Sintetička antibakterijska sredstva. Sintetička antibakterijska sredstva. Farmakološke karakteristike. Značajke aplikacije. Indikacije za upotrebu
Predavanje broj 6.
Sintetski antimikrobici.
Motivacija: Suvremeni sintetski antimikrobni agensi u svojoj snazi i spektru djelovanja nisu inferiorni u odnosu na najjače antibiotike i zauzimaju svoju važnu nišu u terapiji zarazne bolesti.
Važno mjesto u liječenju zaraznih bolesti danas zauzimaju sintetski antimikrobni lijekovi, koji uključuju sljedeće skupine lijekovi: sulfanilamidni lijekovi, derivati 8-hidroksikinolina, derivati kinolona, fluorokinoloni, derivati nitrofurana, derivati kinoksalina, oksazolidinoni.
Sulfonamidni pripravci.
Postali su prvi kemoterapijski antibakterijski agensi širokog spektra uvedeni u praksu 30-ih godina prošlog stoljeća.
Glavna značajka sulfonamida je njihov kemijski afinitet s para-aminobenzojevom kiselinom (PABA), koja je neophodna prokariotima za sintezu purinskih i pirimidinskih baza – strukturnih komponenti nukleinskih kiselina. Mehanizam djelovanja sulfonamida temelji se na principu kompetitivnog antagonizma: zbog strukturne sličnosti, sulfonamide hvata mikrobna stanica umjesto PABA, zbog čega je inhibirana sinteza nukleinskih kiselina, rast i razmnožavanje mikroorganizama. je potisnut (bakteriostatski učinak). Sulfonamidi imaju visoku selektivnost antimikrobnog djelovanja.
Spektar antimikrobnog djelovanja sulfonamida prilično je širok i uključuje sljedeće uzročnike zaraznih bolesti:
1) bakterije (patogene koke (gram + i gram-), E. coli, uzročnici dizenterije (shigella), vibrio kolere, uzročnici plinske gangrene (klostridije), uzročnik antraks, difterija, uzročnik kataralne pneumonije)
2) klamidija (uzročnici trahoma, uzročnici ornitoze, uzročnici ingvinalne limfogranulomatoze)
3) aktinomicete (gljive)
4) protozoe (toksoplazma, malarijski plazmodij).
Resorptivni sulanilamidi su od velikog praktičnog interesa. Ovi lijekovi se prema trajanju djelovanja dijele na:
1) sulfonamidi kratkog djelovanja (imenovani 4-6 puta dnevno) - sulfadimidin, sulfatiazol, sulfaetidol, sulfakarbamid, sulfazoksazol
2) sulfonamidi srednjeg trajanja djelovanja (imenovani 3-4 puta dnevno) - sulfadiazin, sulfametoksazol, sulfamoksal
3) sulfonamidi dugog djelovanja(imenovano 1-2 puta dnevno) - sulfapiridazin, sulfamonometoksin, sulfadimetoksin
4) sulfonamidi ultradugog djelovanja (imenovani jednom dnevno) - sulfametoksipirazin, sulfadoksin.
S povećanjem trajanja djelovanja lijekova smanjuje se udarna doza propisana pri prvom uzimanju.
Trajanje djelovanja sulfonamida određeno je njihovom sposobnošću vezanja na proteine plazme, brzinom metabolizma i izlučivanja. Dakle, sulfonamidi dugog i ultradugog djelovanja, za razliku od onih "kratkih", konjugirani su s glukuronskom kiselinom. Kao rezultat toga nastaju antibakterijski aktivni glukuronidi koji su vrlo topljivi i ne precipitiraju u urinu, što znači da su učinkoviti u liječenju zaraznih bolesti. mokraćni put.
Imenovanje visokih doza sulfanilamidnih lijekova ključ je uspjeha antimikrobne terapije, jer samo pod tim uvjetima postoje najveće moguće koncentracije lijeka oko bakterijske stanice, što joj oduzima sposobnost hvatanja PABA. Kada koristite dugotrajne lijekove u tijelu, stvaraju se stabilne koncentracije tvari. Međutim, ako postoje nuspojave, dugoročni učinak igra negativnu ulogu, jer s prisilnim povlačenjem lijeka mora proći nekoliko dana prije nego što njegov učinak prestane. Ovi lijekovi su korisni za kronične infekcije i za prevenciju infekcija (npr postoperativno razdoblje). Također treba imati na umu da je koncentracija dugodjelujućih lijekova u cerebrospinalnoj tekućini niska (5-10% koncentracije u krvi). U tome se razlikuju od sulfonamida kratkog djelovanja, koji se nakupljaju u cerebrospinalnoj tekućini u visokim koncentracijama (50-80% koncentracije u plazmi). Resorptivni sulfonamidi propisuju se za meningitis, respiratorne bolesti, infekcije urinarnog i bilijarnog trakta.
Sulfonamidi koji djeluju u crijevnom lumenu uključuju ftalilsulfatiazol, sulfaguanidin i ftazin. Posebnost ovih lijekova je njihova slaba apsorpcija iz gastrointestinalnog trakta, pa se stvaraju visoke koncentracije tvari u lumenu crijeva. Izravne indikacije za imenovanje sulfonamida koji djeluju u lumenu crijeva su dizenterija, enterokolitis, duodenitis, kolitis, kao i prevencija crijevne infekcije u postoperativnom razdoblju. S obzirom da su mikroorganizmi u ovim bolestima lokalizirani ne samo u lumenu, već iu stijenci crijeva, preporučljivo ih je kombinirati s dobro resorbirajućim sulfonamidima ili antibioticima. Primjena ove skupine sulfonamida mora se kombinirati s vitaminima B skupine, jer se potiskuje rast i razmnožavanje bakterije Escherichia coli, koja sudjeluje u sintezi ovih vitamina.
Sulfonamidi lokalno djelovanje uključuju sulfacetamid (albucid), srebro sulfadiazin, srebro sulfatiazol. Ove tvari se propisuju u obliku otopina i masti za liječenje i prevenciju konjunktivitisa, blefaritisa, gonorejnih oštećenja oka, čira na rožnici, opeklina i infekcija rana očiju. Za postizanje terapeutskog učinka koriste se lokalni sulfonamidi u vrlo visokim koncentracijama. Mora se uzeti u obzir da aktivnost sulfonamida naglo pada u prisutnosti gnoja, nekrotičnih masa, budući da sadrže veliku količinu PABA. Stoga se sulfonamidi smiju koristiti tek nakon početne obrade rane. Također treba napomenuti da kombinirana uporaba sulfonamida s drugim lijekovima dobivenim iz PABA također oštro smanjuje njihovu antimikrobnu aktivnost (primjer farmakološke nekompatibilnosti). Moguće je povećati antimikrobno djelovanje topikalnih sulfonamida uključivanjem atoma srebra u molekulu lijeka. Ioni srebra stupaju u interakciju s proteinima mikroorganizama, što dovodi do poremećaja strukture i funkcije proteina i smrti bakterija. Kao rezultat neizravnog potenciranog snergizma između sulfanilamida i atoma srebra, učinak lijekova kao što su srebrov sulfadiazin i srebrov sulfatiazol postaje baktericidan.
Sulfonamidi u kombinaciji s salicilna kiselina: salazosulfapiridin, salazopiridazin, salazodimetoksin. U debelom crijevu, pod utjecajem mikroflore, ovi spojevi se hidroliziraju uz oslobađanje mesalazina i sulfanilamidne komponente. Takvi sulfanilamidni lijekovi imaju antibakterijske i protuupalne učinke (na temelju inhibicije sinteze prostaglandina). Koriste se kod ulceroznog kolitisa, Crohnove bolesti (granulomatozni kolitis).
Poznati sulfonamidi u kombinaciji s trimetoprimom su: ko-trimoksazol, lidaprim, sulfaton, groseptol, potesepil. U mikrobnoj stanici trimetoprim blokira enzim uključen u sintezu purinskih baza. Vrsta interakcije lijeka promatrana u ovom slučaju je neizravni potencirani sinergizam. Učinak postaje baktericidan, budući da su promjene u razvoju mikroorganizama nekompatibilne sa životom i dovode do njihove smrti.
U pogledu svoje aktivnosti, sulfanilamidni pripravci su znatno inferiorni u odnosu na druge antimikrobne agense i imaju relativno visoku toksičnost. Propisuju se uglavnom za netoleranciju na antibiotike ili razvoj tolerancije na njih. Često se sulfonamidi kombiniraju s antibioticima.
Derivati 8-hidroksikinolina.
