Za citat: Knežev N.P. Glukokortikosteroidi u terapiji Bronhijalna astma// RMJ. 2002. br. 5. S. 245

Zavod za pulmologiju FUV RSMU

NA posljednjih godina postignut je značajan napredak u liječenju bronhijalna astma (BA). Očito je to zbog definicije AD kao kronične upalne bolesti. dišni put, i kao rezultat - s širokom uporabom inhalacije glukokortikosteroidi (GCS) kao osnovni protuupalni lijekovi. No, unatoč postignutom napretku, razina kontrole tijeka bolesti ne može se smatrati zadovoljavajućom. Tako se, primjerice, gotovo svaki treći bolesnik s astmom budi barem jednom mjesečno noću zbog simptoma bolesti. Više od polovice pacijenata ima ograničenja u tjelesnoj aktivnosti, više od trećine je prisiljeno izostati iz škole ili biti odsutno s posla. Više od 40% pacijenata prisiljeno je podnijeti zahtjev za hitna pomoć zbog egzacerbacije bolesti. Razlozi za ovu situaciju su različiti, a važnu ulogu u tome igra nedostatak svijesti liječnika o patogenezi BA i, sukladno tome, izbor pogrešne taktike liječenja.

Definicija i klasifikacija astme

Bronhijalna astma - kronična bolest respiratornog trakta, u kojem sudjeluju mnoge stanice: mastociti, eozinofili i T-limfociti. Kod osjetljivih osoba ova upala dovodi do ponovljenih epizoda piskanja, nedostatka zraka, težine u prsa i kašalj, osobito noću i/ili rano jutro. Ovi simptomi prate raširenu, ali varijabilnu opstrukciju bronhalnog stabla, koja je barem djelomično reverzibilna, spontano ili pod utjecajem liječenja. Upala također uzrokuje pojačan odgovor dišnih putova na različite podražaje (hiperreaktivnost).

Ključne odredbe definicije treba uzeti u obzir kako slijedi:

1. BA je kronična perzistentna upalna bolest dišnog trakta, neovisno o težini tijeka.

2. Upalni proces dovodi do hiperreaktivnosti bronha, opstrukcije i respiratornih simptoma.

3. Opstrukcija dišnih putova je reverzibilna, barem djelomično.

4. Atopija – genetska predispozicija za stvaranje imunoglobulina klase E (ne mora uvijek biti prisutna).

Bronhijalna astma može se klasificirati na temelju etiologije, težine tijeka i značajki manifestacije bronhijalne opstrukcije.

Međutim, trenutno se bronhijalna astma prije svega treba klasificirati prema težini, jer to odražava ozbiljnost upalnog procesa u dišnom traktu i određuje taktiku protuupalne terapije.

Ozbiljnost određuje se prema sljedećim pokazateljima:

• Broj noćnih simptoma tjedno.
• Broj dnevnih simptoma po danu i po tjednu.
• Višestruka primjena b 2 -agonista kratkog djelovanja.
• Ozbiljnost tjelesne aktivnosti i poremećaja spavanja.
• Vrijednosti vršnog ekspiratornog protoka (PEF) i njegov postotak s ispravnom ili najboljom vrijednošću.
• Dnevne fluktuacije PSV.
• Količina terapije.

Postoji 5 stupnjeva težine tijeka BA: blagi intermitentni; blago uporan; umjereno postojan; teška uporna; teška trajna ovisnost o steroidima (Tablica 1).

BA povremenog protoka: simptomi astme manje od jednom tjedno; kratke egzacerbacije (od nekoliko sati do nekoliko dana). Noćni simptomi 2 puta mjesečno ili rjeđe; nema simptoma i normalna funkcija pluća između egzacerbacija: vršni ekspiracijski protok (PEF) > 80% predviđenog i fluktuacije u PEF manje od 20%.

blaga perzistentna astma. Simptomi 1 puta tjedno ili češće, ali manje od 1 puta dnevno. Egzacerbacije bolesti mogu ometati aktivnost i san. Noćni simptomi javljaju se češće od 2 puta mjesečno. PSV više od 80% duga; fluktuacije u PSV 20-30%.

umjerena astma. dnevne simptome. Egzacerbacije remete aktivnost i san. Noćni simptomi javljaju se više od jednom tjedno. Dnevni unos b 2 kratkodjelujućih agonista. PSV 60-80% duga. Fluktuacije u PSV više od 30%.

Teški BA: dugotrajni simptomi, česti napadi, česti noćni simptomi, tjelesna aktivnost ograničena na simptome astme. PSV manji od 60% duga; fluktuacije veće od 30%.

Treba napomenuti da je određivanje težine astme ovim pokazateljima moguće samo prije početka liječenja. Ako pacijent već prima potrebnu terapiju, tada treba uzeti u obzir i njen volumen. Dakle, ako bolesnik prema kliničkoj slici ima blagu perzistentnu astmu, ali istovremeno prima liječenje lijekovimašto odgovara teškoj perzistentnoj astmi, tada je ovom pacijentu dijagnosticirana teška astma.

Teška BA, ovisna o steroidima: bez obzira na to klinička slika treba smatrati da bolesnik koji prima dugotrajno liječenje sistemskim kortikosteroidima ima tešku astmu.

Inhalacijski kortikosteroidi

Preporučeno postupni pristup na terapiju BA ovisno o težini njezina tijeka (Tablica 1). Svi lijekovi za liječenje astme dijele se u dvije glavne skupine: za dugotrajnu kontrolu upalnog procesa i lijekove za ublažavanje. akutni simptomi astma. Osnovu terapije za dugotrajnu kontrolu upalnog procesa čine inhalacijski glukokortikosteroidi (IGCS) koji se trebaju primjenjivati ​​od drugog stadija (blagi perzistentni tijek) do petog (teški steroidno ovisan tijek). Stoga se trenutno ICS smatraju lijekovima prve linije za liječenje AD. Što je astma veća, treba koristiti veće doze ICS-a. Niz studija pokazalo je da su pacijenti koji su započeli liječenje ICS-om unutar 2 godine od početka bolesti pokazali značajne prednosti u poboljšanju kontrole simptoma astme u usporedbi s onima koji su započeli liječenje ICS-om više od 5 godina nakon početka bolesti.

Mehanizmi djelovanja i farmakokinetika

IGCS se mogu vezati na specifične receptore u citoplazmi, aktivirati ih i s njima formirati kompleks koji se zatim dimerizira i kreće u jezgru stanice, gdje se veže za DNK i stupa u interakciju s mehanizmima transkripcije ključnih enzima, receptora i drugih složenih proteina. To dovodi do manifestacije farmakoloških i terapeutsko djelovanje.

Protuupalni učinak ICS-a povezan je s njihovim inhibitornim učinkom na upalne stanice i njihove medijatore, uključujući proizvodnju citokina, ometanje metabolizma arahidonske kiseline i sintezu leukotriena i prostaglandina te sprječavanje migracije i aktivacije upalnih stanica. . ICS povećavaju sintezu protuupalnih proteina (lipokortin-1), povećavaju apoptozu i smanjuju broj eozinofila inhibicijom interleukina-5. Tako inhalacijski kortikosteroidi dovode do stabilizacije staničnih membrana, smanjuju vaskularnu propusnost, poboljšavaju funkciju b-receptora kako sintetiziranjem novih tako i povećanjem njihove osjetljivosti te stimuliraju epitelne stanice.

IGCS se razlikuju od sistemskih glukokortikosteroida po svojim farmakološkim svojstvima: lipofilnost, brza inaktivacija, kratko poluvijek u plazmi. Važno je uzeti u obzir da je liječenje ICS-a lokalno (topikalno), što daje izražene protuupalne učinke izravno u bronhijalnom stablu s minimalnim sistemskim manifestacijama. Količina ICS-a koja se isporučuje u respiratorni trakt ovisi o nominalnoj dozi lijeka, vrsti inhalatora, prisutnosti ili odsutnosti potisnog plina i tehnici inhalacije. Do 80% pacijenata ima poteškoća s korištenjem aerosola s odmjerenim dozama.

Najvažnija karakteristika za ispoljavanje selektivnosti i vrijeme zadržavanja lijeka u tkivima je lipofilnost. Zbog lipofilnosti, ICS se nakupljaju u dišnim putovima, usporava se njihovo oslobađanje iz tkiva, a povećava se njihov afinitet prema glukokortikoidnom receptoru. Visoko lipofilni inhalacijski kortikosteroidi se brže i bolje hvataju iz lumena bronha i dugo se zadržavaju u tkivima respiratornog trakta. IGCS se razlikuje od sustavni lijekovi njihovo topično (lokalno) djelovanje. Stoga je beskorisno propisivati ​​inhalacije sistemskih kortikosteroida (hidrokortizon, prednizolon i deksametazon): ti lijekovi, bez obzira na način primjene, imaju samo sistemski učinak.

Brojna randomizirana placebom kontrolirana ispitivanja u bolesnika s astmom pokazala su učinkovitost svih doza ICS-a u usporedbi s placebom.

Sistemski bioraspoloživost sastoji se od oralnog i inhalacijskog. Od 20 do 40% inhalirane doze lijeka ulazi u respiratorni trakt (ova vrijednost značajno varira ovisno o načinu unosa i tehnici inhalacije bolesnika). Plućna bioraspoloživost ovisi o postotku lijeka u plućima, prisutnosti ili odsutnosti nosača (najbolji pokazatelji su inhalatori koji ne sadrže freon) te o apsorpciji lijeka u respiratornom traktu. 60-80% inhalaciona doza taloži se u orofarinksu i proguta, zatim se potpuno ili djelomično metabolizira u gastrointestinalni trakt i jetra. Oralna dostupnost ovisi o apsorpciji u gastrointestinalnom traktu i o jačini učinka "prvog prolaska" kroz jetru, zbog čega već neaktivni metaboliti ulaze u sistemsku cirkulaciju (s izuzetkom beklometazon 17-monopropionata, aktivnog metabolita beklometazondipropionata ). Doze ICS-a do 1000 mcg/dan (za flutikazon do 500 mcg/dan) imaju mali sistemski učinak.

Svi IGCS imaju brzi sistemski klirens usporediv s protokom krvi u jetri. Ovo je jedan od čimbenika koji smanjuju sustavni učinak ICS-a.

Karakteristike najčešće korištenih lijekova

ICS uključuju beklometazon dipropionat, budezonid, flutikazon propionat, flunisolid, triamcinolon acetonid, mometazon furoat. Dostupni su u obliku doziranih aerosola, inhalatora praha, kao i otopina za inhalaciju kroz nebulizator (budezonid).

beklometazon dipropionat . Primijenjeno u klinička praksa više od 20 godina i ostaje jedan od najučinkovitijih i najčešće korištenih lijekova. Dopuštena je primjena lijeka u trudnica. Dostupan u obliku aerosolnog inhalatora s odmjerenim dozama (Becotide 50 mcg, Becloforte 250 mcg, Aldecin 50 mcg, Beclocort 50 i 250 mcg, Beclomet 50 i 250 mcg / doza), inhalatora s odmjerenim dozama koji se aktivira dahom (Beclazone Lagano disanje 100 i 250 mcg/dozi), inhalator za prašak (Bekodisk 100 i 250 mcg/doza inhalator Diskhaler; višedozni inhalator Easyhaler, Beclomet 200 mcg/doza). Za inhalatore Becotid i Becloforte proizvode se posebni odstojnici - Volumatic (odstojnik ventila velikog volumena za odrasle) i Babyhaler (odstojnik malog volumena s 2 ventila sa silikonskom maskom za lice za malu djecu).

Budezonid . Moderni visoko aktivni lijek. Koristi se kao aerosolni inhalator s odmjerenim dozama (Budesonide-mite 50 mcg/doza; Budesonide-forte 200 mcg/doza), inhalator praška (Pulmicort Turbuhaler 200 mcg/doza; Benacort Cyclohaler 200 mcg/doza) i suspenzija za nebulizator (Pulmicort 0,5 i 0,25 mg/dozi). Pulmicort Turbuhaler je jedini IGCS oblik lijeka koji ne sadrži nosač. Za inhalatore s dozom Budesonide Mite i Budesonide Forte proizvodi se razmaknica. Budezonid je sastavni dio kombiniranog lijeka Symbicort.

Budezonid ima najpovoljniji terapijski indeks, zbog visokog afiniteta za glukokortikoidne receptore, te ubrzanog metabolizma nakon sistemske apsorpcije u plućima i crijevima. Budezonid je jedini ICS za koji je dokazana jednokratna primjena. Čimbenik koji osigurava učinkovitost primjene budezonida jednom dnevno je zadržavanje budezonida u respiratornom traktu u obliku intracelularnog depoa zbog reverzibilne esterifikacije (stvaranje estera masne kiseline). Smanjenjem koncentracije slobodnog budezonida u stanici aktiviraju se unutarstanične lipaze, a budezonid oslobođen iz estera ponovno se veže na receptor. Sličan mehanizam nije karakteristično za druge GCS i omogućuje vam produljenje protuupalnog učinka. Nekoliko je studija pokazalo da unutarstanično skladištenje može biti važnije u smislu aktivnosti lijeka nego afinitet receptora.

Nedavne studije o lijeku Pulmicort Turbuhaler pokazale su da ne utječe konačni rast na dugotrajnu upotrebu u djece, na mineralizaciju kostiju, ne uzrokuje angiopatiju i kataraktu. Pulmicort se također preporučuje za korištenje u trudnica: utvrđeno je da njegova primjena ne uzrokuje povećanje broja fetalnih anomalija. Pulmicort Turbuhaler je prvi i jedini IGCS odobren od strane FDA lijekovi u Sjedinjenim Državama) dodijeljena je kategorija "B" u ocjeni lijekova koji se propisuju tijekom trudnoće. Ova kategorija uključuje lijekove koje je sigurno uzimati tijekom trudnoće. Ostali ICS su klasificirani kao kategorija C (ne preporučuju se tijekom trudnoće).

flutikazonpropionat . Najaktivniji lijek do danas. Ima minimalnu oralnu bioraspoloživost (<1%). Эквивалентные терапевтические дозы флютиказона почти в два раза меньше, чем у беклометазона и будесонида в аэрозольном ингаляторе и сопоставимы с дозами будесонида в Турбухалере (табл. 2). По данным ряда исследований, флютиказона пропионат больше угнетает надпочечники, но в эквивалентных дозах имеет сходную с другими ИГКС активность в отношении надпочечников.

