Atipični hemolitički uremijski sindrom (aHUS). Hemolitičko-uremijski sindrom: uzroci, simptomi, dijagnoza, liječenje Djeca nakon hemolitičko-uremijskog sindroma

Kombinacija simptoma - mikroangiopatska hemolitička anemija, trombocitopenija - koja se promatra istovremeno na pozadini bubrežne disfunkcije, znak je posebnog stanja, čije je ime hemolitički uremijski sindrom ili skraćeno HUS. Taj je izraz prvi upotrijebio švicarski pedijatar Gasser kako bi odredio stanje bolesnika, pa sindrom ima i drugi naziv - Gasserova bolest.

Medicinska statistika ima dokaze da se HUS može otkriti bilo gdje na planeti Zemlji. Najčešće se razvija kod djece od rođenja do 5. godine i odgovara omjeru - ne više od 3 slučaja na 100.000 beba godišnje. Djeca nakon 5 godina i prije punoljetnosti rjeđe će doživjeti manifestacije sindroma. U ovoj dobnoj skupini otkrivaju se samo 1-2 slučaja na 100.000 ljudi. razviti patološko stanje možda kod odraslih, ukazuje na pojavu posebnih simptoma kod njih.

Uzrok hemolitičkog uremičnog sindroma

Istraživanje provedeno u različite zemlje, sugeriraju da se glavni uzroci razvoja bolesti mogu podijeliti u dvije skupine:

virusne infekcije;
faktori koji ne zarazne prirode.

HUS sindrom u djece se u velikoj većini slučajeva razvija kao posljedica proljeva (kod 9 od 10 djece) ili zbog infekcije gornjih Zračni putovi kod ostalih pacijenata. Glavni čimbenik neophodan za razvoj bolesti je poraz endotelnih stanica. Na njih može utjecati toksin sličan Shigi ili verotoksin. Takve tvari tijekom svog života proizvode patogeni organizmi:

escherichia coli O157:H;
hidrofilni aeromonas;
stick Grigoriev-Shigi, poznat kao dizenterija ili crijevna;
Pneumokok.

Razvoj sindroma olakšavaju bakterije i virusi koji ne proizvode verotoksin:

salmonela;
jersinija;
kampilobakt;
virus vodenih kozica (Herpes zoster);
clostridium difficile;
coxsackie virus
HIV infekcija koja uzrokuje AIDS.

Na popis neinfektivnih čimbenika koji uzrokuju bolest kao što je guska, stručnjaci uključuju:

razvoj malignih neoplazmi u pacijenta;
koristiti lijekovi neke skupine (lijekovi protiv raka, oralni kontraceptivi);
prisutnost autoimunih bolesti (sistemski eritematozni lupus, sindrom antifosfolipidnih protutijela);
trudnoća;
stanja nakon transplantacije koštane srži donora;
nasljedne patologije povezane s poremećenim metabolizmom prostaciklina, neuspjeh cirkulacije (antitrombotski faktor);
stanja nakon cijepljenja živim cjepivima (DTP, protiv ospica, poliomijelitisa).

Klasifikacija i glavne značajke

Uremijski hemolitički sindrom ima dva oblika, oni su određeni prisutnošću posebnih simptoma:

Tipičan razvoj bolesti, glavni simptom je proljev. U većini slučajeva dijagnosticira se kod djece mlađe dobne skupine.
Atipična guska, ili sporadična. Bolesnik se ne žali na proljev. U većini slučajeva otkriva se kod odraslih i djece starije od 5 godina.

Ovisno o uzroku HUS-a, može postojati:

nasljedni;
postinfektivni;
ljekovito;
nakon cijepljenja;
idiopatski.

Hemolitičko-uremijski sindrom može se razviti u nekoliko oblika, koji se razlikuju u prisutnosti određenih znakova, ozbiljnosti njihovih manifestacija.

HUS se razvija u tri različite faze:

1. Prodromalni, trajanje mu je oko 7 dana. Tijekom tog razdoblja pojavljuju se prekursori razvoja sindroma - znakovi kršenja aktivnosti želuca, crijeva ili simptomi koji ukazuju na oštećenje dišnog sustava. Pacijent se žali na jaku slabost, tjelesna temperatura raste, koža blijedi ili mijenja boju. Primjetna je natečenost na licu - opaža se pastoznost kapaka, područja nosa i usana. Smanjena količina urina. Postoji reakcija živčanog sustava - osoba postaje razdražljiva, nemirna ili, naprotiv, ravnodušna i inhibirana.

2. Vrhunska faza sindroma, koju karakterizira manifestacija njegovih glavnih simptoma - zatajenja bubrega akutne prirode, hemolitička anemija, smanjenje broja trombocita u krvi. Bolesnik ima proljev, otežan je rad mokraćnog sustava. Pojačava se znojenje - taj se fenomen naziva "disanje kože". Bolesnik ostaje blijed, na koži mu se mogu pojaviti krvarenja i osip koji se naziva petehijalni. Osip može biti crvena, ljubičasta, ljubičasta. Pacijent je popraćen privatnim krvarenjem iz nosa. U njegovoj stolici može biti krvi.

Glavnu fazu razvoja HUS-a karakteriziraju dodatne značajke:

povećana ili smanjena ekscitabilnost, neadekvatne manifestacije emocija, ponekad pacijent pada u komu;
javlja se napetost u mišićima, mioklonski napadaji - trzanje, kontrakcija mišićnih skupina nevoljne prirode;
nestabilna izvedba krvni tlak- prvo se kod pacijenta pojave znakovi hipotenzije, zatim vrijednosti krvnog tlaka postaju više od normalnih;
mijenja se rad srca;
metabolički procesi su poremećeni, javlja se acidoza.

3. Faza oporavka. Karakterizira ga postupna stabilizacija stanja, početak obnove pokazatelja performansi tijela. Pacijent povećava razinu trombocita u krvi, dolazi do postupne normalizacije procesa izlučivanja urina, zatim povećanja indeksa hemoglobina.

Kada se kod pacijenta potvrdi agus, bolest može biti dokaz pogoršanja temeljne patologije sa svojim karakterističnim simptomima.

Dijagnostičke studije

Da bi se potvrdio razvoj hemolitičko-uremijskog sindroma, potrebne su dijagnostičke procedure.

Uzimanje anamneze je od velike važnosti. Liječnik skreće pozornost na karakteristične znakove HUS-a prilikom razgovora s pacijentom ili njegovim roditeljima, ako se dijete pregleda:

prisutnost proljeva, njegova priroda, trajanje, značajke izmeta (ima li nečistoća krvi);
promjena količine urina, njegove boje;
pojava znakova slabosti, neuroloških promjena;
simptomi opijenosti tijela;
prisutnost kožnih promjena, osipa;
koristiti lijekovi, trajanje njihovog liječenja.

Početni pregled bolesnika uključuje sljedeće radnje:

sveobuhvatan fizički pregled;
slušanje plućnih i srčanih zvukova;
mjerenje krvnog tlaka.

Liječnik daje uputnicu za laboratorijska dijagnostika, koristi se nekoliko metoda:

klinički ili opći test krvi, omogućuje procjenu prisutnosti znakova trombocitopenije, anemije;
biokemijski test krvi, važni za potvrdu dijagnoze su pokazatelji - razina elektrolita, bilirubina, ureje, kreatinina, transaminaze, LDH;
Coombsov test (izravan);
C3 i C4 komponente sustava komplimenata;
pregled stolice (serološki ili bakteriološki).

Ako postoje posebne indikacije, za procjenu rada unutarnjih organa, ultrazvučni pregled, uzima se elektrokardiogram, propisuje se rentgen.

Učinkoviti tretmani

Za izlječenje bolesnika s dijagnozom HUS-a potrebno ga je što prije hospitalizirati kako bi se pružio sveobuhvatan pregled medicinska pomoć. Izbor metode terapije određuje težinu i težinu manifestacija. Liječenje je popraćeno prijelazom na posebnu prehranu, uključuje korištenje niza visokokaloričnih namirnica, potpuno odbacivanje soli.

Potrebno je uzeti u obzir volumen tekućine koju pacijent konzumira i izlučuje. Praćenje ravnoteže vode omogućuje procjenu stupnja dehidracije njegovog tijela, izbjegavanje oštećenja bubrega i drugih organa, koji su ishemijski u razvoju sindroma. Pacijentu se dodjeljuje:

diuretski lijekovi;
postupak dijalize (peritonealna ili hemodijaliza), sposoban za uklanjanje viška tekućine i toksina iz njegovog tijela, vraćanje ravnoteže elektrolita i drugih tvari uključenih u metaboličke procese;
antihipertenzivi u prisutnosti arterijske hipertenzije, u teškim stanjima potrebno je stalno praćenje krvnog tlaka, kontinuirana primjena natrijevog nitroprusida.

Studija volumena crvenih krvnih stanica u krvi - hematokrit. Ako analize pokažu njegovo smanjenje na 20% s vrijednošću hemoglobina manjom od 60 jedinica, indiciran je postupak transfuzije crvenih krvnih stanica.

Liječenje ostalih manifestacija HUS-a je simptomatsko:

u slučajevima kada pacijent ima znakove tahikardije, propisani su mu beta-blokatori;
kod zatajenja srca koriste se kardiotonici;
konvulzije i mioklonički procesi korigiraju se lijekovima za liječenje neurotskih poremećaja i autonomnih reakcija;
terapija za plućni edem uključuje korištenje umjetne ventilacije, imenovanje kortikosteroidnih hormona, aminofilina, dobutamina;
propisivanje lijekova za smanjenje zgrušavanja krvi;
uporaba antibiotika pri potvrđivanju bakterijskog podrijetla bolesti.

Ako je sindrom nastao zbog razvoja drugih bolesti, potrebno je njihovo liječenje.

Ako se AGUS pojavi kod trudnice, potrebno je stalno pratiti njezino stanje u bolnici, propisati liječenje prema individualnom programu, čije značajke ovise o manifestaciji sindroma, općem zdravstvenom stanju žene.

Sve faze terapije i razdoblje oporavka odrasle osobe ili djeteta trebaju biti popraćeni praćenjem dnevnog volumena urina, promjena u težini bolesnika, razine trombocita i hemoglobina u krvi te vrijednosti krvnog tlaka.

>> Sergey Baiko, izvanredni profesor 1. odjela za dječje bolesti Bjeloruskog državnog medicinskog sveučilišta, dr. sc. znanosti.

Hemolitički uremijski sindrom (HUS) je najviše zajednički uzrok akutno zatajenje bubrega (ARF) u djece ranoj dobi. Godišnje se u Republički centar za dječju nefrologiju i nadomjesnu bubrežnu terapiju primi 20 do 30 bolesnika s ovom patologijom, od kojih 75% treba nadomjesnu bubrežnu terapiju (NBB).

HUS je klinički i laboratorijski kompleks simptoma, uključujući mikroangiopatsku hemolitičku anemiju, trombocitopeniju i akutnu ozljedu bubrega (AKI).

Okidač za razvoj bolesti najčešće je Escherichia coli koja proizvodi shiga-like toksin (Stx), tipična manifestacija bolesti je proljev (HUS D+), često krvav. U 10-15% slučajeva HUS se može javiti bez proljeva (HUS D-). AKI se opaža u 55-70% slučajeva. Izvori ljudske infekcije E. coli koja proizvodi šigatoksin (STEC) su mlijeko, meso i voda; opasni su i kontakti sa zaraženim životinjama, ljudima i njihovim izlučevinama.

HUS se odnosi na trombotičke mikroangiopatije karakterizirane trombozom bubrežnih žila. Moderna klasifikacija(vidi tablicu 1) isključuje koncepte HUS D+ i D-, te sadrži opcije ovisno o uzroku bolesti: tipični (tHUS), atipični (aHUS), uzrokovan Streptococcus pneumoniae (SPA-HUS).

Kod prijema djeteta u bolnicu i do utvrđivanja etiološkog uzroka HUS-a mogu se koristiti termini HUS D+ i D-. Međutim, potrebno je dodatno pojašnjenje HUS varijante: STEC-HUS, SPA-HUS itd.

Najčešći oblik među svim varijantama HUS-a (90-95% slučajeva) je tHUS, povezan je s proljevom i Shigatoxinom enterohemoragičnih sojeva E. coli (STEC-HUS), rjeđe s Shigella dysenteriae tip I.