Pripreme ove serije imaju antibakterijsko i antiprotozoalno djelovanje. Mehanizam bakteriostatskog djelovanja derivata 8-hidroksikinolina uključuje: selektivnu inhibiciju sinteze bakterijske DNA; stvaranje neaktivnih kompleksa s enzimima patogena koji sadrže metal; blokada enzima oksidativne fosforilacije i poremećena tvorba ATP-a; halogeniranje i denaturacija (u visokim koncentracijama) proteina patogena. Predstavnici: nitroksolin, intestopan, enteroseptol.
Nitroksolin se nepromijenjen izlučuje urinom, gdje se nakuplja u bakteriostatskim koncentracijama. U tom smislu, lijek se koristi kao uroantiseptik za infekcije mokraćnog sustava, za prevenciju infekcija nakon operacija na bubrezima i mokraćnom sustavu, nakon dijagnostičkih manipulacija. Lijek ima širok raspon antibakterijsko djelovanje, osim toga, ima depresivni učinak na neke gljivice poput kvasca iz roda Candida. Dobro se podnosi i praktički ne uzrokuje nuspojave, ali se brzo razvija otpornost mikroorganizama na njega.
Intestopan ima antibakterijsko i antiprotozoalno djelovanje i indiciran je za akutni i kronični enterokolitis, amebnu i bacilarnu dizenteriju, truležnu dispepsiju. Budući da lijek sadrži ione broma, kako bi se izbjegao razvoj trovanja, potrebno je strogo se pridržavati režima doziranja.
Enteroseptol se praktički ne apsorbira iz gastrointestinalnog trakta i ne sustavno djelovanje. Koristi se za enzimsku i truležnu dispepsiju, bacilarnu dizenteriju, protozoalni kolitis, za liječenje nositelja amebe. Često se kombinira s drugim antimikrobnim sredstvima. Na dugotrajnu upotrebu(preko 4 tjedna) može izazvati periferni neuritis, mijelopatiju, oštećenje vidnog živca, trovanje jodom.
derivati kinolona.
Predstavnici: nalidiksična kiselina, oksolinska kiselina, pipemidna kiselina. Mehanizam djelovanja uključuje: inhibiciju sinteze DNA, interakciju s enzimima patogena koji sadrže metal, sudjelovanje u reakcijama peroksidacije lipida. Spektar djelovanja uključuje samo gram bakterije. Djelotvoran protiv Escherichia coli, Proteus, Klebsiella, Shigella, Salmonella. Pseudomonas aeruginosa je otporna na ove lijekove. Vrijedna kvaliteta lijekova je njihova aktivnost protiv sojeva otpornih na antibiotike i sulfanilamidne lijekove. Otpornost na lijekove razvija se vrlo brzo. Lijekovi i njihovi metaboliti izlučuju se uglavnom putem bubrega, što rezultira visokim koncentracijama u mokraći. Stoga je glavna primjena infekcija mokraćnog sustava i prevencija infekcija tijekom operacija bubrega i mjehura.
Fluorokinoloni.
Nastali su tijekom proučavanja gore opisanih derivata kinolona. Pokazalo se da dodavanje atoma fluora strukturi kinolona značajno pojačava antibakterijski učinak lijeka. Do danas, fluorokinoloni su jedan od najaktivnijih kemoterapijskih sredstava, koji nisu inferiorni u snazi od najjačih antibiotika. Fluorokinoloni se dijele u tri generacije.
Prva generacija sadrži 1 atom fluora: ciprofloksacin, pefloksacin, ofloksacin, norfloksacin, lomefloksacin.
Druga generacija sadrži 2 atoma fluora: levofloksacin, sparfloksacin.
Treća generacija sadrži 3 atoma fluora: moksifloksacin, gatifloksacin, gemifloksacin, nadifloksacin.
Od poznatih sintetskih antimikrobnih sredstava, fluorokinoloni imaju najširi spektar djelovanja i značajno antibakterijsko djelovanje. Aktivni su protiv Gram- i Gram+ koka, Escherichia coli, Salmonella, Shigella, Proteus, Klebsiella, Helicobacter pylori, Pseudomonas aeruginosa. Neki lijekovi (ciprofloksacin, ofloksacin, lomefloksacin) djeluju na Mycobacterium tuberculosis i mogu se koristiti u kombiniranoj terapiji tuberkuloze rezistentne na lijekove. Spirohete, listerije i većina anaeroba nisu osjetljivi na fluorokinolone. Fluorokinoloni djeluju na ekstracelularno i intracelularno lokalizirane mikroorganizme. Otpornost mikroflore razvija se relativno sporo. Mehanizam djelovanja fluorokinolona temelji se na blokadi vitalnih bakterijskih enzima uključenih u sintezu, očuvanje i obnovu strukture DNA. Kršenje funkcioniranja ovih enzimskih sustava dovodi do odmotavanja molekule DNA i smrti stanice. Zbog strukturne i funkcionalne povezanosti enzimskih sustava prokariotskih i eukariotskih stanica, fluorokinoloni često gube selektivnost djelovanja i oštećuju stanice makroorganizma, uzrokujući brojne nuspojave. Najznačajniji od njih su: fototoksičnost (UV zračenje uništava fluorokinolone uz stvaranje slobodnih radikala koji oštećuju strukturu kože), artrotoksičnost (poremećaj razvoja hrskavičnog tkiva), inhibicija metabolizma teofilina i povećanje njegove koncentracije u krvi. Ovi lijekovi mogu izazvati promjene u krvnoj slici, dispeptičke i alergijske reakcije, neurološki poremećaji. Kontraindicirano kod trudnica i djece.
Preporučljivo je propisati lijekove ove skupine za takve teške infekcije kao što su sepsa, peritonitis, meningitis, osteomijelitis, tuberkuloza itd. Fluorokinoloni su indicirani za infekcije mokraćnog sustava, gastrointestinalnog trakta, kože, mekih tkiva, kostiju i zglobova. U pulmološkoj praksi najpopularniji su fluorokinoloni 2. i 3. generacije.
Visoka efikasnost fluorokinolona u infekcijama gotovo bilo koje lokalizacije posljedica je sljedećih značajki njihove farmakokinetike:
1) za lijekove ove skupine karakterističan je izražen post-antibiotski učinak
2) lijekovi dobro prodiru u razna tijela i tkiva (pluća, bubrezi, kosti, prostata)
3) stvaraju visoke koncentracije u krvi i tkivima kada se uzimaju oralno, a bioraspoloživost ne ovisi o unosu hrane
4) imaju imunomodulatorni učinak, povećavajući fagocitnu aktivnost neutrofila
Izraženo baktericidno djelovanje fluorokinolona omogućilo je razvoj niza lijekova oblici doziranja za vanjsku upotrebu.
Derivati nitrofurana.
Mehanizam djelovanja nitrofurana uključuje:
1) stvaranje kompleksa s nukleinskim kiselinama, što dovodi do kršenja strukture DNA patogena, inhibicije sinteze proteina, poremećaja rasta i reprodukcije bakterija (bakteriostatski učinak)
2) inhibicija dišnog lanca i Krebsovog ciklusa, što dovodi do smrti stanica (baktericidni učinak)
Značajke mehanizma djelovanja omogućuju vam kombiniranje nitrofurana s drugim antibakterijskim sredstvima.
Nitrofurani imaju širok spektar antimikrobnog djelovanja, koji uključuje bakterije (gram+koke i gambacile), protozoe (giardije, trihomonade), čak i viruse. Derivati nitrofurana mogu djelovati na sojeve mikroorganizama koji su otporni na neke antibiotike i sulfonamide. Nitrofurani ne djeluju na anaerobe i Pseudomonas aeruginosa. Oni potiskuju proizvodnju toksina mikroorganizama, tako da mogu brzo eliminirati učinke intoksikacije uz održavanje patogena u tijelu. Pod utjecajem nitrofurana mikrobi smanjuju sposobnost stvaranja antifaga i gube sposobnost fagocitoze; Nitrofurani inhibiraju razvoj rezistencije patogena na antibiotike. Nitrofurani se odlikuju niskom toksičnošću. Osim toga, povećavaju otpornost organizma na infekcije. Neki lijekovi iz ove skupine koriste se uglavnom kao antiseptici za vanjsku upotrebu, drugi - uglavnom za liječenje infekcija crijeva i mokraćnog sustava.
Nitrofurazon (furatsilin) se koristi izvana kao antiseptik za liječenje rana, kože, sluznice, ispiranje seroznih šupljina i zglobnih šupljina.
