), endotelni faktor rasta (EGF), angiostatin, vazostatin itd.), koji nastaju u drugim stanicama. Disregulacija neoangiogeneze ili stimulacija tog procesa, izvan funkcionalnih potreba, može dovesti do ozbiljnih posljedica.

Suvremena ideja endotelne disfunkcije, prema domaćim znanstvenicima, može se odraziti u obliku tri komplementarna procesa: pomak u ravnoteži antagonističkih regulatora, kršenje recipročnih interakcija u sustavima s Povratne informacije, stvaranje metaboličkih i regulatornih „začaranih krugova“ koji mijenjaju funkcionalno stanje endotelnih stanica, što dovodi do disfunkcije tkiva i organa.

Endotelna disfunkcija kao tipična patološki proces je ključna karika u patogenezi mnogih bolesti i njihovih komplikacija.

Duljim izlaganjem štetnim čimbenicima na endotelu (kao što su hipoksija, toksini, imunološki kompleksi, upalni medijatori, hemodinamsko preopterećenje itd.) endotelne stanice se aktiviraju i oštećuju, što dovodi do patološkog odgovora čak i na obične podražaje u obliku vazokonstrikcija, tromboza - razvoj, povećana proliferacija stanica, hiperkoagulabilnost s intravaskularnim taloženjem fibrinogena, poremećena mikrohemoreologija. Što dulje traje patološki odgovor na iritantne podražaje, to brže dolazi do kronizacije procesa i stabilizacije ireverzibilnih pojava. Dakle, kronična aktivacija endotela može dovesti do stvaranja "začaranog kruga"

i endotelna disfunkcija.

Smanjena endotelna sinteza dušikovog oksida (NO), povećane razine endotelina-1, cirkulirajućeg von Willebrandovog faktora, inhibitora aktivatora plazminogena, homocisteina, trombomodulina, topljive molekule vaskularne međustanične adhezije B1, C-reaktivnog proteina, mikroalbuminurije itd.

Do danas su prikupljeni podaci o raznovrsnosti mehanizama sudjelovanja endotela u nastanku i razvoju različitih patoloških stanja.

Glavnu ulogu u nastanku endotelne disfunkcije ima oksidativni stres, sinteza snažnih vazokonstriktora, kao i citokina i čimbenika tumorske nekroze, koji potiskuju stvaranje dušikovog oksida (NO).

Oksidativni (oksidativni) stres jedan je od najproučavanijih mehanizama endotelne disfunkcije. Oksidativni stres se definira kao neravnoteža između prekomjerne proizvodnje slobodnih radikala i manjkavih antioksidativnih obrambenih mehanizama. Oksidativni stres je važna patogenetska karika u nastanku i progresiji razne bolesti. Dokazano je sudjelovanje slobodnih radikala u inaktivaciji dušikovog oksida i razvoju endotelne disfunkcije.

Oksidacija je važan proces za život, a vodikov peroksid, kao i slobodni radikali kao što su superoksid, hidroksilni radikal i dušikov oksid, neprestano se stvaraju u tijelu. Oksidacija postaje snažan štetni čimbenik samo s prekomjernim stvaranjem slobodnih radikala i / ili kršenjem antioksidativne zaštite. Produkti lipidne peroksidacije oštećuju endotelne stanice inicirajući radikalne lančane reakcije u membranama. Okidač medijator oksidativnog stresa u vaskularni krevet je NADH/NADPH oksidaza citoplazmatske membrane makrofaga koja proizvodi superoksidne anione. Osim toga, u prisutnosti hiperkolesterolemije u zidu krvnih žila dolazi do smanjenja stvaranja NO zbog nakupljanja inhibitora NO-sintaze, kao što su L-glutamin, asimetrični dimetilarginin, kao i smanjenja koncentracije NO-sintaze. kofaktor – tetrahidrobiopterin.

NO se sintetizira iz L-arginina u prisutnosti brojnih kofaktora i kisika pomoću različitih izoformi NO sintaze (NOS): neuronske ili cerebralne (nNOS), inducibilne (iNOS) i endotelne (eNOS). Za biološku aktivnost nije važna samo količina, već i izvor NO. Dušikov oksid sintetiziran u endotelu difundira u vaskularne glatke mišićne stanice i tamo stimulira topljivu gvanilat ciklazu. To dovodi do

povećanjem sadržaja cikličkog gvanozin monofosfata (cGMP) u stanici, koncentracija kalcija u glatkim mišićnim stanicama se smanjuje, što rezultira opuštanjem vaskularnih glatkih mišićnih stanica i vazodilatacijom.