Dostupan u obliku aerosolnog inhalatora s odmjerenim dozama (Flixotide 50, 125 i 250 mcg / doza) i inhalatora za prah (Flixotide Diskhaler - Rotadisks 50, 100, 250 i 500 mcg / doza; Flixotide Multidisk 250 mcg / doza). Za aerosolne inhalatore proizvode se posebni odstojnici - Volumatic (odstojnik ventila velikog volumena za odrasle) i Babyhaler (odstojnik malog volumena s 2 ventila sa silikonskom maskom za lice za malu djecu). Flutikazon je sastavni dio kombiniranog lijeka Seretide Multidisk.

Flunisolid . Lijek s niskom glukokortikoidnom aktivnošću. Na domaćem tržištu predstavljen je robnom markom Ingacort (inhalator s odmjerenim dozama 250 mcg / doza, s razmaknicom). Unatoč visokim terapijskim dozama, praktički nema sistemskih učinaka zbog činjenice da se već tijekom prvog prolaska kroz jetru 95% pretvara u neaktivnu tvar. Trenutno se rijetko koristi u kliničkoj praksi.

Triamcinolon acetonid . Lijek s niskom hormonskom aktivnošću. Dozni inhalator 100 mcg/dozi. Zaštitni znak Azmakort, nije zastupljen na ruskom tržištu.

mometazon furoat . Lijek s visokom glukokortikoidnom aktivnošću. Na ruskom tržištu predstavljen je samo u obliku spreja za nos Nasonex.

Klinička ispitivanja koja uspoređuju učinkovitost ICS-a u smislu poboljšanja simptoma i mjera respiratorne funkcije pokazuju da:

• Budezonid i beklometazondipropionat u aerosolnim inhalatorima u istim dozama praktički se ne razlikuju u učinkovitosti.
• Flutikazonpropionat daje isti učinak kao dvostruka doza beklometazona ili budezonida u odmjerenoj dozi aerosola.
• Budezonid koji se daje kroz Turbuhaler ima isti učinak kao udvostručenje doze budezonida u odmjerenom aerosolu.

Neželjeni učinci

Suvremeni inhalacijski kortikosteroidi su lijekovi s visokim terapijskim indeksom i imaju visok sigurnosni profil čak i uz dugotrajnu primjenu. Odvojite sustavne i lokalne nuspojave. Sistemski štetni učinci mogu postati klinički značajni tek kada se koriste visoke doze. Oni ovise o afinitetu lijekova za receptor, lipofilnosti, volumenu distribucije, poluživotu, bioraspoloživosti i drugim čimbenicima. Rizik od sistemskih nuspojava za sve trenutno dostupne inhalacijske kortikosteroide korelira sa željenim učincima na respiratorni trakt. Primjenom ICS-a u srednjim terapijskim dozama smanjuje se rizik od sistemskih učinaka.

Glavne nuspojave ICS-a povezane su s njihovim načinom primjene i ograničene su na oralnu kandidijazu, promuklost, iritaciju sluznice i kašalj. Da bi se izbjegle ove pojave, potrebna je pravilna tehnika inhalacije i individualni odabir IGCS-a.

Kombinirani lijekovi

Unatoč činjenici da su inhalacijski kortikosteroidi temelj terapije astme, oni ne omogućuju uvijek potpunu kontrolu upalnog procesa u bronhijalnom stablu i, sukladno tome, manifestacija astme. S tim u vezi postalo je nužno propisivanje kratkodjelujućih b 2 -agonista na zahtjev ili redovito. Stoga postoji hitna potreba za novom klasom lijekova, oslobođenih nedostataka koji su svojstveni kratkodjelujućim b 2 -agonistima, te s dokazanim dugoročnim zaštitnim i protuupalnim učinkom na respiratorni trakt.

β2-agonisti su stvoreni i sada se široko koriste dugog djelovanja, koji su na farmaceutskom tržištu zastupljeni s dva lijeka: formoterol fumarat i salmeterol ksinafoat. U suvremenim smjernicama za liječenje astme preporuča se dodavanje dugodjelujućih b 2 -agonista uz nedovoljnu kontrolu astme monoterapijom inhalacijskim kortikosteroidima (počevši od druge faze). Niz studija pokazalo je da je kombinacija inhalacijskog kortikosteroida s dugodjelujućim b 2 -agonistom učinkovitija od udvostručenja doze inhalacijskih kortikosteroida, te dovodi do značajnijeg poboljšanja funkcije pluća i bolje kontrole simptoma astme. Također je dokazano smanjenje broja egzacerbacija i značajno poboljšanje kvalitete života pacijenata koji su primali kombiniranu terapiju. Stoga je pojava kombiniranih pripravaka koji sadrže inhalacijske kortikosteroide i dugodjelujući b 2 -agonist odraz evolucije pogleda na terapiju AD.

Glavna prednost kombinirane terapije je povećana učinkovitost liječenja primjenom nižih doza inhalacijskih kortikosteroida. Osim toga, kombinacija dvaju lijekova u jednom inhalatoru olakšava pacijentu pridržavanje liječničkih propisa i potencijalno poboljšava suradljivost.

Seretide Multidisk . Sastavne komponente su salmeterol ksinafoat i flutikazon propionat. Omogućuje visoku razinu kontrole nad simptomima astme. Koristi se samo kao osnovna terapija, može se propisati počevši od druge faze. Lijek je predstavljen u različitim dozama: 50/100, 50/250, 50/500 mcg salmeterola / flutikazona u 1 dozi. Multidisc je uređaj za inhalaciju niskog otpora, što mu omogućuje upotrebu kod pacijenata sa smanjenom brzinom udisaja.

Symbicort Turbuhaler . Sastavni sastojci su budezonid i formoterol fumarat. Predstavljen je na ruskom tržištu u dozi od 160 / 4,5 mcg u 1 dozi (doze lijekova označene su kao izlazna doza). Važna značajka Symbicorta je mogućnost njegove primjene i za osnovnu terapiju (za kontrolu upalnog procesa) i za trenutačno ublažavanje simptoma astme. To je prvenstveno zbog svojstava formoterola (brz početak djelovanja) i sposobnosti budezonida da aktivno djeluje 24 sata na sluznicu bronhalnog stabla.

Symbicort omogućuje individualno fleksibilno doziranje (1-4 inhalacijske doze dnevno). Symbicort se može koristiti od stadija 2 nadalje, ali je posebno indiciran za bolesnike s nestabilnom astmom, koju karakteriziraju iznenadni teški napadaji otežanog disanja.

Sistemski GCS

Sistemski kortikosteroidi se uglavnom koriste za ublažavanje egzacerbacija astme. Oralni kortikosteroidi su najučinkovitiji. Intravenski kortikosteroidi daju se kod egzacerbacije astme, ako je intravenski pristup poželjniji, ili kod malapsorpcije iz gastrointestinalnog trakta, u visokim dozama (do 1 g prednizolona, ​​metilprednizolona i hidrokortizona). Kortikosteroidi dovode do klinički značajnog poboljšanja 4 sata nakon primjene.

Kod egzacerbacije astme indicirana je kratka kura oralnih kortikosteroida (7-14 dana), a počinje se s visokim dozama (30-60 mg prednizolona). Novije publikacije preporučuju sljedeći kratki ciklus sistemskih kortikosteroida za egzacerbacije koje nisu opasne po život: 6 tableta prednizolona ujutro (30 mg) tijekom 10 dana, nakon čega slijedi prekid. Iako režimi liječenja sistemskim kortikosteroidima mogu biti različiti, temeljna načela su njihovo imenovanje u visokim dozama kako bi se postigao brz učinak i kasnije brzo povlačenje. Treba imati na umu da čim je bolesnik spreman primiti inhalacijske kortikosteroide, treba ih propisivati ​​postupno.

Sistemske glukokortikoide treba propisati ako:

• Pogoršanje umjereno ili teško.
• Imenovanje kratkodjelujućih inhalacijskih b 2 -agonista na početku liječenja nije dovelo do poboljšanja.
• Egzacerbacija se razvila unatoč činjenici da je pacijent bio na dugotrajno liječenje oralni kortikosteroidi.
• Oralni kortikosteroidi bili su potrebni za kontrolu prethodnih egzacerbacija.
• Kurse glukokortikoida provodile su se 3 ili više puta godišnje.
• Pacijent je na respiratoru.
• Prethodno je bilo po život opasnih egzacerbacija.

Neželjeno je koristiti dugotrajne oblike sistemskih steroida za ublažavanje egzacerbacija i provođenje terapije održavanja astme.

Za dugotrajnu terapiju teške astme potrebno je primjenjivati ​​sistemske kortikosteroide (metilprednizolon, prednizolon, triamcinolon, betametazon) u najnižoj učinkovitoj dozi. Uz dugotrajno liječenje, izmjenični režim primjene i primjene ujutro (kako bi se smanjio učinak na cirkadijalni ritam lučenja kortizola) uzrokuje najmanje nuspojave. Treba naglasiti da u svim slučajevima imenovanja sistemskih steroida, pacijentu treba propisati visoke doze inhalacijskih kortikosteroida. Od oralnih kortikosteroida prednost imaju oni koji imaju minimalno mineralokortikoidno djelovanje, relativno kratko poluvijek i ograničen učinak na poprečno-prugastu muskulaturu (prednizolon, metilprednizolon).

Ovisnost o steroidima

Posebnu pozornost treba posvetiti bolesnicima koji su prisiljeni stalno uzimati sistemske kortikosteroide. Postoji nekoliko mogućnosti za stvaranje ovisnosti o steroidima u bolesnika s astmom i drugim bolestima popraćenim bronhijalnom opstrukcijom:

• Nedostatak usklađenosti (interakcije) između liječnika i pacijenta.
• Nepropisivanje inhalacijskih kortikosteroida pacijentima. Mnogi liječnici smatraju da nema potrebe propisivati ​​inhalacijske kortikosteroide pacijentima koji primaju sistemske steroide. Ako pacijent s astmom prima sistemske steroide, treba ga smatrati bolesnikom s teškom astmom, koji ima izravne indikacije za imenovanje visokih doza inhalacijskih kortikosteroida.
• U bolesnika sa sustavnim bolestima (uključujući plućni vaskulitis, kao što je Churg-Straussov sindrom), bronhijalna opstrukcija može se smatrati astmom. Otkazivanje sistemskih steroida u ovih bolesnika može biti popraćeno teškim manifestacijama sistemske bolesti.
• U 5% slučajeva javlja se steroidna rezistencija koju karakterizira rezistencija steroidnih receptora na steroidne lijekove. Trenutno se razlikuju dvije podskupine: pacijenti s pravom rezistencijom na steroide (tip II), koji nemaju nuspojava kada dugotrajnu upotrebu visoke doze sistemskih kortikosteroida, te bolesnici sa stečenom rezistencijom (tip I) - koji imaju nuspojave sistemskih kortikosteroida. U posljednjoj podskupini rezistencija se najvjerojatnije može prevladati povećanjem doze kortikosteroida i propisivanjem lijekova koji imaju aditivni učinak.

Potrebno je razviti dijagnostičke programe za bolesnike koji primaju adekvatnu terapiju, osjetljivi su na kortikosteroide, imaju visoku komplijansu, ali unatoč svemu imaju simptome astme. Ti su pacijenti najnerazumljiviji s gledišta terapije i s gledišta patofiziologije. Treba ih pažljivo razlikovati kako bi se isključile druge bolesti koje oponašaju kliničku sliku AD. Književnost:

1. Bronhijalna astma. Globalna strategija: zajedničko izvješće Nacionalnog instituta za srce, pluća, krv i Svjetske zdravstvene organizacije. Pulmologija,1996.

2. Bronhijalna astma. Smjernice za liječnike u Rusiji (formularni sustav). "Pulmologija", Dodatak-99.

3. Vodeći trendovi u dijagnostici i liječenju bronhijalne astme. Sažetak izvješća stručne skupine EPR-2. Nacionalni institut za zdravlje. Nacionalni institut za srce, pluća i krv. Publikacija NIH-97. Prijevod ur. prof. Tsoi A.N., M, Grant, 1998.

4. Iljina N.I. inhalacijski glukokortikoidi. Astma.ru. Alergijske i respiratorne bolesti. 0*2001 (pilot izdanje).

5. Ogorodova L.M. Sustavi za inhalacijsku dostavu lijekova u respiratorni trakt. Pulmologija, 1999.; №1, 84-87

6. Formulacijski sustav: liječenje bronhijalne astme. Astma. ru,0. 2001, 6-9

7. Čučalin A.G. Bronhijalna astma. Moskva, 1997.

8. Tsoi A.N. Inhalacijski glukokortikoidi: učinkovitost i sigurnost. RMJ 2001.; 9:182-185

9. Tsoi A.N. Usporedna farmakokinetika inhalacijskih glukokortikoida. Alergologija 1999.; 3:25-33

10. Agertoft L., Pedersen S. Učinak dugotrajnog liječenja inhalacijskim budezonidom na visinu odrasle djece s astmom. N Engl J Med 2000; 343:1064-9

11. Ankerst J., Persson G., Weibull E. Visoku dozu budezonida/formoterola u jednom inhalatoru dobro su podnosili astmatični pacijenti. Eur Respir J 2000; 16 (Suppl 31): 33s+poster

12 Barnes P.J. Inhalacijski glukokortikoidi za astmu. N. engl. Med. 1995; 332: 868-75

13 Beklometazon dipropionat i budezonid. Pregledani klinički dokazi. Respir Med 1998; 92 (Dodatak B)

14. Britanske smjernice za liječenje astme. Thorax, 1997.; 52 (Suppl. 1) 1-20.

15. Burney PGJ. Aktualna pitanja u epidemiologiji astme, u Holgate ST, et al, Asthma: Physiology. Imunologija i liječenje. London, Academic Press, 1993., str. 3-25.