Furazolidon, nifuroksazid i nifurantel koriste se za crijevne infekcije bakterijske i protozoalne etiologije (bacilarna dizenterija, paratifus, toksične infekcije, enterokolitis), jer se slabo apsorbiraju u probavnom traktu i stvaraju visoke koncentracije u lumenu crijeva. Osim toga, furazolidon i nifurantel su učinkoviti u trichomonas colpitis i giardiasis.
Nitrofurantoin, nifurtoinol i furazidin koriste se za infekcije mokraćnog sustava, kao i za prevenciju zaraznih komplikacija tijekom uroloških operacija, cistoskopije, kateterizacije mokraćnog mjehura. Lijekovi se u značajnim količinama izlučuju putem bubrega s mokraćom, gdje se stvaraju njihove bakteriostatske i baktericidne koncentracije.
Furazidin je učinkovit kada se primjenjuje lokalno za pranje i ispiranje u kirurškoj praksi. Kalijeva sol furazidina može se primijeniti intravenozno u teškim oblicima zaraznih bolesti (sepsa, rane i gnojne infekcije, upala pluća).
Derivati kinoksalina.
Ovu skupinu antibakterijskih sredstava predstavljaju kvinoksidin i dioksidin. Derivati kinoksalina imaju širok spektar antimikrobnog djelovanja, koji uključuje Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, dizenterije i Klebsiella bacillus, Salmonella, Staphylococcus, Streptococcus, patogene anaerobe, uključujući uzročnika plinske gangrene. Ovi lijekovi su aktivni protiv bakterija otpornih na druge kemoterapijske agense, uključujući antibiotike.
Baktericidni učinak derivata kinoksalina posljedica je aktivacije oksidacije slobodnih radikala u mikrobnoj stanici, zbog čega dolazi do poremećaja sinteze DNA i dubokih promjena u staničnoj citoplazmi, što dovodi do smrti patogena. Djelovanje lijekova ove skupine pojačava se u anaerobnom okruženju zbog njihove sposobnosti da izazovu stvaranje reaktivnih kisikovih vrsta. Zbog visoke toksičnosti, derivati kinoksalina koriste se samo iz zdravstvenih razloga za liječenje teških oblika anaerobnih ili mješovitih aerobno-anaerobnih infekcija uzrokovanih multirezistentnim sojevima kada su drugi neučinkoviti. antimikrobna sredstva. Dodijelite samo odraslima (nakon testa tolerancije) s stacionarno liječenje pod nadzorom liječnika.
Indikacije za primjenu derivata kinoksalina su teški pioupalni procesi. različita lokalizacija, kao što su gnojni pleuritis, pleuralni epiem, apscesi pluća, peritonitis, cistitis, pijelitis, pijelocistitis, kolecistitis, kolangitis, rane s dubokim šupljinama, apscesi mekog tkiva, flegmona, teška disbioza, sepsa, postoperativne rane mokraćnog i žučnog trakta, prevencija zaraznih komplikacija nakon kateterizacije.
oksazolidinoni.
Ovo je nova klasa aktivnih antimikrobika. Prvi lijek iz ove skupine, linezolid, ima bakteriostatski učinak uglavnom na gram+ bakterije, au manjoj mjeri na gram-. Baktericidno djelovanje zabilježeno je samo u odnosu na neke mikroorganizme.
Mehanizam djelovanja temelji se na ireverzibilnom vezanju za podjedinice ribosoma, što dovodi do inhibicije sinteze proteina u mikrobnoj stanici. Ovaj jedinstveni mehanizam sprječava razvoj unakrsne rezistencije s makrolidima, aminoglikozidima, linkozamidima, tetraciklinima, kloramfenikolom. Otpornost patogena na linezolid razvija se vrlo sporo. Linezolid je aktivan u bolnici i izvanbolnički stečena upala pluća(u kombinaciji s antibioticima koji djeluju protiv gram-mikroorganizama), infekcije kože i mekih tkiva, urinarnog trakta, endokarditis. Linezolid se dobro raspoređuje u tkivima, nakuplja se u bronhopulmonalnom epitelu, prodire u kožu, meka tkiva, srce, crijeva, jetru, bubrege, središnji živčani sustav, sinovijalnu tekućinu, kosti, žučni mjehur. Brzo i potpuno apsorbira iz gastrointestinalnog trakta (100% bioraspoloživost), izlučuje se uglavnom urinom. Primjena linezolida može uzrokovati kandidijazu, izobličenje okusa, dispepsiju, promjene ukupnog bilirubina, ALT, AST, alkalne fosfataze, anemiju, trombocitopeniju. Općenito, lijek se dobro podnosi.
Podskupina lijekova isključen. Upaliti
Opis
Ova skupina kombinira sulfonamide (vidi), derivate kinolona i fluorokinolona (vidi), razne 2-derivate 5-nitrofurana, imidazola itd. (vidi). Potonji se odlikuju visokom antibakterijskom aktivnošću, čiji mehanizam još uvijek nije u potpunosti shvaćen. Dio učinka posljedica je blokade polimerizacije i, posljedično, supresije sinteze DNA u osjetljivim bakterijskim stanicama. Ovi lijekovi se uglavnom koriste za zarazne bolesti urinarnog trakta, gastrointestinalnog trakta itd.
Sintetski antibakterijski spojevi uključuju derivate imidazola s antibakterijskim antiprotozoalnim i antifungalnim djelovanjem (klotrimazol, ketokonazol, mikonazol itd.). Glavni antiprotozoalni lijek u ovoj skupini je metronidazol, naširoko se koristi za liječenje trihomonijaze, kao i amebijaze i drugih protozoalnih bolesti; u ovu skupinu spadaju tinidazol, aminitrozol (derivat nitrotiazola) i neke druge tvari. Metronidazol također ima visoku aktivnost protiv anaerobnih bakterija. Nedavno je otkriveno da metronidazol djeluje protiv Helicobacter pylori - infektivni agens koji igra ulogu u patogenezi peptički ulkusželuca i dvanaesnika. U kombinaciji sa specifičnim antiulkusnim lijekovima (ranitidin, omeprazol i dr.), metronidazol se počeo koristiti za liječenje ove bolesti.
Većina specifičnih antituberkuloznih lijekova, isključujući antibiotike (aminoglikozide, ansamicine), uključena je u ovu skupinu. Uzročnik tuberkuloze pripada mikobakterijama (otpornim na kiseline), otkrio ga je R. Koch, zbog čega se često naziva "Kochovim štapićem". Specifični kemoterapijski (sa selektivnom citotoksičnošću) antituberkulotici dijele se u 2 skupine: a) lijekovi prve linije (osnovni antibakterijski); b) lijekovi druge linije (rezerva). Lijekovi prve linije su hidrazid izonikotinske kiseline (izoniazid) i njegovi derivati (hidrazoni), antibiotici (streptomicin, rifampicin), PAS i njegovi derivati. Lijekovi druge linije su etionamid, protionamid, etambutol, cikloserin, pirazinamid, tioacetazon, aminoglikozidi - kanamicin i florimicin.
Većina lijekova protiv tuberkuloze inhibira razmnožavanje (bakteriostazu) i smanjuje virulentnost mikobakterija. Izoniazid je baktericidan u visokim koncentracijama. Da bi se postigao stabilan terapeutski učinak i spriječili mogući recidivi, lijekovi protiv tuberkuloze koriste se dugo vremena. Izbor lijekova i duljina njihove primjene ovisi o obliku tuberkuloze i njezinom tijeku, prethodnom liječenju, osjetljivosti Mycobacterium tuberculosis na lijek, njegovoj podnošljivosti itd.
Sulfonamidi imaju bakteriostatski učinak na mikroorganizme. Mehanizmi djelovanja sintetskih antimikrobika prikazani su na slici. 8.2.
Strukturno slični para-aminobenzojevoj kiselini (PABA), sulfonamidi su njezini kompetitivni antagonisti, zamjenjujući PABA u procesu sinteze folne kiseline, koja je neophodna za sintezu nukleinskih kiselina, koje su osnova za reprodukciju i razvoj bilo koje stanice. Ljudske stanice se same ne sintetiziraju folna kiselina dakle praktički neosjetljiv na djelovanje sulfonamida. U sredinama s visokim sadržajem PABA (krv, gnoj) smanjuje se antibakterijsko djelovanje sulfonamida. Učinak sulfonamida se smanjuje kada se koriste zajedno s lijekovima čija se razgradnja oslobađa PABA (novokain), kada se kombiniraju s folnom kiselinom ili tvarima koje sudjeluju u njezinoj sintezi (metionin).
Riža. 8.2.