HUS koji nije povezan s proljevom i Shigatoxinom uključuje heterogenu skupinu bolesnika kod kojih je isključen etiološki značaj infekcije bakterijama koje proizvode Shigatoxin i Shiga-like toksine. Podijeljen na opcije:

SPA-HUS - uzrokuje ga Streptococcus pneumoniae, koji proizvodi neuraminidazu;
atipični HUS uzrokovan je genetskim defektima u proteinima sustava komplementa (faktor H (CFH), I (CFI), B (CFB), protein kofaktor membrane (MCP), trombomodulin (THBD), frakcija C3 komplementa) ili prisutnost antitijela na njih (na faktor H (CFHR 1/3));
sekundarni HUS - može pratiti sistemski eritematozni lupus, sklerodermiju, antifosfolipidni sindrom; razviti pri uzimanju antitumorskih, antitrombocitnih lijekova, imunosupresiva;
HUS s nedostatkom kobalamina C (metilmalonska acidurija).

Klinička klasifikacija HUS-a temelji se na težini bolesti:

blagi stupanj - trijas simptoma (anemija, trombocitopenija, AKI) bez kršenja brzine mokrenja;

srednji stupanj - ista trijada, komplicirana konvulzivnim sindromom i (ili) arterijskom hipertenzijom, bez kršenja brzine mokrenja;
teški stupanj - trijas u kombinaciji s oligo-anurijom (ili bez nje), kada je potrebna dijalizna terapija; trijada na pozadini oligoanurije s arterijskom hipertenzijom i (ili) konvulzivnim sindromom, koji zahtijeva dijalizu.

Manifestacija tipičnog HUS-a primjećuje se uglavnom u dobi između 6 mjeseci i 5 godina. Kada se pojavi atipična rani početak(moguće čak iu neonatalnom razdoblju) povezana s mutacijama u genima CFH i CFI (prosječna dob prve manifestacije je 6 mjeseci, odnosno 2 mjeseca). Kada je gen koji kodira MCP mutiran, HUS se uvijek pojavljuje nakon godinu dana.

U Sjevernoj Americi i Zapadnoj Europi STEC-HUS u 50-70% slučajeva posljedica je infekcije E. coli, serotip O157:H7.

Ima jedinstveno biokemijsko svojstvo (bez fermentacije sorbitola) koje olakšava razlikovanje od druge fekalne E. coli. Mnogi drugi serotipovi E. coli (O111:H8; O103:H2; O121; O145; O104:H4; O26 i O113) također uzrokuju STEC-HUS. U Aziji i Africi glavni uzročnik HUS-a je Shigella dysenteriae, serotip I.

Tijekom proteklih 10 godina nije bilo slučajeva HUS-a uzrokovanog Shigella dysenteriae, serotipa I u Bjelorusiji.

Nakon kontakta s enterohemoragičnom E. coli 38-61% bolesnika razvije hemoragični kolitis, a samo 10-15% zaraženih razvije HUS. Ukupna incidencija STEC-HUS-a u europskim zemljama je različita: 1,71 slučaj godišnje na 100 000 djece mlađe od 5 godina i 0,71 slučaj mlađe od 15 godina u Njemačkoj; 2 odnosno 0,7 u Nizozemskoj; 4.3 i 1.8 u Belgiji; 0,75 i 0,28 u Italiji.

Učestalost HUS-a u Bjelorusiji jedna je od najviših u Europi: prosječno 4 slučaja (od 2,7 do 5,3) na 100 000 djece mlađe od 5 godina i 1,5 (1-2) mlađe od 15 godina. Najveći broj slučajevi su registrirani u regijama Vitebsk, Grodno i Minsk; najmanji - u Brestu i Gomelu. Vrhunac se promatra u toploj sezoni (svibanj-kolovoz).

KLINIČKA SLIKA

STEC-HUS karakterizira prisutnost prodromalnog razdoblja u obliku proljeva. Srednje vrijeme između infekcije E. coli i početka bolesti je tri dana (raspon jedan do osam). Počinje, u pravilu, grčevitim bolovima u trbuhu i nekrvavim proljevom. Unutar 1-2 dana u 45-60% slučajeva stolica postaje krvava. Povraćanje se opaža u 30-60% slučajeva, groznica u 30%, leukocitoza se utvrđuje u krvi. Rendgenski pregled s barijevim klistirom omogućuje vam da vidite sliku "otisaka prstiju", što ukazuje na oteklinu i krvarenje u submukoznom sloju, posebno u području uzlaznog i poprečnog debelo crijevo. Arterijska hipertenzija u akutno razdoblje HUS (javlja se u 72% slučajeva) povezan je s hiperhidracijom i aktivacijom renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava, karakterizira ga perzistentan tijek i teško se liječi.

Povećani čimbenici rizika za HUS nakon infekcije E. coli uključuju krvavi proljev, vrućicu, povraćanje, leukocitozu, ekstremne dobne skupine, ženski spol, upotrebu antibiotika koji smanjuju motilitet crijeva. STEC-HUS se ne odnosi na benigne bolesti- 50-75% bolesnika razvija oligoanuriju, potrebna je dijaliza, u 95% slučajeva transfuzije crvenih krvnih stanica, a u 25% dolazi do oštećenja živčanog sustava, uključujući moždani udar, napadaje i komu. Budući da je dijaliza dostupna i postoje centri za intenzivnu njegu, smrtnost dojenčadi i djece mlađa dob smanjena. Međutim, do 5% bolesnika umire u akutnoj fazi HUS-a.

U Bjelorusiji je tijekom proteklog desetljeća smrtnost od STEC-HUS-a značajno smanjena: s 29,1% (1994.-2003.) na 2,3% (2005.-2014.). HUS izazvan S. dysenteriae gotovo je uvijek kompliciran bakterijemijom i septički šok, sistemska intravaskularna koagulacija i akutna nekroza kortikalnog sloja bubrega. U takvim situacijama smrtnost je visoka (do 30%).

Infekcija Streptococcus pneumoniae povezana je s 40% slučajeva HUS-a koji nije povezan s shigatoksinom i 4,7% svih epizoda HUS-a u djece u Sjedinjenim Državama. Neuraminidaza, koju stvara bakterija S. pneumoniae, uklanjajući sijalične kiseline iz stanične membrane, izlaže Thomsen-Fridenreichov antigen, izlažući ga cirkulirajućim imunoglobulinima M. Daljnje vezanje potonjih na ovaj novi antigen na trombocite i endotelne stanice dovodi do agregacije trombocita i oštećenja endotela. Bolest je obično teška, praćena sindromom respiratornog distresa, neurološkim poremećajima i komom; smrtnost doseže 50%.

Od lijekova najčešće uzrokuju sekundarni HUS, antitumorski (mitomicin, cisplatin, bleomicin i gemcitabin), imunoterapijski (ciklosporin, takrolimus, OKT3, kinidin) i antiagregacijski lijekovi (tiklopidin i klopidogrel). Rizik od razvoja HUS-a nakon primjene mitomicina je 2-10%. Početak bolesti je odgođen, godinu dana nakon početka terapije. Prognoza je nepovoljna, smrtnost unutar 4 mjeseca doseže 75%.

U literaturi se opisuju slučajevi HUS-a nakon transplantacije. Može se pojaviti kod pacijenata koji nikada prije nisu imali bolest (de novo) ili su je imali primarni uzrok terminalno zatajenje bubrega (rekurentni HUS nakon transplantacije). De novo posttransplantacijski HUS može biti potaknut inhibitorima kalcineurina ili humoralnim odbacivanjem (C4b pozitivan). Ovaj oblik HUS-a nakon transplantacije bubrega javlja se u 5-15% bolesnika koji primaju ciklosporin A i približno 1% onih koji koriste takrolimus.

HUS se tijekom trudnoće ponekad razvija kao komplikacija preeklampsije. U nekih je varijanta opasna po život, praćena teškom trombocitopenijom, mikroangiopatskom hemolitičkom anemijom, zatajenjem bubrega i oštećenjem jetre (HELLP sindrom). U takvim situacijama indiciran je hitan porod - nakon njega slijedi potpuna remisija.

Postpartalni HUS se uglavnom javlja unutar 3 mjeseca nakon poroda. Ishod je obično nepovoljan, smrtnost je 50-60%.

Atipični HUS, uzrokovan genetskim defektima u proteinima sustava komplementa, karakterizira trijas glavnih obilježja, popraćen valovitim i relapsirajućim tijekom. Ovaj oblik može biti sporadičan ili obiteljski (više od jednog člana obitelji ima bolest i izloženost Stx-u je isključena). Prognoza za aHUS je nepovoljna: 50% slučajeva nastavlja s razvojem terminalnog zatajenja bubrega ili nepovratnog oštećenja mozga, smrtnost u akutnoj fazi doseže 25%.

LABORATORIJSKA DIJAGNOZA I KRITERIJI Mikroangiopatsku hemolizu u HUS karakteriziraju:

smanjenje razine hemoglobina i haptoglobina;
povećanje laktat dehidrogenaze (LDH), slobodni hemoglobin plazma i bilirubin (uglavnom neizravni), retikulociti;
pojava shizocitoze u perifernoj krvi (više od 1%),
negativna Coombsova reakcija (odsustvo antieritrocitnih protutijela).

Trombocitopenija se dijagnosticira kada je broj trombocita u perifernoj krvi manji od 150109/l. Smanjenje razine trombocita za više od 25% od početne razine (čak i unutar dobne norme) ukazuje na njihovu povećanu potrošnju i odražava razvoj HUS-a.

Razina kreatinina u serumu, procijenjena brzina glomerularne filtracije omogućuju određivanje stadija AKI (vidi tablicu 2).

* Za izračun procijenjene brzine glomerularne filtracije koristi se Schwartzova formula.

** U nedostatku osnovnih razina kreatinina, gornja granica normale za odgovarajuću dob djeteta može se koristiti za procjenu povećanja.

*** U djece mlađe od 1 godine oligurija se utvrđuje kada je brzina mokrenja manja od 1 ml/kg/h.

Mjere se razine neutrofilnog lipokalina povezanog s želatinazom (NGAL) u krvi i/ili urinu kako bi se otkrio prijelaz iz prerenalne AKI u bubrežnu ili stadija 1 u stadij 2. Stupanj povećanja NGAL-a odražava ozbiljnost AKI.

Rani marker smanjene brzine glomerularne filtracije je cistatin C u krvi.

Dijagnoza "STEC-HUS" potvrđuje se izolacijom E. coli u kulturi fecesa djeteta (za dijagnosticiranje E. coli O157 koristi se medij sa sorbitolom). Antigeni E. coli O157 i Shigatoxin detektiraju se polimerazom lančana reakcija u uzorcima stolice.

Za potvrdu infektivne prirode HUS-a koriste se serološki testovi na antitijela na šigatoksin ili na lipopolisaharide enterohemoragičnih sojeva E. coli. Rana dijagnoza uključuje korištenje brzih testova za otkrivanje antigena E. coli O157:H7 i šigatoksina u stolici.

Da bi se isključila sepsa, određuju se C-reaktivni protein, prokalcitonin, presepsin u krvi.

Svim je bolesnicima potrebno proučiti C3 i C4 frakcije krvnog komplementa kako bi se procijenila težina i načini njegove aktivacije, au nekim slučajevima i potvrdio atipični tijek HUS-a.

Ako dijete s HUS-om nema prodromalni proljev, prvo treba isključiti SPA-HUS.

Uzimaju se u obzir postojeće ili prethodno prenesene bolesti, koje su najčešće uzrokovane

S. pneumoniae: upala pluća, otitis, meningitis. Za identifikaciju patogena provode se kulture kulture krvi, cerebrospinalne tekućine i (ili) ekspresna dijagnostika antigena S. pneumoniae u urinu.

U bolesnika s HUS-om s neurološkim simptomima ( konvulzivni sindrom, depresija svijesti, koma), kako bi se isključila trombotička trombocitopenična purpura (TTP), procjenjuje se aktivnost krvne metaloproteinaze koja cijepa multimere von Willebrandovog faktora (ADAMTS-13). TTP je karakteriziran neurološki simptomi, niske razine trombocita (30x109/l), odsutnost ili umjerena azotemija (kreatinin u krvi ne više od 150-200 µmol/l), vrućica, smanjenje aktivnosti ADAMTS-13 manje od 10% (prije terapije plazmom).