Dušikov oksid oslobađaju endotelne stanice i kemijski je nestabilan spoj koji postoji nekoliko sekundi. U lumenu žile NO se brzo inaktivira otopljenim kisikom, kao i superoksidnim anionima i hemoglobinom. Ovi učinci sprječavaju NO da djeluje na udaljenosti od mjesta otpuštanja, čineći dušikov oksid važnim regulatorom lokalnog vaskularnog tonusa. Oštećena ili odsutna sinteza NO zbog endotelne disfunkcije ne može se nadoknaditi njegovim otpuštanjem iz zdravih endotelnih stanica u graničnom području. Danas je poznato da od velikog broja biološki aktivnih tvari koje izlučuje endotel upravo dušikov oksid regulira aktivnost drugih medijatora.

Postoji korelacija između markera oksidativnog stresa i endotelne disfunkcije. Endotelna disfunkcija može biti posljedica smanjenja sposobnosti endotela da sintetizira, oslobađa ili inaktivira NO.

Zanimljiva je reakcija interakcije dušikovog oksida sa superoksidnim anionom uz nastanak peroksinitrita, koji nije vazodilatator, a zatim peroksinitrozne kiseline, koja se pretvara u dušikov dioksid i posebno aktivni hidroksilni radikal. Rezultat ove reakcije, prvo, je kršenje vazodilatacije ovisne o endotelu, što je popraćeno nedovoljnom perfuzijom organa, a drugo, hidroksilni radikal ima snažan štetni učinak na stanice i pogoršava upalu.

Stoga je vaskularni endotel aktivna dinamička struktura koja kontrolira mnoge važne tjelesne funkcije. Trenutno su se ideje o funkcijama endotela značajno proširile, što nam omogućuje da vaskularni endotel smatramo ne samo selektivnom zaprekom prodiranju različitih tvari iz krvotoka u intersticij, već i kao ključnu kariku u regulaciji vaskularnog tonusa. Glavna poluga utjecaja endotela je oslobađanje niza biološki aktivnih tvari.

Do danas je koncept endotelne disfunkcije formuliran kao središnja karika u patogenezi mnogih kroničnih bolesti. Glavnu ulogu u razvoju endotelne disfunkcije ima oksidativni stres, sinteza snažnih vazokonstriktora koji inhibiraju stvaranje dušikovog oksida. Prethodi endotelna disfunkcija

razvoj kliničkih manifestacija bolesti, stoga je procjena endotelnih funkcija od velike dijagnostičke i prognostičke vrijednosti. Daljnje proučavanje uloge endotelne disfunkcije u razvoju bolesti nužno je za razvoj novih terapijskih pristupa.

KNJIŽEVNOST

1. Bobkova I.N., Chebotareva I.V., Rameev V.V. i dr. Uloga endotelne disfunkcije u progresiji kroničnog glomerulonefritisa, moderne mogućnosti njegova korekcija // Therapist. arhiva. - 2005. - T. 77, br. 6. - S. 92-96.

2. Bolevich S.B., Voinov V.A. Molekularni mehanizmi u humanoj patologiji. - M.: MIA, 2012. - 208 str.

3. Golovchenko Yu.I., Treschinskaya M.A. Pregled suvremenih ideja o endotelnoj disfunkciji // Consil. med. Ukrajina. - 2010. - br. 11. - S. 38-39.

4. Grupa tvrtki BioChemMac. Markeri endotelne disfunkcije / U: Katalog BioChemMac grupe tvrtki. - M., 2005. - S. 49-50. Grupa tvrtki "BioKhimMak". Markeri za endotelnu disfunkciju, u katalogu Gruppy kompaniy "BioKhimMak". (Katalog grupe tvrtki "BioKhimMak".) Moskva. 2005:49-50. (Na ruskom.)]

5. Konyukh E.A., Paramonova N.S. Kliničke značajke tijek akutnog i kroničnog glomerulonefritisa u djece s endotelnom disfunkcijom // J. GrSMU. - 2010. - Broj 2 (30). - S. 149-151.

