22. svibnja 2017 U okviru XII Sveruskog foruma "Novi horizonti" predavanje je održao asistent Odsjeka za onkologiju Prvog moskovskog državnog medicinskog sveučilišta nazvanog po A.I. IH. Sechenov Ministarstvo zdravstva Ruske Federacije, dr. sc. ONI. Bialik na temu kronične limfocitne leukemije.

Predavač je istaknuo glavne aspekte koje treba poznavati bolesnik s dijagnozom kronične limfocitne leukemije.

Kronična limfocitna leukemija je klonska limfoproliferativna bolest koju karakterizira proliferacija i povećanje broja zrelih limfocita u perifernoj krvi na pozadini limfocitne infiltracije. koštana srž, limfni čvorovi, slezena i drugi organi. Najčešći tip leukemije u odrasloj populaciji. Incidencija je 3-3,5 na 100 000 stanovnika godišnje. Prosječna dob kreće se od 58 do 72 godine, a samo 10% pacijenata je mlađe od 40 godina.

Za razliku od drugih onkoloških bolesti, odnos kronične limfocitne leukemije s "klasičnim" kancerogenim čimbenicima još nije utvrđen. Također, ova bolest je jedina leukemija, čije porijeklo nije povezano s ionizirajućim zračenjem.

U ranoj fazi bolesti praktički nema simptoma. Bolest se godinama može razvijati asimptomatski, uz samo neke promjene. opća analiza krv. Broj leukocita u ranoj fazi bolesti varira unutar gornje granice normale.

Simptomi bolesti:

• Povećani limfociti u perifernoj krvi;
• Povećani limfni čvorovi;
• Povećanje slezene;
• Povećanje jetre;
• Smanjena razina hemoglobina;
• Smanjena razina trombocita;
• Povećanje tjelesne temperature;
• Gubitak težine;
• Brza umornost;
• Sklonost infekcijama.

Obavezni pregledi:

• Klinički test krvi s brojanjem oblikovani elementi;
• Kemijska analiza krvi;
• Analiza urina;
• Punkcija i trepanobiopsija koštane srži;
• Imunofenotipska analiza limfocita koštane srži;
• Citogenetička studija limfocita koštane srži;
• Molekularna studija periferne krvi i limfocita koštane srži;
• Kompjuterizirana tomografija prsnog koša, trbušne šupljine, mala zdjelica;
• EKG, ultrazvuk srca.

Stadiji bolesti:

Stadij A - limfocitoza s oštećenjem ne više od 2 skupine limfnih čvorova ili odsutnost njihovog poraza, anemija i trombocitopenija su odsutni;

Stadij B - lezije 3 ili više skupina limfnih čvorova, jetre, slezene; anemija, trombocitopenija su odsutni;

Stadij C - limfadenopatija, prisutnost anemije i / ili trombocitopenije.

Nažalost, kronična limfocitna leukemija nije izlječiva bolest, no pravovremenom dijagnozom i pravilno odabranom terapijom može se značajno poboljšati trajanje i kvaliteta života bolesnika. Međutim, čak i uz najkvalitetnije liječenje, ova bolest zadržava sposobnost polaganog napredovanja.

Početne faze bolesti ne zahtijevaju poseban tretman. U ovoj fazi, stanje bolesnika je pod stalnim nadzorom hematologa. Sa stabilnim sporim tijekom, pacijent se može osjećati dobro bez uzimanja lijekova.

Indikacije za početak terapije lijekovima:

• Vrijeme udvostručavanja limfocita (manje od 6 mjeseci);
• Progresivni rast limfnih čvorova, slezene, jetre;
• Pojava anemije;
• Pojava trombocitopenije;
• Autoimune komplikacije;
• Pojava tegoba - povećanje učestalosti zarazne bolesti, povećana slabost, znojenje, hiperemija.

Liječenje: alkilirajući agensi (leukeran, ciklofosfamid), analozi purina (fludarabin, kladribin), kombinirani lijekovi (bendamustin), monoklonska antitijela.

Novi lijekovi za liječenje kronične limfocitne leukemije: monoklonska protutijela, inhibitori signala BCR kompleksa, proapoptotici.

Kao rezultat izvješća, sudionici foruma mogli su postavljati pitanja na koja su odmah dobili odgovore.

Materijal je pripremljen na temelju predavanja T.E. Bialik.

Fotografije događaja:

- onkološka bolest praćena nakupljanjem atipičnih zrelih B-limfocita u perifernoj krvi, jetri, slezeni, limfnim čvorovima i koštanoj srži. U početnim stadijima očituje se limfocitozom i generaliziranom limfadenopatijom. S progresijom kronične limfocitne leukemije uočava se hepatomegalija i splenomegalija te anemija i trombocitopenija, koje se očituju slabošću, umorom, petehijskim krvarenjima i pojačanim krvarenjem. Česte su infekcije zbog pada imuniteta. Dijagnoza se postavlja na temelju laboratorijska istraživanja. Liječenje - kemoterapija, transplantacija koštane srži.

Opće informacije

Kronična limfocitna leukemija je bolest iz skupine ne-Hodgkinovih limfoma. Popraćeno povećanjem broja morfološki zrelih, ali neispravnih B-limfocita. Kronična limfocitna leukemija najčešći je oblik hemoblastoze, koja čini trećinu svih leukemija dijagnosticiranih u SAD-u i Europi. Muškarci su zahvaćeni češće nego žene. Vrhunac incidencije javlja se u dobi od 50-70 godina, u tom razdoblju otkriva se oko 70% ukupnog broja kroničnih limfocitnih leukemija.

Mladi pacijenti rijetko pate, do 40 godina prvi simptom bolesti javlja se u samo 10% pacijenata. NA posljednjih godina stručnjaci bilježe neke "pomlađivanje" patologije. Klinički tijek kronična limfocitna leukemija vrlo je varijabilna, moguće je i dugotrajna odsutnost progresije i izrazito agresivna varijanta sa smrtnim ishodom unutar 2-3 godine nakon dijagnoze. Postoji niz čimbenika koji mogu predvidjeti tijek bolesti. Liječenje provode stručnjaci iz područja onkologije i hematologije.