Razvoj kompleksa simptoma HUS-a u dojenčeta mlađeg od 6 mjeseci zahtijeva isključivanje metilmalonske acidurije. Ako se sumnja na ovu patologiju, analiziraju se razine aminokiselina - izoleucin, valin, metionin i treonin; određuje se sadržaj acilkarnitina i homocisteina u krvi bolesnika, izlučivanje putem bubrega homocistein i organske kiseline - metilmalonska, 3-hidroksipropionska, 3-hidroksi-n-valerijanska, metilcitronska, propionilglicin. Molekularna genetička studija potvrđuje dijagnozu ako se otkriju mutacije u genima MUT, MMAA, MMAB, MMACNS, MMADHC, MCEE.

Popis dijagnostičkih postupaka za dijagnozu HUS-a uključuje osnovne manipulacije, koje su u većini slučajeva dovoljne za potvrdu dijagnoze, i dodatne potrebne za rijetke varijante bolesti i komplikacije.

Glavna istraživanja:

kompletna krvna slika (broj trombocita, broj leukocita, ESR - ako je moguće, s izračunom postotka shistocita);
acidobazno stanje;
biokemijski test krvi (određuje se razina ukupnih proteina, albumina, kreatinina, uree, alanin aminotransferaze, aspartat aminotransferaze, LDH, ukupnog i izravnog bilirubina, glukoze, kalija, natrija, klora, kalcija, C-reaktivnog proteina);
opća analiza urina (ako postoji);
koagulogram;
određivanje krvne grupe (prema AB0 sustavima) i Rh faktora;
izravni Coombsov test (razina protutijela protiv eritrocita);
Ispitivanje fecesa ekspresnim metodama za otkrivanje antigena šigatoksina (tipovi I i II) i E. coli O157 i (ili) izolacija kultura šigatoksina koje sadrže E. coli na posebnim podlogama (sa sorbitolom za E. coli O157:H7) ili njihovih detekcija DNA u uzorcima stolice;
analiza izmeta na patogenu crijevnu floru;
Ultrazvuk bubrega i Mjehur.

Dodatna istraživanja:

na biokemijska analiza- proučavanje cistatina C, haptoglobina, prokalcitonina, presepsina;
za koagulogram - otkrivanje razine topivih fibrin-monomernih kompleksa, D-dimera;
određivanje proteina sustava komplementa krvi - C3 i C4;
proučavanje razine faktora H, I, MCP (CD46) u krvi;
izračun razine homocisteina u krvi, metilmalonske kiseline (krv i urin) ± molekularna genetička studija za otkrivanje mutacija u genu MMACHC;
kontrola razine NGAL u krvi i urinu;
test na trudnoću (treba napraviti kod svih tinejdžerica s HUS-om ili TTP-om);
određivanje aktivnosti ADAMTS-13 i antitijela na ADAMTS-13 u krvi;
traženje protutijela na shigatoxin i (ili) STEC lipopolisaharide u krvnom serumu 7-14 dana nakon pojave proljeva (ponovno nakon 7-10 dana);
određivanje autoantitijela na faktor H u krvi;
molekularna genetička studija za otkrivanje mutacija u genima koji kodiraju proteine sustava komplementa;
Ultrazvuk bubrega s procjenom bubrežnog protoka krvi i stanja mokraćnog mjehura.

Pokazatelji koji dopuštaju diferencijalna dijagnoza navedeni su u tablici 3.

Ključ uspješnog liječenja djece s HUS-om je rana dijagnoza bolesti i pravodobno započinjanje suportivnog liječenja.

Liječenje

Ne postoji dokazano učinkovita terapija za tHUS. Tijekom akutne faze potrebna je samo podrška. Kompleks terapijskih mjera uključuje etiotropnu, postsindromsku, patogenetsku i nadomjesnu bubrežnu terapiju.

Ključ uspješnog liječenja djece s HUS-om je rana dijagnoza bolesti i pravodobno započinjanje suportivnog liječenja. Simptomatska je, usmjerena na sprječavanje komplikacija iz gastrointestinalnog trakta (sindrom jake boli, kolitis), krvnog sustava i hemostaze (anemija, trombocitopenija, rizik od krvarenja), vaskularni sustav(hipervolemija, arterijska hipertenzija, povećana vaskularna propusnost/edem) i bubrežnih (poremećena količina vode ravnoteža elektrolita i acidobazne ravnoteže, intoksikacija produktima metabolizma dušika). Dužnu pozornost treba posvetiti i drugim organima, kao i prehrani, psihološka podrška dijete.

Djeca s HUS-om bez smanjene diureze mogu se promatrati na nefrološkom ili pedijatrijskom odjelu. S padom stope mokrenja do oligoanurije - u jedinici intenzivne njege i reanimacije.

Terapija tekućinom (pretežno fiziološkom otopinom) za potvrđenu STEC infekciju unutar prva 4 dana od početka proljeva smanjuje rizik od oligoanurije, ali ne i samog HUS-a. Infuzijska terapija se nastavlja u budućnosti kako bi se održalo stanje euvolemije. Ravnoteža vode treba pažljivo pratiti: mjeriti težinu 1-2 puta dnevno, kontrolirati unos i izlučivanje tekućine iz organizma svakih 6-12 sati, otkucaje srca i krvni tlak svakih 1-3 sata. Preopterećenje tekućinom u kritično bolesnih pacijenata neovisni je faktor rizika za smrt.

Bolovi u trbuhu često prate HUS D+, osobito ako se javljaju uz kolitis. Preporučljivo je izbjegavati imenovanje antiperistaltičkih i nesteroidnih protuupalnih lijekova - acetaminofen (paracetamol). U svim slučajevima akutnog abdomena s HUS-om mora se isključiti kirurška patologija.

Indikacija za transfuziju eritrocitne mase ili ispranih eritrocita - hemoglobin do 70 g/l ili više, ali uz kliničke manifestacije anemije (tahikardija, ortostatska hipotenzija, kongestivno zatajenje srca i dr.) ili brzo opadanje hematokrit. Trombocitna masa se ulijeva uz kontinuirano krvarenje. Ostale indikacije za transfuziju trombokoncentrata su kontroverzne. Većina autora izbjegava propisivanje takvih transfuzija, pretpostavljajući da one povećavaju agregaciju i stvaranje tromba, te time pogoršavaju tijek bolesti. Za sprječavanje krvarenja koriste se infuzije trombocita kada njihova razina u krvi padne na manje od 20109/l ili prije kirurška intervencija. Trenutačno nema prednosti transfuzije svježe smrznute plazme u odnosu na terapiju održavanja za STEC-HUS, ali je neophodna za kasni prijem u bolnicu djeteta s uremijskom koagulopatijom ili zatajenjem više organa s DIC-om.

Adult plazma je kontraindicirana u bolesnika s HUS-om uzrokovanim S. pneumoniae jer plazma sadrži antitijela protiv Thomsen-Friedenreichovog antigena, što može pogoršati tijek bolesti.

Prema Cochrane pregledu, nije bilo koristi od propisivanja glukokortikosteroida, heparina, dopamina u bubrežnim dozama u HUS-u – ti su lijekovi isključeni iz protokola za liječenje HUS-a.

Još uvijek nema potpunog dogovora o tome trebaju li se antibiotici koristiti u borbi protiv STEC infekcije. Wong i suradnici pokazali su da antibiotska terapija povećava (približno 17 puta) rizik od razvoja HUS-a tijekom STEC gastrointestinalne infekcije. I zaključili su: oštećenje bakterijske membrane izazvano antibiotikom može pridonijeti akutnom otpuštanju toksina u velikim količinama. Prema međunarodnim protokolima za liječenje akutnih crijevnih infekcija, indikacije za antibiotsku terapiju su invazivni proljevi (hemkolitis i dr.). S razvojem HUS-a, gotovo svi pacijenti trebaju antibiotike za liječenje i sprječavanje komplikacija.

Većina djece s HUS-om ima arterijsku hipertenziju različite težine – potrebna je korekcija.

Indikacije za početak nadomjesne bubrežne terapije u djece s HUS-om iste su kao i za druge vrste akutnog zatajenja bubrega (ARF). Apsolutna - anurija 12-24 sata, oligurija više od jednog dana.

U djece s akutnim zatajenjem bubrega i adekvatnom diurezom u prvom su planu sljedeće indikacije za NNL:

1) razvoj po život opasnih stanja koja nisu podložna konzervativnoj terapiji:
hiperhidracija s edemom pluća, mozga i otporan na uvođenje furosemida;
hiperkalijemija (> 6,0 mmol / l s EKG znakovima);
uremijska encefalopatija;
maligna arterijska hipertenzija;

2) metabolički poremećaji koji se ne otklanjaju konzervativnom terapijom:
težak metabolička acidoza(pH<7,2; ВЕ<-10);
hipo- i hipernatrijemija (<120 ммоль/л и >160 mmol/l);
razina uree>40 mmol/l (u novorođenčadi>30 mmol/l);
porast kreatinina u krvi 3 puta veći od početne razine (gornja granica dobne norme) ili više od 353,6 µmol/l.

U prognozi života i bubrežnog preživljavanja bolesnika, glavna stvar je rana dijaliza: postoji izravan odnos između datuma njezina početka i ishoda. U većini centara, najčešća metoda NRT za djecu s HUS-om je peritonejska dijaliza.

Ukratko o liječenju HUS-a – u tablici 4.

Studije slučaja

Pacijent K., 2 godine. Bolest je počela proljevom: prvi dan - do 10 puta, drugi - do 20. Stolica je oskudna, sa sluzi, jaka bol u želucu. Jednokratno povraćanje, temperatura nije porasla. Majka je djetetu dala stopdiar (nifuroksazid) 1 žličicu. 4 puta dnevno.

Primljen u regionalnu bolnicu.

Kompletna krvna slika: hemoglobin 100 g/l, leukociti 13,6109/l, pomak leukocitarne formule ulijevo, trombociti 48109/l. Biokemijski test krvi: kreatinin 144 µmol/l, urea 11,8 mmol/l. Analiza urina: bjelančevine 3,8 g/l, nema glukoze, eritrociti 15-20/1.

Provedena infuzijska terapija, propisana natrijev etamsilat, metoklopramid, cefotaksim, enterogermina, stopdiar. Učestalost stolice se smanjila na 5 puta dnevno, povraćanje se nije ponavljalo, temperatura je bila normalna.

Mama je primijetila da je djetetova pelena od noći suha, dječak je postao letargičan, do ručka je temperatura porasla na subfebrilnu, au stolici su se pojavile krvne crtice. S obzirom na razvoj oligoanurije, kao i povećanje razine uree i kreatinina na pozadini trajne anemije i trombocitopenije, dijete s dijagnozom HUS D+, akutnog zatajenja bubrega, oligoanurijskog stadija prebačeno je u centar za dijalizu za djecu.

Stanje pri prijemu je teško. Svjestan. Koža je blijeda, čista, blaga pastoznost kapaka. AD 132/86. Stolica 1 put, tekućina bez patoloških nečistoća. Prilikom kateterizacije mjehura Foley kateterom 8F nije dobiven urin.

Hemoglobin 70 g/l, leukociti 18109/l, pomak leukocitarne formule ulijevo, trombociti 69109/l, anizocitoza 2+, poikilocitoza 2+, hipokromija 2+, teška metabolička acidoza, ukupni protein 40 g/l, albumin 26 g/l, kreatinin 333,6 µmol/l, urea 23,6 mmol/l. Povećanje ALT je 1,8 puta, AST 2 puta, laktat dehidrogenaze 5 puta više od gornje granice normale. Elektroliti normalni, C-reaktivni protein 24 mg/l, razina topivih fibrin-monomer kompleksa povećana je 3,4 puta u koagulogramu. Test na antieritrocitna protutijela (direktni Coombsov test) je negativan. Razina C3-frakcije komplementa je smanjena - 0,56 g / l (normalno 0,9-1,8 g / l) s normalnom razinom C4 - 0,18 g / l (0,1-0,4 g / l).