Pojačava učinak sulfonamida trimetoprim, sprječavanje stvaranja folne kiseline iz folne kiseline. Uz istovremenu primjenu trimetoprima i sulfonamida, procesi biosinteze nukleinskih kiselina u mikroorganizmima blokirani su istovremeno u dvije faze (faza stvaranja folne i folne kiseline). Istodobnom primjenom trimetoprima sa sulfonamidima usporava se razvoj otpornosti mikroorganizama na sulfonamide. Kombinirani pripravci (bactrim, biseptol, groseptol, septrim, sumetrolim i dr.) imaju širi spektar djelovanja, djeluju baktericidno i djeluju protiv mikroorganizama rezistentnih na sulfonamide.
Kratkodjelujući sulfanilamid streptocid. Sulfonamidi dugog djelovanja sulfalen, sulfadimetoksin, sulfapiridazin- dobro se apsorbira iz probavni trakt. Kombinirani pripravci koji sadrže trimetoprim mogu se koristiti za upalu pluća, sepsu, meningitis, gonoreju. Koriste se za gnojne infekcije (tonzilitis, furunkuloza, apscesi, otitis, sinusitis), za prevenciju i liječenje infekcija rana.
Sulfonamidi, slabo apsorbirani iz CT-a ( ftalazol, sulgin, ftazin) koriste se samo za liječenje gastrointestinalnih infekcija uzrokovanih mikroflorom osjetljivom na sulfonamide: bacilarna dizenterija, gastroenteritis, trovanje hranom.
Antibakterijska sredstva za lokalnu primjenu - srebro sulfazin("Flammazin") - učinkovit u liječenju inficiranih opeklina i drugih kožnih lezija uzrokovanih Gr + i Gr - mikroorganizmima. Sulfacil natrij("Albucid") se koristi u oftalmologiji u obliku kapi za oči s bakterijskim lezijama konjunktive - akutni konjunktivitis.
Nuspojave sulfonamida očituju se alergijskim reakcijama (najčešće svrbež, urtikarija), dispeptičkim simptomima i oštećenjem bubrežne funkcije. Sulfonamidi i njihovi metabolički produkti u organizmu, kada se izlučuju putem bubrega, mogu se taložiti u obliku kristala i uzrokovati kristaluriju. Kisela reakcija urina pridonosi njegovoj pojavi, budući da je u kiseloj sredini topljivost sulfonamida značajno smanjena. Kako bi se spriječila kristalurija, pacijentima se savjetuje da piju puno alkalnih pića (alkalnih mineralna voda- Borjomi itd., otopine natrijevog bikarbonata). Sulfonamidi ponekad mogu izazvati i anemiju, leukopeniju, neuritis.
Fluorokinoloni - skupina ljekovitih tvari s izraženim antimikrobnim djelovanjem. Ciprofloksacin("Sifloks", "Tsiprobay"), pefloksacin("Abaktal"), ofloksacin("Tarivid"), norfloksacin("Noroksin"), lomefloksacin, levofloksacin, sparfloksacin, moksifloksacin, sitafloksacin, gatifloksacin, trovafloksacin imaju širok spektar djelovanja. Mehanizam djelovanja povezan je sa supresijom bakterijske DNA giraze. Pripravci ove skupine aktivni su protiv gram-pozitivnih i gram-negativnih, aerobnih i anaerobnih mikroorganizama, klamidije, mikoplazme, legionele, mikobakterija. Osjetljivi na djelovanje fluorokinolona Gy štapići: enterobakterije, kampilobakter, escherichia, salmonela, seracije, morganela, šigela, vibrio, proteus (uključujući mirabelle i vulgaris), klebsiella, Pseudomonas aeruginosa, hemofilni bacil influence, moraxella catarralis, pasteurella, brucela, ne , sve vrste stafilokoka.
Pripravci prve generacije aktivni su protiv širokog spektra gram-negativnih aerobnih mikroorganizama (uključujući multirezistentne) i Staphylococcus aureus. Ciprofloksacin, ofloksacin i lomefloksacin inhibiraju rast Mycobacterium tuberculosis i lepre. Nedostatak lijekova prve generacije je njihova niska aktivnost protiv pneumokoka, klamidije, mikoplazme i anaeroba.
Fluorokinoloni II i III generacije nisu inferiorni u odnosu na pripravke I generacije u pogledu učinka na gram-negativne mikroorganizme (osim Pseudomonas aeruginosa). Levofloksacin, sparfloksacin, moksifloksacin i sitafloksacin odlikuju se povećanim afinitetom za topoizomerazu gram-pozitivnih bakterija i posljedično većim antibakterijskim djelovanjem, pa se svrstavaju u "respiratorne fluorokinolone".
Lijekovi III generacije učinkoviti su protiv anaeroba koji ne stvaraju spore, uključujući one koji su otporni na djelovanje fluorokinolona prve generacije. Što se tiče aktivnosti protiv gram-negativnih aerobnih mikroorganizama, oni su inferiorni u odnosu na ciprofloksacin. Gatifloksacin se smatra obećavajućim lijekom za uključivanje u kombiniranu terapiju tuberkuloze. Svi fluorokinoloni su rezistentni na djelovanje β-laktamaza gram-negativnih i gram-pozitivnih bakterija, ali samo trovafloksacin i moksifloksacin djeluju na stafilokoke rezistentne na meticilin. Otporan na djelovanje fluorokinolona gljivica, virusa, treponema i većine protozoa. Postoje dokazi da fluorokinoloni imaju imunomodulatorni učinak, povećavaju fagocitnu aktivnost neutrofila.
Koriste se kod nekompliciranih infekcija mokraćnog sustava, akutne nekomplicirane gonoreje, teških infekcija dišni sustav i osteomijelitis.
Lijekovi dobro prodiru u koštano tkivo stoga se djeca ne koriste do završetka formiranja kostura. Alergijske reakcije, nuspojave iz gastrointestinalnog trakta i jetre, središnjeg živčanog sustava, kardiovaskularnog, hematopoetskog sustava ograničavaju upotrebu ove skupine lijekova.
Doze i nuspojave sintetskih antimikrobnih sredstava prikazane su u tablici. 8.5.
Tablica 8.5
Sintetski antimikrobici: doze i nuspojave
|
Droga |
Doze za odrasle |
Nuspojave |
|
Fluorokinoloni |
||
|
pefloksacin |
|
Potreba za otkazivanjem u 2,6%; mučnina (3,7%), proljev (1,4%), glavobolja (3,2%), vrtoglavica (2,3%), nesanica, agitacija, fotoosjetljivost (2,4%) |
|
Ciprofloksacin |
|
Ukupno 11%; potreba za otkazivanjem u 4%; mučnina (3%), proljev (1%), nesanica (3%), glavobolja (1%), vrtoglavica (1%); rijetko (u 1%); artralgija, osip, Stevens-Johnsonov sindrom, povećan AsAT, eozinofilija, hematurija; u pokusima na životinjama – artronatia |
|
Levofloksacin |
250 mg oralno jednom dnevno |
Potreba za otkazivanjem u 3,5%; gastrointestinalna disfunkcija (1,5%); mučnina, proljev, povraćanje, bol u trbuhu; neurološki poremećaji (0,4%); glavobolja, uznemirenost, nesanica, noćne more, psihoza (vrlo rijetko); preosjetljivost (0,6%): osip, angioedem; artralgija (manje od 1%), intersticijski nefritis (manje od 1%), povećana AST (1,7%), alkalna fosfataza (0,8%), kreatinin (1,1%), leukopenija (0,4%); s glavnom reakcijom urina u dozi> 1 g / dan uzrokuje kristaluriju (30%); uzrokuje oštećenje hrskavice i artropatiju u studijama na životinjama |
|
Pripreme različitih skupina |
||
|
Trimetoprim/sulfametoksazol |
Na usta (infekcije urinarnog trakta, upala srednjeg uha): 160/800 mg 2 puta dnevno; |
Teoretski, moguće su sve nuspojave karakteristične za sulfonamide, iako mnoge od njih još nisu uočene. Ukupno 10–33%. Osip (makulopapulozan, morbiliforman, urtikarija); disfunkcija |
|
IV: 8 mg/kg/dan svakih 6 ili 12 sati; sa šigelozom - 2,5 mg / kg svakih 6 sati (GO infuzija - 90 min) |
Gastrointestinalni trakt (3%): mučnina, povraćanje, proljev, glositis, crni jezik, žutica (rijetko); glavobolja, depresija, halucinacije (rijetko), zatajenje bubrega, neutropenija, trombocitopenija, agranulocitoza |
|
uroseptici – antibakterijski lijekovi koji stvaraju dovoljnu koncentraciju aktivni sastojci u urinu i tkivima genitourinarnog sustava. Uroseptici se apsorbiraju iz probavnog trakta, izlučuju nepromijenjeni kroz bubrege, nakupljaju se u urinu u značajnim količinama, pa se stoga koriste za liječenje zaraznih lezija mokraćnog trakta (pijelonefritis, cistitis, uretritis). Karakteristike uroseptika za kontraindikacije i nuspojave dane su u tablici. 8.6.