Etiologija i patogeneza kronične limfocitne leukemije

Uzroci nastanka nisu u potpunosti razjašnjeni. Kronična limfocitna leukemija smatra se jedinom leukemijom s nepotvrđenim odnosom između razvoja bolesti i štetnih čimbenika. vanjsko okruženje(ionizirajuće zračenje, kontakt s kancerogenima). Stručnjaci smatraju da je glavni čimbenik koji pridonosi razvoju kronične limfocitne leukemije nasljedna predispozicija. Tipične kromosomske mutacije koje uzrokuju oštećenje onkogena na početno stanje bolesti još nisu identificirane, ali studije potvrđuju mutagenu prirodu bolesti.

Klinička slika kronične limfocitne leukemije posljedica je limfocitoze. Uzrok limfocitoze je pojava velikog broja morfološki zrelih, ali imunološki defektnih B-limfocita, nesposobnih za osiguravanje humoralne imunosti. Ranije se vjerovalo da su abnormalni B-limfociti u kroničnoj limfocitnoj leukemiji dugovječne stanice i da se rijetko dijele. Kasnije je ova teorija opovrgnuta. Istraživanja su pokazala da se B-limfociti brzo množe. Svaki dan u tijelu bolesnika nastaje 0,1-1% od ukupnog broja atipičnih stanica. U različitih bolesnika zahvaćeni su različiti klonovi stanica, pa se kronična limfocitna leukemija može smatrati skupinom blisko povezanih bolesti zajedničke etiopatogeneze i sličnih kliničkih simptoma.

Pri proučavanju stanica otkriva se velika raznolikost. Materijalom mogu dominirati stanice široke ili uske plazme s mladim ili naboranim jezgrama, gotovo bezbojna ili jarko obojena granulirana citoplazma. Proliferacija abnormalnih stanica događa se u pseudofolikulima – nakupinama leukemijskih stanica smještenih u limfnim čvorovima i koštanoj srži. Uzroci citopenije u kroničnoj limfocitnoj leukemiji su autoimuna destrukcija krvnih stanica i supresija proliferacije matičnih stanica zbog povećanja razine T-limfocita u slezeni i perifernoj krvi. Osim toga, u prisutnosti ubojitih svojstava, atipični B-limfociti mogu uzrokovati uništavanje krvnih stanica.

Klasifikacija kronične limfocitne leukemije

Uzimajući u obzir simptome, morfološke značajke, brzinu progresije i odgovor na terapiju, razlikuju se sljedeći oblici bolesti:

• Kronična limfocitna leukemija benignog tijeka. Stanje bolesnika dugo ostaje zadovoljavajuće. Dolazi do polaganog porasta broja leukocita u krvi. Od trenutka dijagnoze do stabilnog povećanja limfnih čvorova može proći nekoliko godina ili čak desetljeća. Bolesnici zadržavaju radnu sposobnost i svoj uobičajeni način života.
• Klasični (progresivni) oblik kronične limfocitne leukemije. Leukocitoza se nakuplja mjesecima, a ne godinama. Paralelno se povećavaju limfni čvorovi.
• Tumorski oblik kronične limfocitne leukemije. Posebnost ovaj oblik je blago izražena leukocitoza s izraženim povećanjem limfnih čvorova.
• Oblik koštane srži kronične limfocitne leukemije. Progresivna citopenija se otkriva u nedostatku povećanja limfnih čvorova, jetre i slezene.
• Kronična limfocitna leukemija s povećanom slezenom.
• Kronična limfocitna leukemija s paraproteinemijom. Simptomi jednog od gore navedenih oblika bolesti zabilježeni su u kombinaciji s monoklonskom G- ili M-gamapatijom.
• Prelimfocitni oblik x kronična limfocitna leukemija. Posebnost ovog oblika je prisutnost limfocita koji sadrže nukleole u razmazima krvi i koštane srži, uzorcima tkiva slezene i limfnih čvorova.
• Leukemija vlasastih stanica. Citopenija i splenomegalija se otkrivaju u nedostatku povećanih limfnih čvorova. Mikroskopskim pregledom otkrivaju se limfociti s karakterističnom "mladlačkom" jezgrom i "neravnom" citoplazmom s prekidima, nazubljenim rubovima i izdancima u obliku dlačica ili resica.
• T-stanični oblik kronične limfocitne leukemije. Primjećuje se u 5% slučajeva. U pratnji leukemijske infiltracije dermisa. Obično brzo napreduje.

Tri su stadija kliničkog stadija kronične limfocitne leukemije: početni, uznapredovali kliničke manifestacije i terminal.

Simptomi kronične limfocitne leukemije

U početnoj fazi, patologija je asimptomatska i može se otkriti samo krvnim testovima. Unutar nekoliko mjeseci ili godina, bolesnik s kroničnom limfocitnom leukemijom ima 40-50% limfocitoze. Broj leukocita je blizu gornje granice norme. U normalnom stanju periferni i visceralni limfni čvorovi nisu povećani. Tijekom razdoblja zaraznih bolesti, limfni čvorovi mogu se privremeno povećati, a nakon oporavka ponovno se smanjuju. Prvi znak progresije kronične limfocitne leukemije je stabilno povećanje limfnih čvorova, često u kombinaciji s hepatomegalijom i splenomegalijom.

Prvo su zahvaćeni cervikalni i aksilarni limfni čvorovi, zatim čvorovi u medijastinumu i trbušnoj šupljini, zatim u ingvinalnoj regiji. Palpacijom se otkrivaju pokretne, bezbolne, gusto elastične tvorbe koje nisu zalemljene za kožu i obližnja tkiva. Promjer čvorova u kroničnoj limfocitnoj leukemiji može biti od 0,5 do 5 ili više centimetara. Veliki periferni limfni čvorovi mogu nabubriti s vidljivim kozmetičkim defektom. Uz značajno povećanje jetre, slezene i visceralnih limfnih čvorova, može doći do kompresije unutarnji organi praćena različitim funkcionalnim poremećajima.