Brzi fekalni test na verotoksin tipa 1 i 2 je pozitivan, antigen E. coli O157:H7 negativan.

Ultrazvuk je otkrio povećanje oba bubrega, difuzne promjene u parenhimu i izraženu depleciju intrarenalnog krvotoka. Uzimajući u obzir gore navedene pokazatelje, dijagnoza je bila "STEC-HUS, teška B. AKI, anurični stadij." S obzirom na anuriju dulju od jednog dana, indicirana je nadomjesna bubrežna terapija, odlučeno je koristiti hemodijalizu.

Tijekom hospitalizacije, dijete je zadržalo arterijsku hipertenziju, što je zahtijevalo imenovanje antihipertenziva (amlodipin, enalapril, metoprolol). Eritrocitna masa osiromašena leukocitima transfuzirana je tri puta, a albumin tri puta. Od trenutka prijema pa tijekom naredna 4 dana provodila se infuzijska terapija koja je uključivala parcijalnu parenteralnu prehranu (glukoza, aminokiseline). Također je korištena antibakterijska terapija od prvog dana prijema u centar - cefotaksim u 50% standardne doze (12 dana).

Do otpusta iz bolnice normalizirale su se razine ureje, kreatinina, C3 frakcije komplementa, perzistirala je blaga anemija (hemoglobin - 105 g/l), blage promjene u opća analiza urina (bjelančevine - 0,161 g/l, eritrociti - 6-8/1) i arterijska hipertenzija, za čiju kontrolu je bilo potrebno uzimati tri antihipertenziva: amlodipin, enalapril i metoprolol.

Pogreška je bila u tome što su roditelji dijete počeli liječiti stopdiarom (nifuroxazid), iako za to nije bilo indikacija.

Pod utjecajem lijeka E. coli O157 je uništena, oslobođena je velika količina verotoksina, što je dovelo do nekroze enterocita (pojava krvi u izmetu), a nakon apsorpcije u krvotok, do oštećenja endoteliocita bubrežne žile s njihovom naknadnom trombozom.

Samo 10% djece zaražene enterohemoragičnom E. coli razvije HUS, a faktori koji tome pridonose su primjena antibakterijskih i antiperistaltičkih sredstava.

Bolesnik D., 6,5 godina. 16. veljače roditelji su otišli u dječju bolnicu za zarazne bolesti s pritužbama na djetetovu slabost, gubitak apetita, umor za tjedan dana. U posljednja 3 dana ujutro je dodano povraćanje, pojavila se žutost kože. Prema odraslima, D. nije imao simptome ARI ili AII 2 tjedna. Nakon dobivanja laboratorijskih podataka, hepatitis je isključen.

Kompletna krvna slika: hemoglobin 73 g/l, leukociti 5,2109/l, trombociti 30109/l, anizocitoza 2+, poikilocitoza 1+. Biokemijska analiza krvi: kreatinin 109 µmol/l, urea 24 mmol/l, ALT, AST u granicama normale, ukupni bilirubin 36 µmol/l, izravni 8,5 µmol/l. Analiza urina: smeđa boja, bjelančevine 2,8 g/l, leukociti 2-3/1, eritrociti 2-3/1.

Djetetu je bila potrebna stimulacija diureze furosemidom (titriranim na 5 mg/kg/dan) kako bi se održala odgovarajuća razina. Dijagnosticirana hemolitička anemija. GUS? Pacijentica je prebačena u Republički znanstveno-praktični centar za dječju onkologiju, hematologiju i imunologiju.

zadržao ozbiljno stanje, dnevna diureza u pozadini povećanja doze furosemida na 10 mg/kg/dan postupno se smanjivala.
Kompletna krvna slika: hemoglobin 59 g/l, retikulociti 28‰, leukociti 6,4109/l, trombociti 21109/l, blaga poikilocitoza zbog shizocita (oko 10%). Biokemijski test krvi: kreatinin 188 µmol/l, urea 26 mmol/l.

Izravni i neizravni Coombsov test su negativni. Analiza urina: bjelančevine 1,82 g/l, leukociti 2-4/1, eritrociti 10-15/1. Na nadomjesnu bubrežnu terapiju s dijagnozom HUS dječak je prebačen u dječji dijalizni centar.

Po prijemu bolesnica je bila u teškom stanju, zbog anemije, intoksikacije zbog azotemije, poremećaja ravnoteže vode (oligurija) i elektrolita, arterijske hipertenzije (KT 165/110).

Hemoglobin 58 g/l, leukociti 9,7109/l, trombociti 62109/l, kreatinin 205 µmol/l, urea 39 mmol/l, LDH 7,3 puta veći od normale, kalij 5,4 mmol/l, bjelančevine 1,94 g/l , eritrociti 4-6/1. Test na antieritrocitna antitijela je negativan. Brzi fekalni test na verotoksin tipa 1 i 2, E. coli O157:H7 antigen, negativno. Dijagnoza "HUS D-teški stupanj B. AKI, oligoanurični stadij". Započela nadomjesnu bubrežnu terapiju - hemodijalizu. Učinjena je punkcijska nefrobiopsija: slika karakteristična za HUS, znaci mezangiokapilarnog glomerulonefritisa.

Hemodijaliza je nastavljena do 22. ožujka, kada se pojavila pozitivna dinamika: diureza se vratila u normalu, azotemija se smanjila (kreatinin 121 µmol/l, urea 18 mmol/l). Zatim je zbog značajnog povećanja azotemije i smanjenja diureze dijete ponovno prebačeno na hemodijalizu. I dalje postoji niska razina C3-frakcije komplementa (0,65 g/l), dok je C4 normalan - 0,39 g/l (2 mjeseca od početka bolesti). Zabilježeno je ponovljeno povećanje LDH (25. ožujka - 826 U / l, 13. travnja - 1332,2; norma je manja od 764). Gotovo mjesec dana primao je glukokortikosteroide - 0,5 mg/kg prednizolona.

Dijagnoza "atipični HUS, teški B. AKI, oligoanurični stadij." Terapija plazmom propisana je za nadopunjavanje neispravnih faktora komplementa, čiji nedostatak pridonosi mikrotrombozi bubrežnih žila. Budući da je dijete podvrgnuto hemodijalizi i da je izbačen višak tekućine, odlučeno je da se prijeđe na svakodnevne infuzije svježe smrznute plazme (1. dan - 20 ml/kg, 2.-14. dan - 10 ml/kg) te da se ne koriste izmjenjivači plazme. Takvom terapijom nije bilo moguće postići rezultat, dijete je i dalje ostalo ovisno o dijalizi.

16. svibnja dijagnosticirano je terminalno zatajenje bubrega kao ishod aHUS-a. 27. svibnja ugrađen mu je peritonejski kateter, a 3. lipnja prebačen je na automatsku peritonealnu dijalizu.

Ujutro 2. lipnja bolesnik nije mogao ustati iz kreveta, žalio se na slabost u lijevoj ruci i nozi, zamagljen vid. Organizirana je hitna konzultacija s neurologom, te učinjen CT mozga. Zaključak neurologa: encefalopatija mješovita geneza uz prisutnost žarišnih neuroloških simptoma (desnostrana ptoza, anizokorija, desna pareza facijalnog živca, lijevostrana hemipareza) uz prisutnost teških cerebrovaskularnih poremećaja. Za aHUS je karakteristična pojava neuroloških simptoma.

Nakon toga, dijete je otpušteno i primilo je automatsku noćnu peritonealnu dijalizu na ambulantnoj osnovi.

Dijagnoza aHUS-a podrazumijeva visok rizik od povratka bolesti na transplantat (od 30 do 100%). Stavljanje na listu čekanja za transplantaciju bubrega nemoguće je bez molekularno-genetske studije čiji je cilj identificirati defektne gene koji kodiraju niz proteina sustava komplementa. Ako se otkriju defektni geni koji kodiraju faktor H ili druge čimbenike sintetizirane u jetri (vidi tablicu 5), potrebno je ne samo presaditi bubreg, već i jetru (ili nakon transplantacije bubrega propisati lijek koji blokira stvaranje membranski napadajući kompleks (C5-C9) komplementa, — ekulizumab).
Ako se ova mogućnost ne predvidi, povratak bolesti događa se u narednim mjesecima nakon transplantacije, transplantat neće funkcionirati.

Liječnici su uložili brojne napore, organizirajući molekularno genetičku analizu na Institutu za farmakološka istraživanja Mario Negri (Bergamo, Italija), gdje se problem aHUS-a proučava već dugi niz godina. Studija svih faktora komplementa trajala je gotovo 3 mjeseca.

Mutacije u genima koji kodiraju glavne proteine sustava komplementa nisu identificirane, ali su potvrđene niske razine C3 frakcije komplementa. Odlučeno je koristiti uzorke krvi pacijenta za daljnje istraživanje u potrazi za drugim još nepoznatim čimbenicima uključenim u patogenezu aHUS-a.

Ovim zaključkom omogućeno je da se 11. listopada pacijent stavi na listu čekanja za transplantaciju bubrega, a 8. prosinca sljedeće godine uspješno mu je izvršena transplantacija bubrega donora. Više od 2,5 godine održava se zadovoljavajuća funkcija grafta.

Materijal je namijenjen liječnicima: pedijatrima, nefrolozima, anesteziolozima-reanimatorima.

>> Sergej Bajko,

Izvanredni profesor 1. odjela za dječje bolesti, Bjelorusko državno medicinsko sveučilište,

kandidat medicine znanosti.

Hemolitički uremijski sindrom (HUS) je najčešći uzrok akutnog zatajenja bubrega (ARF) u male djece. Godišnje se u Republički centar za dječju nefrologiju i nadomjesnu bubrežnu terapiju primi 20 do 30 bolesnika s ovom patologijom, od kojih 75% treba nadomjesnu bubrežnu terapiju (NBB).

HUS je klinički i laboratorijski kompleks simptoma, uključujući mikroangiopatsku hemolitičku anemiju, trombocitopeniju i akutnu ozljedu bubrega (AKI).

Okidač za razvoj bolesti najčešće je Escherichia coli koja proizvodi shiga-like toksin (Stx), tipična manifestacija bolesti je proljev (HUS D+), često krvav. U 10–15% slučajeva HUS se može javiti bez proljeva (HUS D–). AKI se opaža u 55-70% slučajeva. Izvori infekcije ljudi E. coli koja proizvodi šigatoksin (STEC) - mlijeko, meso, voda; opasni su i kontakti sa zaraženim životinjama, ljudima i njihovim izlučevinama.

HUS se odnosi na trombotičke mikroangiopatije karakterizirane trombozom bubrežnih žila. Suvremena klasifikacija (vidi tablicu 1) isključuje koncepte HUS D+ i D–, a sadrži opcije ovisno o uzroku bolesti: tipični (tHUS), atipični (aHUS), uzrokovan Streptococcus pneumoniae (SPA-HUS).

Prilikom prijema djeteta u bolnicu i dok se ne utvrdi etiološki uzrok HUS-a, mogu se koristiti termini HUS D+ i D–. Međutim, potrebno je dodatno pojašnjenje HUS varijante: STEC-HUS, SPA-HUS itd.

Najčešći oblik među svim varijantama HUS-a (90–95% slučajeva) je tHUS, povezan je s proljevom i Shigatoksinom enterohemoragičnih sojeva E. coli (STEC-HUS), rjeđe s Shigella dysenteriae tip I.

SPA-HUS - uzrokuje ga Streptococcus pneumoniae, koji proizvodi neuraminidazu;
atipični HUS - uzrokovan je genetskim defektima u proteinima sustava komplementa (faktor H (CFH), I (CFI), B (CFB), membranski kofaktorski protein (MCP), trombomodulin (THBD), C3 frakcija komplementa) ili prisutnost protutijela na njih (na faktor H (CFHR 1/3));
sekundarni HUS - može pratiti sistemski eritematozni lupus, sklerodermiju, antifosfolipidni sindrom; razviti pri uzimanju antitumorskih, antitrombocitnih lijekova, imunosupresiva;
HUS s nedostatkom kobalamina C (metilmalonska acidurija).