Tablica 8.6
Usporedne karakteristike uroseptika
|
Droga |
Kontraindikacije |
Nuspojave |
|
Kinoloni |
||
|
Nalidiksična kiselina("Nevigramon") |
Poremećena funkcija jetre i bubrega, ateroskleroza, trudnoća, dob do dvije godine |
Dispeptički poremećaji, glavobolja, vrtoglavica, alergije |
|
pipemidna kiselina("Palin") |
Poremećena funkcija jetre, bubrega, trudnoća, djetinjstvo |
Mučnina, povraćanje, proljev, alergijske reakcije u obliku osipa |
|
nitroksolin(5-nok) |
Preosjetljivost na kinolinske lijekove, oštećenje funkcije jetre i bubrega, katarakta, polineuritis, trudnoća |
Dispeptički poremećaji, alergijske kožne lezije, mučnina, povraćanje, bol u epigastriju, kolestaza, dijareja, alergije, hematopoetski poremećaji, fotosenzitivnost, dispeptički poremećaji, jodizam (curenje iz nosa, kašalj, kožni osip, bolovi u zglobovima) |
|
Derivati nitrofurana |
||
|
Nitrofurantoin("Aponitrofurantoin", "Furadonin") |
Poremećena funkcija jetre i bubrega, nedostatak glukoza-6-fosfat dehidrogenaze, trudnoća, djeca mlađa od 1 mjeseca, preosjetljivost |
Alergijske reakcije, polineuritis |
|
Derivati sulfanilamida u kombinaciji s trimetoprim, ko-trimoksazol("Biseptol") |
Teški poremećaji jetre, bubrega, nedostatak folne kiseline, trudnoća |
Mučnina, kožni osip, leukopenija, trombocitopenija, anemija |
|
Biljni uroseptici |
||
|
Pupoljci, ekstrakt lišća, lišće breze; lišće medvjetke; biljka preslica i kanadska zlatnica; rizomi s korijenima echinacea purpurea; korijen sladića (korijen sladića) |
Edem kod zatajenja bubrega ili zatajenja srca |
Sulfonamidi Pripreme ove skupine propisane su za netoleranciju na antibiotike ili otpornost mikroflore na njih. Što se tiče aktivnosti, oni su znatno inferiorni u odnosu na antibiotike, a posljednjih godina njihova važnost za kliniku opada. Sulfonamidi su po strukturi slični para-aminobenzoevoj kiselini. Mehanizam djelovanja lijekova povezan je s njihovim kompetitivnim antagonizmom s para-aminobenzojevom kiselinom, koju mikroorganizmi koriste za sintezu dihidrofolne kiseline. Kršenje sinteze potonjeg dovodi do blokade stvaranja purinskih i pirnmidinskih baza i supresije reprodukcije mikroorganizama (bakternostagični učinak). Sulfanilamidi su aktivni protiv Gram-pozitivnih i Gram-negativnih koka, Escherichia coli, Shigella, Vibrio cholerae, Clostrndia, protozoa (malarijski Plasmodium i Toxoplasma), Chlamydia; uzročnici antraksa, difterije, kuge, kao i Klebsiella, aktivne bakterije i neki drugi mikroorganizmi. Ovisno o apsorpciji gastrointestinalni trakt i trajanju izlučivanja iz tijela, razlikuju se sljedeće skupine sulfonamida: A. Sulfonamidi s dobrom apsorpcijom: kratkotrajno djelovanje (T1 / 2 - 8 sati); norsulfazol, sulfadimezin, urosulfan, etazol, natrijev sulfacil; srednje trajanje djelovanja (T1 / 2 - 8-20 sati): sulfazin i drugi lijekovi (ovi lijekovi nisu široko korišteni); dugog djelovanja (T1/2 - 24-48 sati): sulfapridazn, sulfadimetoksin (sulfametoksazol), sulfamonometoksin i drugi lijekovi; ultra-dugo djelovanje (T1 / 2 - 65 sati); sulfalen. B. Sulfonamidi, slabo se apsorbiraju iz gastrointestinalnog trakta i sporo izlučuju iz organizma: sulgin, ftalazol, ftalazin, salazopiridazin i drugi lijekovi. ^^ ^ Trajanje djelovanja sulfonamida ovisi o pojavi labilnih veza s albuminom. Iz krvi sulfonamidi prilično dobro prodiru u razne tkanine i tjelesne tekućine. Najveću moć prodora ima sulfapirndazin. Sulfadimetoksin se nakuplja u značajnim količinama u žuči. Svi sulfonamidi dobro prolaze kroz placentu. Sulfonamidi se metaboliziraju (acetiliraju) u jetri. Istodobno se gubi njihova aktivnost i povećava se toksičnost, kod nekih od njih naglo se smanjuje topljivost u neutralnoj, a osobito u kiseloj sredini, što može pridonijeti njihovom taloženju u mokraćnom sustavu (kristalurija). Stupanj i brzina acetil-lnrovaniya različitih sulfonamida nisu isti. Oni lijekovi koji su u maloj mjeri acetilirani izlučuju se iz tijela u aktivnom obliku, što određuje njihovu veću antimikrobnu aktivnost u mokraćnom sustavu (etazol, urosulfan). Sulfanilamidi se mogu apsorbirati u tijelu stvaranjem neaktivnih glukuronida. Ovaj put inaktivacije posebno je karakterističan za sulfadimetoksin. Sulfonamid glukuronidi su visoko topljivi u vodi i ne talože se u bubrezima. Sulfonamidi i njihovi metaboliti izlučuju se putem bubrega. Osjetljivost mikroba na sulfonamide oštro je smanjena u onim sredinama gdje postoji visoka koncentracija para-aminobenzojeve kiseline, na primjer, u gnojnom žarištu. Djelovanje dugodjelujućih lijekova smanjuje se u prisutnosti folne kiseline, metionina, purinskih i pnrimidinskih baza. Kompetitivni mehanizam djelovanja ovih lijekova zahtijeva stvaranje visoke koncentracije sulfonamida u krvi bolesnika za uspješno liječenje infekcija. Da biste to učinili, trebate propisati prvu udarnu dozu, 2-3 puta veću od prosječne terapijske doze, au određenim intervalima (ovisno o poluživotu lijeka) propisati doze održavanja. Nuspojave u liječenju sulfanilamidima zajedničke su cijeloj skupini: učinci na krv i središnji živčani sustav; disbakterioza. Uzimanje lijekova može uzrokovati methemoglobinemiju i hiperbilirubinemiju, osobito u novorođenčadi. Stoga se ne preporuča propisivanje ovih lijekova, osobito onih s dugim djelovanjem, trudnicama neposredno prije poroda i novorođenčadi. Biseptol (sulfaten, ko-trnmoksazol) - kombinacija je sulfanilamida - sulfametoksazola s lijekom trimetoprimom. Trimetoprim inhibira aktivnost enzima važnog za sintezu folne kiseline - dagndrofola reduktaze.Ovaj kombinirani lijek ima baktericidno djelovanje. U bolesnika može uzrokovati kršenje hematopoeze (leukopenija, agranulocitoza), Salazo spojevi sulfonamida Salazosulfapirishchi (sulfasalazin) - dušikov spoj sulfetirijadina (sulfadn-na) sa salicilnom kiselinom.Primjećuje se visoka aktivnost ovog lijeka protiv diplococcus, streptococcus, gonococcus "E. coli". Odlučujuću ulogu u mehanizmu djelovanja ima sposobnost lijeka da se nakuplja u vezivnom tkivu (uključujući crijeva) i postupno se razgrađuje na 5-salicilnu kiselinu (koja se izlučuje fecesom) i eulfalirid, koji imaju anti -upalno i antibakterijsko djelovanje u crijevima. Lijek se koristi za nespecifični ulcerozni kolitis. Salazopirndazin i salhodimetoksin imaju sličan mehanizam djelovanja i indikacije. Derivati 4- i 8-hidroksikinolina Prepshch?Ovu skupinu čine halo- i nitro-derivati okshinolnije.Djeluju uglavnom na gram-negativnu floru, a imaju i anti-rotozoičko djelovanje (dizenterijske amebe, giardije, trnhomonade, balantidije). Prema farmakokinetičkim svojstvima derivati oksikinola se dijele u dvije skupine; slabo se resorbuju (enteroseptol, meksaform, mekeaza intestopaja) i dobro resorbuju iz gastrointestinalnog trakta (nntroksoln), Enteroseptol je aktivan protiv Escherichia coli, bakterija truljenja, uzročnika amebne i batsnlpyarnoy dizenterije. Praktički se ne apsorbira iz probavnog trakta, stoga se stvara njegova visoka koncentracija u lumenu crijeva, što se također koristi u kirurškoj praksi.1. ili 3. dan prijema