Bolesnici s kroničnom limfocitnom leukemijom žale se na slabost, nerazuman umor i smanjenu sposobnost za rad. Prema krvnim pretragama dolazi do povećanja limfocitoze do 80-90%. Broj eritrocita i trombocita obično ostaje unutar normalnog raspona, u nekih bolesnika otkriva se manja trombocitopenija. U kasnijim stadijima kronične limfocitne leukemije bilježe se gubitak težine, noćno znojenje i groznica do subfebrilnih brojeva. Karakteristični su imunološki poremećaji. Pacijenti često pate prehlade, cistitis i uretritis. Postoji sklonost gnojenju rana i čestom stvaranju apscesa u potkožnom masnom tkivu.

Uzrok smrti kod kronične limfocitne leukemije često su teške zarazne bolesti. Moguća upala pluća, popraćena smanjenjem plućno tkivo i grubo kršenje ventilacije. Neki pacijenti razviju eksudativni pleuritis, koji se može komplicirati rupturom ili kompresijom prsnog koša limfni kanal. Još jedna uobičajena manifestacija uznapredovale kronične limfocitne leukemije je herpes zoster, koji u teškim slučajevima postaje generaliziran, zahvaćajući cijelu površinu kože, a ponekad i sluznice. Slične lezije mogu se vidjeti kod herpesa i vodenih kozica.

Između ostalih moguće komplikacije kronična limfocitna leukemija - infiltracija vestibulokohlearnog živca, praćena poremećajima sluha i tinitusom. U terminalnoj fazi kronične limfocitne leukemije može se uočiti infiltracija moždane ovojnice, medula i korijena živaca. Krvne pretrage otkrivaju trombocitopeniju, hemolitičku anemiju i granulocitopeniju. Moguće je transformirati kroničnu limfocitnu leukemiju u Richterov sindrom - difuzni limfom, koji se očituje brzim rastom limfnih čvorova i stvaranjem žarišta izvana limfni sustav. Oko 5% pacijenata preživi do razvoja limfoma. U drugim slučajevima smrt nastupa od zaraznih komplikacija, krvarenja, anemije i kaheksije. Neki bolesnici s kroničnom limfocitnom leukemijom razviju tešku zatajenja bubrega zbog infiltracije bubrežnog parenhima.

Dijagnoza kronične limfocitne leukemije

U polovici slučajeva patologija se otkrije slučajno, tijekom pregleda za druge bolesti ili tijekom rutinskog pregleda. Prilikom postavljanja dijagnoze uzimaju se u obzir pritužbe, anamneza, podaci objektivnog pregleda, rezultati krvnih pretraga i imunofenotipizacija. Dijagnostički kriterij za kroničnu limfocitnu leukemiju je povećanje broja leukocita u krvnom testu do 5×109/l u kombinaciji s karakterističnim promjenama u imunofenotipu limfocita. Mikroskopski pregled krvnog razmaza otkriva male B-limfocite i Gumprechtove sjene, moguće u kombinaciji s atipičnim ili velikim limfocitima. Imunofenotipizacija potvrđuje prisutnost stanica s nenormalnim imunofenotipom i klonalnošću.

Određivanje stadija kronične limfocitne leukemije provodi se na temelju kliničkih manifestacija bolesti i rezultata objektivnog pregleda perifernih limfnih čvorova. Za izradu plana liječenja i procjenu prognoze za kroničnu limfocitnu leukemiju provode se citogenetičke studije. Ako postoji sumnja na Richterov sindrom, propisana je biopsija. Da bi se utvrdili uzroci citopenije, radi se sternalna punkcija koštane srži, a zatim mikroskopski pregled punktata.

Liječenje i prognoza kronične limfocitne leukemije

U početnim fazama kronične limfocitne leukemije koristi se ekspektivna terapija. Pacijenti se zakazuju za pregled svakih 3-6 mjeseci. U nedostatku znakova progresije, oni su ograničeni na promatranje. Indikacija za izvođenje aktivno liječenje je povećanje broja leukocita za pola ili više unutar šest mjeseci. Glavni tretman za kroničnu limfocitnu leukemiju je kemoterapija. Najučinkovitija kombinacija lijekovi obično postaje kombinacija rituksimaba, ciklofosfamida i fludarabina.

U trajnom tijeku kronične limfocitne leukemije propisuju se velike doze kortikosteroida, provodi se transplantacija koštane srži. U starijih bolesnika s teškom somatskom patologijom, primjena intenzivne kemoterapije i transplantacije koštane srži može biti teška. U takvim slučajevima provodi se monokemoterapija klorambucilom ili se ovaj lijek koristi u kombinaciji s rituksimabom. U kroničnoj limfocitnoj leukemiji s autoimunom citopenijom propisan je prednizolon. Liječenje se provodi dok se stanje bolesnika ne poboljša, a trajanje terapije je najmanje 8-12 mjeseci. Nakon stabilnog poboljšanja stanja bolesnika, liječenje se zaustavlja. Indikacija za nastavak terapije su klinički i laboratorijski simptomi koji ukazuju na progresiju bolesti.

Kronična limfocitna leukemija smatra se praktički neizlječivom dugotrajnom bolešću s relativno zadovoljavajućom prognozom. U 15% slučajeva opaža se agresivni tijek s brzim porastom leukocitoze i progresijom kliničkih simptoma. Smrtonosni ishod kod ovog oblika kronične limfocitne leukemije nastupa unutar 2-3 godine. U drugim slučajevima primjećuje se sporo napredovanje, prosječni životni vijek od trenutka dijagnoze kreće se od 5 do 10 godina. S benignim tijekom, životni vijek može biti nekoliko desetljeća. Nakon tijeka liječenja, poboljšanje se opaža u 40-70% bolesnika s kroničnom limfocitnom leukemijom, ali potpuna remisija se rijetko otkriva.

Klasifikacija.
KLL se dalje dijeli na B-KLL i T-KLL.
V-CLL - 90-95%, T-ALL - 5-10%.