16 Crisholm S et al. Budezonid jednom dnevno kod blage astme. Respir Med 1998; 421-5

17. Kips JC, O/Connor BJ, Inman MD, Svensson K, Pauwels RA, O/Byrne PM. Dugotrajna studija protuupalnog učinka niske doze budezonida plus formoterol u odnosu na visoku dozu budezonida u astmi. Am Respir Crit Care Med 2000; 161:996-1001

18. McFadden ER, Casale TB, Edwards TB i sur. Primjena budezonida jednom dnevno pomoću Turbuhalera osobama sa stabilnom astmom. J Allergy Clin Immunol 1999; 104:46-52

19. Miller-Larsson A., Mattsson H., Hjertberg E., Dahlback M., Tunek A., Brattsand R. Reverzibilna konjugacija budezonida s masnom kiselinom: novi mehanizam za pojačano zadržavanje lokalno primijenjenog steroida u tkivu dišnih puteva. Lijek Metab Dispos 1998; 26:623-30

20. Miller-Larsson A. i sur. Produljena aktivnost dišnih putova i poboljšana selektivnost budezonida vjerojatno zbog esterifikacije. Am J Respir Crit Care Med 2000;162: 1455-1461

21. Pauwels RA i sur. Učinak inhaliranog formoterola i budezonida na egzacerbacije astme. N Engl J Med 1997; 337:1405-11

22. Pedersen S, O/Byrne P. Usporedba učinkovitosti i sigurnosti inhalacijskih kortikosteroida u astmi. Alergija 1997.; 52 (Suppl 39): 1-34.

23. Woolcock A. i sur. Usporedba dodavanja salmeterola inhalacijskim steroidima s udvostručenjem doze inhalacijskih steroida. Am J Respir Crit Care Med, 1996, 153, 1481-8.

Nuspojave sustava glukokortikosteroidne terapije

E.O. Borisova

Glukokortikosteroidi (GCS) imaju složen i višestruk učinak na tjelesne funkcije. Ometaju metabolizam ugljikohidrata, bjelančevina, masti, vodeno-elektrolita, igraju važnu ulogu u regulaciji kardiovaskularnog sustava, bubrega, skeletnih mišića, živčanog sustava i drugih organa i tkiva. Stoga ne čudi što sustavna terapija kortikosteroidima u farmakološkim dozama uzrokuje niz nepoželjnih nuspojava (NŠ) od strane mnogih organa i sustava, koje se u prosjeku razvijaju u 50% bolesnika.

Mnoge nuspojave, kao i one terapijske, ovisne su o dozi i razvijaju se u rasponu niskih i srednjih doza. Terapija PE GCS može se podijeliti u 2 skupine: koja se razvija tijekom liječenja (manifestacije egzogenog hiperkorticizma) i rezultat brzog povlačenja lijeka nakon produljene terapije (sindrom ustezanja).

Prva skupina uključuje takve manifestacije egzogenog hiperkorticizma kao što su zadržavanje tekućine i poremećaji elektrolita, arterijska hipertenzija, hiperglikemija i glukozurija, povećana osjetljivost na infekcije (uključujući tuberkulozu). peptički ulkusi, osteoporoza, miopatija, psihički poremećaji, stražnja subkapsularna katarakta, glaukom, zastoj u rastu kod djece, kušingoidni habitus (pretilost s karakterističnom preraspodjelom masnog tkiva

Elena Olegovna Borisova - dr. sc.

med. Sci., izvanredni profesor, Odsjek za kliničku farmakologiju, Rusko državno medicinsko sveučilište.

tkiva, strije, ekhimoze, akne i hirzutizam).

Simptomi egzogenog hiperkorticizma u svom spektru malo se razlikuju od endogenog Cushingovog sindroma - Cushingove bolesti (adenom hipofize koji proizvodi adrenokortikotropni hormon - ACTH). Međutim, kod endogenog Cushingovog sindroma praktički nema benignog povećanja intrakranijalnog tlaka, glaukoma, stražnje subkapsularne katarakte, pankreatitisa i aseptične nekroze kostiju, koji su karakteristični za dugotrajnu primjenu velikih doza kortikosteroida. Istodobno, arterijska hipertenzija se češće opaža kod Cushingove bolesti.

tjelesna težina, psihički poremećaji, edemi i pogoršanje cijeljenja rana podjednako su karakteristični za oba oblika sindroma. Te su razlike povezane s činjenicom da kod Cushingove bolesti dolazi do povećanja sinteze ACTH, a kod jatrogenog hiperkorticizma uočava se supresija sinteze ovog hormona (ne povećava se lučenje androgena i mineralokortikoida).

Na početku liječenja kortikosteroidima često se razvijaju nuspojave kao što su poremećaji spavanja, emocionalna labilnost, povećani apetit i tjelesna težina. S produljenom uporabom visokih doza, mnogi pacijenti razvijaju kožno-trofične promjene: suhoću i stanjivanje kože, strije, akne, povećani kapilarni uzorak na dlanovima. Česta reakcija

Karakteristično za početne faze liječenja; u biti neizbježan:

Nesanica;

emocionalna labilnost;

Povećan apetit i/ili povećanje tjelesne težine.

Tipično u bolesnika s čimbenicima rizika ili toksičnim učincima drugih lijekova:

Arterijska hipertenzija;

Hiperglikemija (sve do razvoja dijabetes);

Ulceracije u želucu

i dvanaesniku;

Očekuje se kod dugotrajne primjene visokih doza:

"Cushingoid" izgled;

Supresija hipotalamo-hipofizno-nadbubrežne osovine;

Sklonost zaraznim bolestima;

osteonekroza;

miopatija;

Loše zacjeljivanje rana.

Kasno i postupno se razvija (vjerojatno zbog kumulacije doze):

Osteoporoza;

katarakta;

ateroskleroza;

zastoj u rastu kod djece;

masna hepatoza.

Rijetko i nepredvidivo:

Benigna intrakranijalna hipertenzija (pseudotumor cerebri);

Glaukom;

epiduralna lipomatoza;

pankreatitis.

Vrijeme i uvjeti za razvoj PE u liječenju kortikosteroidima.

zia, stvaranje akni, kršenje menstrualnog ciklusa, hirzutizam i

Nuspojave sistemske kortikosteroidne terapije razvijaju se u polovice bolesnika.

virilizacija kod žena, impotencija kod muškaraca, strije i purpura. Povećati

cija za liječenje kortikosteroidima je leukocitoza. Može doći do hipokalijemije. Ove promjene ne predstavljaju prijetnju zdravlju, ali ih je obično teško izbjeći.

Vjerojatnost PE hormonske terapije povezana je s mnogim čimbenicima. Češće ih uzrokuju dugodjelujući kortikosteroidi (triamcinolon, betametazon i deksametazon) nego lijekovi s kraćim poluživotom (prednizolon, metilprednizolon, hidrokortizon). Većina PE ovisi o dozi, tako da imenovanje čak i kratkodjelujućih lijekova u velikim dozama značajno povećava učestalost njihovog razvoja. Trajanje terapije, uz dozu, od odlučujuće je važnosti u nastanku PE. Dugotrajna terapija kortikosteroidima, čak iu malim dozama, može dovesti do razvoja PE. Rizik od PE povezan s dugotrajnom primjenom ili primjenom visokih doza kortikosteroida može se smanjiti racionalnom primjenom doza, štedljivim režimima i pažljivim praćenjem očekivanih nuspojava. Mnogi nuspojave ovise ne samo o dozi i trajanju liječenja, već io individualnim karakteristikama bolesnika, njegovoj genetskoj i konstitucijskoj predispoziciji. Ove PE se često razvijaju kod pacijenata koji već imaju odgovarajuće bolesti ili su skloni njihovom razvoju. Neki PE su prilično rijetki, ali njihov razvoj može biti teško predvidjeti (slika).

Metabolički poremećaji

Hiperglikemija je povezana sa smanjenjem osjetljivosti tkiva na inzulin i kontrainzularnim učinkom kortikosteroida. Iako liječenje kortikosteroidima može zakomplicirati kontrolu glikemije u bolesnika s postojećim dijabetes melitusom i izazvati hiperglikemiju u bolesnika predisponiranih za to, pojava glukozurije ne sprječava nastavak uzimanja kortikosteroida, niti je prisutnost dijabetesa kontraindikacija za početak terapije kortikosteroidima. Kada

glukozurija je obično ograničena na dijetu, a oralni antidijabetici ili inzulin propisuju se samo kada je to potrebno. Najčešće se steroidni dijabetes razvija primjenom deksametazona i betametazona.

Učinak GCS-a na metabolizam masti očituje se oštrom preraspodjelom masti od udova do trupa i lica. Vjeruje se da se adipociti udova i trupa razlikuju po svojoj osjetljivosti na inzulin i lipolitičke podražaje drugih endogenih tvari. Adipociti trupa prvenstveno reagiraju na povišene razine inzulina kao odgovor na hiperglikemiju izazvanu kortikosteroidima. Adipociti udova manje su osjetljivi na inzulin i, u prisutnosti kortikosteroida, uglavnom odgovaraju na lipolitičke podražaje drugih hormona. Uslijed taloženja masnog tkiva na stražnjoj strani vrata, supraklavikularnih regija i lica te gubitka masnog tkiva na ekstremitetima nastaje karakterističan kušingoidni habitus.

Poremećaji metabolizma vode i elektrolita očituju se hipokalemijom, hipokalcemijom, zadržavanjem natrija i vode. Retencija tekućine i hipokloremijska alkaloza rijetko se otkrivaju u bolesnika koji primaju sintetske kortikosteroide, a još rjeđe kada uzimaju kortikosteroide s niskim mineralokortikoidnim djelovanjem. Rizik od hipokalemije povećava se s diureticima.

Arterijska hipertenzija

Povišenje krvnog tlaka može se primijetiti u bolesnika koji uzimaju kortikosteroide dulje vrijeme ili u visokim dozama. Mehanizam hipertenzivnog djelovanja kortikosteroida nije dobro shvaćen. Vjerojatno je to zbog sposobnosti GCS-a da poveća ekspresiju adrenergičkih receptora u vaskularnom zidu. Prijeteći Hy-

tijekom pulsne terapije moguća je napetost. Za njegovo liječenje mogu se koristiti antagonisti kalcija, diuretici koji štede kalij, antagonisti receptora angiotenzina II.

Ulcerogeni učinak

čir na želucu ili duodenum je rijedak, ali ozbiljan PE. Vjeruje se (iako u literaturi nema nedvosmislenih podataka) da terapija GCS povećava rizik od razvoja ulkusa gotovo 2 puta, češće su uzrokovani prednizolonom. Međutim, u većini slučajeva to se događa pri kombiniranoj primjeni nesteroidnih protuupalnih lijekova. Ulceracija se može manifestirati epigastričnom boli i dispepsijom, ali je često blaga ili asimptomatska, očitujući se kao krvarenje ili perforacija. Mehanizam ulcerogenog djelovanja GCS-a je povećanje izlučivanja klorovodične kiseline, smanjenje sinteze sluzi i inhibicija regeneracije epitela.

Bolesnike koji primaju sistemske kortikosteroide treba pregledati radi isključivanja steroidnih ulkusa (fibrogastroskopija, fluoroskopija želuca). Prevencija stvaranja ulkusa u bolesnika s poviješću ulkusa ili predispozicije za ovu bolest sastoji se u imenovanju antisekretornih sredstava.

miopatija

Povremeno se pacijentima koji uzimaju visoke doze kortikosteroida dijagnosticira miopatija koju karakterizira slabost i atrofija skeletnih mišića. pojas za rame, noge i mišiće zdjelice. Mehanizam njegovog razvoja povezan je s negativnim učinkom GCS na metabolizam proteina i minerala. Miopatija se ne odnosi na specifičnu PE sintetskih kortikosteroida, budući da se također može uočiti u endogenom Cushingovom sindromu. Najčešće ovu komplikaciju uzrokuju fluorirani kortikosteroidi - triamcinolon (češće od ostalih), deksametazon i betametazon.

Nuspojave češće izazivaju dugodjelujući kortikosteroidi: triamcinolon, betametazon i deksametazon.

Miopatija se razvija ubrzo nakon početka terapije i može biti dovoljno teška da ograniči kretanje bolesnika. Proces se također može proširiti na respiratorne mišiće (interkostalni mišići, dijafragma), pridonoseći razvoju respiratornog zatajenja. Razvoj miopatije smatra se indikacijom za prekid terapije GCS-om. Oporavak je spor i može biti nepotpun. Za liječenje se koriste pripravci kalija i anabolički steroidi.

Mentalni poremećaji

Blagi mentalni poremećaji (nervoza, tjeskoba, blaga euforija, druge promjene raspoloženja, poremećaji spavanja) često se uočavaju već na početku liječenja GCS-om. Njihova učestalost može biti u rasponu od 4 do 36%. Rijetke su teške steroidne psihoze manično-depresivnog ili shizofrenog tipa. U ovom slučaju moguće su suicidalne tendencije. Dokazano je da predispozicija za mentalne poremećaje ne povećava rizik od razvoja ovih PE, i, obrnuto, odsutnost mentalnih poremećaja u anamnezi ne jamči od pojave psihoze tijekom terapije kortikosteroidima.

Očne bolesti

Uz dugotrajno liječenje kortikosteroidima moguć je razvoj stražnje subkapsularne katarakte i sekundarnog glaukoma otvorenog kuta.

Katarakta je jedna od kasnih, ali dobro poznatih komplikacija kortikosteroidne terapije i može dovesti do smanjenja vidne oštrine. Njegov razvoj, možda, doprinosi određenoj predispoziciji pacijenata. Zamućenje leće nastaje zbog primjene visokih doza kortikosteroida i trajanja liječenja. Ova komplikacija je posebno osjetljiva na djecu, kod kojih se oftalmološki poremećaji javljaju u 28-44% slučajeva. Prekid terapije ne dovodi uvijek do vraćanja prozirnosti leće, štoviše, moguća je progresija.

katarakta. Bolesnici koji dugotrajno primaju prednizolon u dozi od 10 mg dnevno ili više trebaju se podvrgnuti povremenom pregledu kod oftalmologa.

Glaukom je rijetka i nepredvidiva komplikacija dugotrajne terapije kortikosteroidima. Rizik od ove PE je najveći ako postoji obiteljska povijest glaukoma otvorenog kuta. U bolesnika s otežanom nasljednošću, u gotovo 90% slučajeva dolazi do povećanja intraokularnog tlaka, au nedostatku takve anamneze, u ne više od 5% slučajeva. Patofiziološki mehanizmi "steroidnog" glaukoma nisu u potpunosti razjašnjeni. Iako bolest može teći na različite načine, u tipičnim slučajevima se intraokularni tlak vraća na normalu nakon prestanka terapije kortikosteroidima.

Lezije kostura

Osteoporoza i kompresivni prijelom kralježnice česte su teške komplikacije kortikosteroidne terapije u bolesnika svih životnih dobi. Procjenjuje se da 30-50% svih pacijenata kojima je potrebno dugotrajno liječenje na kraju razvije osteoporozu. (O ovom problemu se detaljno raspravlja u članku I.A. Baranova u ovom broju časopisa. - Urednik.)