Klinička klasifikacija HUS-a temelji se na težini bolesti:

blagi stupanj - trijas simptoma (anemija, trombocitopenija, AKI) bez kršenja brzine mokrenja;
srednji stupanj - ista trijada, komplicirana konvulzivnim sindromom i (ili) arterijskom hipertenzijom, bez kršenja brzine mokrenja;
teški stupanj - trijada u kombinaciji s oligoanurijom (ili bez nje), kada je potrebna dijalizna terapija; trijada na pozadini oligoanurije s arterijskom hipertenzijom i (ili) konvulzivnim sindromom, koji zahtijeva dijalizu.

Manifestacija tipičnog HUS-a primjećuje se uglavnom u dobi između 6 mjeseci i 5 godina. Kod atipičnih, postoji rani početak (moguće čak iu neonatalnom razdoblju) povezan s mutacijama gena CFH i CFI (srednja dob prve pojave je 6 mjeseci, odnosno 2 mjeseca). Kada je gen koji kodira MCP mutiran, HUS se uvijek pojavljuje nakon godinu dana.

U Sjevernoj Americi i Zapadnoj Europi STEC-HUS u 50–70% slučajeva posljedica je infekcije E. coli, serotip O157:H7.

Tijekom proteklih 10 godina nije bilo slučajeva HUS-a uzrokovanog Shigella dysenteriae, serotipa I u Bjelorusiji.

Nakon izlaganja enterohemoragijskoj E. coli, 38–61% bolesnika razvije hemoragični kolitis, a samo 10–15% zaraženih razvije HUS. Ukupna incidencija STEC-HUS-a u europskim zemljama je različita: 1,71 slučaj godišnje na 100 000 djece mlađe od 5 godina i 0,71 slučaj mlađe od 15 godina u Njemačkoj; 2 odnosno 0,7 u Nizozemskoj; 4.3 i 1.8 u Belgiji; 0,75 i 0,28 u Italiji.

Učestalost HUS-a u Bjelorusiji jedna je od najviših u Europi: prosječno 4 slučaja (od 2,7 do 5,3) na 100 000 djece mlađe od 5 godina i 1,5 (1-2) mlađe od 15 godina. Najveći broj slučajeva registriran je u regijama Vitebsk, Grodno i Minsk; najmanji - u Brestu i Gomelu. Vrhunac se promatra u toploj sezoni (svibanj - kolovoz).

KLINIČKA SLIKA

STEC-HUS karakterizira prisutnost prodromalnog razdoblja u obliku proljeva. Srednje vrijeme između infekcije E. coli i početka bolesti je tri dana (jedan do osam). Počinje, u pravilu, grčevitim bolovima u trbuhu i nekrvavim proljevom. Unutar 1-2 dana u 45-60% slučajeva stolica postaje krvava. Povraćanje se opaža u 30-60% slučajeva, groznica u 30%, leukocitoza se utvrđuje u krvi. Rentgenski pregled s barijevim klistirom omogućuje vam da vidite sliku "otisaka prstiju", što ukazuje na oteklinu i krvarenje u submukoznom sloju, osobito u području uzlaznog i poprečnog kolona. Arterijska hipertenzija u akutnom razdoblju HUS-a (javlja se u 72% slučajeva) povezana je s hiperhidracijom i aktivacijom renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava, karakterizirana je perzistentnim tijekom i teško se liječi.

Povećani čimbenici rizika za HUS nakon infekcije E. coli uključuju krvavi proljev, vrućicu, povraćanje, leukocitozu, ekstremne dobne skupine, ženski spol, upotrebu antibiotika koji smanjuju motilitet crijeva. STEC-HUS nije benigna bolest - 50-75% pacijenata razvije oligoanuriju, potrebna im je dijaliza, 95% slučajeva ima transfuziju eritrocita, a 25% ima oštećenje živčanog sustava, uključujući moždani udar, napadaje i komu. Budući da je dostupna dijaliza i centri za intenzivnu njegu, smrtnost dojenčadi i male djece je smanjena. Međutim, do 5% bolesnika umire u akutnoj fazi HUS-a.

U Bjelorusiji je tijekom proteklog desetljeća smrtnost od STEC-HUS-a značajno smanjena: s 29,1% (1994.-2003.) na 2,3% (2005.-2014.). HUS izazvan S. dysenteriae gotovo je uvijek kompliciran bakterijemijom i septičkim šokom, sistemskom intravaskularnom koagulacijom i akutnom kortikalnom nekrozom bubrega. U takvim situacijama smrtnost je visoka (do 30%).

Infekcija Streptococcus pneumoniae povezana je s 40% slučajeva HUS-a koji nije povezan s shigatoksinom i 4,7% svih epizoda HUS-a u djece u Sjedinjenim Državama. Neuraminidaza, koju stvara bakterija S. pneumoniae, uklanjajući sijalične kiseline sa staničnih membrana, izlaže Thomsen-Friedenreichov antigen, izlažući ga cirkulirajućim imunoglobulinima M. Daljnje vezanje potonjih na ovaj novi antigen na trombocite i endotelne stanice dovodi do agregacije trombocita i oštećenje endotela. Bolest je obično teška, praćena sindromom respiratornog distresa, neurološkim poremećajima i komom; smrtnost doseže 50%.

U literaturi se opisuju slučajevi HUS-a nakon transplantacije. Može se pojaviti kod pacijenata koji nikad prije nisu imali tu bolest (de novo) ili kod kojih je to bio primarni uzrok ESRD-a (rekurentni posttransplantacijski HUS). De novo posttransplantacijski HUS može biti potaknut inhibitorima kalcineurina ili humoralnim odbacivanjem (C4b pozitivan). Ovaj oblik HUS-a nakon transplantacije bubrega pojavljuje se u 5-15% bolesnika koji primaju ciklosporin A i približno 1% onih koji koriste takrolimus.

Postpartalni HUS se uglavnom javlja unutar 3 mjeseca nakon poroda. Ishod je obično nepovoljan, smrtnost je 50-60%.

LABORATORIJSKA DIJAGNOZA I KRITERIJI

Mikroangiopatsku hemolizu u HUS karakteriziraju:

smanjenje razine hemoglobina i haptoglobina;
povećanje laktat dehidrogenaze (LDH), slobodnog hemoglobina u plazmi i bilirubina (uglavnom neizravnog), retikulocita;
pojava shizocitoze u perifernoj krvi (više od 1%),
negativna Coombsova reakcija (odsustvo antieritrocitnih protutijela).

Razina kreatinina u serumu, procijenjena brzina glomerularne filtracije omogućuju određivanje stadija AKI (vidi tablicu 2).

* Za izračun procijenjene brzine glomerularne filtracije koristi se Schwartzova formula.

** U nedostatku osnovnih razina kreatinina, gornja granica normale za odgovarajuću dob djeteta može se koristiti za procjenu povećanja.

*** U djece mlađe od 1 godine oligurija se utvrđuje kada je brzina mokrenja manja od 1 ml/kg/h.

Rani marker smanjene brzine glomerularne filtracije je cistatin C u krvi.

Dijagnoza "STEC-HUS" potvrđuje se izolacijom E. coli u kulturama fecesa djeteta (za dijagnozu E. coli O157 koristi se podloga sa sorbitolom). Antigeni E. coli O157 i Shigatoxin otkrivaju se lančanom reakcijom polimeraze u uzorcima stolice.

Za potvrdu infektivne prirode HUS-a koriste se serološki testovi na antitijela na šigatoksin ili na lipopolisaharide enterohemoragičnih sojeva E. coli. Rana dijagnoza uključuje upotrebu brzih testova za otkrivanje antigena E. coli O157:H7 i šigatoksina u stolici.

Da bi se isključila sepsa, određuju se C-reaktivni protein, prokalcitonin, presepsin u krvi.

Svim pacijentima potrebno je proučiti C3 i C4 frakcije krvnog komplementa kako bi se procijenila težina i načini njegove aktivacije, au nekim slučajevima i potvrdio atipični tijek HUS-a.

Ako dijete s HUS-om nema prodromalni proljev, prvo treba isključiti SPA-HUS.

Uzimaju se u obzir postojeće ili prethodno prenesene bolesti, koje su najčešće uzrokovane

S. pneumoniae: upala pluća, otitis, meningitis. Da bi se identificirao patogen, provode se kulturalne studije krvi, cerebrospinalne tekućine i (ili) ekspresna dijagnostika antigena S. pneumoniae u urinu.

U bolesnika s HUS-om koji imaju neurološke simptome (konvulzivni sindrom, depresija svijesti, koma) procjenjuje se aktivnost krvne metaloproteinaze koja cijepa multimere von Willebrand faktora (ADAMTS-13) kako bi se isključila trombotička trombocitopenična purpura (TTP). TTP karakteriziraju neurološki simptomi, niske razine trombocita (30x109/l), odsutnost ili umjerena azotemija (kreatinin u krvi ne više od 150-200 µmol/l), vrućica i smanjenje aktivnosti ADAMTS-13 za manje od 10% ( prije terapije plazmom).

Razvoj kompleksa simptoma HUS-a u dojenčeta mlađeg od 6 mjeseci zahtijeva isključivanje metilmalonske acidurije. Ako se sumnja na ovu patologiju, provodi se analiza razine aminokiselina - izoleucina, valina, metionina i treonina; Određuje se sadržaj acilkarnitina i homocisteina u krvi pacijenta, bubrežno izlučivanje homocisteina i organskih kiselina - metilmalonske, 3-hidroksipropionske, 3-hidroksi-n-valerijanske, metilcitronske, propionilglicinske. Molekularna genetička studija potvrđuje dijagnozu ako se otkriju mutacije u genima MUT, MMAA, MMAB, MMACNS, MMADHC, MCEE.

Glavna istraživanja:

kompletna krvna slika (broj trombocita, broj leukocita, ESR - ako je moguće, s izračunom postotka shizocita);
acidobazno stanje;
biokemijski test krvi (određuje se razina ukupnih proteina, albumina, kreatinina, uree, alanin aminotransferaze, aspartat aminotransferaze, LDH, ukupnog i izravnog bilirubina, glukoze, kalija, natrija, klora, kalcija, C-reaktivnog proteina);
opća analiza urina (ako postoji);
koagulogram;
određivanje krvne grupe (prema AB0 sustavima) i Rh faktora;
izravni Coombsov test (razina protutijela protiv eritrocita);
Ispitivanje fecesa ekspresnim metodama za otkrivanje antigena šigatoksina (tipovi I i II) i E. coli O157 i (ili) izolacija kultura šigatoksina koje sadrže E. coli na posebnim podlogama (sa sorbitolom za E. coli O157:H7) ili njihovih detekcija DNA u uzorcima stolice;
analiza izmeta na patogenu crijevnu floru;
Ultrazvuk bubrega i mjehura.

Dodatna istraživanja:

u biokemijskoj analizi - proučavanje cistatina C, haptoglobina, prokalcitonina, presepsina;
za koagulogram - otkrivanje razine topivih fibrin-monomernih kompleksa, D-dimera;
određivanje proteina sustava komplementa krvi - C3 i C4;
proučavanje razine faktora H, I, MCP (CD46) u krvi;
izračun razine homocisteina u krvi, metilmalonske kiseline (krv i urin) ± molekularna genetička studija za otkrivanje mutacija u genu MMACHC;
kontrola razine NGAL u krvi i urinu;
test na trudnoću (treba napraviti kod svih tinejdžerica s HUS-om ili TTP-om);
određivanje aktivnosti ADAMTS-13 i antitijela na ADAMTS-13 u krvi;
traženje protutijela na shigatoxin i (ili) STEC lipopolisaharide u krvnom serumu 7-14 dana nakon pojave proljeva (ponovno nakon 7-10 dana);
određivanje autoantitijela na faktor H u krvi;
molekularna genetička studija za otkrivanje mutacija u genima koji kodiraju proteine sustava komplementa;
Ultrazvuk bubrega s procjenom bubrežnog protoka krvi i stanja mokraćnog mjehura.

Pokazatelji koji omogućuju diferencijalnu dijagnozu navedeni su u tablici 3.

Hemolitičko-uremijski sindrom je klinički i hematološki kompleks simptoma, karakteriziran nizom etioloških čimbenika i pojavom teških poremećaja u ljudskom tijelu. Ova patologija je karakterizirana hemoliza crvenih krvnih stanica, smanjenje broja trombocita u krvi, poremećaj rada bubrega. Trombotička mikroangiopatija popraćena je višestrukim stvaranjem tromba i okluzijom malih krvne žile. Istodobno se razvija trombocitopenija, pojavljuju se žarišta ishemije i nekroze u tkivu mozga i unutarnji organi.