Epidemiologija.
Najčešći tip tumora u odrasloj populaciji, 40% svih leukemija u osoba starijih od 65 godina.
Prosječna dob je 65-70 godina, pacijenti ispod 30 godina su vrlo rijetki, 20-30% pacijenata je mlađe od 55 godina.
Incidencija: 3 slučaja na 100 000 stanovnika godišnje.

Etiologija KLL-a ne razlikuje se od etiologije drugih neoplastičnih bolesti.

Patogeneza. Na razini prekursora B-stanica dolazi do kromosomske aberacije, što dovodi ili do krizomije kromosoma 12 ili do strukturnih abnormalnosti kromosoma 6, 11, 13 ili 14.

Patološke stanice se diferenciraju do razine recirkulacijskih ili memorijskih B stanica.
Njihovi normalni stanični dvojnici su dugovječne imunološki nereaktivne mitotički pasivne B stanice T-neovisnog puta diferencijacije odnosno memorijske B stanice.
Naknadne diobe genetski nestabilnih limfocita mogu dovesti do pojave novih mutacija i novih bioloških svojstava (subklonovi).

Klinički, to se očituje intoksikacijom, transformacijom KLL-a u agresivni limfoidni tumor (u 3% slučajeva).
Bolest je ponekad praćena pojavom monoklonskih IgM ili IgG. KLL je sporo progresivni tumor.
Postupno kolonizirajući koštanu srž, tumor istiskuje normalne hematopoetske stanice, što na kraju dovodi do razvoja zatajenja hematopoeze koštane srži.
Osim toga, autoimune citopenije povezane s stvaranjem AT protiv hematopoetskih stanica često se opažaju u KLL-u.
Limfni čvorovi u KLL-u obično se polako povećavaju, ali s vremenom mogu stisnuti obližnje organe i oslabiti njihovu funkciju.

klinička slika.
Limfni čvorovi se postupno povećavaju.
Obično se prvo povećaju cervikalni i aksilarni limfni čvorovi. Nakon toga, proces se može proširiti na gotovo bilo koju skupinu čvorova.
Nespecifični fenomeni: slabost, umor, gubitak težine, znojenje.
"Limfoproliferativni trijas": nemotiviran svrbež, pojačano znojenje, loša tolerancija na ugrize insekata koji sišu krv.
Također postoji povećana osjetljivost na infekcije - najčešće postoje zarazne komplikacije s lezijom dišni sustav i mokraćni put, herpes zoster.
Mana antitumorski imunitet je razlog povećane sklonosti bolesnika s KLL-om razvoju drugog tumora, pa klinički pregled bolesnika s KLL-om zahtijeva povećanu pozornost na pojavu dodatne neoplazije.

Dijagnostika.
Dijagnostički kriteriji za B-KLL:
1) apsolutna limfocitoza više od 5x10 * 9 / l - prema NCI (1988), više od 10x10 * 9 / l - prema kriterijima međunarodne radne skupine (1989);
2) broj limfocita u koštanoj srži je jednak ili veći od 30%.
Za bolesnike s apsolutnom limfocitozom od 3 do 5x10 * 9/l, a prema NCI kriterijima - kod bilo koje limfocitoze, potrebna je imunofenotipizacija limfocita za potvrdu KLL-a.

Ekspresija CD5, CDI9, CD 20, CD 23 karakteristična je za B-CLL.
U perifernoj krvi - sjene Botkin-Gumprechta (polurazorene jezgre limfocita).

Stadiji CLL prema Ret:
Stadij 0 - apsolutna limfocitoza, očekivani životni vijek - 10-12 godina.
1. stadij - limfocitoza + limfadenopatija - životni vijek 6-8 godina.
Stadij 2 - limfocitoza + limfadenopatija + hepatosplenomegalija - očekivano trajanje života do 4 godine.
Faza 3 - dodatak anemije manje od 110 g / l - očekivani životni vijek do 2 godine.
Stadij 4 - dodavanje trombocitopenije manje od 100x10 * 9 / l - očekivano trajanje života do 2 godine.

Stadiji KLL-a prema Binetu:
A stadij - limfocitoza + limfadenopatija manje od 3 zone;
U fazi - više od 3 zone oštećenja limfnih čvorova;
C stadij - anemija manja od 100x10*9/l ili trombocitopenija manja od 100x10*9/l.

Autoimune anemije i autoimune trombocitopenije karakteristične za KLL ne utječu na stadij KLL.

Pregled KLL bolesnika uključuje: CT prsnog koša, abdomena, male zdjelice s mjerenjem tumorskih žarišta; biopsija koštane srži; studija cerebrospinalna tekućina s agresivnim limfomima; određivanje LDH; određivanje b2-mikroglobulina.

Prognostički čimbenici:
A stadij po Binetu i 0 po Reiju - mali rizik od progresije;
B i C stadiji bez Bineta i 1, 2, 3, 4 stadiji po Reiju - visok rizik od progresije.

Prisutnost povišenog LDH, b2-mikroglobulina, nemutiranog Ig VH gena, povećane ekspresije CD 38, ZAP-70 su loši prognostički čimbenici.
Bolesnici s normalnim kariotipom ili delecijom kromosoma 13 imaju bolju prognozu nego pacijenti s translokacijama - trisomija 12, translokacija 11q- i anomalijama kromosoma 17 - imaju kraću stopu preživljavanja.

Liječenje. Radikalne terapije ipak nema moderna medicina pokušava to učiniti.
U ranoj fazi bolesti sa stabilnom leukocitozom bez znakova progresije (dvostruko povećanje limfocitoze ili povećanje veličine limfnih čvorova za 50% u 2 mjeseca), liječenje se ne provodi, indicirano je samo promatranje, periodično (jednom svakih 3-6 mjeseci) - kontrola testa krvi.
Indikacije za početak liječenja: KLL profesija, odnosno pojava simptoma B (vrućica, gubitak težine, znojenje), povećanje broja limfocita 2 puta u 2 mjeseca ili povećanje mase limfnih čvorova za 50 %, dodatak autoimune anemije ili trombocitopenije, 3 ili 4 stadija no Rei, transformacija u maligni limfoidni tumor.

specifična kemoterapija.
Glukokortikosteroidi.
Monoterapija kortikosteroidima u KLL-u indicirana je samo u slučajevima autoimunih komplikacija, budući da oni pogoršavaju postojeću imunodeficijenciju i mogu uzrokovati fatalne septičke komplikacije.
Nanesite prednizolon u dozi od 60-90 mg / dan.