Aseptična nekroza kosti može zakomplicirati dugotrajnu terapiju kortikosteroidima, ali kod propisivanja visokih doza može se razviti u kratkom vremenu. Mehanizam razvoja ove komplikacije je nepoznat. Glava femura je najčešće zahvaćena kost. Prvi simptomi mogu biti bol i ukočenost zglobova. Ova komplikacija je nepovratna, često proces napreduje i može zahtijevati transplantaciju zgloba. Potrebno je upozoriti pacijente na mogućnost takve komplikacije. Ako se pojavi nova bol u zglobovima (osobito u kuku, ramenu ili koljenu), treba isključiti aseptičnu nekrozu kosti.

zastoj u rastu

Imenovanje čak i relativno malih doza kortikosteroida može dovesti do

linearni zastoj u rastu kod djece. Ova PE je najizraženija kod dječaka. Iako je njegov točan mehanizam nepoznat, vjeruje se da bi mogao biti posljedica smanjenja proizvodnje spolnih hormona i formiranja kostiju. Postoje izvještaji u literaturi da se sinteza kolagena i linearni rast mogu obnoviti primjenom hormona rasta, ali potrebna su dodatna istraživanja kako bi se razjasnili ti rezultati. Zastoj u rastu može postojati čak i nakon ukidanja GCS-a.

Smanjena sinteza spolnih hormona

Liječenje GCS-om prati smanjenje koncentracije estradiola, testosterona, luteinizirajućeg i folikulostimulirajućeg hormona, što je povezano sa supresijom sinteze ACTH i gonadotropnog hormona. Mogući PE uključuju menstrualne nepravilnosti kod žena i impotenciju kod muškaraca. Osim toga, nedostatak spolnih hormona s anaboličkim djelovanjem stvara preduvjete za razvoj osteoporoze.

Infektivne komplikacije

Imunosupresivni učinak kortikosteroida (supresija aktivnosti neutrofila i monocita, stanične imunološke reakcije, limfopenija) dovodi do povećane osjetljivosti na infekcije i rizika od reaktivacije latentnih bolesti kao što su vodene kozice, herpes zoster, mikoze, pijelonefritis, osteomijelitis, tuberkuloza. Bolesnici s početnim imunološkim poremećajima posebno su osjetljivi na infektivne komplikacije. U pravilu, zbog protuupalnog djelovanja kortikosteroida, infekcije imaju malo simptoma i sklone su generalizaciji i razvoju komplikacija.

Najčešće, pacijenti razvijaju bakterijske infekcije. Obično se manifestiraju kao upala pluća ili septikemija. Glavni uzročnici su stafilo-

koki i gram-negativne bakterije crijevne skupine.

Bolesnici s pozitivnim tuberkulinskim reakcijama izloženi su riziku od razvoja teškog oblika tuberkuloze, stoga bi uz dugotrajnu terapiju kortikosteroidima trebali primati izoniazid u profilaktičke svrhe.

Primjena kortikosteroida povećava rizik od širenja virusnih infekcija, uključujući teški tijek vodenih kozica. Za prevenciju virusnih infekcija koriste se specifični imunoglobulini koji se propisuju u prvih 48 sati nakon kontakta sa zaraznim bolesnikom.

U prisutnosti infektivnog procesa, terapija kortikosteroidima može se provoditi samo ako je prijeko potrebna pod pokrićem odgovarajućih antibakterijskih ili antifungalnih lijekova. Zahvaljujući takvoj prevenciji, zarazne komplikacije hormonske terapije sada su rijetke.

Promjene krvi

Tromboembolijske komplikacije nastaju zbog sposobnosti kortikosteroida da suzbiju stvaranje heparina u mastocitima i, kao rezultat, povećaju zgrušavanje krvi. Stvaranje krvnih ugrušaka u dubokim venama moguće je uz primjenu visokih doza kortikosteroida u bolesnika s hipovolemijom i hiperkoagulabilnošću. Stoga je u teških bolesnika, prvenstveno s nefrotskim sindromom, za prevenciju plućne embolije potrebno stalno praćenje volumena cirkulirajuće krvi, korekcija hipovolemije, primjena antikoagulansa i antitrombotika.

Neutrofilna leukocitoza moguća je bez pomaka leukocitne formule ulijevo. Vjeruje se da je to zbog stimulativnog učinka GCS na granulopoezu.

Steroidni vaskulitis češće uzrokuju fluorirani kortikosteroidi (deksametazon i triamcinolon). Postoji povećana vaskularna propusnost, krvarenja na podlakticama, sluznice pruga.

usta, gastrointestinalni trakt, očne spojnice.

Inhibicija funkcije kore nadbubrežne žlijezde

Posebna i teško prevladana PE terapija kortikosteroidima je supresija funkcije kore nadbubrežne žlijezde, koja je uzrokovana supresijom lučenja ACTH od strane hipofize kao odgovor na cirkulaciju egzogenih kortikosteroida u dozama većim od fizioloških. Kod svakog dugotrajnog liječenja visokim dozama kortikosteroida treba računati na mogućnost smanjenja reaktivnosti hipo-

talamo-hipofizno-nadbubrežnog (HPA) sustava, iako je težina supresije podložna velikim individualnim fluktuacijama, što otežava određivanje rizika kod pojedinog bolesnika. U početku su poremećaji funkcionalne prirode, kasnije se mogu pojaviti morfološke promjene u korteksu nadbubrežne žlijezde, sve do njegove atrofije. Uobičajeni čimbenici rizika za inhibiciju HPA sustava uključuju visoke doze kortikosteroida, dugotrajno liječenje, nepravilno propisivanje lijekova i korištenje dugodjelujućih kortikosteroida.

Pri uzimanju GCS u fiziološkim dozama (2,5-5 mg / dan prednizolona za odrasle), nema inhibicije proizvodnje kortizola. Međutim, veće doze (5-7,5 mg ili više), korištene 1-2 tjedna, već mogu izazvati funkcionalnu inhibiciju kore nadbubrežne žlijezde. Uz dužu (npr. 4-5 mjeseci) terapiju treba očekivati ​​razvoj atrofije kore nadbubrežne žlijezde u 40% bolesnika.

Očito, što je dulje liječenje, to je veća vjerojatnost adrenalne supresije. Liječenje čak i vrlo visokim dozama kortikosteroida u kratkom razdoblju (1-3 dana) ne mora imati ozbiljne posljedice, što omogućuje nagli prekid liječenja bez neželjenih posljedica tijekom

pulsna terapija. Obnova funkcije nadbubrežne žlijezde, čija se supresija uočava u ovom slučaju, događa se unutar otprilike 4 tjedna. Imenovanje umjerenih doza za 7-14 dana također se smatra prilično sigurnim. Stoga se često koristi kratki tijek liječenja s istodobnim povlačenjem GCS-a, na primjer, tijekom pogoršanja bronhijalne astme. Ako se terapija mora nastaviti dulje od 2 tjedna, ukidanje GCS-a treba provoditi postupno pod kontrolom stanja pacijenta. Što su veće doze i dulji tijek liječenja, to bi povlačenje lijeka trebalo biti sporije. U mnogih bolesnika, obnova funkcije kore nadbubrežne žlijezde događa se u roku od nekoliko mjeseci, u drugima je potrebna godina ili čak i više.

U najvećoj mjeri, inhibicija HPA sustava opažena je pri uzimanju fluoriranih (dugodjelujućih) kortikosteroida - triamcinolona, ​​deksametazona i betametazona. Dugotrajni inhibitorni učinak također uzrokuju depo lijekovi (kenalog, diprospan).

apstinencijski sindrom

Uz brzo otkazivanje visokih doza kortikosteroida, moguć je razvoj sindroma ustezanja, koji se najčešće očituje pogoršanjem osnovne bolesti. Ozbiljnost sindroma ustezanja ovisi o tome koliko je dobro očuvana funkcija kore nadbubrežne žlijezde.

U blažim slučajevima mogući su slabost, malaksalost, umor, gubitak apetita, mučnina, bolovi u mišićima i glavi, nesanica, povišena temperatura.

U teškim slučajevima, uz značajnu supresiju nadbubrežne funkcije, može se razviti klinika akutne adrenalne insuficijencije, praćena povraćanjem, kolapsom i konvulzijama. Ovo stanje ugrožava život pacijenta, osobito tijekom stresnih opterećenja.

U rijetkim slučajevima, s ukidanjem GCS-a, može doći do povećanja intrakranijalnog tlaka s edemom diska

Uz trajanje terapije dulje od 2 tjedna, GCS se postupno ukida.

vidnog živca, što je simptom benignog pseudotumora mozga.

GCS način prijema

Najveći rizik od PE kod sustavne primjene kortikosteroida javlja se kada se kortikosteroidi uzimaju u jednakim dozama tijekom dana. Jedna doza cijele dnevne doze kortikosteroida ujutro smanjuje broj PE. To se objašnjava činjenicom da je u jutarnjim satima i prvoj polovici dana osjetljivost HPA sustava na

depresivni učinci egzogenih kortikosteroida su najmanji, a navečer - najveći. Uzimanje 5 mg prednizolona navečer ima veći inhibicijski učinak na HPA sustav od 20 mg ujutro. U većini slučajeva, cjelokupna dnevna doza GCS-a se propisuje ujutro (prvenstveno dugodjelujući lijekovi) ili 2/3-3/4 dnevne doze ujutro, a ostatak oko podneva. Ravnomjerna raspodjela dnevne doze ima smisla u ranim fazama najagresivnijih bolesti, a tada treba nastojati da se bolesnik unutar 1-2 tjedna prebaci na jednokratnu jutarnju dozu cjelokupne dnevne doze.

Smanjenje inhibitornog učinka farmakoloških kortikosteroida na funkciju kore nadbubrežne žlijezde olakšava se izmjeničnim režimom primjene lijeka. Sastoji se od uzimanja dvostruke dnevne doze kortikosteroida svaki drugi dan ujutro u isto vrijeme, na temelju pretpostavke da protuupalni

Snažan učinak kortikosteroida traje dulje od inhibitornog učinka na sintezu ACTH.Režim s 48-satnim intervalom između doza kortikosteroida omogućuje vam da zadržite njihov protuupalni učinak i smanjite supresivni učinak na HPA sustav.

Lijekovi s prosječnim poluvijekom (prednizolon i metilprednizolon) pokazali su se najučinkovitijima i najsigurnijima u izmjeničnom režimu. Fluorirani kortikosteroidi (triamcinolon, deksametazon i betametazon) dulje cirkuliraju u sistemskoj cirkulaciji i u većoj mjeri inhibiraju izlučivanje ACTH, pa se ne koriste za izmjeničnu terapiju.

Iako naizmjenična primjena kortikosteroida u određenoj mjeri smanjuje rizik od supresije nadbubrežne žlijezde, u mnogim slučajevima, kao što su bolesti krvi, ulcerozni kolitis, maligni tumori, ovaj režim nije dovoljno učinkovit. Također se ne smije koristiti u početnoj fazi liječenja, kada nije postignuta stabilizacija stanja bolesnika ili tijekom pogoršanja bolesti. Nažalost, kod mnogih pacijenata izmjenična terapija je teška zbog pogoršanja dobrobiti na dan između doza.

Zaključak

Iako je razvoj insuficijencije HPA sustava češće povezan s imenovanjem visokih doza i

Nakon dugotrajne terapije kortikosteroidima nemoguće je pouzdano predvidjeti njegovu pojavu ni dozom uzetih hormona, ni trajanjem liječenja, ni razinom endogenog kortizola u plazmi. Nažalost, danas moramo konstatirati da je nemoguće u potpunosti izbjeći razvoj nuspojava tijekom sustavne terapije kortikosteroidima. Stoga liječnik treba upozoriti bolesnika na moguće posljedice dugotrajne sustavne terapije kortikosteroidima. Posebno treba upozoriti na nedopustivost samostalnog prekida liječenja ili brzog smanjenja doze bez odgovarajućeg liječničkog savjeta.

Bibliografija

1. Zmushko E.I., Belozerov E.S. Medicinske komplikacije. SPb., 2001. S. 281.

2. Nasonov E.L. // Rus. med. časopis 1999. V. 8. S. 377.

3. Korovina N.A. Glukokortikosteroidni pripravci za interne bolesti dječje dobi. M., 2002. S. 17.

4. Boompas D.T. et al. // Ann. Int. Med. 1993. V. 119. P. 1198.

5. Farmakološka osnova terapije / ur. od Hardmana J.G. et al. new york,

6. Piper J.M. et al. // Ann. intern. Med. 1991. V. 114. P. 735.

7. Strachunsky L.S., Kozlov S.N. Glukokortikoidni lijekovi. Smolensk,

8. Nasonov E.L., Chichasova N.V. // Rus. med. časopis 1999. V. 8. S. 371.

9 Boulet L. i sur. // Canadian Med. Udruga J. 1999. V. 161. Suppl. 11. S. 1.

10. Bereznyakov I.G. // http://provisor. kharkov.ua/archive/1998/N10/glukokor/htm

Jedna doza cijele dnevne doze kortikosteroida ujutro smanjuje rizik od nuspojava.

0 ATMOSFERA

os^^h-ere Posjetite našu stranicu!

Na stranici www.atmosphere-ph.ru pronaći ćete elektroničku verziju našeg časopisa, kao i časopise „Astma i alergija“, „Atmosfera. Kardiologija”, “Lagano srce”, “Atmosfera. Živčane bolesti”, prijevodi na ruski smjernica i popularnih brošura GINA (Globalna inicijativa za bronhijalnu astmu) i GOLD (Globalna inicijativa za kroničnu opstruktivnu plućnu bolest).

Sistemski glukokortikoidi

Sistemski glukokortikoidi dijele se u nekoliko grupa:
■ Podrijetlo:
- prirodni (hidrokortizon);
- sintetski: (prednizolon, metilprednizolon, triamcinolon, deksametazon, betametazon).
■ Po trajanju djelovanja:
- pripravci kratkog (hidrokortizon), srednjeg trajanja (prednizolon, metilprednizolon) i dugotrajnog (triamcinolon, deksametazon, betametazon) djelovanja.

Farmakokinetika

Kada se uzimaju oralno, glukokortikoidi se dobro apsorbiraju iz gastrointestinalnog trakta. Maksimalna koncentracija u krvi se stvara nakon 1,5 sata.