Hemolitičko-uremijski sindrom ima još jedno ime - Gasserova bolest, primljena u čast svog otkrivača S. Gassera sredinom prošlog stoljeća. Pacijenti s ovom patologijom razvijaju bolove u trbuhu, krvavi proljev, bljedilo kože, ikterus bjeloočnice, oticanje lica, petehijalni osip, anuriju, simptome oštećenja središnjeg živčanog sustava, jetre i srca. Dijagnoza bolesti postavlja se na temelju kliničkih simptoma i nalaza. laboratorijska istraživanja. Pravovremena i kompetentna terapija HUS-a omogućuje povoljnu prognozu patologije.

Gasserova bolest razvija se u dojenčadi, djece predškolska dob, školarci, adolescenti i vrlo rijetko u odraslih. U žena nakon poroda, patologija je najteža i često se ponavlja. Hemolitičko-uremijski sindrom nema određenu sezonskost. Incidencija doseže maksimalnu razinu u ljetno-jesenskom razdoblju: od lipnja do rujna. Obično se bilježi patologija crijevne etiologije Ljetno vrijeme, i bolesti virusnog podrijetla - u jesen i zimi.

Atipični hemolitički uremijski sindrom (aHUS)- rijetka patologija koja je karakterizirana teškim tijekom i ima nepovoljnu prognozu. Poraz kapilara, arteriola i venula remeti funkcioniranje unutarnjih organa, što se očituje nizom kliničkih simptoma.

Klasifikacija

Hemolitičko-uremijski sindrom prema etiologiji i klinici dijeli se na dvije vrste:

Tipično, povezano s dijarejnim sindromom - D+,
Atipično, nije povezano s proljevom - D-.

Proljevni oblici javljaju se kod djece mlađe od 5 godina koja žive u endemskim regijama - regiji Volga, Moskovskoj regiji. Atipični HUS razvija se u djece školske dobi i odraslih.

HUS može biti blag ili težak:

Blagi oblik ima dvije vrste. Tip A predstavlja klasični trijas anemije, trombocitopenije i bolesti bubrega. Tip B se očituje istim trijasom, kao i konvulzijama i hipertenzijom.
Teški oblik se dijeli na dvije vrste. Tip A manifestira se trijasom simptoma i traje više od jednog dana. Tip B ima slične simptome, kojima se pridružuju konvulzije, anurija i teška hipertenzija.

Etiološka klasifikacija atipičnog HUS-a:

nakon cijepljenja,
postinfektivni,
nasljedno,
droga,
idiopatski.

Etiologija

Tipični HUS

patogeneza bakterijskog proljeva

Uzročnici HUS-a udruženog s proljevom su enterohemoragična Escherichia coli, Shigella, Staphylococcus aureus, a u rjeđim slučajevima Salmonella, Campylobacter, Clostridia.

Escherichia proizvodi verotoksin sličan Shigi koji napada stanice krvnih žila bubrega u djece mlađe od 3 godine. Endoteliociti umiru, dolazi do upale, hemolize eritrocita, adhezije i agregacije trombocita, razvija se DIC. Mikrocirkulacijski poremećaji dovode do hipoksije unutarnjih organa. U bolesnika s AII dolazi do upale glomerula bubrega, poremećaja filtracijske funkcije, razvoja ishemije, stvaranja žarišta nekroze i smanjenja učinkovitosti bubrega.

Akutna crijevna infekcija je bolest prljavih ruku. Mikrobi ulaze u ljudsko tijelo kontaktom sa zaraženim životinjama ili ljudima. Infekcija je moguća korištenjem sirovog mlijeka, loše opranog voća i povrća. Nedovoljno učinkovita toplinska obrada mesa uzrokuje i crijevne smetnje.

Atipični HUS

Postoji nekoliko teorija o nastanku atipičnog HUS-a:

Infektivni - uzročnici patologije su mikrobi: pneumokok, virus vodene kozice, HIV, gripa, Epstein-Barr, Coxsackie.
Lijek - razvoj patologije nakon uzimanja određenih lijekova: antibiotici, hormonski kontraceptivi, citostatici.
Nasljedni - identificirani obiteljski slučajevi bolesti s autosomno dominantnim i autosomno recesivnim nasljeđivanjem.
Postcijepljenja – do razvoja HUS-a dolazi nakon uvođenja živih cjepiva.

aHUS se razvija kod pojedinaca:

podvrgnut teškoj operaciji,
imati rak,
koji pate od sistemskih bolesti - sklerodermija, glomerulonefritis,
s poviješću maligne hipertenzije,
trudna žena,
zaražen HIV-om
ovisnici o drogama.

Atipični hemolitički uremijski sindrom (AHUS) je komplikacija osnovne bolesti, razlikuje se od tipičnog oblika po etiologiji, klinici, histološkoj i patomorfološkoj slici, lošoj prognozi i visokoj stopi mortaliteta. Patologija se razvija u 10% slučajeva.

Patogeneza

Tipični HUS

Patogenetske veze tipičnog hemolitičko-uremičkog sindroma:

Bakterijski toksini utječu na crijevne stanice, što dovodi do razvoja hemoragičnog kolitisa. Sindrom distresa javlja se u plućima. Bubrežno tkivo vrlo je osjetljivo na djelovanje bakterijskih otrova. Povreda filtracijske funkcije bubrega dovodi do nakupljanja metaboličkih proizvoda, razvoja uremije i intoksikacije tijela. Mikrocirkulacijske metamorfoze u unutarnjim organima uzrokuju simptome HUS-a.

Atipični HUS

Patogenetske poveznice atipičnog HUS-a:

hiperaktivnost i disfunkcija sustava komplimenata,
stvaranje imunoloških kompleksa i njihovo taloženje na vaskularnom endotelu,
oštećenje endotelnih stanica i njihovo uništavanje,
ishemija tkiva,
poremećaj unutarnjih organa.

Na zdravi ljudi sustav komplimenata uništava patogene biološke uzročnike – bakterije i viruse. Uz hemolitičko-uremijski sindrom, povećana imunološka aktivnost pridonosi stvaranju protutijela koja "napadaju" vlastite stanice tijela - endoteliocite i uništavaju zdrave organe. Kontinuirana aktivacija trombocita dovodi do tromboze i zatajenja zahvaćenih organa.

Simptomi

Razdoblja hemolitičko-uremijskog sindroma - prodrom, vrhunac, oporavak.

Prodromalno razdoblje traje 2-7 dana i počinje pojavom nespecifičnih simptoma - malaksalosti, slabosti, kataralnih pojava. Intestinalni simptomi manifestiraju se manifestacijama gastroenterokolitisa: proljevom s krvlju, dispepsijom, bolovima u trbuhu. Respiratorni klinički znakovi - rinitis, bol i bol u grlu, kihanje, kašalj.

Na vrhuncu bolesti, opće stanje bolesnika se pogoršava, razdražljivost, tjeskoba i konvulzivna spremnost zamjenjuju se letargijom, apatijom. Bolesna djeca ne vrište i ne plaču, slabo reagiraju na vanjske podražaje. Javljaju se simptomi anemije, trombocitopenije i poremećaja rada bubrega. U tijelu se razvija dehidracija, periferna cirkulacija je poremećena. Trećina bolesnika razvije ekstrarenalnu trombozu.

Koža postaje blijeda, bjeloočnice ikterične, kapci tjestasti. Kako se hemolitički procesi povećavaju, bljedilo kože zamjenjuje se žutilom.
Hemoragijski sindrom se očituje krvarenjem iz nosa, petehijama ili ekhimozama na koži i sluznicama, krvarenjem u staklasto tijelo ili mrežnicu.
Simptomi bubrežnog sindroma su oligurija ili anurija, hematurija, proteinurija.
Neurološki poremećaji - depresija svijesti, progresivna letargija, živčani krpelj, nistagmus, ataksija, konvulzivni sindrom, stuporozno stanje, koma.
Oštećenje srca i krvnih žila - palpitacije, prigušeni tonovi, sistolički šum, ekstrasistola, znakovi kardiomiopatije, infarkt miokarda, hipertenzija, difuzna vaskulopatija, zatajenje srca.
Poraz bronho-plućnog sustava - otežano disanje, teško disanje, sitni mjehurići.
Simptomi gastrointestinalnih lezija - podrigivanje, žgaravica, gorčina u ustima, mučnina, povraćanje, bolovi u trbuhu, nadutost, tutnjava, nestabilna stolica, patološke nečistoće u izmetu.

Ako se patogenetska terapija započne pravodobno, tada će oligoanurijski stadij biti zamijenjen poliuričnim. Tijelo pacijenta će katastrofalno brzo početi gubiti vodu i elektrolite. Nakon vrhunca bolesti počinje sljedeća faza - oporavak. Opće stanje bolesnika se stabilizira, poremećene funkcije postupno se normaliziraju. U bolesnika se povećava sadržaj trombocita u krvi, poboljšava se mokrenje, normalizira se razina hemoglobina i smanjuje intoksikacija.

Umjereni tijek hemolitičko-uremijskog sindroma karakterizira brza progresija bubrežne disfunkcije: povećanje intoksikacije, anurije, pojave ekstrarenalnih patologija i groznice. U uznapredovalim slučajevima dolazi do dekompenzacije zatajenja bubrega i smrti.

Simptomi atipičnog HUS-a su slični kliničke manifestacije njegov tipičan oblik. Bolest karakterizira brz tijek i razvoj ozbiljnih komplikacija. Dijagnoza se postavlja ako nema povezanosti s proljevom i nema laboratorijske potvrde prisutnosti Shiga toksina u tijelu.

Dijagnostika

Dijagnoza HUS-a temelji se na pritužbama pacijenata, podacima pregleda i rezultatima laboratorijskih pretraga.

U općoj analizi krvi pacijenata otkriva se smanjenje razine eritrocita i trombocita. Crvena krvna zrnca se fragmentiraju i poprimaju iskrivljeni štapićasti ili trokutasti oblik.
U biokemijskoj studiji krvi, povećan sadržaj urea, kreatinin, bilirubin, transaminaze, kalij, magnezij, rezidualni dušik, smanjeni protein, klor i natrij. Takav omjer elemenata u tragovima ukazuje na kršenje ravnoteže vode i elektrolita i razvoj dehidracije u tijelu.
U urinu se utvrđuje puno proteina i crvenih krvnih stanica.
Kao rezultat mikrobiološke pretrage fecesa, enterohemoragična Escherichia coli otkriva se u značajnoj količini, u koprogramu - eritrociti.

Liječenje

Liječenje hemolitičko-uremijskog sindroma u djece provodi se u bolnici. Pacijentima se prikazuje odmor u krevetu i dijetalna terapija. Djeci se propisuje dijeta koja im omogućuje da konzumiraju samo majčino mlijeko i mješavine mliječne kiseline. Obrok se postupno proširuje. Odraslima se savjetuje da slijede dijetu koja ograničava upotrebu soli.

Etiotropna terapija - antimikrobna. Bolesnici se liječe antibioticima širok raspon akcije. Trenutno se naširoko koriste stafilokokni, salmonela, Klebsiella i drugi bakteriofagi.
Patogenetska terapija je eliminirati i spriječiti procese tromboze. Pacijentima se propisuju antikoagulansi i antiagreganti - Curantil, Heparin, kao i lijekovi koji poboljšavaju mikrocirkulaciju krvi - Trental, Cavinton, Piracetam, Vinpocetin.
Detoksikacijska terapija - uvođenje koloidnih i kristaloidnih otopina.
Antioksidativna terapija vitaminom E.
Nadomjesna terapija - transfuzija svježe smrznute plazme, eritrocitne mase.
Tijekom oligurijskog razdoblja propisuju se diuretici - Furosemid, Lasix; provesti plazmaferezu, peritonealnu dijalizu ili hemodijalizu.
S tahikardijom i hipertenzijom - adrenergički blokatori: "Atenolol", "Betaprolol" i ACE inhibitori: "Capoten", "Anapril".
S plućnim edemom - "Eufillin", umjetna ventilacija pluća.