Alkilirajući kemoterapijski agensi (klorambucil, ciklofosfamid) sa ili bez prednizolona.

Terapija alkilirajućim lijekovima ne uzrokuje potpune remisije i preporučuje se kao prva linija terapije samo za bolesnike s kontraindikacijama za fludarabin.

Kladribin (2CdA) s prednizolonom - veći CR i preživljenje bez bolesti u usporedbi s klorbutinom + prednizolonom.

Shema: fludarabin 25 mg/m2 (1.-3. dan) i.v. i ciklofosfamid 250 mg/m2 (1.-3. dan) - 35% potpunih kliničkih i hematoloških remisija i 88% ukupnih odgovora.
Fludarabin s ciklofosfamidom trenutno se preporučuje kao prva linija terapije.

Shema: fludarabin 25 mg/m2 IV (1.-3. dan), ciklofosfamid 250 mg/m2 (1.-3. dan + MabThera 375 mg/m2 (1. dan)) - 77% potpunih kliničkih i hematoloških remisija i 90% ukupnih odgovora.
Monoterapija fludarabinom manje je učinkovita od kombinirane terapije.
Fludarabin za oralna primjena zahtijeva povećanje doze.

MabThera monoterapija (rituksimab) - 375 mg/m2 tjedno tijekom 8 tjedana preporučuje se kao prva linija u bolesnika s ranim stadijem B-KLL.

Za bolesnike otporne na terapiju fludarabinom, Campath 30 mg dva puta tjedno tijekom 12 tjedana IV.
Učestalost potpunih remisija - 19%, djelomičnih remisija - 68%.

Uz rezistenciju na alkilirajuća sredstva, također je propisana kombinacija lijekova u okviru COP programa, uključujući ciklofosfamid (750 mg/m2 IV prvog dana), vinkristin (1,4 mg/m2 IV prvog dana), prednizolon u dozi od 40 mg. /dan.m2 unutra 5 dana.

Ostali polikemoterapijski režimi su CVP (vinblastin 10 mg/m2 umjesto vinkristina), CHOP (COP + doksorubicin 50 mg/m2).

Terapija visokim dozama nakon koje slijedi autologna ili alogena transplantacija matičnih stanica krvi ili koštane srži indicirana je za bolesnike mlađe od 50-60 godina s rekurentnim KLL-om i lošim čimbenicima prognoze.

XT bolesnika s KLL-om zahtijeva odgovarajuću potpornu terapiju (antibakterijsku, antivirusnu, antifungalnu).

Varijanta KLL-a koja zahtijeva specifičan terapijski pristup je KLL vlasastih stanica (vilozni) (HCL).

Dijagnostika ON - na temelju morfološke značajke limfociti, na pozadini terapije interferonom - visoka učestalost potpunih remisija i povećanje preživljenja bez relapsa.

Prognoza.
KLL je bolest koja relativno sporo napreduje.
Očekivano trajanje života bolesnika može varirati od 1-2 do nekoliko desetljeća, ovisno o stadiju bolesti, prognostičkim čimbenicima i adekvatnom liječenju.

Prevencija. Ne postoji profilaksa za CLL.

18.02.2017

Kronična limfocitna leukemija čest je rak u zapadnim zemljama.

Ovu onkološku bolest karakterizira visok sadržaj zrelih abnormalnih B-leukocita u jetri i krvi. Također su zahvaćene slezena i koštana srž. Karakterističan znak bolesti može se nazvati brzom upalom limfnih čvorova.

U početnoj fazi, limfocitna leukemija manifestira se u obliku povećanja unutarnjih organa (jetre, slezene), anemije, krvarenja i povećanog krvarenja.

Također, postoji naglo smanjenje imuniteta, pojava čestih zaraznih bolesti. Konačna dijagnoza može se postaviti tek nakon niza laboratorijskih pretraga. Nakon toga se propisuje terapija.

Uzroci kronične limfocitne leukemije

Kronična limfocitna leukemija pripada skupini ne-Hodgkinovih limfoma. Upravo kronična limfocitna leukemija čini 1/3 svih vrsta i oblika leukemija. Treba napomenuti da se bolest češće dijagnosticira kod muškaraca nego kod žena. A dobni vrhunac kronične limfocitne leukemije smatra se 50-65 godina.

U mlađoj dobi simptomi kronični oblik pojavljuje vrlo rijetko. Dakle, kronična limfocitna leukemija u dobi od 40 godina dijagnosticira se i manifestira samo u 10% svih bolesnika s leukemijom. Posljednjih nekoliko godina stručnjaci govore o nekakvom "pomlađivanju" bolesti. Stoga, rizik od razvoja bolesti uvijek postoji.

Što se tiče tijeka kronične limfocitne leukemije, može biti različit. Postoji i duga remisija bez progresije i brzi razvoj s fatalnim završetkom tijekom prve dvije godine nakon otkrivanja bolesti. Do danas temeljni uzroci KLL-a još nisu poznati.

Ovo je jedina vrsta leukemije koja nema izravnu vezu između početka bolesti i nepovoljnih uvjeta okoline (karcinogeni, zračenje). Liječnici su identificirali jedan glavni čimbenik brzog razvoja kronične limfocitne leukemije. To je nasljedni faktor genetska predispozicija. Također, potvrđeno je da se u tijelu događaju mutacije kromosoma.

Kronična limfocitna leukemija može biti i autoimuna. U tijelu pacijenta počinju se brzo stvarati antitijela na hematopoetske stanice. Također, ova antitijela imaju patogeni učinak na sazrijevajuće stanice koštane srži, zrele krvne stanice i koštanu srž. Dakle, dolazi do potpunog uništenja crvenih krvnih stanica. Autoimuni tip KLL-a dokazuje se Coombsovim testom.