Glukokortikoidi se vežu za proteine ​​plazme:
a) s α1-globulinom (transkortin), tvoreći s njim komplekse koji ne prodiru u tkiva, ali stvaraju depo tih hormona;
b) s albuminima, tvoreći s njima komplekse koji prodiru u tkiva. Biološki su aktivni samo slobodni glukokortikoidi.
Brzo se izlučuju iz plazme, lako prodiru kroz histohematogene barijere, uključujući krvno-mozak, placentu i majčino mlijeko, nakupljajući se u tkivima, gdje ostaju aktivni mnogo dulje. 25-35% slobodnih glukokortikoida taloži eritrociti i leukociti. Ako se hidrokortizon veže na transkortin za 80-85%, na albumin - za 10%, tada se sintetski glukokortikoidi vežu na proteine ​​za 60-70%, tj. njihova slobodna frakcija, koja dobro prodire u tkiva, mnogo je veća. Na količinu glukokortikoida koji prodiru u stanice također utječe njihova sposobnost da se vežu na specifične unutarstanične receptore.

Glukokortikoidi prolaze kroz biotransformaciju u jetri, dijelom u bubrezima i drugim tkivima, uglavnom konjugacijom s glukuronidom ili sulfatom. Izlučuju se u žuč i urin glomerularnom filtracijom i reapsorbira ih 80-90% tubula. 20% doze izlučuje se putem bubrega nepromijenjeno. Mali dio (u prosjeku 0,025%) doze intravenski primijenjenog prednizolona izlučuje se u majčino mlijeko. Istodobno, smanjenje koncentracije glukokortikoida u majčinom mlijeku događa se brže nego u krvnom serumu. Poluživot u plazmi (T1 / 2) hidrokortizona je 60-90 minuta, prednizolona, ​​prednizolona i metilprednizolona - 180-200 minuta, triamcinolona i fluorokortolona - 210 minuta, deksametazona, betametazona i parametazona - 190-300 minuta. Odnosno, eliminacija sintetskih glukokortikoida, osobito fluoriranih, sporija je, a oni imaju veći inhibicijski učinak na koru nadbubrežne žlijezde. Poluživot hidrokortizona iz tkiva je 8-12 sati, prednizona, prednizolona i metilprednizolona - 12-36 sati, triamcinolona i fluorokortolona - 24-48 sati, deksametazona i betametazona - 36-54 sata (do 72 sata).

U liječenju niza bolesti mišićno-koštanog sustava, osobito upalne prirode, naširoko su korišteni lijekovi kao što su glukokortikosteroidi. Prije nego što shvatite glavne terapijske učinke, indikacije i kontraindikacije, morate znati što su glukokortikosteroidi (GCS).

Glukokortikosteroidi su lijekovi koji pripadaju skupini steroidnih hormona i imaju protuupalna, antialergijska, antišok, imunosupresivna i druga svojstva.

Klasifikacija

Do danas postoji nekoliko klasifikacija glukokortikosteroida prema različitim parametrima. Klinički najznačajnija je klasifikacija koja dijeli lijekove prema trajanju njihova djelovanja. Prema tome, razlikuju se sljedeće skupine lijekova:

• Lijekovi kratkog djelovanja (Hydrocortisone, Cortef).
• Lijekovi s prosječnim trajanjem djelovanja (prednizolon, medopred).
• Lijekovi dugog djelovanja (deksametazon, triamcinolon,).

GCS je skraćenica za glukokortikosteroidne lijekove, koja se često koristi u medicini.

Kada se primjenjuje?

U liječenju bolesti zglobova i kralježnice glavna indikacija za primjenu glukokortikosteroida je jak upalni proces, koji je posebno intenzivan i ne može se liječiti nesteroidnim protuupalnim lijekovima. Koje se zglobne patologije mogu koristiti:

1. Artritis (reumatoidni, posttraumatski, gihtni, psorijatični itd.).
2. Poliartritis.
3. Osteoartritis (ako postoje znakovi upalnog procesa).
4. Bechterewova bolest.
5. Periartritis.
6. Upala sinovijalne ili zglobne vrećice.

Kada propisuje GCS, liječnik pokušava postići maksimalni terapeutski učinak koristeći minimalnu dozu lijeka. Režim liječenja glukokortikosteroidima više ovisi o težini bolesti, stanju bolesnika i odgovoru na terapiju nego o dobi i težini.

Klinička učinkovitost

Nekoliko novijih znanstvenih istraživanja pokazalo je visoku učinkovitost primjene glukokortikosteroida u liječenju teških oblika upale zglobova. Istodobnom primjenom niskih doza kortikosteroida i nesteroidnih protuupalnih lijekova moguće je postići brzi klinički učinak. Utvrđeno je da većini pacijenata s invaliditetom zbog poliartritisa nakon nekoliko dana terapije GCS postaje puno lakše u funkcionalnom smislu. Što liječnik očekuje kada propisuje glukokortikosteroide:

• Značajno smanjiti jačinu boli u zahvaćenim zglobovima.
• Poboljšati funkcionalno stanje zglobova.
• Usporite destruktivne procese.
• Nosite se s upalom.
• Značajno smanjiti potrebu za nesteroidnim protuupalnim lijekovima.
• Za povećanje učinkovitosti upotrebe osnovnih protuupalnih lijekova.

Kliničko iskustvo pokazalo je da mnogi bolesnici s reumatoidnim artritisom često postaju funkcionalno ovisni o terapiji glukokortikosteroidima i prisiljeni su prijeći na dugotrajne tečajeve njihova uzimanja, što nedvojbeno dovodi do razvoja nuspojava.

Kako se primjenjuje?

Moguće je više načina primjene GCS pripravaka. U pravilu, u liječenju upalne patologije mišićno-koštanog sustava, glukokortikosteroidi se injektiraju u zglob. Izravnim djelovanjem na žarište upale postiže se maksimalni terapeutski učinak.

Treba napomenuti da se vrlo često tekućina (eksudat) može akumulirati u šupljini velikih zglobova. U takvim slučajevima prvo je potrebno ukloniti ovu tekućinu, a tek onda provesti intraartikularnu primjenu lijeka. Ponekad, kako bi se postigao bolji učinak, kombiniraju uvođenje GCS-a u zglob s terapijom glukokortikosteroidima u tabletama. Ova vrsta liječenja koristi se u teškim oblicima upalnog procesa s izraženom tendencijom progresije.

Intraartikularne injekcije lijekova provodi samo liječnik specijalist u sterilnim uvjetima (čista svlačionica).

Pripravci GCS također se često propisuju oralno u obliku tableta ili daju parenteralno (u venu ili mišić).

trajanje tečaja i doziranje lijeka ovise o težini i prirodi bolesti. Za neke pacijente, terapijski tijek je nekoliko mjeseci ili čak godina. Uz visoku aktivnost patološkog procesa u zglobovima, koristi se takozvana pulsna terapija. U tom slučaju, lijek se primjenjuje intravenozno (kroz kapaljku) 3 dana zaredom. U većini slučajeva pulsna terapija s glukokortikosteroidima omogućuje vam brzo suzbijanje aktivnosti upalnog procesa.

Kontraindikacije

GCS pripravci, kao i mnogi drugi lijekovi, ne mogu se propisati svim pacijentima. Ovisno o načinu primjene lijeka, moraju se uzeti u obzir određene kontraindikacije. Na primjer, intravenski, intramuskularni ili oralni glukokortikosteroidi ne smiju se koristiti u sljedećim bolestima ili patološkim stanjima:

• Bakterijska, virusna ili gljivična infekcija.
• stanja imunodeficijencije.
• 8 tjedana prije cijepljenja.
• Do 2 tjedna nakon cijepljenja.
• Erozivne i ulcerativne lezije gastrointestinalnog trakta.
• Teška patologija kardiovaskularnog sustava (infarkt miokarda, arterijska hipertenzija, itd.).
• Ozbiljna patologija endokrinog sustava (dijabetes melitus, tireotoksikoza, Itsenko-Cushingova bolest, itd.).
• Teški poremećaji bubrega i jetre.
• progresivna osteoporoza.
• Teški oblici pretilosti.

Osim toga, kortikosteroidi se ne ubrizgavaju u zahvaćeni zglob s povećanim krvarenjem, teškom osteoporozom i neučinkovitošću prethodnih injekcija. Također, ovaj način primjene glukokortikosteroida je kontraindiciran kod intraartikularnih prijeloma, periartritisa infektivne prirode i prije operacije zgloba (artroplastika).

GCS pripravci se nikada ne koriste u profilaktičke svrhe i za liječenje upale zglobova, čiji uzrok nije utvrđen.

Nuspojave

Prema kliničkom promatranju, unatoč činjenici da se većina nuspojava dugotrajne uporabe kortikosteroida kod upalnih bolesti zglobova i kralježnice smatra prilično teškima, neke od njih pojavljuju se red veličine rjeđe nego kod drugih protuupalnih lijekova. droge. Mnogi stručnjaci uvjetno dijele nuspojave s dugotrajnom sustavnom primjenom glukokortikosteroida u dvije skupine:

• Potencijalno kontrolirani (dijabetes melitus, trajno povećanje krvnog tlaka, poremećaj sna, glaukom, zatajenje srca, gastrointestinalni ulkusi, osteoporoza).
• Nekontrolirano (debljanje, katarakta, mentalni poremećaji, kožni osip, razne infekcije, osteonekroza, ateroskleroza).

Istodobno je utvrđeno da uporaba nesteroidnih protuupalnih lijekova češće izaziva razvoj teške erozivne i ulcerativne patologije gastrointestinalnog trakta nego uporaba lijekova iz skupine GCS. Liječenje glukokortikoidima opravdano je povezano s povećanim rizikom od infekcijskih komplikacija, no to je tipično uglavnom za bolesnike koji primaju visoke doze lijekova. Treba spomenuti kriterije za neadekvatnu glukokortikosteroidnu terapiju:

• Previsoka doza ili, obrnuto, preniska.
• Neopravdano dug tijek liječenja.
• Nedostatak osnovnih protuupalnih lijekova.

Uz intraartikularnu primjenu kortikosteroida, jedna od najopasnijih, ali prilično rijetkih komplikacija je infekcija u zglobnoj šupljini tijekom procesa ubrizgavanja. Osim toga, imunosupresivno svojstvo glukokortikoida doprinosi razvoju gnojnog upalnog procesa. U rijetkim slučajevima može se uočiti "post-injekcijski sinovitis", kada nakon injekcije dolazi do povećanja upalnog procesa u sinovijalnoj membrani zgloba, koji može trajati od nekoliko sati do 2-3 dana.

Vrlo je nepoželjno uvesti lijek u mišićno tkivo, jer se mogu razviti atrofični ili nekrotični procesi.

Glukokortikosteroidna osteoporoza

Jedna od najnepovoljnijih komplikacija produljenog liječenja glukokortikosteroidima je. Međutim, prema nekim stručnjacima, visoka upalna aktivnost reumatoidnog artritisa i smanjena tjelesna aktivnost smatraju se ništa manje važnim čimbenicima u nastanku osteoporoze od dugotrajnog liječenja kortikosteroidima.

Kako bi se smanjio rizik od razvoja ove komplikacije, mnogi liječnici preporučuju značajno prilagođavanje načina života, posebno za one pacijente koji dugo primaju glukokortikosteroide. Što točno treba učiniti:

1. Odreknite se pušenja i alkohola.
2. Vježbajte redovito.
3. Jedite hranu bogatu kalcijem i vitaminom D.
4. Budite češće na suncu.
5. Ako je potrebno, uzmite lijekove koje je propisao liječnik (, ​​kalcitonin, itd.).

Trudnoća i dojenje

Nisu provedena ciljana klinička ispitivanja o sigurnosti primjene glukokortikosteroida tijekom trudnoće. Međutim, liječnici mogu prepisati ovaj lijek trudnici, ali samo ako očekivana korist od liječenja daleko nadmašuje percipirani rizik za bebu. Osim toga, dojiljama se snažno savjetuje da obustave dojenje za vrijeme trajanja terapije glukokortikosteroidima.

Predozirati

U slučaju predoziranja GCS lijekovima, može se primijetiti značajno povećanje krvnog tlaka, pojava edema donjih ekstremiteta i povećanje nuspojava samog lijeka. Ako se zabilježi akutno predoziranje, potrebno je što prije isprati želudac ili izazvati povraćanje. Ako se stanje pogorša, trebate odmah kontaktirati specijaliziranu medicinsku ustanovu. Specifični protuotrov još nije razvijen.

Interakcija

Više znanstvenih studija dokazalo je da glukokortikosteroidi stupaju u interakciju s mnogim lijekovima, izazivajući razvoj različitih nuspojava. Kako biste izbjegli neželjene učinke, preporuča se posavjetovati se s liječnikom prije kombiniranja primjene kortikosteroida s bilo kojim drugim lijekom.

Cijena

Za kupnju bilo kojeg lijeka iz skupine glukokortikosteroida morate imati recept. Ne bi bilo suvišno još jednom podsjetiti da svi GCS-ovi imaju vrlo specifične značajke uporabe i vrlo širok raspon nuspojava, stoga se kategorički ne preporučuje samoliječenje. Samo informativno, ovdje su cijene nekih lijekova:

• Pakiranje tableta prednizolona košta oko 100-110 rubalja. Jedna ampula koja sadrži 30 mg lijeka koštat će 25 rubalja.
• Cijena Hydrocortisone u suspenziji za injekciju je oko 180 rubalja.
• Trošak jedne ampule Diprospana kreće se od 175-210 rubalja.
• Paket tableta dostupan je za 40 rubalja. U ampulama, ovaj lijek će koštati 210 rubalja.

Ako se Vaše zdravstveno stanje pogorša ili se pojave bilo kakvi simptomi tijekom ili nakon terapije glukokortikosteroidima, odmah se obratite svom liječniku.

Glukokortikoidi su steroidni hormoni koje sintetizira kora nadbubrežne žlijezde. U medicini za insuficijenciju nadbubrežne žlijezde koriste se prirodni glukokortikoidi i njihovi sintetski analozi. Osim toga, u nekim bolestima koriste se protuupalna, imunosupresivna, antialergijska, anti-šok i druga svojstva ovih lijekova.

Početak upotrebe glukokortikoida kao lijekova (lijekova) odnosi se na 40-te godine. XX. stoljeća. Još u kasnim 30-ima. prošlog stoljeća pokazalo se da se u korteksu nadbubrežne žlijezde stvaraju hormonski spojevi steroidne prirode. Godine 1937. izoliran je mineralokortikoid deoksikortikosteron iz kore nadbubrežne žlijezde, u 40-im godinama. - glukokortikoidi kortizon i hidrokortizon. Širok raspon farmakoloških učinaka hidrokortizona i kortizona predodredio je mogućnost njihove uporabe kao lijekova. Uskoro je provedena njihova sinteza.