6. Kurapova M.V., Nizyamova A.R., Romasheva E.P., Davydkin I.L. Endotelna disfunkcija u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću // Izvestiya Samar. znanstveni centar Ruske akademije znanosti. - 2013. - V. 15, br. 3-6. - S. 18231826.

7. Lupinskaya Z.A., Zarifyan A.G., Gurovich T.Ts. i dr. Endotel. funkcija i disfunkcija. - Biškek: KRSU, 2008. - 373 str.

8. Margieva T.V., Sergejeva T.V. Sudjelovanje markera endotelne disfunkcije u patogenezi kroničnog glomerulonefritisa // Vopr. moderna pedijatar. - 2006. - V. 5, br. 3. - S. 22-30.

9. Margieva T.V., Smirnov I.E., Timofeeva A.G. i tako dalje.

endotelna disfunkcija u razne forme kronični glomerulonefritis u djece // Ros. pedijatar. i. - 2009. - br. 2. - S. 34-38.

10. Martynov A.I., Avetyak N.G., Akatova E.V. i dr. Endotelna disfunkcija i metode za njezino određivanje // Ros. kardiol. i. - 2005. - Broj 4 (54). - S. 94-98.

11. Mayanskaya S.D., Antonov A.R., Popova A.A., Grebyonkina I.A. Rani markeri endotelne disfunkcije u dinamici razvoja arterijske hipertenzije u mladih Kazan Med. i. - 2009. -T. 90, #1. - S. 32-37.

12. Panina I.Yu., Rumyantsev A.Sh., Menshutina M.A. Značajke endotelne funkcije u kroničnoj bubrežnoj bolesti. Pregled literature i vlastiti podaci // Nephrology. - 2007. - V. 11, br. 4. - S. 28-46.

13. Petrishchev N.N. Patogenetski značaj disfunkcije // Omsk. znanstveni vestn. - 2005. - Broj 13 (1). -IZ. 20-22 (prikaz, stručni).

14. Petrishchev N.N., Vlasov T.D. Fiziologija i patofiziologija endotela. - St. Petersburg: St. Petersburg State Medical University,

2003. - 438 str.

15. Popova A.A., Mayanskaya S.D., Mayanskaya N.N. i tako dalje. arterijska hipertenzija i endotelna disfunkcija (1. dio) // Vestn. moderna klin. med. - 2009. -T. 2, #2. - S. 41-46.

16. Saenko Yu.V., Shutov A.M. Uloga oksidativnog stresa u patologiji kardiovaskularnog sustava u bolesnika s bubrežnom bolešću // Nephrol. i dijaliza. -

2004. - V. 6, br. 2. - S. 138-139.

17. Tuguševa F.A., Zubina I.M. Oksidativni stres i njegova uključenost u neimune mehanizme progresije kronične bubrežne bolesti Nefrologija. - 2009. - V. 13, br. 3. - S. 42-48.

18. Chernekhovskaya N.E., Shishlo V.K., Povalyaev A.V. Korekcija mikrocirkulacije u kliničkoj praksi. - M.: Binom, 2013. - 208 str.

19. Shishkin A.N., Kirilyuk D.V. Endotelna disfunkcija u bolesnika s progresivnom bolešću

bubrega // Nefrologija. - 2005. - V. 9, br. 2. - S. 16-22.

20. Šiškin A.N., Lyndina M.L. Endotelna disfunkcija i arterijska hipertenzija // Arterial. hipertenzija. - 2008. - V. 14, br. 4. - S. 315-319.

21. Annuk M., Zilmer M., Lind L. et al. Oksidativni stres i endotelna funkcija kod kroničnog zatajenja bubrega // J. Am. soc. Nefrol. - 2001. - Vol. 12. - R. 2747-2750.

22. Guzik T.J., Harrison D.G. Vaskularne NADPH oksidaze kao mete lijekova za nove antioksidativne strategije // Drug Discovery Today. - 2006. - Vol. 11-12 (prikaz, ostalo). - Str. 524-526.

23. Higashi Y, Noma K., Yoshizumi M. et al. Endotelna funkcija i oksidativni stres u kardiovaskularnim bolestima // Circulation J. - 2009. - Vol. 3. - Str. 411-415.

24. Marie I., Beny J.L. Endotelna disfunkcija u mišjem modelu sistemske skleroze // J. Invest. Dermatol. -2002. - Vol. 119, br. 6. - Str. 1379-1385.