Enteroseptol sadrži jod, pa su mogući simptomi joda: curenje iz nosa, kašalj, bol u zglobovima, kožni osip, protnvopokachsh lijek! s hipertireozom, Enteroseptol je uključen u kombinaciju * složenih prefagova; dermozolon, meksaform, meksat Zbog nuspojava (dijasneptički poremećaji, neuritis, mijelopatija, oštećenje vidnog živca) oksisintetski derivati sve su manje u upotrebi. Nntroxolnn (5-NOC) . lijek koji se smatra najmanje toksičnim u usporedbi s drugim oksnkinolinima.Ima širok spektar djelovanja protiv gram-pozitivnih (S, aureus, S. pyogenes, Enterococcus, Diplococcus, Corinebaeterium) i gram-negativnih (P. vulg^is, Salmonella, Shigella, P. aeruginosa) uzročnici, kao i gljive (C. albicans). Nntroksolin se dobro apsorbira. Lijek dobro prodire u tkivo prostate. Gotovo cjelokupna količina lijeka izlučuje se nepromijenjena putem bubrega, što, uzimajući u obzir spektar djelovanja (yashroksoln djeluje na sve uzročnike infekcija urogenitalnog trakta), omogućuje njegovu upotrebu isključivo kao uroseptik. Kinoloni Kinoloni su velika skupina a ^ r t h s f o b g ^ p" enarata, ujedinjenih jednim mehanizmom djelovanja: inhibicijom enzima bakterijske stanice - DNA giraza. Prvi Syntchem 3 lijek iz klase kinolona bila je nalidiksična kiselina (Negram), koja se koristi od 1962. Ovaj lijek, zbog osobitosti farmakokinetike (izlučuje se putem bubrega u aktivnom obliku) i spektra antimikrobnog djelovanja, indiciran je za liječenje bolesti mokraćnog sustava. infekcije probavnog trakta i neke crijevne infekcije (bakterijski enterokolitis, dizenterija) Antibakterijski pripravci skupine fluorokinola Preparati koji pripadaju ovoj skupini dobiveni su uvođenjem atoma fluora na 6. položaj molekule kinolona.Ovisno o broju atoma fluora razlikuju se monofluorirani (profloksacin, ofloksacin, pefloksacin, norfloksacin), difluorirani (lomefloksacin) i trifluorirani (fleroksacin) spojevi. su izolirani. Prvi lijekovi iz skupine fluorokinolona predloženi su za kliničku praksu 1978.-1980. Intenzivan razvoj skupine fluorokinolona posljedica je širokog spektra djelovanja, visoke antimikrobne aktivnosti, baktericidno djelovanje, optimalna farmakološka svojstva, dobra podnošljivost za dugotrajnu upotrebu. Fluorokinoloni su lijekovi širokog antimikrobnog spektra, koji pokrivaju Gram-negativne i Gram-pozitivne aerobne i anaerobne mikroorganizme. Fluorokinoloni su vrlo aktivni protiv većine gram-negativnih bakterija (Neisseria spp., Haemophiius spp., E. coli, Shigella spp., Salmonella spp.). Osjetljivi mikroorganizmi uključuju Klebsiella spp., Proteus spp., Enterobacter spp., Legionella spp., Yersinia spp., Campylobacter spp., Staphylococcus spp. (uključujući sojeve otporne na ieticilin), neke sojeve Clostridiuni (C. perfringens). Među sojevima Psedomonas, uključujući P. aerugmosa, kao i Streptococcus spp. (uključujući S. pneumonias) postoje i osjetljivi i umjereno osjetljivi sojevi U pravilu su srednje osjetljivi Brocella spp., Corynebacterim spp., Chlamydiaspp, Mycobacterium tuberculosis, anaerobni streptokoki. Gljive, virusi, treponeme i većina protozoa rezistentne su na fluorokinolone. Djelovanje fluorokinolona prema gran-pozitivnim mikrobima je manje izraženo nego prema gram-negativnim Streptokoki su manje osjetljivi na fluorokinolone od stafilokoka. Među fluorokinolonima najveću aktivnost in vitro protiv gram-negativnih mikroorganizama pokazuje ciprofloksacin, a protiv gram-pozitivnih mikroorganizama ciprofloksacin i ofloksacin. Mehanizam djelovanja fluorokinolona povezan je s učinkom na DNA girazu, koja je uključena u procese replikacije, genetske rekombinacije i popravka DNA. Enzim DNA uzrokuje negativni superspinning, pretvarajući DNA u kovalentno zatvorenu kružnu strukturu, a također dovodi do reverzibilnog vezanja zavojnica DNA. Vezanje fluorokinolona za DNA gnrazu dovodi do smrti bakterija. Farmakokinetika, Fgorkinoloni se brzo apsorbiraju u gastrointestinalnom traktu, dostižući maksimalne koncentracije u krvi nakon 1-3 sata. Prehrana donekle usporava apsorpciju lijekova, ali ne utječe na količinu apsorpcije. Fluorokinolone karakterizira visoka oralna bioraspoloživost, koja za većinu lijekova doseže 80-100% (iznimka je norfloksacin, čija je bioraspoloživost nakon oralne primjene 35-45%). Trajanje cirkulacije fluorokinolona u ljudskom tijelu (za većinu lijekova, T1 / 2 indikator je 5-10 sati) omogućuje vam da ih propisujete 2 puta dnevno. Fluorokinoloni se u niskom stupnju vežu na proteine u serumu (u većini slučajeva manje od 30%). Preparati imaju veliki volumen distribucije (90 litara i više), što ukazuje na njihovo dobro prodiranje u različita tkiva, gdje se stvaraju koncentracije koje su u mnogim slučajevima blizu ili ih premašuju. Fluorokinoloni dobro prodiru u sluznice gastrointestinalnog trakta, urogenitalnog i dišnog trakta, pluća, bubrega, sinovijalne tekućine, gdje su koncentracije veće od 150% u odnosu na serum; stopa prodiranja fluorokinolona u ispljuvak, kožu, mišiće, maternicu, upalnu tekućinu i slinu je 50-150%, a u cerebrospinalna tekućina, masti i tkiva oka - manje od 50%. Dobra difuzija fluorokinolona u tkivima rezultat je visoke lipofilnosti i slabog vezanja na proteine, Fluorokinoloni se metaboliziraju u tijelu, dok je pefloksacin više osjetljiv na biotransformaciju (50 - 85%), najmanje - ofloksacin i lomefloksanin (manje od 10%); drugi lijekovi u smislu stupnja metabolizma zauzimaju srednji položaj. Broj nastalih metabolita kreće se od 1 do 6. Određeni broj metabolita (okso-, demetnl-v formnl-) ima određeno antibakterijsko djelovanje. Eliminacija fluorokinolona u tijelu provodi se bubrežnim i izvanbubrežnim (bnotransformacija u jetri, izlučivanje žuči, izlučivanje fecesom itd.) Putovima. Izlučivanjem fluorokinolona (ofloksacijana i lomefloksacina) putem bubrega stvaraju se koncentracije u urinu dovoljne za dugotrajno suzbijanje mikroflore osjetljive na nm, Klinička primjena. Fluorokinoloni imaju široku primjenu u bolesnika s infekcijama mokraćnog sustava.Učinkovitost kod jejunalnih i kompliciranih infekcija je 70-100%, Dobri rezultati postignuti su u bolesnika s bakterijskim i bakterijskim klamidijskim prostatitisom (55-100%), Fluorokinoloni su učinkoviti kod spolno prenosivih infekcija, prvenstveno gonoreje. Kod akutne nekomplicirane gonoreje različitih lokalizacija (uključujući ždrijelo i rektum), učinkovitost fluorokinolona je 97%. 