Glavni i najaktivniji glukokortikoid koji se stvara u ljudskom tijelu je hidrokortizon (kortizol), drugi, manje aktivni, su kortizon, kortikosteron, 11-deoksikortizol, 11-dehidrokortikosteron.

Proizvodnja hormona nadbubrežne žlijezde je pod kontrolom središnjeg živčanog sustava i usko je povezana s funkcijom hipofize. Adrenokortikotropni hormon hipofize (ACTH, kortikotropin) je fiziološki stimulans kore nadbubrežne žlijezde. Kortikotropin pospješuje stvaranje i otpuštanje glukokortikoida. Potonji, pak, utječu na hipofizu, inhibirajući proizvodnju kortikotropina i time smanjujući daljnju stimulaciju nadbubrežnih žlijezda (prema principu negativnog Povratne informacije). Dugotrajna primjena glukokortikoida (kortizona i njegovih analoga) u organizam može dovesti do inhibicije i atrofije kore nadbubrežne žlijezde, kao i do inhibicije stvaranja ne samo ACTH, već i gonadotropnih i štitnjače stimulirajućih hormona hipofize.

Kortizon i hidrokortizon našli su praktičnu primjenu kao lijekovi iz prirodnih glukokortikoida. Međutim, vjerojatnije je da će kortizon uzrokovati nuspojave nego drugi glukokortikoidi te je, zbog pojave učinkovitijih i sigurnijih lijekova, trenutno u ograničenoj upotrebi. U medicinskoj praksi koristi se prirodni hidrokortizon ili njegovi esteri (hidrokortizon acetat i hidrokortizon hemisukcinat).

Sintetiziran je niz sintetskih glukokortikoida, među kojima su nefluorirani (prednizon, prednizolon, metilprednizolon) i fluorirani (deksametazon, betametazon, triamcinolon, flumetazon i dr.) glukokortikoidi. Ovi spojevi imaju tendenciju da budu aktivniji od prirodnih glukokortikoida i djeluju u nižim dozama. Djelovanje sintetskih steroida slično je djelovanju prirodnih kortikosteroida, ali imaju drugačiji omjer glukokortikoidne i mineralokortikoidne aktivnosti. Fluorirani derivati ​​imaju povoljniji omjer između glukokortikoidnog/protuupalnog i mineralokortikoidnog djelovanja. Tako je protuupalna aktivnost deksametazona (u usporedbi s hidrokortizonom) 30 puta veća, betametazon - 25-40 puta, triamcinolon - 5 puta, dok je učinak na metabolizam vode i soli minimalan. Fluorirani derivati ​​razlikuju se ne samo visoka efikasnost, ali i niska apsorpcija kada se primjenjuje lokalno, t.j. manja je vjerojatnost razvoja sistemskih nuspojava.

Mehanizam djelovanja glukokortikoida na molekularnoj razini nije u potpunosti shvaćen. Vjeruje se da se učinak glukokortikoida na ciljne stanice provodi uglavnom na razini regulacije transkripcije gena. Posreduje se interakcijom glukokortikoida sa specifičnim intracelularnim glukokortikoidnim receptorima (alfa izoforma). Ovi jezgri receptori sposobni su vezati se za DNA i pripadaju obitelji transkripcijskih regulatora osjetljivih na ligand. Glukokortikoidni receptori nalaze se u gotovo svim stanicama. U različitim stanicama, međutim, broj receptora varira, također se mogu razlikovati u molekularnoj težini, hormonskom afinitetu i drugim fizičko-kemijskim karakteristikama. U nedostatku hormona, intracelularni receptori, koji su citosolni proteini, su neaktivni i dio su heterokompleksa, koji također uključuje proteine ​​toplinskog šoka (protein toplinskog šoka, Hsp90 i Hsp70), imunofilin molekulske mase 56000 itd. Toplina šok proteini pomažu u održavanju optimalne konformacije domene receptora za vezanje hormona i osiguravaju visok afinitet receptora za hormon.

Nakon prodiranja kroz membranu u stanicu, glukokortikoidi se vežu na receptore, što dovodi do aktivacije kompleksa. U tom slučaju oligomerni proteinski kompleks disocira - odvajaju se proteini toplinskog šoka (Hsp90 i Hsp70) i ​​imunofilin. Kao rezultat toga, receptorski protein uključen u kompleks kao monomer stječe sposobnost dimerizacije. Nakon toga, nastali kompleksi "glukokortikoid + receptor" transportiraju se u jezgru, gdje stupaju u interakciju s regijama DNA koje se nalaze u promotorskom fragmentu gena koji reagira na steroide - tzv. elementi glukokortikoidnog odgovora (GRE) i reguliraju (aktiviraju ili potiskuju) proces transkripcije određenih gena (genomski učinak). To dovodi do stimulacije ili supresije stvaranja mRNA i promjena u sintezi različitih regulatornih proteina i enzima koji posreduju stanične učinke.

Nedavne studije pokazuju da GC receptori stupaju u interakciju, osim s GRE, s različitim transkripcijskim čimbenicima, poput transkripcijskog aktivatora proteina (AP-1), nuklearnog faktora kapa B (NF-kB) itd. Pokazalo se da nuklearni faktori AP- 1 i NF-kB su regulatori nekoliko gena uključenih u imunološki odgovor i upalu, uključujući gene za citokine, adhezijske molekule, proteinaze i druge.

Osim toga, nedavno je otkriven još jedan mehanizam djelovanja glukokortikoida, povezan s učinkom na transkripcijsku aktivaciju citoplazmatskog inhibitora NF-kB, IkBa.

Međutim, brojni učinci glukokortikoida (na primjer, brza inhibicija lučenja ACTH glukokortikoidima) razvijaju se vrlo brzo i ne mogu se objasniti ekspresijom gena (tzv. ekstragenomski učinci glukokortikoida). Takva svojstva mogu biti posredovana netranskriptorskim mehanizmima ili interakcijom s glukokortikoidnim receptorima na plazma membrani koja se nalazi u nekim stanicama. Također se vjeruje da se učinci glukokortikoida mogu ostvariti na različitim razinama ovisno o dozi. Na primjer, pri niskim koncentracijama glukokortikoida (>10 -12 mol/l) očituju se genomski učinci (za njihov razvoj potrebno je više od 30 minuta), pri visokim koncentracijama su ekstragenomski.

Glukortikoidi uzrokuju mnoge učinke, tk. utjecati na većinu stanica u tijelu.

Imaju protuupalno, desenzibilizirajuće, antialergijsko i imunosupresivno djelovanje, anti-šok i antitoksična svojstva.

Protuupalni učinak glukokortikoida posljedica je mnogih čimbenika od kojih je vodeći supresija aktivnosti fosfolipaze A 2 . Istodobno, glukokortikoidi djeluju neizravno: povećavaju ekspresiju gena koji kodiraju sintezu lipokortina (aneksina), induciraju proizvodnju tih proteina, od kojih jedan, lipomodulin, inhibira aktivnost fosfolipaze A 2 . Inhibicija ovog enzima dovodi do supresije oslobađanja arahidonske kiseline i inhibicije stvaranja niza upalnih medijatora - prostaglandina, leukotriena, tromboksana, faktora aktivacije trombocita itd. Osim toga, glukokortikoidi smanjuju ekspresiju gena koji kodira sintezu COX-2, dodatno blokirajući stvaranje proupalnih prostaglandina.

Osim toga, glukokortikoidi poboljšavaju mikrocirkulaciju u žarištu upale, uzrokuju kapilarnu vazokonstrikciju i smanjuju eksudaciju tekućine. Glukokortikoidi stabiliziraju stanične membrane, uklj. membrane lizosoma, sprječavajući otpuštanje lizosomskih enzima i time smanjujući njihovu koncentraciju na mjestu upale.

Dakle, glukokortikoidi utječu na alterativnu i eksudativnu fazu upale i sprječavaju širenje upalnog procesa.

Ograničenje migracije monocita u žarište upale i inhibicija proliferacije fibroblasta određuju antiproliferativni učinak. Glukokortikoidi inhibiraju stvaranje mukopolisaharida, čime se ograničava vezanje vode i proteina plazme u žarištu reumatske upale. Oni inhibiraju aktivnost kolagenaze, sprječavajući uništavanje hrskavice i kostiju kod reumatoidnog artritisa.

Antialergijski učinak razvija se kao rezultat smanjenja sinteze i izlučivanja medijatora alergije, inhibicije oslobađanja histamina i drugih biološki aktivnih tvari iz senzibiliziranih mastocita i bazofila. djelatne tvari, smanjenje broja cirkulirajućih bazofila, suzbijanje proliferacije limfnih i vezivno tkivo, smanjenje broja T- i B-limfocita, mastocita, smanjenje osjetljivosti efektorskih stanica na medijatore alergije, inhibicija proizvodnje antitijela, promjena imunološkog odgovora organizma.

Karakteristična značajka glukokortikoida je njihovo imunosupresivno djelovanje. Za razliku od citostatika, imunosupresivna svojstva glukokortikoida nisu povezana s mitostatskim učinkom, već su rezultat supresije različite faze imunološki odgovor: inhibicija migracije matičnih stanica koštana srž i B-limfocita, supresiju aktivnosti T- i B-limfocita, kao i inhibiciju otpuštanja citokina (IL-1, IL-2, interferon-gama) iz leukocita i makrofaga. Osim toga, glukokortikoidi smanjuju stvaranje i pojačavaju razgradnju komponenti sustava komplementa, blokiraju Fc receptore imunoglobulina i potiskuju funkcije leukocita i makrofaga.

Anti-šok i antitoksični učinak glukokortikoida povezan je s povećanjem krvnog tlaka (zbog povećanja količine cirkulirajućih kateholamina, obnavljanja osjetljivosti adrenoreceptora na kateholamine i vazokonstrikcije), aktivacijom jetrenih enzima uključenih u metabolizam endo- i ksenobiotici.

Glukokortikoidi imaju izražen učinak na sve vrste metabolizma: ugljikohidrata, proteina, masti i minerala. Na dijelu metabolizma ugljikohidrata to se očituje time što potiču glukoneogenezu u jetri, povećavaju sadržaj glukoze u krvi (moguća je glukozurija), te doprinose nakupljanju glikogena u jetri. Utjecaj na metabolizam proteina Izražava se u inhibiciji sinteze i ubrzanju katabolizma proteina, posebno u koži, mišićnom i koštanom tkivu. Očituje se slabost mišića, atrofija kože i mišića, usporeno zacjeljivanje rana. Ovi lijekovi uzrokuju preraspodjelu masti: povećavaju lipolizu u tkivima ekstremiteta, doprinose nakupljanju masti uglavnom na licu (mjesečevo lice), ramenom obruču i trbuhu.

Glukokortikoidi imaju mineralokortikoidno djelovanje: zadržavaju natrij i vodu u tijelu povećavajući reapsorpciju u bubrežnim tubulima, te potiču izlučivanje kalija. Ovi učinci su tipičniji za prirodne glukokortikoide (kortizon, hidrokortizon), u manjoj mjeri - za polusintetske (prednizon, prednizolon, metilprednizolon). Dominira mineralokortikoidna aktivnost fludrokortizona. Fluorirani glukokortikoidi (triamcinolon, deksametazon, betametazon) praktički nemaju mineralokortikoidnu aktivnost.

Glukokortikoidi smanjuju apsorpciju kalcija u crijevima, potiču njegovo oslobađanje iz kostiju i povećavaju izlučivanje kalcija putem bubrega, što dovodi do razvoja hipokalcemije, hiperkalciurije i glukokortikoidne osteoporoze.

Nakon uzimanja samo jedne doze glukokortikoida bilježe se promjene u krvi: smanjenje broja limfocita, monocita, eozinofila, bazofila u perifernoj krvi uz istovremeni razvoj neutrofilne leukocitoze, povećanje sadržaja eritrocita.

S produljenom primjenom, glukokortikoidi suzbijaju funkciju hipotalamus-hipofiza-nadbubrežne žlijezde.

Glukokortikoidi se razlikuju po djelovanju, farmakokinetičkim parametrima (stupanj apsorpcije, T 1/2 itd.), načinima primjene.

Sistemski glukokortikoidi mogu se podijeliti u nekoliko skupina.

Prema porijeklu dijele se na:

Prirodni (hidrokortizon, kortizon);

Sintetski (prednizolon, metilprednizolon, prednizon, triamcinolon, deksametazon, betametazon).

Prema trajanju djelovanja glukokortikoide za sustavnu primjenu možemo podijeliti u tri skupine (u zagradama - biološki (iz tkiva) poluživot (T 1/2 biol.):

Glukokortikoidi kratkog djelovanja (T 1/2 biol. - 8-12 sati): hidrokortizon, kortizon;

Glukokortikoidi srednjeg djelovanja (T 1/2 biol. - 18-36 sati): prednizolon, prednizon, metilprednizolon;

Glukokortikoidi dugog djelovanja (T 1/2 biol. - 36-54 h): triamcinolon, deksametazon, betametazon.

Trajanje djelovanja glukokortikoida ovisi o putu/mjestu primjene, topljivosti oblika doziranja (mazipredon je oblik prednizolona topiv u vodi) i primijenjenoj dozi. Nakon oralne ili intravenske primjene, trajanje djelovanja ovisi o T 1/2 biol., kod intramuskularne primjene - o topljivosti oblika lijeka i T 1/2 biol., nakon lokalnih injekcija - o topljivosti oblika lijeka i uvod u specifičnu rutu / mjesto.

Kada se uzimaju oralno, glukokortikoidi se brzo i gotovo potpuno apsorbiraju iz gastrointestinalnog trakta. C max u krvi se bilježi nakon 0,5-1,5 sati.Glukokortikoidi se u krvi vežu na transkortin (alfa 1-globulin koji veže kortikosteroide) i albumin, a prirodni glukokortikoidi se vežu na proteine ​​90-97%, sintetski 40-60 % . Glukokortikoidi dobro prodiru kroz histohematske barijere, uklj. kroz BBB, prolaze kroz placentu. Fluorirani derivati ​​(uključujući deksametazon, betametazon, triamcinolon) lošije prolaze kroz histohematske barijere. Glukokortikoidi se podvrgavaju biotransformaciji u jetri uz stvaranje neaktivnih metabolita (glukuronida ili sulfata), koji se uglavnom izlučuju putem bubrega. Prirodni lijekovi se metaboliziraju brže od sintetskih lijekova i imaju kraći poluživot.