Kronična limfocitna leukemija i njezina klasifikacija

S obzirom na sve morfološke značajke, simptomima, brzini razvoja, odgovoru na liječenje, kronična limfocitna leukemija klasificira se u nekoliko tipova. Dakle, jedan tip je benigni KLL.

U ovom slučaju, zdravlje pacijenta ostaje dobro. Razina leukocita u krvi raste sporim tempom. Od trenutka postavljanja i potvrde ove dijagnoze do zamjetnog povećanja limfnih čvorova u pravilu prođe dosta vremena (desetljeća).

Pacijent u ovom slučaju potpuno zadržava svoju aktivnu radnu aktivnost, ritam i način života nisu poremećeni.

Također se mogu primijetiti sljedeće vrste kronične limfocitne leukemije:

• oblik progresije. Leukocitoza se razvija brzo, tijekom 2-4 mjeseca. Paralelno, dolazi do povećanja limfnih čvorova u bolesnika.
• tumorski oblik. U ovom slučaju može se primijetiti izraženo povećanje veličine limfnih čvorova, ali leukocitoza je blaga.
• oblik koštane srži. Opaža se brza citopenija. Limfni čvorovi nisu povećani. Ostaci normalne veličine slezene i jetre.
• kronična limfocitna leukemija s paraproteinemijom. Za sve simptome ovu bolest dodaje se monoklonska M ili G-gamapatija.
• prelimofitni oblik. Ova forma razlikuje se po tome što limfociti sadrže jezgrice. Otkrivaju se u analizi razmaza koštane srži, krvi, pregledu tkiva slezene i jetre.
• leukemija vlasastih stanica. Upala limfnih čvorova se ne opaža. Ali, studija otkriva splenomegaliju, citopeniju. Krvna dijagnostika pokazuje prisutnost limfocita s neravnom, fragmentiranom citoplazmom, s izdancima nalik resicama.
• T-stanični oblik. Javlja se dosta rijetko (5% svih pacijenata). Karakterizira ga infiltracija (leukemijskog) dermisa. Razvija se vrlo brzo i brzo.

Vrlo često u praksi postoji kronična limfocitna leukemija, koja je popraćena povećanjem slezene. Limfni čvorovi se ne upale. Stručnjaci bilježe samo tri stupnja simptomatskog tijeka ove bolesti: početnu fazu, fazu detaljnih znakova i toplinsku.

Kronična limfocitna leukemija: simptomi

Ova onkološka bolest je vrlo podmukla. U početnoj fazi se odvija bez ikakvih simptoma. Može proći dosta vremena prije nego što se pojave prvi simptomi. A oštećenje tijela će se događati sustavno. U ovom slučaju KLL se može otkriti samo testom krvi.

U prisutnosti početne faze razvoja bolesti, pacijent se određuje limfocitozom. A razina limfocita u krvi je što je moguće bliža graničnoj razini dopuštene norme. Limfni čvorovi nisu povećani. Povećanje se može dogoditi samo u prisutnosti zarazne ili virusne bolesti. Nakon potpunog oporavka vraćaju se na normalnu veličinu.

Stalno povećanje limfnih čvorova, bez vidljivog razloga, može ukazivati ​​na brzi razvoj ovoga onkološka bolest. Ovaj simptom često se kombinira s hepatomegalijom. Također se može pratiti brza upala organa kao što je slezena.

Kronična limfocitna leukemija počinje povećanjem limfnih čvorova na vratu i pazuhu. Zatim dolazi do poraza čvorova peritoneuma i medijastinuma. Na kraju, limfni čvorovi ingvinalne zone postaju upaljeni. Tijekom studije, palpacije se određuju mobilnim, gustim neoplazmama koje nisu povezane s tkivima i kožom.

U slučaju kronične limfocitne leukemije, veličina čvorova može doseći i do 5 centimetara, pa čak i više. Veliki periferni čvorovi pucaju, što dovodi do stvaranja vidljivog kozmetičkog defekta. Ako s ovom bolešću pacijent ima povećanje i upalu slezene, jetre, rad drugih unutarnjih organa je poremećen. Budući da postoji jaka kompresija susjednih organa.

Pacijenti s ovom kroničnom bolešću često se žale na takve uobičajene simptome:

• povećan umor;
• umor;
• smanjenje radne sposobnosti;
• vrtoglavica;
• nesanica.

Prilikom provođenja testa krvi u pacijenata, postoji značajan porast limfocitoze (do 90%). Razina trombocita i eritrocita, u pravilu, ostaje normalna. Manji broj bolesnika ima paralelnu trombocitopeniju.

Zanemareni oblik ove kronične bolesti obilježen je značajnim noćnim znojenjem, povećanjem tjelesne temperature i smanjenjem tjelesne težine. U tom razdoblju počinju različiti imunološki poremećaji. Nakon toga, pacijent počinje vrlo često pobolijevati od cistitisa, uretritisa, prehlada i virusnih bolesti.

U potkožnom masnom tkivu nastaju apscesi, a i najbezazlenije rane se zagnoje. Ako govorimo o letalnom kraju kod limfocitne leukemije, to je zbog čestih infektivnih i virusne bolesti. Dakle, često se utvrđuje upala pluća, što dovodi do smanjenja plućnog tkiva, poremećene ventilacije. Također, možete promatrati bolest kao što je eksudativni pleuritis. Komplikacija ove bolesti je ruptura limfnog kanala u prsa. Vrlo često u bolesnika s limfocitnom leukemijom pojavljuje se vodene kozice, herpes, šindre.

Neke druge komplikacije uključuju gubitak sluha, tinitus i infiltraciju ovojnice mozga i korijena živaca. Ponekad KLL napreduje do Richterovog sindroma (difuzni limfom). U ovom slučaju se događa brz rast limfnih čvorova, a žarišta sežu daleko izvan granica limfnog sustava. Ne više od 5-6% svih pacijenata preživi do ove faze limfocitne leukemije. Smrtonosni ishod, u pravilu, nastaje zbog unutarnjeg krvarenja, komplikacija od infekcija, anemije. Može doći do zatajenja bubrega.