100% čak i s jednom primjenom. Manje izražen učinak fluorokinolona opaža se kod urogenitalnih infekcija uzrokovanih klamidijom (eliminacija uzročnika je 45-100%) i Mnco-plazme (33-100%). Kod sifilisa, drepari ove skupine se ne koriste, Dobri rezultati uz primjenu fluorokinolona bilježe se kod crijevnih infekcija (salmoneloza, dizenterija, razne forme bakterijski proljev). U slučaju bolesti dišnog sustava, fluorokinoloni su važni u liječenju infekcija donjeg dišnog sustava (pneumonija, bronhitis, bronhokonstrikcija) uzrokovanih gram-negativnom mikroflorom, uključujući P. awuginosa. Primjena fluorokinolona kao lijekova prve linije za infekcije gornjih dišnih putova nije primjerena. Fluorokinoloni su učinkoviti lijekovi za liječenje teških oblika gnojnih - upalni procesi u koži, mekim tkivima, gnojni artritis, kronični osteomijelitis uzrokovan gram-negativnim aerobnim bakterijama (uključujući P, aemgi-poaa) i S. ash-esh. S obzirom na dobru penetraciju fluorokinolona u ginekološka tkiva (maternica, rodnica, jajovodi, jajnici), uspješno se koriste u liječenju akutnih upalnih bolesti zdjeličnih organa, Fluorokinoloni (parenteralni ili oralni) učinkoviti su kod septičkih procesa praćenih bakterijemijom uzrokovanih gram-negativnim i gram-pozitivnim aerobnim mikroorganizmima Fluorokinoloni (ciprofloksak, ofloksacian, neftocijanin) uspješno se koriste u liječenju sekundarnog bakterijskog meningitisa. Nuspojave. Nuspojave kod primjene fluorokinolona javljaju se uglavnom u gastrointestinalnom traktu (do 10%) (mučnina, povraćanje, anoreksija, želučane tegobe) i centralnom živčani sustav(0,5 . b%) ( glavobolja, vrtoglavica, poremećaj spavanja ili raspoloženja, uznemirenost, tremor, depresija), alergijske reakcije uzrokovane fluorokinolonima javljaju se u ne više od 2% pacijenata, kožne reakcije zabilježene su u 2% > osim toga, uočena je fotosenzibilizacija rasta hrskavice kod mladih životinja; nije poznato da li utječu na koštano tkivo u djece. Međutim, ovi lijekovi se ne preporučuju za djecu mlađu od 12 godina i trudnice. Ciprofloksacin (schrobay, cnfloxinal) je jedan iz najaktivniji i najrašireniji pripravci ove skupine. Dobro prodire u razne organe i tkiva, stanice. Štucanje do 100% u sputum, 90-80% u pleuralnu tekućinu, do 200-1000% lijeka u plućno tkivo. Lijek se koristi za infekcije respiratornog trakta, urinarnog trakta, osteomijelitis, abdominalne infekcije, lezije kože i dodataka Pefloksacin (peflacin, abakgal) je fluorokinolon s visokim djelovanjem na Enterobacteriaceae, gram-negativne koke. Gram-pozitivni stafilokoki i streptokoki manje su osjetljivi na pefloksacin od gram-negativnih bakterija. Pefloksacin pokazuje visoku aktivnost protiv intracelularno smještenih bakterija (Hpamnidae, Legionella, Mncoplasmas). Dobro se apsorbira kada se uzima oralno, u visokim koncentracijama se utvrđuje u organima i tkivima, uključujući kosti, dobro se nakuplja u koži, mišićima, fascijama, pertonealnoj tekućini, u trbušnim organima, prostati i prodire kroz BBB. Pefloksacin se aktivno metabolizira u jetri uz pojavu aktivnih spojeva: N-demetilpefloksacin (norfloksacin), N-oksidepefloksacin, oksodemetšefloks-cn i drugi. Lijek se eliminira putem bubrega, a djelomično se izlučuje putem žuči. Ofloksacin (floksnn, tarivid) se odnosi na monofluorirane henolone. Njegovo antimikrobno djelovanje je blisko djelovanju ciprofloksacina, ali je veće djelovanje na Staphylococcus aureus, a istovremeno ima bolje farmakološke parametre, bolju bioraspoloživost, dulje vrijeme poluživota i veće koncentracije u serumu i tkivima. Koristi se uglavnom za infekcije urogenitalne regije, kao i za respiratorna infekcija 200-400 mg 2-3 puta dnevno. Lomefloksadin (Moxaquin) je difluorokinolon. Brzo se i lako apsorbira kada se uzima oralno. Bioraspoloživost prelazi 98%. Vrlo dobro se nakuplja u tkivima prostate. Primijeniti 1 tabletu od 400 mg dnevno za infekcije dišnog i mokraćnog sustava, prevenciju urogenitalnih infekcija u postoperativnom razdoblju, lezije kože i mekih tkiva, gastrointestinalni trakt Nitrofurani Nntrofurani su aktivni protiv gram-pozitivne i gram-negativne flore: osjetljivi su na njih crijevni, dizenterijski bacil, paratifus, salmonela, vibrio kolera, giardija, trohomonade, stafilokoki, veliki virusi, uzročnici plinske gangrene. Pripravci ove skupine učinkoviti su u otpornosti mikroorganizama na druga antimikrobna sredstva. Nntrofurani djeluju protuupalno, rijetko uzrokuju dnsbakternozu i kandidu. Lijekovi imaju baktericidni učinak inhibicijom stvaranja nukleinskih kiselina. Dobro se apsorbiraju iz probavnog trakta, brzo prodiru i ravnomjerno se raspoređuju u tekućinama i tkivima. Njihova glavna transformacija u tijelu je redukcija ntro skupine. Nitrofurani i njihovi metaboliti izlučuju se putem bubrega, djelomično sa žučom i u lumen crijeva. Nuspojave uključuju dispepsiju i alergijske reakcije, methemoglobinemiju, smanjenu agregaciju trombocita i stoga krvarenje, poremećaj ovarijalno-menstrualnog ciklusa, embriotoksičnost, oslabljenu funkciju bubrega, s dugotrajnu upotrebu neuritis, mogu se pojaviti plućni intersticijski infiltrati. Kako bi se spriječile nuspojave, preporuča se piti puno tekućine, propisati lijekove ai-tngnstamina i vitamine skupine B. Veliki broj nuspojava ograničava upotrebu lijekova u ovoj skupini. Furazolidon djeluje protiv nasngella, salmonella, vibrio cholerae, giardia, trn-chomonas, paratyphoid bacillus, proteus. Koristi se za gastrointestinalne infekcije. Furazolidon Sy'tchem6 povećava osjetljivost na alkoholna pića, odnosno ima djelovanje slično teturamu.Propisuje se oralno nakon jela 0,1-0,15 g 4 puta dnevno. Ne preporučuje se uzimanje dulje od 10 dana. Furadonin (nitrofuranton) ima antimikrobni spektar djelovanja sličan furazolndonu, ali je aktivniji protiv intestinalnog oca, stafilokoka i proteusa. Kada se uzima oralno, furadonnn se brzo apsorbira iz gastrointestinalnog trakta. 50% furadonina izlučuje se urinom u nepromijenjenom stanju, a 50% u obliku neaktivnog; metaboliti. Visoka koncentracija lijeka u urinu traje do 12 sati. Furadonnn se u velikim količinama eliminira putem žuči. Lijek prolazi placentu. Lijek se koristi za infekcije mokraćnog sustava. Furognn (solafur) je najrašireniji lijek iz ove skupine.Za oralnu primjenu pojedinačna doza je 0,1-0,2 g, uzima se 3 puta dnevno tijekom 7-10 dana. Primarna uporaba kao uroantiseptik Lokalno se koristi za pranje (u kirurgiji) i ispiranje (u opstetričkoj i ginekološkoj praksi). Derivat tiosemikarbazona Pharyngosept (ambazon) je bakteriostatski lijek, koji je 1,4-benzokino-guail-hidrozontosemikarbazon. Djeluje protiv hemolitičkog streptokoka, pneumokoka, viridescentnog streptokoka. Indikacije za uporabu lijeka ograničene su na bolesti nazofarinksa; liječenje i prevencija katarakte, gingivitisa, stomatitisa uzrokovanih: patogenom osjetljivim na ovaj lijek, kao i liječenje komplikacija nakon operacija u nazofarinksu. Nanesite sublinshaglio od 3 do 5 tableta dnevno 15-30 minuta nakon jela. Derivati kinoksalina Hnnoksindnn je derivat kinoksalina, sintetskog antibakterijskog sredstva. Aktivan je protiv Frieddenderovog bacila, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia i bacila dizenterije, Salmonella, Staphylococcus aureus, Clostridae (osobito uzročnika plinske gangrene). Kvinoksidin je indiciran za teške oblike upalnih procesa u trbušnoj šupljini. U pogledu farmakodinamike i farmakokinetike dioksidin je sličan kinoksinu, ali niža toksičnost i mogućnost intrakavitarne i intravenske primjene daoksin-dija značajno povećavaju učinkovitost liječenja sepse, posebno uzrokovane Staphylococcus aureusom i papiloma virusom. Prva sintetička, selektivna