25. Schultz D, Harrison D.G. Potraga za vatrom: traženje izvora patogenih kisikovih radikala u aterosklerozi (Uvodnik) // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2000. -Vol. 20. - Str. 1412-1413.

UDK 616.12-008.331.1-053.2: 612.172: 612.181: 612.897

ULOGA SEROTONINERGIČKOG SUSTAVA U RAZVOJU BOLESTI

SRCE I ŽILE U DJECE

Dinara Ilgizarovna Sadykova1, Razina Ramazanovna Nigmatullina2, Gulfiya Nagimovna Aflyatumova3*

Kazanska državna medicinska akademija, Kazan, Rusija;

Kazan State Medical University, Kazan, Rusija;

3Dječja republikanska klinička bolnica, Kazan, Rusija

Sažetak DOI: 10.17750/KMJ2015-665

Posljednjih desetljeća naveliko se raspravlja o ulozi serotoninskog sustava kao poveznice u patogenezi ateroskleroze i arterijske hipertenzije. Serotonin i histamin su humoralni sustav regulatora i modulatora fizioloških procesa, koji se u uvjetima patologije pretvaraju u čimbenike koji pridonose razvoju bolesti. Membranski transporter serotonina identificiran je na neuronima, trombocitima, miokardu i glatkim mišićnim stanicama. Što je veća aktivnost membranskog nosača, veća je koncentracija serotonina u trombocitima, povećava se njegovo otpuštanje u krvnu plazmu i ostvaruju se njegovi negativni učinci na trombocite i stijenku krvnih žila. U središnjim mehanizmima regulacije kardiovaskularne aktivnosti ključnu ulogu imaju podtipovi 5-HT1A, 5-HT2 i 5-HT3 receptora, dok periferni učinci serotonina na vaskularni sustav posredovan 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4 i 5-HT7 receptorima. Aktivacija 5-HT1A receptora uzrokuje centralnu inhibiciju simpatičkih utjecaja i daljnju bradikardiju, dok 5-HT2 receptori - ekscitaciju simpatično odjeljenje, povišeni krvni tlak, tahikardija. S razvojem anaerobnih procesa, serotonin preko 5-HT2 receptora pokreće proces apoptoze kardiomiocita, što dovodi do razvoja i progresije zatajenja srca. Sudjelovanje 5HT2B receptora u regulaciji razvoja srca tijekom embriogeneze dokazano je kod miševa mutanta za ovaj receptor: zabilježena je kardiomiopatija s gubitkom ventrikularne mase zbog smanjenja broja i veličine kardiomiocita. Pokazano je sudjelovanje 5-HT4 receptora u razvoju sinusne tahikardije i fibrilacije atrija, a zauzvrat je uporaba antagonista 5-HT4 receptora bila učinkovita u liječenju ovog poremećaja ritma. Stoga će proučavanje uloge serotonergičkog sustava u razvoju kardiovaskularnih bolesti otkriti nove poveznice u patogenezi arterijske hipertenzije u dječjoj dobi.

Ključne riječi: serotonergički sustav, kardiovaskularne bolesti, arterijska hipertenzija,

ULOGA SEROTONERGIČKOG SUSTAVA U NASTANKU KARDIOVASKULARNIH BOLESTI U DJECE

D.I. Sadykova1, R.R. Nigmatullina2, G.N. Aflyatumova3

Kazanska državna medicinska akademija, Kazan, Rusija;

2Kazan State Medical University, Kazan, Rusija;

3Dječja republička klinička bolnica, Kazan, Rusija

Uloga serotoninskog sustava kao poveznice u patogenezi ateroskleroze i arterijske hipertenzije naširoko se raspravlja posljednjih desetljeća. Serotonin i histamin dio su humoralnog sustava regulatora i modulatora fizioloških procesa koji se u patološkim uvjetima pretvaraju u čimbenike koji doprinose razvoju bolesti. Membranski transporter serotonina identificiran je na neuronima, trombocitima, miokardu i glatkim mišićnim stanicama. Što je veća aktivnost membranskog transportera, veća je koncentracija serotonina u trombocitima, povećava se njegovo otpuštanje u krvnu plazmu, čime se ostvaruje njegovo negativno djelovanje na trombocite i stijenku krvnih žila. Podtipovi 5-HT1A, 5-HT2 i 5-HT3 receptora igraju ključnu ulogu u središnjim mehanizmima regulacije kardiovaskularnih aktivnosti, dok su periferni učinci serotonina na krvožilni sustav posredovani 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4 i 5-HT7 podtipovi receptora. Aktivacija 5-HT1A receptora uzrokuje inhibiciju centralnih simpatičkih utjecaja i daljnju bradikardiju, dok aktivacija 5-HT2 receptora - uzbuđenje simpatičkog odjela, povišenje krvnog tlaka i tahikardiju. S razvojem anaerobnih procesa serotonin preko 5-HT2 receptora pokreće apoptozu kardiomiocita što dovodi do razvoja i progresije zatajenja srca. Sudjelovanje 5HT2B receptora u regulaciji razvoja srca tijekom embriogeneze