Hemolitičko-uremijski sindrom je teška patologija s ozbiljnom prognozom. Mala djeca često imaju smrt, u adolescenata i odraslih razvija se zatajenje bubrega i smanjuje se glomerularna filtracija. Tipični HUS mnogo je blaži od nedijarealnog sindroma, koji karakteriziraju česti recidivi i visoka smrtnost.

Prevencija tipičnog oblika HUS-a je provođenje određenih pravila. Stručnjaci preporučuju:

pridržavati se pravila osobne higijene,
ne plivajte u sumnjivim vodama,
piti samo prokuhanu vodu,
pridržavati se tehnologije obrade i kuhanja jela od mesa,
nemojte piti sirovo mlijeko
dobro operite voće i povrće
izbjegavajte kontakt s osobama koje pate od akutne crijevne infekcije.

Videozapis: Prikaz hemolitičko-uremičkog sindroma

Hemolitičko-uremijski sindrom (HUS) dobro je poznat mnogim pedijatrima iu tipičnom slučaju manifestira se akutnim proljevom (hemokolitis se opaža u 75% pacijenata), protiv kojeg se javlja akutno stanje, praćeno:

mikroangiopatska (neimuna) hemolitička anemija (Coombsov test je negativan);
trombocitopenija;
akutno zatajenje bubrega (ARF).

Vraćanje bubrežne funkcije tijekom razdoblja oporavka opaženo je samo u 70% bolesnika, a to je prvenstveno zbog dubine oštećenja bubrežnog tkiva zbog niza uzročno značajnih provocirajućih čimbenika. Tako atipični obiteljski (nasljedni) i sporadični slučajevi HUS-a koji nisu povezani s proljevom imaju lošu prognozu, 25% ovih bolesnika umire u akutnoj fazi bolesti, a edem-otok mozga napreduje u 50%.

Etiologija

Tipični HUS uzrokuje Shigella disenteria toksin sličan Shigi Stx1 i Escherichia coli O157:H7 toksin sličan Shigi Stx2. Citopatski učinak toksina sličnog Shigi pronađen je na veroćelama bubrega afričkog zelenog majmuna. Serotip E. coli O157 ima jedinstvena biokemijska svojstva - odsutnost fermentacije sorbitola. Međutim, neki drugi serotipovi Escherichie sposobni su uzrokovati proljev povezan s HUS-om u djece - O26, O145, O121, O103, O111, O113, itd. Oni proizvode druge toksine osim toksina sličnih Shigi u svojim podjedinicama, sekvencama aminokiselina i molekularnoj težini .

Klasifikacija trombotičkih mikroangiopatija (predstavila European Pediatric Group, 2006).

Na temelju etiologije:

uz uključivanje infekcije - Shiga-like toksin S. disenteria i verocitotoksin E. coli.

Metabolički poremećaji:

genetski poremećaji komplementarnog metabolizma.

Sekundarne mutacije:

stvaranje autoantitijela, uključujući aFH-AT;
poremećaji metabolizma kobalamina.

Etiologija nije u potpunosti utvrđena:

tumori;
lijekovi;
trudnoća;
sistemski eritematozni lupus i antifosfolipidni sindrom.

Utvrđeno je da se nedijarealni HUS (non-Stx-HUS) temelji na genetskom poremećaju — niskoj razini treće komponente komplementa u serumu i njegovoj disregulaciji. Identificirani su genetski markeri koji dovode do atipičnog HUS-a u bolesnika s nasljednom predispozicijom. Trenutno je pronađeno više od 50 mutacija u genu faktora HF1 koji kodira sustav aktivacije komplementa. U razvijenim zemljama takvi se pacijenti podvrgavaju genetskom testiranju, kao i određivanju razine autoantitijela. Budući da je atipični HUS nepovoljan, s 50% slučajeva razvoja kronične bubrežne bolesti (CRF) ili ireverzibilnog oštećenja mozga, genetsko testiranje je važno kako bi se utvrdilo mogu li ti pacijenti uspješno primiti transplantaciju bubrega.

Učestalost i faktori prijenosa

U Africi, Aziji, tijekom bakteriološke pretrage fecesa bolesnika s HUS-om, češće se sije serotip Shigella koji izlučuje Stx1, nakon njegove ekspozicije 38-60% djece razvije hemokolitis. U Sjedinjenim Američkim Državama godišnje se registrira do 70 tisuća slučajeva escherichiosis i oko 60 smrtnih slučajeva. U Argentini, Urugvaju escherichioza je endemična. Učestalost proljeva povezanih s HUS-om je 10 na 100 000 djece godišnje. Česta pojava escherichiosis povezana je s tradicionalnom uporabom mesnih prerađevina od teletine: do 40% mladih životinja dugotrajno izlučuje Stx2 E. coli O157:H7 stolicom.

U Rusiji ne postoji analiza učestalosti proljeva povezanih s HUS-om u djece. Publikacije su rijetke, uglavnom ih provode reanimatori. Proljev povezan s HUS-om rijetko se etiološki dešifrira. Liječnici ne dijagnosticiraju znakove ozbiljne bakterijske toksikoze u početno razdoblje bolesti. Postoji podcjenjivanje ozbiljnosti stanja bolesnika, odnosno zakašnjele odgovarajuće terapije i štetnih ishoda.

Patogeneza

Stx1 S. disenteria i Stx2 E. coli O157 nastaju u epitelne stanice crijevna sluznica.
Toksinemija. Stx se in vitro nalazi u eritrocitima, trombocitima, monocitima, ali u većoj mjeri u neutrofilima koji za njega imaju specifičan receptor globotriaozilceramid Gb3.
Prodor Stx-a u endotel glomerula, čiji receptori imaju 100 puta veći afinitet od neutrofilnih receptora, s tim u vezi, u krvotoku nema takvog oštećenja endotela kao u bubrezima.
Endotel malih žila osjetljiviji je na Stx od endotela velikih žila (njegovi se receptori eksprimiraju 50 puta jače na Gb).
Stx blokira sintezu proteina u stanicama, uništava endotelne stanice, inducira endotelnu apoptozu i upalu ovisnu o leukocitozi.
U bubrežnim mikrosulima, monociti proizvode puno faktora nekrotizirajućeg tumora, sve to stvara biokemijsku osnovu za dominantnu lokalizaciju mikroangiopatskih oštećenja u bubrezima.

Dakle, u djetinjstvo većina djece ima tipični ili postdijarealni HUS, koji je sekundaran nakon akutnog crijevne infekcije(AII), a oštećenje endotelnih stanica igra središnju ulogu u patogenezi bubrežnih lezija, hemolize i trombocitopenije. Osnova oštećenja bubrega u HUS-u je glomerularna trombotična mikroangiopatija – zadebljanje stijenke žile s endotelnim edemom i nakupljanjem proteina i staničnih debrisa u subendotelnom sloju kao posljedica izloženosti jednom ili više štetnih čimbenika. Osim toga, histopatološke varijante HUS-a uključuju glomerularnu ishemiju, koja u kombinaciji s trombozom može naknadno dovesti do multifokalne ili difuzne glomerularne nekroze (kortikalne supstance), glomerularne okluzije fibrinskim trombima.

Normalni endotel osigurava eukoagulaciju. Ovo je podržano proizvodnjom antitrombina III, prostaciklina, dušikovog oksida, faktora opuštanja ovisnog o endotelu, itd. Kada je endotel oštećen, njegova površina dobiva prokoagulacijska svojstva, što zauzvrat pridonosi lokalnoj aktivaciji sustava zgrušavanja krvi s intravaskularnom koagulacijom , taloženje fibrina u stijenkama i lumenu kapilara. To dovodi do suženja ili obliteracije lumena glomerularnih kapilara, smanjenja brzine glomerularne filtracije i smanjenja perfuzije bubrežnih tubula s njihovom sekundarnom disfunkcijom ili nekrozom. Kod akutnih crijevnih infekcija kompliciranih HUS-om najčešće stradaju intraglomerularne žile čije oštećenje nastaje u ranoj fazi bolesti.

Nastanak trombocitopenije u HUS-u povezan je s povećanjem intrarenalne agregacije trombocita, dok se razina 3-tromboglobulina i trombofaktora-4, specifičnih trombocitnih proteina, povećava u plazmi s aktivacijom trombocita i smanjenjem glomerularne filtracije. Njihovoj povećanoj potrošnji u krvnim ugrušcima pridonosi i trombocitopenija. Osim toga, eksperimentalno je pokazano da se nakon bilateralne nefrektomije razina trombocita vrlo brzo vraća. To potvrđuje uključenost bubrega u ovaj laboratorijski simptom.

Još jedna iznenađujuća činjenica je značajno smanjenje proizvodnje prostaciklina (PGJ2) u endotelnim stanicama kod nekih bolesnika s HUS-om i njihovih obitelji. To ukazuje na prisutnost genetskog defekta koji može dovesti do razvoja obiteljskih slučajeva HUS-a, pod uvjetom da etiološki čimbenik utječe na vaskularni endotel.

Tako se kod HUS-a zbog toksina sličnog Shigi promjene uočavaju izravno u glomerulima i tubulima bubrega. Međutim, nefrobiopsija obavljena nekoliko mjeseci nakon bolesti pokazuje da većina glomerula ostaje normalna struktura a samo 15-20% je sklerozirano. Stoga su ishodi akutnih crijevnih infekcija kompliciranih HUS-om obično povoljni ako se akutno zatajenje bubrega na vrijeme zaustavi.

Glavni klinički znakovi (AII + HUS):

akutni početak, simptomi gastroenteritisa ili teškog kolitisa, često hemokolitis (75% slučajeva);
oštro bljedilo kože;
kožni hemoragični sindrom (petehije ili purpura);
disurija u obliku oligo- ili anurije kao glavna manifestacija akutnog zatajenja bubrega. Istodobno, obnova bubrežne funkcije javlja se u većine djece (70% slučajeva), au 30% bolesnika smrt nastaje kao posljedica razvoja sindroma višestrukog zatajenja organa ili formiranja CRF-a.

Dodatni simptomi AII + HUS:

anoreksija;
razdražljivost;
hipertenzija;
splenomegalija;
žutica, tamna mokraća (hemoglobinurija);
znakovi stagnacije u cirkulacijskom sustavu (plućni edem, kardio-, hepatomegalija, proširene vene, tahikardija).

Liječenje bolesnika s HUS-om provodi se isključivo simptomatsko, suportivno, budući da patogenetska terapija s dokazanom učinkovitošću trenutno ne postoji.

Liječenje:

visokokvalitetna prehrana;
s teškom anemijom, transfuzijom crvenih krvnih stanica;
infuzije plazme, uključujući izmjenu plazme;
peritonealna dijaliza;
hemodijaliza s trajnim teškim akutnim zatajenjem bubrega;
u terminalnom stadiju kronične dijalize s mogućnošću transplantacije bubrega.

Proučavali smo klinički profil, spektar funkcionalni poremećaji, prognostički čimbenici i ishodi u 25 djece s akutnim crijevnim infekcijama kompliciranim hemolitičkim uremičkim sindromom, koji su liječeni u Dječjoj gradskoj kliničkoj bolnici br. 3 u Novosibirsku u razdoblju od 1991. do 2010. godine.

Najveći broj slučajeva (16 od 25 bolesnika) HUS-a zabilježen je u djece mlađe od tri godine, što je u skladu s literaturnim podacima. 1,3 puta češće bolest se razvija kod djevojčica, ovaj omjer nije posvuda, na primjer, u Nepalu dječaci obolijevaju 3 puta češće od djevojčica.

U prva tri dana od početka AII, HUS se razvio u 13 bolesnika, što je činilo 52% bolesnika, do 5 dana - u 7 (28%) bolesnika, a od 6 do 8 dana - u 5 (20% bolesnika). ) djeca. Tako je akutni početak HUS-a zabilježen samo u polovice, a kod ostalih bolesnika, nakon što je prošlo neko vrijeme od početka proljeva, bolest se manifestirala kao klinika gastroenterokolitisa, pa se terapija nastavljala na mjestu i bila je neadekvatne težine. . Istodobno, sorbenti su korišteni dugo vremena, nisu bili propisani antibakterijski lijekovi, ili je furazolidon korišten bez učinka, a terapija nije mijenjana do pojave kliničkih simptoma HUS-a.