Moderni glukokortikoidi su skupina lijekova koji se široko koriste u kliničkoj praksi, uklj. u reumatologiji, pulmologiji, endokrinologiji, dermatologiji, oftalmologiji, otorinolaringologiji.

Glavne indikacije za primjenu glukokortikoida su kolagenoze, reumatizam, reumatoidni artritis, bronhijalna astma, akutna limfoblastna i mijeloična leukemija, Infektivna mononukleoza, ekcem i drugi kožne bolesti, razne alergijske bolesti. Za liječenje atopijskih, autoimunih bolesti, glukokortikoidi su osnovni patogeneti agensi. Glukokortikoidi se također koriste za hemolitičku anemiju, glomerulonefritis, akutni pankreatitis, virusni hepatitis te bolesti dišnog sustava (KOPB u akutnoj fazi, akutni respiratorni distres sindrom i dr.). U vezi s učinkom protiv šoka, glukokortikoidi se propisuju za prevenciju i liječenje šoka (posttraumatski, kirurški, toksični, anafilaktički, opeklinski, kardiogeni itd.).

Imunosupresivni učinak glukokortikoida omogućuje njihovu primjenu u transplantaciji organa i tkiva za suzbijanje reakcije odbacivanja, kao i kod raznih autoimunih bolesti.

Glavno načelo terapije glukokortikoidima je postići maksimum terapeutski učinak u minimalnim dozama. Režim doziranja odabire se strogo individualno, u većoj mjeri ovisno o prirodi bolesti, stanju bolesnika i odgovoru na liječenje, nego o dobi ili tjelesnoj težini.

Pri propisivanju glukokortikoida potrebno je voditi računa o njihovim ekvivalentnim dozama: prema protuupalnom učinku 5 mg prednizolona odgovara 25 mg kortizona, 20 mg hidrokortizona, 4 mg metilprednizolona, ​​4 mg triamcinolona, ​​0,75 mg prednizolona. mg deksametazona, 0,75 mg betametazona.

Postoje 3 vrste glukokortikoidne terapije: supstitucijska, supresivna, farmakodinamička.

Nadomjesna terapija glukokortikoidi su neophodni za insuficijenciju nadbubrežne žlijezde. U ovoj vrsti terapije koriste se fiziološke doze glukokortikoida, u stresnim situacijama (npr. kirurgija, ozljeda, akutna bolest) doze se povećavaju 2-5 puta. Pri propisivanju treba voditi računa o dnevnom cirkadijalnom ritmu endogenog lučenja glukokortikoida: u 6-8 sati ujutro propisuje se veći dio (ili sva) doza. Na kronična insuficijencija kore nadbubrežne žlijezde (Addisonova bolest) glukokortikoidi se mogu koristiti tijekom cijelog života.

Supresivna terapija glukokortikoidi se koriste za adrenogenitalni sindrom - kongenitalnu disfunkciju kore nadbubrežne žlijezde u djece. Istodobno se glukokortikoidi koriste u farmakološkim (suprafiziološkim) dozama, što dovodi do supresije lučenja ACTH od strane hipofize i posljedičnog smanjenja pojačanog lučenja androgena od strane nadbubrežnih žlijezda. Najveći dio (2/3) doze daje se noću kako bi se spriječio maksimum oslobađanja ACTH, prema principu negativne povratne sprege.

Farmakodinamička terapija najčešće se koristi, uklj. u liječenju upalnih i alergijske bolesti.

Postoji nekoliko vrsta farmakodinamičke terapije: intenzivna, ograničavajuća, dugotrajna.

Intenzivna farmakodinamička terapija: koriste se u akutnim stanjima opasnim po život, glukokortikoidi se primjenjuju intravenski, počevši od velikih doza (5 mg / kg - dan); nakon što bolesnik ode akutno stanje(1-2 dana) glukokortikoidi se otkazuju odmah, odjednom.

Ograničavajuća farmakodinamička terapija: propisano za subakutne i kronične procese, uklj. upalne (sistemski eritematozni lupus, sistemska sklerodermija, reumatska polimijalgija, teška bronhijalna astma, hemolitička anemija, akutna leukemija itd.). Trajanje terapije je obično nekoliko mjeseci, glukokortikoidi se koriste u dozama većim od fizioloških (2-5 mg / kg / dan), uzimajući u obzir cirkadijalni ritam.

Za smanjenje inhibitornog učinka glukokortikoida na hipotalamo-hipofizno-nadbubrežni sustav, različite sheme intermitentna primjena glukokortikoida:

- alternativna terapija- koristiti glukokortikoide kratkog / srednjeg djelovanja (prednizolon, metilprednizolon), jednom, ujutro (oko 8 sati), svakih 48 sati;

- isprekidani krug- glukokortikoidi se propisuju u kratkim tečajevima (3-4 dana) s 4-dnevnim pauzama između tečajeva;

-pulsna terapija- brza intravenska primjena velike doze lijeka (najmanje 1 g) - za hitnu terapiju. Lijek izbora za pulsnu terapiju je metilprednizolon (bolje od ostalih ulazi u upaljena tkiva i uzrokuje manje nuspojava).

Dugotrajna farmakodinamička terapija: koristi se u liječenju kroničnih bolesti. Glukokortikoidi se propisuju oralno, doze su veće od fizioloških (2,5-10 mg / dan), terapija se propisuje nekoliko godina, ukidanje glukokortikoida ovom vrstom terapije provodi se vrlo sporo.

Deksametazon i betametazon se ne koriste za dugotrajnu terapiju, jer s najjačim i najdužim, u usporedbi s drugim glukokortikoidima, protuupalnim djelovanjem, uzrokuju i najizraženije nuspojave, uklj. inhibicijski učinak na limfno tkivo i kortikotropnu funkciju hipofize.

Tijekom liječenja moguće je prelaziti s jedne vrste terapije na drugu.

Glukokortikoidi se primjenjuju oralno, parenteralno, intra- i periartikularno, inhalacijski, intranazalno, retro- i parabulbarno, u obliku kapi za oči i uši, izvana u obliku masti, krema, losiona itd.

Primjerice, kod reumatskih bolesti glukokortikoidi se koriste za sustavnu, lokalnu ili lokalnu (intraartikularnu, periartikularnu, vanjsku) terapiju. Kod bronhoopstruktivnih bolesti od posebne su važnosti inhalacijski glukokortikoidi.

Glukokortikoidi su učinkovita terapeutska sredstva u mnogim slučajevima. Međutim, mora se uzeti u obzir da mogu uzrokovati niz nuspojava, uključujući Itsenko-Cushingov kompleks simptoma (zadržavanje natrija i vode u tijelu s mogući izgled edem, gubitak kalija, povišen krvni tlak), hiperglikemija do šećerne bolesti (steroidni melitus), usporavanje procesa regeneracije tkiva, pogoršanje peptičkog ulkusa želuca i dvanaesnika, ulceracija probavni trakt, perforacija neprepoznatog ulkusa, hemoragični pankreatitis, smanjenje otpornosti organizma na infekcije, hiperkoagulacija s rizikom od tromboze, pojava akni, mjesečevo lice, pretilost, menstrualne nepravilnosti itd. Kod uzimanja glukokortikoida postoji povećano izlučivanje kalcija i osteoporoza (uz produljenu primjenu glukokortikoida u dozama većim od 7,5 mg/dan - u ekvivalentu prednizolona - razvoj dugotrajne osteoporoze cjevaste kosti). Prevencija steroidne osteoporoze provodi se pripravcima kalcija i vitamina D od trenutka početka uzimanja glukokortikoida. Najizraženije promjene u mišićno-koštanom sustavu uočene su u prvih 6 mjeseci liječenja. Jedan od opasne komplikacije je aseptična nekroza kosti, pa je potrebno upozoriti bolesnika na mogućnost njezina razvoja i pojavom „nove“ boli, osobito u ramenu, kuku i zglobovi koljena, potrebno je isključiti aseptičnu nekrozu kosti. Glukokortikoidi uzrokuju promjene u krvi: limfopeniju, monocitopeniju, eozinopeniju, smanjenje broja bazofila u perifernoj krvi, razvoj neutrofilne leukocitoze, povećanje sadržaja crvenih krvnih stanica. Mogući su i živčani i mentalni poremećaji: nesanica, agitacija (s razvojem psihoze u nekim slučajevima), epileptiformne konvulzije, euforija.

Uz produljenu primjenu glukokortikoida, treba uzeti u obzir vjerojatnu inhibiciju funkcije kore nadbubrežne žlijezde (atrofija nije isključena) uz supresiju biosinteze hormona. Uvođenje kortikotropina istodobno s glukokortikoidima sprječava atrofiju nadbubrežnih žlijezda.

Učestalost i težina nuspojava uzrokovanih glukokortikoidima može se izraziti kao različitim stupnjevima. Nuspojave, u pravilu, manifestacija su stvarnog glukokortikoidnog djelovanja ovih lijekova, ali do stupnja koji premašuje fiziološku normu. S pravilnim odabirom doze, poštivanjem potrebnih mjera opreza, stalnim praćenjem tijeka liječenja, učestalost nuspojava može se značajno smanjiti.

Kako bi se spriječile nuspojave povezane s primjenom glukokortikoida, potrebno je, osobito kod dugotrajnog liječenja, pažljivo pratiti dinamiku rasta i razvoja djece, povremeno obaviti oftalmološki pregled (za otkrivanje glaukoma, katarakte i dr.), redovito kontrolirati funkciju hipotalamo-hipofizno-nadbubrežnog sustava, razinu glukoze u krvi i urinu (osobito u bolesnika sa šećernom bolešću), kontrolirati krvni tlak, EKG, sastav elektrolita u krvi, pratiti stanje gastrointestinalnog trakta, mišićno-koštanog sustava sustava, pratiti razvoj zaraznih komplikacija itd.

Većina komplikacija u liječenju glukokortikoidima je izlječiva i nestaje nakon povlačenja lijeka. Nepovratne nuspojave glukokortikoida uključuju zastoj u rastu kod djece (javlja se kod liječenja glukokortikoidima dulje od 1,5 godina), subkapsularnu kataraktu (razvija se u prisutnosti obiteljske predispozicije), steroidni dijabetes.

Nagli prekid uzimanja glukokortikoida može uzrokovati egzacerbaciju procesa - apstinencijski sindrom, osobito kada se prekine dugotrajna terapija. U tom smislu, liječenje treba završiti postupnim smanjenjem doze. Ozbiljnost apstinencijskog sindroma ovisi o stupnju očuvanosti funkcije kore nadbubrežne žlijezde. U blažim slučajevima sindrom ustezanja očituje se groznicom, mialgijom, artralgijom i malaksalošću. U teškim slučajevima, osobito kod jakog stresa, može se razviti Addisonova kriza (popraćena povraćanjem, kolapsom, konvulzijama).

U vezi s nuspojavama, glukokortikoidi se koriste samo ako postoje jasne indikacije i pod strogim liječničkim nadzorom. Kontraindikacije za imenovanje glukokortikoida su relativne. U hitnim slučajevima jedina kontraindikacija za kratkotrajnu sustavnu primjenu glukokortikoida je preosjetljivost. U drugim slučajevima, pri planiranju dugotrajne terapije, treba uzeti u obzir kontraindikacije.

Terapeutske i toksične učinke glukokortikoida smanjuju induktori mikrosomalnih jetrenih enzima, pojačani estrogenima i oralnim kontraceptivima. Glikozidi digitalisa, diuretici (uzrokuju nedostatak kalija), amfotericin B, inhibitori karboanhidraze povećavaju vjerojatnost aritmija i hipokalijemije. Alkohol i nesteroidni protuupalni lijekovi povećavaju rizik od erozivnih i ulcerativnih lezija ili krvarenja u gastrointestinalnom traktu. Imunosupresivi povećavaju mogućnost razvoja infekcija. Glukokortikoidi oslabljuju hipoglikemijsko djelovanje antidijabetika i inzulina, natrijuretika i diuretika - diuretika, antikoagulansa i fibrinolitika - derivata kumarina i indandiona, heparina, streptokinaze i urokinaze, djelovanje cjepiva (zbog smanjenja proizvodnje protutijela), smanjuju koncentraciju salicilata, meksiletina u krvi. Pri primjeni prednizolona i paracetamola povećava se rizik od hepatotoksičnosti.

Poznato je pet lijekova koji suzbijaju izlučivanje kortikosteroida iz kore nadbubrežne žlijezde. (inhibitori sinteze i djelovanja kortikosteroida): mitotan, metirapon, aminoglutetimid, ketokonazol, trilostan. Aminoglutetimid, metirapon i ketokonazol inhibiraju sintezu steroidnih hormona zbog inhibicije hidroksilaza (izoenzima citokroma P450) uključenih u biosintezu. Sva tri lijeka imaju specifičnost, tk. djeluju na različite hidroksilaze. Ovi lijekovi mogu uzrokovati akutnu insuficijenciju nadbubrežne žlijezde, pa ih treba koristiti u strogo određenim dozama i uz pažljivo praćenje stanja hipotalamo-hipofizno-nadbubrežnog sustava bolesnika.

Aminoglutetimid inhibira 20,22-desmolazu, koja katalizira početni (ograničavajući) stadij steroidogeneze – pretvorbu kolesterola u pregnenolon. Kao rezultat toga, proizvodnja svih steroidnih hormona je poremećena. Osim toga, aminoglutetimid inhibira 11-beta-hidroksilazu kao i aromatazu. Aminoglutetimid se koristi za liječenje Cushingovog sindroma uzrokovanog nereguliranim prekomjernim lučenjem kortizola zbog tumora kore nadbubrežne žlijezde ili ektopične proizvodnje ACTH. Sposobnost aminoglutetimida da inhibira aromatazu koristi se u liječenju tumora ovisnih o hormonima kao što su rak prostate, rak dojke.

Ketokonazol se uglavnom koristi kao antifungalno sredstvo. Međutim, u višim dozama inhibira nekoliko enzima citokroma P450 uključenih u steroidogenezu, uključujući. 17-alfa-hidroksilaze, kao i 20,22-desmolaze, te na taj način blokira steroidogenezu u svim tkivima. Prema nekim podacima, ketokonazol je najučinkovitiji inhibitor steroidogeneze u Cushingovoj bolesti. Međutim, izvedivost primjene ketokonazola u slučaju prekomjerne proizvodnje steroidnih hormona zahtijeva daljnje istraživanje.