antibakterijska sredstva pojavio ranije od antibiotika. Njihovo stvaranje zasluga je velikog njemačkog znanstvenika, kemičara po struci, Paula Ehrlicha. Proučavajući bojenje različitih životinjskih tkiva, otkrio je da određene boje boje samo jedno tkivo. To ga je dovelo do zaključka da moraju postojati bojila koja bi selektivno bojala samo mikroorganizme, ubijajući ih, a ne utječući na druga tkiva. Ako se pronađu, otvorit će se novi način borbe protiv infekcija - pacijent će dobiti lijek koji traži mikrobne stanice među ljudskim bićima i inficira ih. Kao rezultat dugogodišnjeg rada, P. Ehrlich je dobio tvar koja ubija mikroorganizme s relativno niskom toksičnošću, odnosno sa slabim učinkom na stanice tijela. Pokazalo se da je to 606. (od testiranih) spoj - derivat arsena. Zvali su ga salvarsan, od latinskog salvare - spasiti i arsenicum - arsen. Imao je izraženu aktivnost protiv tripanosoma, uzročnika bolesti spavanja. Nije to bilo samo rođenje novog lijeka, bilo je to rođenje kemoterapije. Godine 1906. njemački znanstvenici Shaudin i Hoffmann otkrili su uzročnika sifilisa - blijedu spirohetu (treponemu), nazvanu "blijedo čudovište". Test salvarsana na zečevima zaraženim sifilisom, opet donosi uspjeh, lijek je ubio spirohete i izliječio zečeve. Za ova izvanredna postignuća 1908. godine P. Ehrlich je dobio Nobelovu nagradu. Zanimljiva povijest stvaranja sulfa lijekovi (sulfonamidi). Godine 1932. osnovano je dioničko društvo za proizvodnju boja I.G. Industrija Farben patentirala je novu boju nazvanu prontosil (u SSSR-u poznata kao crveni streptocid). Istodobno, njemački znanstvenik G. Domagk, koji je vodio jedan od laboratorija farmaceutskog koncerna Bayer, dobio je upute da ispita ovu tvar za antibakterijsko djelovanje. Rezultat je bio zapanjujući. Miševi zaraženi streptokokima - uzročnicima teških tonzilitisa, upale pluća, vrućice u okotu, nisu uginuli čak i ako su ubrizgani 10 puta, smrtonosna doza mikrobi. Dogodilo se da je Domagk prvo ispitivanje svoje droge na ljudima proveo na vlastitoj kćeri. Djevojčica se ubola u prst i završila u bolnici s trovanjem krvi. Svi napori liječnika bili su bezuspješni, djevojčica je umirala, a Domagk se suočio s strašnim izborom. Izabrao je prontosil i spasio svoje dijete. U veljači 1935. Domagk je objavio članak "Doprinosi kemoterapiji bakterijskih infekcija", a nešto kasnije održao je prezentaciju u Kraljevskom medicinskom društvu u Engleskoj. Otkriće je propisno cijenjeno, a 1939. godine znanstvenik je dobio Nobelovu nagradu. Povijest prontosila dalje je razvijena na Institutu Pasteur u Francuskoj. Utvrđeno je da prontosil ne djeluje na mikroorganizme u epruveti, već djeluje u organizmu, gdje iz njega nastaje sulfanilamid (kod nas poznat kao bijeli streptocid). Upravo je sulfanilamid sposoban selektivno inficirati mikroorganizme, upravo je on spasio Domagkinu kćer i mogao bi spasiti desetke tisuća pacijenata da su liječnici znali za njega, za njegova čudotvorna svojstva. Ali ... za njega su znali samo kemičari, i to gotovo 20 godina. Godine 1908. bečki student P. Gelmo, u potrazi za polaznim spojevima za stvaranje stabilnih boja, sintetizira sulfanilamid. I nitko nije znao što je počelo nova era u liječenju bakterijskih infekcija. Bijeli streptocid postao je predak velike skupine kemoterapijskih lijekova koji se nazivaju sulfonamidi. Trenutno postoji snažan i raznolik arsenal antibakterijskih sulfa lijekova, ali interes za njih postupno opada, o čemu ćemo govoriti malo kasnije. Sulfanilamidni pripravci djeluju bakteriostatski, odnosno zaustavljaju rast i razvoj patogenih bakterija. Koji je mehanizam njihova djelovanja? Za rast stanica, uključujući bakterijske stanice, potrebna je folna kiselina koja sudjeluje u stvaranju nukleinske kiseline (RNK i DNK). Mnoge bakterije sintetiziraju vlastitu folnu kiselinu iz para-aminobenzojeve kiseline (PABA). Sulfonamidi su po strukturi toliko slični PABA-i da ih apsorbiraju bakterije. Istodobno, oni su toliko različiti od njega da ne dopuštaju sintezu folne kiseline (). Kao rezultat ove "prijevare" bakterije ostaju bez folne kiseline i prestaju se razmnožavati. Osoba, za razliku od bakterija, ne sintetizira folnu kiselinu, već koristi gotovu koja dolazi s hranom. Stoga njegove stanice ne oštećuju sulfonamidi. Činilo se da je uvođenje jeftinih i dovoljno učinkovitih sulfonamida zauvijek riješilo problem liječenja zaraznih bolesti. Međutim, to se nije dogodilo. Koji je razlog? Sulfonamidi imaju dva značajna nedostatka. Prvo, ograničeni spektar djelovanja, koji se također stalno sužava zbog razvoja rezistentnih oblika mikroorganizama. Pomama za sulfonamidima dovela je do činjenice da se čak i među bakterijama koje su na njih inicijalno osjetljive pojavljuju rezistentne jedinke čije sljedeće generacije nisu podložne liječenju ovim lijekovima. Drugi razlog su nuspojave, čiji se broj povećao sa širenjem primjene sulfonamida. Najozbiljniji neželjene reakcije su alergični, koji se očituju osipom, temperaturom i nizom drugih komplikacija. Osim toga, primjena sulfonamida može dovesti do promjena u kvaliteti i količini urina. Može doći i do poremećaja stanične strukture krvi, hematopoeze, depresije središnjeg živčanog sustava, mučnine, povraćanja, proljeva. Ovi nedostaci doveli su do pada popularnosti sulfonamida. Postupno su ih počeli zamjenjivati učinkovitiji i manje toksični antibiotici. Međutim, sulfanilamidni lijekovi se i dalje koriste u infekcije respiratornog trakta , infekcije gastrointestinalnog i mokraćnog sustava , na infekcije rana i druge bolesti. Pripreme na bazi srebrovih soli sulfonamida dobro pomažu kod rane od dekubitusa , opekline , duboko rane i trofični ulkusi . Za povećanje aktivnosti i smanjenje nuspojava, sulfonamidi se koriste u kombinaciji s drugim antibakterijskim sredstvima. Najpoznatija takva kombinacija je ko-trimoksazol- kombinacija sulfametoksazol i trimetoprim u omjeru 5:1. Kombinacija ova dva antibakterijska lijeka omogućuje, prvo, smanjenje doze svakog od njih i, drugo, proširenje spektra djelovanja lijeka zbog druge komponente. Relativno nova grupa sintetski antimikrobici su fluorokinoloni . Oksikinolini i kinoloni prve generacije ( nalidiksična kiselina, oksolinska kiselina, nitroksolin, cinoksacin) vrlo brzo se izlučuju iz tijela putem bubrega, stoga su praktički lišeni sistemski antibakterijsko djelovanje. Njihove glavne indikacije za uporabu su infekcije mokraćnog sustava . Prvi lijek iz ove skupine, nalidiksična kiselina, koristi se od 1963. godine. Kasnije su na osnovi nalidiksične kiseline dobiveni novi sintetski derivati koji sadrže fluor. Ti se spojevi nazivaju fluorokinoloni. Imaju baktericidno djelovanje protiv veliki broj gram-pozitivne i gram-negativne bakterije, čiji je mehanizam blokiranje sinteze bakterijske DNA potrebne za razmnožavanje bakterija. Ovi se alati koriste za infekcije mokraćnog sustava , infekcije kostiju, zglobova i mekih tkiva , infekcije respiratornog trakta , na proljev zarazne prirode kao i spolno prenosive bolesti ( povezani članci |