Rezultati bakterioloških istraživanja fecesa bili su pozitivni samo u 8 bolesnika. Tako je u razdoblju proljeva kod dva bolesnika u koprokulturi zabilježena sjetva Shigella Flexner; jedan ima Salmonella typhy murium; dva imaju E. coli O26; tri imaju E. coli O157. Poteškoće s provjerom E. coli O157, koja izolira Stx2, uzrokovane su jedinstveno svojstvo fermentacija bakterija ovog serotipa na podlozi koja sadrži sorbitol.

raspoređeni klinička slika na početku bolesti uključivali su vrućicu, povraćanje, bolove u trbuhu, otežano disanje, dok je kolitis zabilježen u svih 100% bolesnika, a hemokolitis - samo u pet bolesnika. Urinarni sindrom u obliku grube hematurije u akutnoj fazi bolesti pojavio se u dvoje djece.

Oštećenje središnjeg živčanog sustava (SŽS) dijagnosticirano je kod 14 djece (stupor, stupor, konvulzije, koma), što smo ocijenili kao manifestaciju toksikoze, hiperhidracije, metaboličkih promjena (acidoza), poremećaja elektrolita - hiperkalcemije, hipokalemije ( hiperkalijemija je rijetko otkrivena), hiponatrijemija , kršenje osmolarnosti plazme. Hiponatrijemija je povezana i s gubitkom ovog elektrolita iz crijeva i bubrega. U pozadini oligurije, izlučivanje natrija se povećava zbog inhibicije reapsorpcije u tubulima. Početni znaci oštećenja SŽS-a su razdražljivost, tjeskoba, potom progresivna letargija, a potom bolesnici padaju u komu. Oštećenje svijesti očitovalo se uglavnom kod djece prvih godina života.

Anemija je glavni simptom HUS-a, koji uvelike određuje težinu HUS-a, ali nije u korelaciji s dubinom oštećenja bubrega. Anemija je karakterizirana kao hiperregenerativna, stoga u općem krvnom testu postoji puno retikulocita zbog aktivne proliferacije u koštana srž. Bljedoća kože je najvažniji znak bakterijske toksikoze, koja se razvija već na početku bolesti, dinamički pojačana zbog hemolize eritrocita, pada razine hemoglobina. Kao rezultat hemoglobinurije, neki su bolesnici imali tamnosmeđu ili crnu mokraću. Roditelji su ukazali na ovaj simptom okružnom pedijatru, ali mu nisu posvetili dužnu pozornost. Dakle, pacijent B., 1,5 godina, nakon pojave hemoglobinurije, ostavljen je kod kuće još jedan dan i primljen je s pogrešnom dijagnozom virusnog hepatitisa, kada se pojavila žutica na pozadini voštanog bljedila kože. Masivna akutna hemoliza karakterizirana je kritičnim brojevima hemoglobina (< 60 г/л), и ребенок умер в первые часы от поступления от гемической гипоксии. На рисунке представлены гистологические изменения в почках (тромботическая ангиопатия с ишемией клубочков) у данного ребенка, при этом клинические признаки ОПН еще не успели развиться.

Normalni hematokrit je 35-40%, manje od 20% je kritična razina koja zahtijeva hitnu korekciju. Hemoglobin je kod većine naših bolesnika iznosio 70-75 g/l, a razina eritrocita 1,8-2,0 × 1012/l. Krvni razmaz pokazao je fragmentirane eritrocite (shizocite), eritrocite u obliku zvijezde i polumjeseca.

Infuzija eritrocita korištena je za korekciju teške anemije. Rok trajanja eritrocitne mase je 30 dana, ali kod hemolitičke anemije povezane s HUS-om racionalno je koristiti 1-3-dnevnu eritrocitnu masu. To je zbog hemolize eritrocita u vrećici tijekom skladištenja i, posljedično, prisutnosti slobodnog hemoglobina, kalija i fragmenata eritrocita u njoj. RBC isprani dvostrukim centrifugiranjem također se mogu koristiti za nadoknadu troškova.

Trombocitopenija (manje od 100 000/mm 3) otkrivena je u sve djece, u tri slučaja razina trombocita se smanjila na pojedinačne stanice. Broj trombocita u perifernoj krvi, u pravilu, korelirao je s brzinom diureze, povećanje njihovog broja u dinamici bolesti prethodilo je obnavljanju diureze, što je povoljan laboratorijski znak.

Glavni pokazatelji sustava hemostaze, s izuzetkom trombocitopenije, neznatno su se promijenili. To ukazuje da u patogenezi HUS-a nema sistemske tromboze (DIK (diseminirana intravaskularna koagulacija)), a vaskularna tromboza nastaje uglavnom na razini bubrega. Moguće je da djeca imaju razdoblje diseminiranog zgrušavanja krvi, ali čimbenici konzumirani u tom razdoblju bolesti brzo se vraćaju u normalu. Preporuča se poduprijeti normalna razina fibrinogen, faktori koagulacije uvođenjem svježe smrznute plazme, gdje su sadržani u velikim količinama. Dakle, u naših bolesnika vrijeme zgrušavanja, APTT (aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme), razina fibrinogena, količina SFMC (topivi fibrin-monomerni kompleksi) u pravilu su odgovarali kontrolnim vrijednostima.

Međutim, krvarenje je uočeno kod dva pacijenta. Godine 1997. promatrali smo slučaj HUS-a u 3-godišnjeg djeteta R. s Flexnerovom šigelozom i nekrotizirajućom ulceroznom lezijom debelog crijeva. U ovom slučaju, došlo je do teškog hemokolitisa s periodičnim crijevno krvarenje u roku od 12 dana. Pokušalo se ispraviti hemostazu uvođenjem velike količine svježe smrznute plazme, ali pacijent je razvio intestinalnu parezu, što je odredilo početak smrti. 2003. godine kod 6-godišnje pacijentice K. došlo je do jakog krvarenja iz debelog crijeva, primjenom NovoSevena, rekombinantnog faktora zgrušavanja krvi VIIa, omogućeno je zaustavljanje krvarenja, a potom i oporavak. Trombomasa je primijenjena nekim pacijentima s kritičnim brojevima, ali samo za krvarenje, jer je život trombocita ograničen.

Vrijednosti razine ureje i kreatinina u serumu u akutnom razdoblju bolesti značajno su premašile pokazatelje kontrolne dobi (u prosjeku 1,5-2 puta ili više). Ozbiljnost HUS-a određuje dubinu oštećenja bubrega, odnosno stanje bolesnika i ishod ovise o smanjenju bubrežne funkcije. Kao što znate, trajanje anurije unaprijed određuje prognozu - što dulje traje, to je manja vjerojatnost vraćanja funkcije bubrega i češće postoji prijelaz na CRF. Uz očuvanje funkcije izlučivanja vode bubrega (tzv. neoligurično akutno zatajenje bubrega), čak i uz visoke vrijednosti uree, prognoza je obično povoljna. Za oligoanuričnu fazu HUS-a edem nije karakterističan zbog gubitka tekućine stolicom i znojenjem. Proteinurija se javila u 38%, a mikrohematurija u 70% bolesnika.

Mogućnosti bubrežne nadomjesne terapije

Izmjena plazme je prva razina terapije, provedena je u svih 25 bolesnika u količini od 1,5-2 volumena cirkulirajuće plazme. Ova korekcija faktora plazme provodila se u akutnom razdoblju svakodnevno, kasnije po potrebi. Akutno razdoblje HUS-a kod sve djece je bilo drugačije - obično su toksikoza, trombocitopenični osipi, tromboza katetera uočeni unutar 2-5 dana. Ako se diureza nije oporavila tijekom tog vremena, pacijentu je stavljen peritonealni kateter i podvrgnut je peritonealnoj dijalizi 2 do 6 tjedana.

Peritonejska dijaliza učinjena je u šest bolesnika (četiri u kombinaciji s hemodijalizom i dva s hemodijafiltracijom). Postoje bolesnici bez izražene toksikoze i izraženih poremećaja elektrolita, koji mogu biti podvrgnuti samo peritonealnoj dijalizi, i oni ozdrave. Peritonealna dijaliza - nježna nadomjesna terapija, u kojem se tekućina polagano izmjenjuje kroz peritoneum, može se koristiti dugo vremena, dok se ne uspostavi funkcija bubrega.

Od 1991. do 2003. plazmoizmjena u kombinaciji s hemodijalizom provedena je u 14 (56%) bolesnika. Od 2008. godine radi stabilizacije homeostaze u bolnici se provodi hemodijafiltracija u kombinaciji s peritonejskom dijalizom (korištena je u liječenju tri bolesnika). Princip hemodijafiltracije je zamjena intersticijske tekućine posebnim otopinama koje potpuno, osim proteina, odgovaraju sastavu plazme. Tijekom hemodijafiltracije, izmjena plazme se provodi hardverskom metodom, to je višesatni postupak, ponekad traje jedan dan, dok se dijalizna tekućina ubrizgava brzinom od 70 ml / min. Ova metoda terapije je učinkovitija kod SIRS sindroma. Hemodijaliza je indicirana za bolesnike s poremećenom funkcijom izlučivanja dušika i vode u bubrezima bez simptoma upale, smanjuje razinu azotemije, normalizira homeostazu za 3-4 sata, protok otopine za dijalizu kroz filter je 500 ml/min.

U našem promatranju, oligo/anurija je bila odsutna u tri bolesnika, au akutnom razdoblju bolesti dominirali su simptomi hemolize, u tri bolesnika oligo/anurija je trajala do tri dana, u 8 djece - do 8 dana, u šest osoba do 15 dana i za dva - do 20 ili više. Dakle, u bolesnika s trajanjem oligurijskog stadija akutnog zatajenja bubrega od 28 dana, koji je podvrgnut nadomjesnoj bubrežnoj terapiji, funkcija bubrega je potpuno obnovljena. Drugi pacijent razvio je CRF nakon 42 dana nadomjesne bubrežne terapije.

Dakle, uz suvremeno i adekvatno liječenje HUS-a u djece koja je nastala nakon AII, ishod u 18 (72%) slučajeva bio je oporavak, u jednom slučaju (4%) prijelaz na CRF, u 6 (24%) - smrt bolesnika. Prognostički nepovoljni znakovi uključuju:

produljena anurija;
kršenja središnjeg živčanog sustava;
akutno razvija masivnu hemolizu eritrocita;
hiperleukocitoza;
hiperkalemija;
hemokolitis, teško podložna intestinalna pareza.

Književnost

Baiko S. V. Hemolitičko-uremijski sindrom: epidemiologija, klasifikacija, klinika, dijagnoza, liječenje (Pregled literature. Dio 1) // Nefrologija i dijaliza. 2007., v. 9, br. 4, str. 370-377 (prikaz, ostalo).
Bayko SV Hemolitičko-uremijski sindrom: epidemiologija, klasifikacija, klinika, dijagnoza, liječenje (Pregled literature. Dio 2) // Nefrologija i dijaliza. 2007., v. 9, br. 4, str. 377-386 (prikaz, ostalo).
Ariceta G., Besbas N., Johnson S., Karpman D. et al. Smjernice za ispitivanje i početnu terapiju hemolitičko-uremičkog sindroma s negativnim proljevom // Pediatr. Nefrol. 2009, 24, s. 687-696 (prikaz, ostalo).
Cerda J., Bagga A., Kher V., Chakravarthi R. M. Kontrastne karakteristike akutne ozljede bubrega u razvijenim zemljama i zemljama u razvoju // Nature Clinical Practice Nephrology. 2008, 4, s. 138-153.
Petruzziello T. N., Mawji I. A., Khan M., Marsden Ph. Biologija verotoksina: molekularni događaji u ozljedi vaskularnog endotela // Kidney International. 2009, 75, s. 17-19 (prikaz, ostalo).
Tarr Ph. Hemolitički uremijski sindrom povezan sa Shiga toksinom i trombotična trombocitopenična purpura: različiti mehanizmi patogeneze // Kidney International. 2009, 75, s. 29-32 (prikaz, stručni).

E. I. Krasnova, liječnik medicinske znanosti, Profesor
S. A. Loskutova, Doktor medicinskih znanosti, izvanredni profesor
O. V. Gaints

NSMU, MUZ DGKB br. 3, Novosibirsk