Dijagnoza kronične limfocitne leukemije

U 50% slučajeva ova se bolest otkrije slučajno, tijekom rutinskog liječničkog pregleda ili uz pritužbe na druge zdravstvene probleme. Dijagnoza se postavlja nakon opći pregled, ispitivanje pacijenta, razjašnjavanje manifestacija prvih simptoma, rezultati krvnih pretraga. Glavni kriterij koji ukazuje na kroničnu limfocitnu leukemiju je povećanje razine leukocita u krvi. Istodobno, postoje određene povrede imunofenotipa ovih novih limfocita.

Mikroskopska dijagnoza krvi u ovoj bolesti pokazuje sljedeća odstupanja:

• mali B-limfociti;
• veliki limfociti;
• sjene Gumprechta;
• atipičnih limfocita.

Stadij kronične limfocitne leukemije određuje se na pozadini klinička slika bolesti, rezultati dijagnostike limfnih čvorova. Za izradu plana i načela liječenja bolesti, za procjenu prognoze potrebno je provesti citogenetsku dijagnostiku. Ako se sumnja na limfom, potrebna je biopsija. Bez greške, kako bi se utvrdio glavni uzrok ove kronične onkološke patologije, provodi se punkcija koštane srži, mikroskopski pregled uzetog materijala.

Kronična limfocitna leukemija: liječenje

Liječenje različitih stadija bolesti provodi se različitim metodama. Dakle, za početnu fazu ove kronične bolesti, liječnici biraju taktiku čekanja. Pacijenta je potrebno pregledati svaka tri mjeseca. Ako tijekom tog razdoblja nema razvoja bolesti, progresije, liječenje nije propisano. Dovoljni su samo redoviti pregledi.

Terapija se propisuje u slučajevima kada se broj leukocita poveća najmanje dva puta tijekom čitavih šest mjeseci. Glavna metoda liječenja takve bolesti je, naravno, kemoterapija. Kao što praksa liječnika pokazuje, visoka efikasnost primjećuje se kombinacija takvih lijekova:

• rituksimab;
• fludarabin;
• ciklofosfamid.

Ako se progresija kronične limfocitne leukemije ne zaustavi, liječnik propisuje veliki broj hormonski lijekovi. Nadalje, važno je pravovremeno izvršiti transplantaciju koštane srži. Kod starijih osoba kemoterapija i kirurška intervencija može biti opasno, teško ga je tolerirati. U takvim slučajevima specijalisti se odlučuju na terapiju monoklonskim protutijelima (monoterapija). U ovom slučaju koristi se lijek kao što je klorambucil. Ponekad se kombinira s rituksimabom. Prednizolon se može propisati u slučaju autoimune citopenije.

Takvo liječenje traje do vidljivog poboljšanja stanja bolesnika. U prosjeku, tijek ove terapije je 7-12 mjeseci. Čim se poboljšanje stabilizira, terapija se prekida. Cijelo vrijeme nakon završetka liječenja pacijent se redovito podvrgava dijagnostici. Ako se uoče odstupanja u analizama ili u dobrobiti pacijenta, to ukazuje na reaktivni razvoj kronične limfocitne leukemije. Terapija se ponovno nastavlja bez greške.

Kako bi se olakšalo stanje bolesnika za kratko vrijeme pribjeći pomoći radioterapija. Utjecaj se javlja na području slezene, limfnih čvorova, jetre. U nekim slučajevima zračenje cijelog tijela, samo u malim dozama, pokazuje visoku učinkovitost.

Općenito, kronična limfocitna leukemija klasificira se kao neizlječiva onkološka bolest koja ima dugo trajanje. Uz pravodobno liječenje i stalni pregled liječnika, bolest ima relativno povoljnu prognozu. Samo u 15% svih slučajeva kronične limfocitne leukemije dolazi do brze progresije, povećanja leukocitoze i razvoja svih simptoma. U tom slučaju smrt može nastupiti godinu dana nakon dijagnoze. Za sve ostale slučajeve karakteristično je sporo napredovanje bolesti. U ovom slučaju, pacijent može živjeti do 10 godina nakon otkrivanja ove patologije.

Ako se utvrdi benigni tijek kronične limfocitne leukemije, pacijent živi desetljećima. Uz pravovremenu terapiju, dobrobit bolesnika se poboljšava u 70% slučajeva. To je vrlo visok postotak za rak. No, potpune, trajne remisije su rijetke.

14. travnja vodeći stručnjaci okupili su se u Moskvi kako bi raspravljali inovativne metode borbe protiv limfoproliferativnih bolesti u okviru III kongresa hematologa Rusije. Stručnjaci su predstavili najnovija svjetska dostignuća u liječenju onkohematoloških bolesti koja su postala dostupna ruskim pacijentima. Najvažnija tema skupa bila je registracija u Rusiji nove indikacije lijeka obinutuzumab (Gaziva®) za imunoterapiju folikularnog limfoma. Korištenje Gazyve omogućuje smanjenje rizika od progresije bolesti za gotovo pola i uronjenje u " dubok san"- u dugoj remisiji. Ovo su impresivni rezultati jer je riječ o pacijentima s teško izlječivim oblicima folikularnog limfoma, kod kojih su mogućnosti liječenja izrazito ograničene. Takvi pacijenti ne reagiraju na standardne metode, a sa svakim novim recidivom njihova bolest postaje sve teža za liječenje lijekovima.

U organizaciji Ministarstva zdravstva održan je III kongres hematologije Ruska Federacija, savezni znanstveni i medicinski centri, stručne zajednice onkologa i hematologa. U okviru znanstvenog kongresa održano je niz plenarnih sjednica i satelitskih simpozija na kojima su stručnjaci razmatrali aktualna pitanja u liječenju onkohematoloških bolesti, uvođenju suvremenih tehnologija liječenja i inovativni lijekovi. Jedan od ključnih događaja bio je simpozij "Novi izgledi za liječenje folikularnih limfoma i kronične leukemije", u sklopu kojeg je puštena u promet nova indikacija lijeka Gaziva za liječenje folikularnog limfoma. Vodeći svjetski stručnjaci ovaj imunoterapijski ciljani lijek nazivaju pomakom u liječenju limfoproliferativnih bolesti, a od prošle godine već se uspješno koristi u Rusiji za liječenje kronične limfocitne leukemije (KLL).