Adresa za dopisivanje: [e-mail zaštićen]

Endotel je sloj stanica koji iznutra prekriva sve krvne i limfne žile ljudskog tijela. Endotel ima mnoge važne funkcije, uključujući:

Filtriranje tekućine
Održavanje vaskularnog tonusa
Transport hormona
Održavajte normalno zgrušavanje krvi
Obnova organa i tkiva stvaranjem novih krvnih žila
Regulacija širenja i sužavanja lumena krvnih žila.

Endotelna disfunkcija je poremećaj i gubitak endotelne funkcije. Nažalost, kod disfunkcije endotela uvijek postoji istodobno kršenje svih njegovih brojnih funkcija, od kojih je svaka vrlo važna za normalno funkcioniranje tijela.

Štoviše, endotelna disfunkcija je prvi (i reverzibilni) stadij ateroskleroze, procesa koji dovodi do stvaranja kolesterolskih plakova u krvnim žilama i vodeći je uzrok smrti u cijelom svijetu.

Koje okolnosti dovode do endotelne disfunkcije?

Najčešći i najvažniji čimbenici u razvoju endotelne disfunkcije su:

Pušenje
Obroci sa visok sadržaj mast
Visoki krvni tlak
Niska tjelesna aktivnost
Povišen šećer u krvi

Kako se očituje endotelna disfunkcija?

Manifestacije endotelne disfunkcije su stvaranje krvnih ugrušaka u žilama, poremećena opskrba krvlju organa i tkiva.

Kakvu ulogu igra endotelna disfunkcija u erektilnoj disfunkciji?

Erekcija penisa je pojava povezana sa širenjem lumena kavernoznih tijela penisa i povećanjem dotoka krvi u njih. Endotelna disfunkcija dovodi do poremećaja proizvodnje vazodilatatora (dušikov oksid - NO) i time do erektilne disfunkcije. Budući da su kavernozna tijela mjesto nakupljanja velike količine endotela, ona postaju najosjetljivija na endotelnu disfunkciju. Kod muškaraca su problemi s erekcijom najčešće prvi znak problema s krvnim žilama. Stoga bi muškarci stariji od 40 godina koji se žale na pogoršanje erekcije svakako trebali pregledati kardiolog.

Kako se može dijagnosticirati endotelna disfunkcija?

Trenutno postoje apsolutno sigurne i bezbolne tehnike temeljene na analizi amplitude i oblika pulsnog vala, koje vam omogućuju točno proučavanje stanja endotela u velikim i malim žilama i donošenje zaključka o prisutnosti ili odsutnosti endotelnog disfunkcija.

Koga treba pregledati na endotelnu disfunkciju?

Pušite, bez obzira na godine i pušačko iskustvo
Pate od prekomjerne težine
Imati visok krvni tlak
Dijagnosticirani ste ishemijska bolest bolesti srca, ateroskleroza, tromboza
Imate visok šećer u krvi
Imate li hormonalne neravnoteže?
Imate problema s erekcijom?
Jeste li zabrinuti za stanje svojih krvnih žila?

Što trebam učiniti ako imam endotelnu disfunkciju?

Prije svega, morate se riješiti loših navika, kao što su pušenje, zlouporaba alkohola, prekomjerna konzumacija masti i jednostavnih šećera.

Osim toga, potrebno je uspostaviti niz korisnih navika, a to su povećati razinu tjelesne aktivnosti, redovito i pravilno jesti, provoditi više vremena na otvorenom.

Ako promjene načina života ne dovedu do poboljšanja stanja endotela, tada liječnik može preporučiti niz lijekova koji blagotvoran učinak na vaskularnom endotelu.