Aminoglutetimid, ketokonazol i metirapon koriste se za dijagnosticiranje i liječenje nadbubrežne hiperplazije.

Do antagonisti glukokortikoidnih receptora odnosi se na mifepriston. Mifepriston je antagonist progesteronskih receptora koji u visokim dozama blokira glukokortikoidne receptore, sprječava inhibiciju hipotalamo-hipofizno-nadbubrežnog sustava (mehanizmom negativne povratne sprege) i dovodi do sekundarnog povećanja izlučivanja ACTH i kortizola.

Jedno od najvažnijih područja kliničke primjene glukokortikoida je patologija različitih dijelova respiratornog trakta.

Indikacije za termin sistemski glukokortikoidi u respiratornim bolestima su bronhijalna astma, KOPB u akutnoj fazi, teška upala pluća, intersticijska bolest pluća, akutni respiratorni distres sindrom.

Nakon što su kasnih 1940-ih sintetizirani sistemski glukokortikoidi (oralni i injekcijski oblici), odmah su se počeli koristiti za liječenje teške bronhijalne astme. Unatoč dobrom terapijskom učinku, primjena glukokortikoida u bronhijalnoj astmi bila je ograničena razvojem komplikacija - steroidni vaskulitis, sistemska osteoporoza i šećerna bolest (steroidni melitus). Lokalni oblici glukokortikoida počeli su se koristiti u kliničkoj praksi tek nešto kasnije - 70-ih godina prošlog stoljeća. XX. stoljeća. Objava uspješne primjene prvog topičkog glukokortikoida, beklometazona (beclomethasone dipropionate), za liječenje alergijskog rinitisa datira iz 1971. Godine 1972. pojavio se izvještaj o korištenju topičkog oblika beklometazona za liječenje bronhijalne astme. .

Inhalacijski glukokortikoidi osnovni su lijekovi u liječenju svih patogenetskih varijanti perzistentne bronhalne astme, koriste se u srednje teškoj i teškoj KOPB (sa spirografski potvrđenim odgovorom na liječenje).

Inhalacijski glukokortikoidi uključuju beklometazon, budezonid, flutikazon, mometazon, triamcinolon. Inhalacijski glukokortikoidi razlikuju se od sistemskih glukokortikoida farmakološka svojstva: visok afinitet za GK receptore (djeluju u minimalnim dozama), jak lokalni protuupalni učinak, niska sistemska bioraspoloživost (oralno, plućno), brza inaktivacija, kratki T 1/2 iz krvi. Inhalacijski glukokortikoidi inhibiraju sve faze upale u bronhima i smanjuju njihovu povećanu reaktivnost. Vrlo je važna njihova sposobnost snižavanja bronhalne sekrecije (smanjenje volumena traheobronhalnog sekreta) i potenciranje djelovanja beta 2-adrenergičkih agonista. Primjenom inhalacijskih oblika glukokortikoida može se smanjiti potreba za glukokortikoidima u obliku tableta. Važna karakteristika inhalacijskih glukokortikoida je terapijski indeks – omjer lokalnog protuupalnog djelovanja i sistemskog djelovanja. Od inhalacijskih glukokortikoida budezonid ima najpovoljniji terapijski indeks.

Jedan od čimbenika koji određuju učinkovitost i sigurnost inhalacijskih glukokortikoida su sustavi za njihovu dostavu u respiratorni trakt. Trenutno se u tu svrhu koriste inhalatori s dozom i prahom (turbuhaler, itd.), Nebulizatori.

Na pravi izbor sustavi i tehnike inhalacije sistemske nuspojave inhalacijskih glukokortikoida su beznačajne zbog niske bioraspoloživosti i brze metaboličke aktivacije ovih lijekova u jetri. Treba imati na umu da se svi postojeći inhalacijski glukokortikoidi donekle apsorbiraju u plućima. Lokalne nuspojave inhalacijskih glukokortikoida, osobito kod produljene primjene, su pojava orofaringealne kandidijaze (u 5-25% bolesnika), rjeđe - ezofagealne kandidijaze, disfonije (u 30-58% bolesnika), kašlja.

Dokazano je da inhalacijski glukokortikoidi i dugodjelujući beta-agonisti (salmeterol, formoterol) imaju sinergistički učinak. To je zbog stimulacije biosinteze beta 2-adrenergičkih receptora i povećanja njihove osjetljivosti na agoniste pod utjecajem glukokortikoida. S tim u vezi, kombinirani lijekovi namijenjeni dugotrajnoj terapiji, ali ne i za ublažavanje napada, učinkoviti su u liječenju bronhijalne astme, na primjer, fiksna kombinacija salmeterol / flutikazon ili formoterol / budezonid.

Inhalacije s glukokortikoidima kontraindicirane su kod gljivičnih infekcija dišnog sustava, tuberkuloze i trudnoće.

Trenutno za intranazalni primjene u kliničkoj praksi koriste beklometazon dipropionat, budezonid, flutikazon, mometazon furoat. Osim toga, oblici doziranja u obliku nazalnih aerosola postoje za flunisolid i triamcinolon, ali se trenutno ne koriste u Rusiji.

Nazalni oblici glukokortikoida učinkoviti su u liječenju neinfektivnih upalni procesi u nosnoj šupljini, rinitis, uklj. medicinski, profesionalni, sezonski (intermitentni) i cjelogodišnji (perzistentni) alergijski rinitis, za sprječavanje ponovne pojave polipa u nosnoj šupljini nakon njihovog uklanjanja. Topikalne glukokortikoide karakterizira relativno kasni početak djelovanja (12-24 sata), spor razvoj učinka - manifestira se do 3. dana, doseže maksimum 5-7. dana, ponekad nakon nekoliko tjedana. Mometazon počinje djelovati najbrže (12 sati).

Suvremeni intranazalni glukokortikoidi dobro se podnose, a pri primjeni u preporučenim sistemskim dozama (dio doze apsorbira se iz nosne sluznice i ulazi u sustavnu cirkulaciju) učinci su minimalni. Među lokalnim nuspojavama u 2-10% pacijenata na početku liječenja zabilježeno je krvarenje iz nosa, suhoća i peckanje u nosu, kihanje i svrbež. Ove nuspojave mogu biti uzrokovane nadražujuće pogonsko gorivo. Opisani su izolirani slučajevi perforacije nosnog septuma uz primjenu intranazalnih glukokortikoida.

Intranazalna primjena glukokortikoida kontraindicirana je kod hemoragijske dijateze, kao i kod ponovljenih krvarenja iz nosa u povijesti bolesti.

Stoga se glukokortikoidi (sistemski, inhalacijski, nazalni) široko koriste u pulmologiji i otorinolaringologiji. To je zbog sposobnosti glukokortikoida da zaustave glavne simptome bolesti ENT i dišnih organa, au slučaju dugotrajnog tijeka procesa, značajno produžuju interiktalno razdoblje. Očita prednost primjene topikalnih oblika doziranja glukokortikoida je mogućnost minimiziranja sustavnih nuspojava, čime se povećava učinkovitost i sigurnost terapije.

Godine 1952. Sulzberger i Witten prvi su izvijestili o uspješnoj uporabi 2,5% hidrokortizonske masti za lokalno liječenje dermatoze. Prirodni hidrokortizon je povijesno prvi glukokortikoid korišten u dermatološkoj praksi, a kasnije je postao standard za usporedbu snage različitih glukokortikoida. Hidrokortizon, međutim, nije dovoljno učinkovit, osobito kod teških dermatoza, zbog relativno slabog vezanja na steroidne receptore stanica kože i sporog prodiranja kroz epidermu.

Kasnije su glukokortikoidi naširoko korišteni u dermatologija za liječenje razne bolesti koža neinfektivne prirode: atopijski dermatitis, psorijaza, ekcem, lichen planus i druge dermatoze. Imaju lokalni protuupalni, antialergijski učinak, uklanjaju svrbež (upotreba za svrbež je opravdana samo ako je uzrokovana upalnim procesom).

Lokalni glukokortikoidi međusobno se razlikuju po kemijskoj strukturi, kao i po snazi ​​lokalnog protuupalnog djelovanja.

Stvaranje halogeniranih spojeva (uključivanje halogena - fluora ili klora u molekulu) omogućilo je povećanje protuupalnog učinka i smanjenje sistemskih nuspojava kod lokalne primjene zbog manje apsorpcije lijekova. Spojevi koji u svojoj strukturi sadrže dva atoma fluora karakteriziraju najnižu apsorpciju kada se nanose na kožu - flumetazon, fluocinolon acetonid itd.

Prema europskoj klasifikaciji (Niedner, Schopf, 1993) postoje 4 klase prema potencijalnoj aktivnosti lokalnih steroida:

Slab (klasa I) - hidrokortizon 0,1-1%, prednizolon 0,5%, fluocinolon acetonid 0,0025%;

Srednje jakosti (klasa II) - alklometazon 0,05%, betametazon valerat 0,025%, triamcinolon acetonid 0,02%, 0,05%, fluocinolon acetonid 0,00625% itd.;

Strong (klasa III) - betametazon valerat 0,1%, betametazon dipropionat 0,025%, 0,05%, hidrokortizon butirat 0,1%, metilprednizolon aceponat 0,1%, mometazon furoat 0,1%, triamcinolon acetonid 0,025%, 0,1%, flutikazon 0,05%, fluocinolon acetonid 0,025% itd.

Vrlo jak (III klasa) - klobetazol propionat 0,05%, itd.

Zajedno s povećanjem terapijskog učinka pri primjeni fluoriranih glukokortikoida, povećava se i učestalost nuspojava. Najčešće lokalne nuspojave kod primjene jakih glukokortikoida su atrofija kože, teleangiektazije, steroidne akne, strije i infekcije kože. Vjerojatnost razvoja lokalnih i sustavnih nuspojava povećava se primjenom na velikim površinama i dugotrajnom primjenom glukokortikoida. Zbog razvoja nuspojava ograničena je primjena glukokortikoida koji sadrže fluor ako je potrebna dugotrajna primjena, kao iu pedijatrijskoj praksi.

Posljednjih godina modificiranjem molekule steroida dobiveni su lokalni glukokortikoidi nove generacije koji ne sadrže atome fluora, ali se odlikuju visokom učinkovitošću i dobrim sigurnosnim profilom (npr. mometazon u obliku furoata, sintetski steroid koji se počeo proizvoditi 1987. u SAD-u, metilprednizolon aceponat, koji se u praksi koristi od 1994.).

Terapeutski učinak topikalnih glukokortikoida također ovisi o korištenom obliku doziranja. Glukokortikoidi za lokalna primjena u dermatologiji su dostupni u obliku masti, krema, gelova, emulzija, losiona itd. Sposobnost prodiranja u kožu (dubina prodiranja) smanjuje se sljedećim redom: masna mast> mast> krema> losion (emulzija) . Kod kronične suhe kože otežan je prodor glukokortikoida u epidermis i dermis; vlaženje stratum corneuma epidermisa bazom od masti povećava prodiranje lijekova u kožu nekoliko puta. U akutnim procesima s izraženim suzenjem, prikladnije je propisati losione, emulzije.

Budući da lokalni glukokortikoidi smanjuju otpornost kože i sluznice, što može dovesti do razvoja superinfekcije, u slučaju sekundarne infekcije savjetuje se kombinirati u jednom oblik doziranja glukokortikoid s antibiotikom, na primjer, Diprogent krema i mast (betametazon + gentamicin), aerosoli oxycort (hidrokortizon + oksitetraciklin) i Polcortolone TC (triamcinolon + tetraciklin) itd., ili s antibakterijskim i antifungalnim sredstvom, na primjer Akriderm GK ( betametazon + klotrimazol + gentamicin).

Lokalni glukokortikoidi koriste se u liječenju takvih komplikacija kronične venska insuficijencija(CVI) kao što su trofični poremećaji kože, varikozni ekcem, hemosideroza, kontaktni dermatitis itd. Njihova uporaba je zbog suzbijanja upalnih i toksično-alergijskih reakcija u mekim tkivima koje se javljaju u teškim oblicima CVI. U nekim slučajevima, lokalni glukokortikoidi se koriste za suzbijanje vaskularnih reakcija koje se javljaju tijekom flebosklerozirajućeg liječenja. Najčešće se za to koriste masti i gelovi koji sadrže hidrokortizon, prednizolon, betametazon, triamcinolon, fluocinolon acetonid, mometazon furoat itd.

Primjena glukokortikoida u oftalmologija na temelju njihovog lokalnog protuupalnog, antialergijskog, antipruritskog djelovanja. Indikacije za primjenu glukokortikoida su upalne bolesti oči neinfektivne etiologije, uklj. nakon ozljeda i operacija - iritis, iridociklitis, skleritis, keratitis, uveitis itd. U tu svrhu koriste se hidrokortizon, betametazon, dezonid, triamcinolon itd. Najpoželjnija je uporaba lokalnih oblika ( kapi za oči ili suspenzija, masti), u teškim slučajevima - subkonjunktivne injekcije. Kod sustavne (parenteralne, oralne) primjene glukokortikoida u oftalmologiji treba biti svjestan visoke vjerojatnosti (75%) razvoja steroidne katarakte uz svakodnevnu višemjesečnu primjenu prednizolona u dozi većoj od 15 mg (kao i ekvivalenta). doze drugih lijekova), dok se rizik povećava s produljenjem trajanja liječenja.

Glukokortikoidi su kontraindicirani u akutnoj zarazne bolesti oko. Po potrebi, npr. kod bakterijskih infekcija, koriste se kombinirani pripravci koji sadrže antibiotike, kao što su kapi za oko/uho Garazon (betametazon + gentamicin) ili Sofradex (deksametazon + framicetin + gramicidin) itd. Kombinirani pripravci koji uključuju HA i antibiotici se široko koriste u oftalmologiji i otorinolaringološki praksa. U oftalmologiji - za liječenje upalnih i alergijskih bolesti oka u prisutnosti popratnih ili suspektnih bakterijska infekcija, na primjer, s određenim vrstama konjunktivitisa, u postoperativno razdoblje. U otorinolaringologiji - s vanjskim otitisom; rinitis kompliciran sekundarnom infekcijom itd. Treba imati na umu da se ista boca lijeka ne preporučuje za liječenje upale srednjeg uha, rinitisa i očnih bolesti kako bi se izbjeglo širenje infekcije.

Pripreme

Pripreme - 2564 ; Trgovačka imena - 209 ; Aktivni sastojci - 27

Djelatna tvar	Trgovačka imena
Informacije su odsutne