Folikularni limfom- najčešći oblik indolentnih (tromih) limfoma. Svake godine u svijetu se registrira više od 75 tisuća ljudi koji boluju od ove bolesti. maligna bolest. U Rusiji se godišnje dijagnosticira 3500 pacijenata s folikularnim limfomom.

Točni uzroci maligne degeneracije stanica u limfnom sustavu nisu poznati, znanstvenici sugeriraju da nastaju kao rezultat lanca slučajnih genetskih događaja. Studije pokazuju da određene kromosomske abnormalnosti, stalni kontakt s kancerogenim tvarima i pesticidima, mogu pridonijeti razvoju bolesti, dugotrajno liječenje imunosupresivi (na primjer, nakon transplantacije organa), život u ekološki nepovoljnom području, nasljedna i stečena oštećenja imunološkog sustava, autoimune bolesti.

Tumor se sastoji od zrelih B-limfocita, koji se kao posljedica nekontroliranog razmnožavanja nakupljaju u folikulima limfnog sustava (lokalne nakupine limfnog tkiva, gdje stanice rastu i razvijaju se). imunološka zaštita osoba). Budući da se takvi centri nalaze ne samo u limfni čvorovi, ali i u slezeni, tonzilama grkljana, sluznicama probavni sustav, početno žarište može se pojaviti u bilo kojem dijelu tijela.

Folikularni limfom karakteriziraju izmjenična razdoblja remisije i recidiva. Do danas je potpuno izlječenje nemoguće, međutim, uz pravovremenu i pravilnu terapiju, većina pacijenata može živjeti dugi niz godina, čuvajući dobra kvalitetaživot. Jedan od glavnih izazova s ​​kojima se suočavaju znanstvenici i liječnici je razviti učinkovite režime liječenja za postizanje održive i dugoročne remisije.

"Zlatni standard" liječenja razmatra se kombinacija kemoterapije s ciljanom terapijom rituksimabom (MabThera) i daljnja podrška ovim lijekom za produljenje razdoblja remisije. Međutim, oko 20-25% bolesnika s folikularnim limfomom ne reagira na standardnu ​​terapiju ili nakon nje dolazi do recidiva. Pojavom obinutuzumaba, imunoterapeutskog lijeka nove generacije, ovi pacijenti imaju realne (potkrijepljene brojnim studijama) šanse za povoljan ishod.

Obinutuzumab (Gaziva) je prvo monoklonsko protutijelo tipa II glikoinženjeringa koje cilja na protein CD20 koji se nalazi na površini B-limfocita. Lijek uništava ciljane tumorske stanice i istovremeno ih čini ranjivima na vlastiti imunološki sustav.

“Pacijenti s folikularnim limfomom koji dožive recidiv ili progresiju bolesti unatoč liječenju trebaju dodatne terapije, budući da se bolest sa svakim novim recidivom sve teže liječi. Svaka sljedeća remisija je kraća od prethodne, a granica učinkovitih terapijskih opcija je dramatično smanjena, što u konačnici ne ostavlja pacijentu nikakvu šansu za primanje učinkovito liječenje, - objašnjava Irina Poddubnaya, vodeći ruski onkohematolog, dopisni član Ruske akademije znanosti, dr. med., profesor, voditelj. Zavod za onkologiju RMAPE. “Sada ova prilika dolazi zahvaljujući obinutuzumabu, temeljno novom lijeku koji otvara dodatne mogućnosti liječenje: i potiskuje tumor i pokreće vlastiti imunološki sustav organizam."

Prema studijama, uporaba Gazyvare u kombinaciji s bendamustinom smanjuje rizik od progresije bolesti ili smrti u bolesnika s folikularnim limfomom za 52%, a također omogućuje Dugo vrijeme odgoditi potrebu za daljnjim liječenjem. Duboka remisija i očuvanje kvalitete života pacijenata povezani su, između ostalog, s niskom toksičnošću ovog režima liječenja.

“Primjena monoklonskih antitijela prvi je korak u odmaku od klasične kemoterapije, praćene infekcijama, gubitkom kose, mučninama, kojih se naši pacijenti toliko boje. Moramo povećati učinkovitost liječenja, ali u isto vrijeme smanjiti njegovu toksičnost, tako da pacijenti s komorbiditeti mogao pomaknuti. Pojava lijeka obinutuzumab u Rusiji omogućuje to uspješno", napominje Vadim Ptuškin, glavni slobodni hematolog-transfuziolog Moskovskog odjela za zdravstvo, dr. med., prof.

Nažalost, Gaziva još nije na listi "Vitalnih i esencijalnih lijekova". To znači da medicinske ustanove moći će nabaviti i koristiti samo nauštrb područnih povlastica i to samo prema „staroj indikaciji“ – kroničnoj limfocitnoj leukemiji. Nije tajna da se financijske mogućnosti regija jako razlikuju, ali liječnici su sigurni da život osobe ne bi trebao ovisiti o tome gdje se nalazi njegova kuća na karti zemlje. “Bolesti podjednako pogađaju stanovnike glavnog grada i regija. I svaki građanin Rusije koji je obolio od limfoma ima pravo računati na najučinkovitiju pomoć. Nadam se da ćemo u skoroj budućnosti moći liječiti sve kojima je potrebna pomoć zbog javna sredstva", - On govori Irina Poddubnaya.

Valja napomenuti da liječnici imaju dobar razlog za takav optimizam. Zahvaljujući suradnji proizvođača lijekova Roche s domaćim farmaceutskim divom Pharmstandardom, neke faze proizvodnje Gaziva uspješno su lokalizirane u Rusiji, što će ga učiniti dostupnijim našim pacijentima.

Trenutačno je lijek odobren u više od 60 zemalja za liječenje kronične limfocitne leukemije. Stručnjaci su uvjereni da će registracija u Rusiji nove indikacije za liječenje folikularnog limfoma otvoriti nove horizonte za spašavanje pacijenata.